JP2015205936A - Atp結合カセットトランスポーターのイソキノリン調節因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年11月16日に出願された米国仮特許出願第60/988,559号に対する米国特許法119条の下での利益を主張する。米国仮特許出願第60/988,559号の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通調節因子(「CFTR」)を含むATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターまたはその断片の調節因子、その組成物および方法に関する。本発明は、そうした調節因子を用いてABCトランスポーター媒介疾患を治療する方法にも関する。
ABCトランスポーターは、多種多様の薬理作用性物質、潜在的な毒性薬物および生体異物ならびにアニオンの輸送を制御する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ABCトランスポーターは、細胞アデノシン三リン酸(ATP)と結合しそれを特異的活性のために使用する相同性の膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質(MDR1−P糖タンパク質または多剤耐性タンパク質、MRP1など)として発見された。これまで、48個のABCトランスポーターが特定され、その配列同一性および機能に基づいて7つのファミリーに分類されている。
リンIIに起因)、シャルコー−マリー−トゥース症候群(末梢性ミエリンタンパク質22に起因)、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(βAPPおよびプレセニリンに起因)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調I型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病(ピリオンタンパク質プロセシング欠損に起因)、ファブリー病(リソソームα−ガラクトシダーゼAに起因)およびストロイスラー−シャインカー症候群(Prpプロセシング欠損に起因)である。
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ABCトランスポーター活性の調節因子として有用であることをここに見出した。これらの化合物は一般式I:
例えば、本発明は以下を提供する:
(項目1)
式(I)の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、その出現ごとに独立に:
R1は、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された3〜10員のヘテロシクロ脂肪族であり、ただし、少なくとも1つのR1は、イソキノリン環の1位に結合している、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;
R2は、水素または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
R3とR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたC3〜7シクロ脂肪族を形成しており;
R4は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;そして
nは1、2、3、4、5または6である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
前記イソキノリン環の1位に結合している前記1つのR1が、1、2または3個の−ZDR9で置換されており;各ZDは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状C1〜6脂肪族鎖であり、ZDの最大で2つの炭素単位は、−CO−、−CONRE−、−CO2−、−O−、−NRECO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−または−NRESO2−によって独立に任意選択で置き換えられており;各R9は独立に、RE、−OH、−NH2、−N(CH3)2または−N+(CH3)3であり;各REは独立に、水素または任意選択で置換されたC1〜8脂肪族基である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記イソキノリン環の1位に結合している前記1つのR1が、1つまたは2つの−ZDR9で任意選択で置換されたフェニルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記イソキノリン環の1位に結合している前記1つのR1が、1つの−ZDR9で任意選択で置換されたヘテロアリールである、項目2に記載の化合物。
(項目5)
前記イソキノリン環の1位に結合している前記1つのR1が、1つの−ZDR9で任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
前記イソキノリン環の1位に結合している前記1つのR1が、
(項目7)
R3とR’3が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3〜7シクロ脂肪族を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R3とR’3が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R4が、任意選択で置換されたフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R4が、
(項目11)
前記化合物が式(III):
RDは−ZDR9であり、各ZDは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状C1〜6脂肪族鎖であり、ZDの最大で2つの炭素単位は、−CO−、−CONRE−、−CO2−、−NRECO2−、−O−、−NRECO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−または−NRESO2−によって独立に任意選択で置き換えられており;
R9は、RE、−OH、−NH2、−N(CH3)2または−N+(CH3)3であり;REは、水素または任意選択で置換されたC1〜8脂肪族基であり;
R2はHまたはC1〜4脂肪族であり;
R3とR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3〜7シクロ脂肪族を形成しており;
R4はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1、2または3個の−ZCR8で任意選択で置換されており、各ZCは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状C1〜6脂肪族鎖であり、ZCの最大で2つの炭素単位は、−O−によって任意選択でかつ独立に置き換えられているか;あるいは、
R4は、それらが結合している炭素と一緒に、最大で2個の環原子がOである4〜8員の飽和、部分飽和または芳香族の環を形成している2つの出現する−ZCR8で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;そして
R8は、任意選択で置換されたC1〜8脂肪族基である、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目12)
前記化合物が式IV:
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、その出現ごとに独立に:
Tは、任意選択で置換されたC1〜2脂肪族鎖であり、炭素単位のそれぞれは、−CF2−によって独立に任意選択で置き換えられており;
R1’は、水素または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
RD1は、炭素番号3’’または4’’と結合しており;
RD1およびRD2は−ZDR9であり、各ZDは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状C1〜6脂肪族鎖であり、ZDの最大で2つの炭素単位は、−CO−、−CONRE−、−CO2−、−O−、−NRECO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−または−NRESO2−によって独立に任意選択で置き換えられており;
R9は、RE、−OH、−NH2、−N(CH3)2または−N+(CH3)3であるか;
あるいは、RD1とRD2は、それらが結合している原子と一緒に、OおよびNREからなる群から独立に選択される最大で3個の環員を有する3〜8員の飽和、部分不飽和または芳香族の環であり;そして
REは、水素または任意選択で置換されたC1〜8脂肪族基である、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
Tが、−CH2−および−CF2−からなる群から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
RD1が炭素番号3’’と結合した−CO2Hであり、RD2がHであり、Tが−CF2−であり、R1’がHである、項目12に記載の化合物。
(項目15)
RD1が炭素番号4’’と結合した−CO2Hであり、RD2がHであり、Tが−CF2−であり、R1’がHである、項目12に記載の化合物。
(項目16)
RD1とRD2が、それらが結合している炭素と一緒に、OおよびNREからなる群から独立に選択される0〜2個の環原子を有する任意選択で置換された3〜8員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成している、項目12に記載の化合物。
(項目17)
RD1およびRD2が、炭素原子3’’および4’’を含むフェニルと一緒に
(項目18)
前記化合物が式(VI):
Gは、−O−、−CHR9−または−NR9−であり;
XはOまたはH,Hであり;
R10およびR11は独立にHもしくはアルコキシであるか;またはR10とR11は一緒に
Tは、−CH2−、−CF2−または−C(CH3)2−であり;
R9は、水素、任意選択で置換されたC1〜8脂肪族基または任意選択で置換されたアリールであり;そして
R1’は、Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
Gが−O−である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Gが−CHR9−である、項目18に記載の化合物。
(項目21)
Gが−NR9−である、項目18に記載の化合物。
(項目22)
XがOである、項目18に記載の化合物。
(項目23)
XがH,Hである、項目18に記載の化合物。
(項目24)
R9が脂肪族である、項目18に記載の化合物。
(項目25)
R9がアリールである、項目18に記載の化合物。
(項目26)
R9がメチルまたはフェニルである、項目18に記載の化合物。
(項目27)
R11がアルコキシである、項目18に記載の化合物。
(項目28)
Gが−NR9−であり、R9がメチルであり、XがH,Hである、項目18に記載の化合物。
(項目29)
Gが−NR9−であり、R9がフェニルであり、XがOである、項目18に記載の化合物。
(項目30)
Gが−CHR9−であり、R9がフェニルであり、XがH,Hである、項目18に記載の化合物。
(項目31)
Gが−NR9−であり、R9がHであり、XがOである、項目18に記載の化合物。
(項目32)
Gが−NR9−であり、R9がメチルであり、XがH,Hであり、R11がメトキシであり、R10がHである、項目18に記載の化合物。
(項目33)
Gが−CHR9−であり、R9がフェニルであり、XがH,Hであり、R11がメトキシであり、R10がHである、項目18に記載の化合物。
(項目34)
Gが−NR9−であり、R9がHであり、XがOであり、R11がメトキシであり、R10がHである、項目18に記載の化合物。
(項目35)
前記化合物が式(VII):
を有し、式中、YはCHまたはNであり、ただし、少なくとも1つのYはNであり;
mは0以上4以下の整数であり;
Tは任意選択で置換されたC1〜2脂肪族鎖であり、ここで炭素単位のそれぞれは、−CF2−によって独立に任意選択で置き換えられており;そして
R1’は、水素または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目36)
Tが−CH2−または−CF2−である、項目35に記載の化合物。
(項目37)
メタYがNである、項目35に記載の化合物。
(項目38)
mが1である、項目35に記載の化合物。
(項目39)
R1がアルコキシである、項目35に記載の化合物。
(項目40)
R1がメトキシである、項目35に記載の化合物。
(項目41)
前記化合物が、以下の
(項目42)
(i)項目1に記載の化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
(項目43)
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症薬、CFTR調節因子または栄養剤をさらに含む、項目42に記載の組成物。
(項目44)
ABCトランスポーター活性を調節する方法であって、該ABCトランスポーターを式(I)の化合物:
R1は、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたC3〜10シクロ脂肪族、任意選択で置換された3〜10員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、ただし、少なくとも1つのR1は、イソキノリン環の1位に結合している、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC3〜6シクロ脂肪族、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;
R3とR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたC3〜7シクロ脂肪族または任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族を形成しており;
R4は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;そして
nは1、2、3、4、5または6である、方法。
(項目45)
前記ABCトランスポーターがCFTRである、項目44に記載の方法。
(項目46)
患者の疾患を治療するかまたはその重症度を低減させる方法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、ぜんそく、煙誘発COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵臓炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)によって引き起こされる男性の不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、1型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばI−細胞疾患/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイサックス、クリーグラー−ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、ニューロフィシールDI、腎性DI、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調I型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセッシング欠陥に起因)、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患またはシェーグレン病から選択され、該方法が、該患者に有効量の項目1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目47)
インビトロまたはインビボで、生物学的試料中のABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定するのに使用するキットであって:
(i)項目1に記載の化合物を含む組成物;および
(ii)a)該組成物を該生物学的試料と接触させること;
b)該ABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定すること
についての指示書
を含むキット。
(項目48)
a)追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること;
b)該追加の組成物の存在下で、前記ABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定すること、および
c)該追加の組成物の存在下での該ABCトランスポーターの活性を、項目1に記載の化合物存在下での該ABCトランスポーターの密度と比較すること
についての指示書をさらに含む、項目47に記載のキット。
(項目49)
前記キットを、CFTRの密度を測定するために使用する、項目48に記載のキット。
定義
本明細書で用いるように、別段の指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
本発明の化合物はABCトランスポーターの有用な調節因子であり、ABC輸送媒介疾患の治療に有用である。
本発明は、式(I)の化合物、
ただし、少なくとも1つのR1は、イソキノリン環の1位に結合している、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC3〜6シクロ脂肪族、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;
R3とR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒に任意選択で置換されたC3〜7シクロ脂肪族または任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族を形成しており;
R4は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
または薬学的に許容されるその塩を含む。
A.置換基R1
各R1は独立に、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたC3〜10員のシクロ脂肪族、任意選択で置換された3〜10員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、シアノまたはヒドロキシである。
W1はC(O)−、−SO2−または−CH2−であり;
Dは、H、ヒドロキシル、または脂肪族、シクロ脂肪族、アルコキシおよびアミノから選択される任意選択で置換された基であり;
RDは上記で定義されている)
である。
AとBは一緒に、任意選択で置換された3〜7員のヘテロシクロ脂肪族環を形成しており;
mは端値を含む1〜6の整数であり;
pは2または3である。
W1は−C(O)−、−SO2−または−CH2−であり;
AおよびBのそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC3〜C8シクロ脂肪族であるか;または
AとBは一緒に、任意選択で置換された3〜7員のヘテロシクロ脂肪族環を形成している。
各R2は水素であってよい。各R2は、C1〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族、フェニルおよびヘテロアリーから選択される任意選択で置換された基であってよい。
それぞれのR3およびR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3〜7シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族を形成しており、そのそれぞれは1、2または3個の置換基で任意選択で置換されている。
各R4は独立に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R1は、イソキノリン環の1位でコア構造と結合している任意選択で置換された環状基である。
R1’は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された3〜10員のシクロ脂肪族、任意選択で置換された3〜10員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロまたはヒドロキシであり;
RD1は炭素3’’または4’’と結合しており;
各RD1およびRD2は−ZDR9であり、各ZDは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状C1〜6脂肪族鎖であり、ZDの最大で2つの炭素単位は、−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−または−NRESO2NRE−によって独立に任意選択で置き換えられており;
R9は独立に、RE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3または−OCF3であるか、
あるいは、RD1とRD2は、それらが結合している原子と一緒に、O、NH、NREおよびSからなる群から選択される最大で3個の環員を有する3〜8員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成しており;
各REは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜8脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである)
または薬学的に許容されるその塩を含む。
Gは−O−、−CHR9−またはNR9−であり;
XはOまたはH,Hであり;
R10およびR11は独立に、H、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたC3〜C10シクロ脂肪族、任意選択で置換された3〜10員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、アルコキシ、シアノまたはヒドロキシであるか;あるいはR10とR11は一緒に、
本発明の化合物は、公知の方法または実施例に示したようにして調製することができる。R1がアリールまたはヘテロアリールである1つの例では、本発明の化合物はスキームIに示したようにして調製することができる。
などの適切な置換イソキノリンを用いて、スキームIのステップa、bおよびcに記載したようにして調製することができる。
薬学的に許容される組成物
したがって、本発明の他の態様では、本明細書で説明する化合物のいずれか、および任意選択の薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、1つまたは複数の追加の治療薬を任意選択でさらに含む。
さらに他の態様では、本発明は、ABCトランスポーター活性に関係する状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ABCトランスポーター活性の欠損に関係する状態、疾患または障害を治療する方法であって、式(I、II、III、IV、V−A、V−B、VIおよびVIIまたはその下位部類)の化合物を含む組成物をそれを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
handler)および蛍光検出器である、VIPR(商標)IIを用いてモニターすることができる。
ステップa:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含むメタノール(20mL)中の5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4、5.78g、5.00ミリモル]の溶液を、一酸化炭素雰囲気(55PSI)下、75℃(油浴温度)で15時間攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、蒸発させて乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得た。これを、次のステップで直接使用した。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、無水THF(100mL)中の水素化アルミニウムリチウム(4.10g、106ミリモル)の0℃での懸濁液に徐々に加えた。次いで混合物を室温に加温した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(4.1g)で処理し、続いて水酸化ナトリウム(10%水溶液、4.1mL)で処理した。得られたスラリーをろ過し、THFで洗浄した。一緒にしたろ液を蒸発させて乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、2つのステップ合わせて76%)を無色油状物として得た。
塩化チオニル(45g、38ミリモル)を、ジクロロメタン(200mL)中の(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38ミリモル)の0℃での溶液に徐々に加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、蒸発させて乾燥した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液(100mL)とジクロロメタン(100mL)に分配させた。分離した水層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、蒸発させて乾燥して粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得た。これを、次のステップで直接使用した。
ジメチルスルホキシド(50mL)中の粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)とシアン化ナトリウム(1.36g、27.8ミリモル)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷に注加し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥して粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を得た。これを、次のステップで直接使用した。
水酸化ナトリウム(50%水溶液、10mL)を、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.00g、15.3ミリモル)および1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38ミリモル)の70℃での混合物に徐々に加えた。混合物を70℃で終夜攪拌し、続いて反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥して粗1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを得た。これを、次のステップで直接使用した。
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(最後のステップからの粗製物)を10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)中で2.5時間還流させた。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、水相を2M塩酸でpH2に酸性化させた。沈殿した固形物をろ過して1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体(0.15g、4つのステップ合わせて2%)として得た。
塩化チオニル(22.5mL、309ミリモル)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(25.0g、103ミリモル)に、N,N−ジメチルホルムアミド(200μL)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。過剰の塩化チオニルおよびN,N−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニルクロリド(26.3g、83%)を得た。
ジクロロメタン(50mL)中の1−ブロモイソキノリン−3−アミン(3.00g、13.5ミリモル)およびEt3N(3.8mL、27ミリモル)の溶液に、ジクロロメタン(50mL)中の1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニルクロリド(4.18g、13.5ミリモル)の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで反応混合物を1N NaOH水溶液(2×200mL)、1N HCl水溶液(1×200mL)およびNaHCO3飽和水溶液(1×200mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製してN−(1−ブロモイソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(4.2g、70%)を得た。ESI−MS m/z 計算値446.0、実験値447.1(M+1)+。保持時間2.39分。
2−メチル安息香酸(40.0g、290ミリモル)を、氷浴中、N2雰囲気下でBr2(160mL)および鉄粉(3.20g、57.0モル)の懸濁液に加えた。混合物を室温に加温し、2時間攪拌した。反応混合物を水に注加し、赤みを帯びた固体をろ取した。この固体を真空下50℃で乾燥した。固体を400mLのメタノールに溶解し、次いで640mLの0.1N HCl水溶液を室温で加えた。混合物を攪拌し、白色固体を得た。この固体をエタノールから再結晶化させて5−ブロモ−2−メチル−安息香酸(12.0g、19%)を得た。
DMF(100mL)中の5−ブロモ−2−メチル−安息香酸(9.9g、46ミリモル)の溶液に、K2CO3(7.6g、55ミリモル)およびCH3I(20g、140ミリモル)を徐々に加えた。室温で4時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空下で除去して5−ブロモ−2−メチル安息香酸メチルエステル(8.6g、82%)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
100mLのCCl4中の5−ブロモ−2−メチル安息香酸メチルエステル(8.4g、37ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(7.8g、44ミリモル)およびベンゾイルパーオキサイド(触媒として0.5%)を加えた。混合物を2時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。真空下で溶媒を除去し、シリカゲル(石油エーテル)を用いてカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して5−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(5.2g、46%)を得た。
CH3OH(50mL)中のNH3の飽和溶液に5−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(4.8g、16ミリモル)を加えた。反応混合物を密封管中、40℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、得られた白色固体を集めて6−ブロモイソインドリン−1−オン(2.2g、67%)を得た。
m/z 計算値259.1、実験値260.1(M+1)+。保持時間1.24分。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−ブロモ−3−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(500mg、1.86ミリモル)およびDIEA(0.65mL、3.7ミリモル)の溶液に、メチルアミンをメタノール中の2.0M溶液として加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、ジクロロメタン(3mL)に溶解した。溶液を1N HCl(2×3mL)およびNaHCO3飽和溶液(3mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で脱水し、蒸発させて乾燥して4−ブロモ−N,3−ジメチルベンゼンスルホンアミド(340mg)を得た。
4−ブロモ−N,3−ジメチルベンゼンスルホンアミド(336mg、1.27ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(387mg、1.50ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(49mg、0.060ミリモル)を乾燥したフラスコに加え、N2雰囲気下に置いた。酢酸カリウム(382mg、3.90ミリモル)をフラスコに直接量り込んだ。次いでフラスコを排気し、N2で戻して充満させた。無水N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)を加え、反応物を油浴中、80℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてヘキサン中の0〜70%酢酸エチルで溶出させて精製してN,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(126mg、32%)を得た。ESI−MS m/z 計算値311.2、実験値312.1(M+1)+。保持時間1.74分。
N−(1−ブロモイソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(45mg、0.10ミリモル)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(23mg、0.15ミリモル)およびPd(PPh3)4(6mg、0.005ミリモル)を反応管中で一緒にした。DME(1mL)およびNa2CO3飽和水溶液(100μL)を加え、反応バイアルをN2雰囲気下、80℃で終夜攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLCで精製して1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値474.1、実験値475.3(M+1)+。保持時間2.02分。
1,2−ジメトキシエタン(11mL)中のN−(1−ブロモイソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(508mg、1.14ミリモル)に、3−(tert−ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸(328mg、1.48ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(131mg、0.114ミリモル)および2M
Na2CO3(1.71mL、3.41ミリモル)を加えた。混合物を80℃で終夜加熱し、次いでこれを酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてヘキサン中の0〜10%酢酸エチルで溶出させて精製してtert−ブチル3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンゾエート(603mg、97%)を得た。ESI−MS m/z 計算値544.6、実験値545.3(M+1)+。保持時間2.76分。
tert−ブチル3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンゾエート(603mg、1.11ミリモル)をジクロロメタン(6mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解した。反応混合物を室温で3.5時間攪拌し、次いでこれを蒸発させて乾燥して3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)安息香酸(499mg、75%)をTFA塩として得た。ESI−MS m/z 計算値488.1、実験値489.1(M+1)+。保持時間2.06分。
ジクロロメタン(5mL)中の3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)安息香酸(1.26g、2.58ミリモル)に塩化チオニル(922mg、564μL、7.75ミリモル)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20μL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いでこれを蒸発させて乾燥して3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンゾイルクロリドを黄色固体として得た。
ジクロロメタン(5mL)中のN,N−ジメチルエタノールアミン(921mg、1.04mL、10.3ミリモル)に、ジクロロメタン(5mL)中の3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンゾイルクロリドの溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、1N HCl(20mL)および飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で脱水し、蒸発させて2−(ジメチルアミノ)エチル3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンゾエート(1.30g、90%)を得た。ESI−MS m/z 計算値559.6、実験値560.3(M+1)+。保持時間1.72分。
アセトン(10mL)中の2−(ジメチルアミノ)エチル3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンゾエート(478mg、0.855ミリモル)に、ヨードメタン(1.00mL、16.1ミリモル)を加えた。1.5時間攪拌した後、生成した白色の沈殿物を真空ろ過により集め、冷アセトンで洗浄して固体をヨウ化アンモニウム塩として得た。この物質をメタノール中の1.25M HCl(1.91mL、2.39ミリモル)に溶解し、60℃で1時間加熱した。反応物を室温に加熱し、アセトンを加えて沈殿物を得た。沈殿物をDCMに溶解し、1N HCl(2×10mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で脱水し、蒸発させて油状物を得た。これをDCM/ヘキサンと再蒸発させて2−(3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンゾイルオキシ)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムクロリド(358mg、93%)を得た。ESI−MS m/z 計算値610.2、実験値610.3(M+1)+。保持時間1.79分。
tert−ブチル3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンジルカルバメートを、N−(1−ブロモイソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルボロン酸から出発して上記手順で作製した。ESI−MS m/z 計算値573.2、実験値574.5(M+1)+。保持時間2.26分。
TFA(500μL)を、CH2Cl2(1.5mL)中のtert−ブチル3−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンジルカルバメート(115mg、0.200ミリモル)の溶液に加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、混合液が塩基性になるまで1N NaOHを加えた。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮してN−(1−(3−(アミノメチル)フェニル)イソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色固体(95mg、99%)として得た。ESI−MS m/z 計算値473.2、実験値474.2(M+1)+。保持時間1.62分。
DMF(2mL)中のN−(1−(3−(アミノメチル)フェニル)イソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(47mg、0.1ミリモル)およびEt3N(28μL、0.2ミリモル)の溶液に塩化アセチル(7.1μL、0.1ミリモル)を加えた。反応物を室温で10分間攪拌し、次いでろ過し、逆相HPLCで精製して生成物N−(1−(3−(アセトアミドメチル)フェニル)イソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値515.2、実験値516.5(M+1)+。保持時間1.97分。
ステップa:tert−ブチル4−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンジルカルバメート
tert−ブチル4−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンジルカルバメートを、N−(1−ブロモイソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルボロン酸から出発して上記手順で作製した。ESI−MS m/z 計算値573.2、実験値574.3(M+1)+。保持時間2.26分。
N−(1−(4−(アミノメチル)フェニル)イソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを、tert−ブチル4−(3−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)イソキノリン−1−イル)ベンジルカルバメートから出発して上記手順で作製した。ESI−MS m/z 計算値473.2、実験値474.2(M+1)+。保持時間1.61分。
N−(1−(4−(アセトアミドメチル)フェニル)イソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを、N−(1−(4−(アミノメチル)フェニル)イソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび塩化アセチルから出発して上記手順で作製した。ESI−MS m/z 計算値515.2、実験値516.5(M+1)+。保持時間1.96分。
N−(1−ブロモイソキノリン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(268mg、0.600ミリモル)を、マイクロ波反応管中、6mLの1,2−ジメトキシエタン(DME)に溶解し、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(119mg、0.780ミリモル)、0.6mLの2M炭酸カリウム溶液およびテトラキス(トリフェニルホスピン)(triphenylphospine)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、34.7mg、0.0300ミリモル)を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、120℃で20分間加熱した。得られた物質を室温に冷却し、ろ過し、層を分離させた。粗生成物を蒸発させて乾燥し、次いで、ヘキサン中に0〜50%酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルで精製して1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパン−カルボキサミド(204mg、71%)を得た。ESI−MS m/z 計算値475.1、実験値;476.3(M+1)+保持時間2.31分。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.210ミリモル)を1.2mLの1,4−ジオキサンと0.6mLの4M塩酸水溶液の混合液に溶解した。溶液を90℃で2時間加熱した。粗製反応混合物を1当量のトリエチルアミンでクエンチし、次いで蒸発させて乾燥した。粗生成物をジクロロメタンと水に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、その物質の一部を、ジクロロメタン中に0〜10%メタノールの勾配を用いて12gのシリカゲルで精製して1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパン−カルボキサミドを白色固体として得た。ESI−MS m/z 計算値461.1、実験値461.9(M+1)+。保持時間1.67分。
化合物のΔF508−CFTR修正特性を検出し測定するためのアッセイ
化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための膜電位の光学的方法
光学的膜電位アッセイでは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez、J. E. and R. Y. Tsien(1995年)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」 Biophys J 69巻(4号):1272〜80頁およびGonzalez、J. E. and R. Y. Tsien(1997年)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」 Chem Biol 4巻(4号):269〜77頁を参照されたい)によって記載されている電位感受性FRETセンサーを、電圧/イオンプローブリーダー(VIPR)などの蛍光変化を測定する装置(Gonzalez、J. E.、K. Oadesら(1999年)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」 Drug Discov Today 4巻(9号):431〜439頁を参照されたい)とともに用いた。
ΔF508−CFTRに伴う輸送障害を修正する小分子を特定するために;単一付加HTSアッセイフォーマットを開発した。試験化合物が存在するか存在しない(陰性対照)条件で、細胞を無血清媒体中、37℃で16時間インキュベートした。陽性対照として、384ウェルプレートに蒔いた細胞を27℃で16時間インキュベートして、「温度修正」ΔF508−CFTRとした。続いて細胞をクレブスリンガー液で3回濯ぎ、電位感受性染料をロードした。ΔF508−CFTRを活性化させるために、10μMホルスコリンおよびCFTRポテンシエーター、ゲニステイン(20μM)を、Cl−フリー媒体と共に各ウェルに加えた。Cl−フリー媒体の添加はΔF508−CFTR活性化に応答したCl−流出を促進する。得られた膜の脱分極を、FRETベースの電位センサー染料を用いて光学的にモニターした。
ΔF508−CFTRのポテンシエーターを特定するために、二重添加HTSアッセイフォーマットを開発した。第1の添加の際に、試験化合物を用いるかまたは用いないで、Cl−フリー媒体を各ウェルに加えた。22秒後、2〜10μMホルスコリンを含むCl−フリー媒体の第2の添加を行ってΔF508−CFTRを活性化させた。両方の添加の後の細胞外のCl−濃度は28mMであった。これは、ΔF508−CFTR活性化に応答したCl−流出を促進しており、得られた膜の脱分極を、FRETベースの電位センサー染料を用いて光学的にモニターした。
浴溶液#1:(mMで) NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4に。
クロリドフリー浴溶液: 浴溶液#1中のクロリド塩をグルコン酸塩で置き換える。
CC2−DMPE: DMSO中の10mMストック溶液として調製し、−20℃で貯蔵する。
DiSBAC2(3): DMSO中の10mMストックとして調製し、−20℃で貯蔵する。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、175cm2培養フラスコの中で、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1X NEAA、β−ME、1X pen/strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)および25mM HEPESを含むダルベッコ変法イーグル培地中、5%CO2、90%の湿度の雰囲気下、37℃で保持した。すべての光学的アッセイのために、細胞を、384ウェルのマトリゲルコーティングしたプレートに30,000/ウェルで播種し、37℃で2時間培養し、続いて、ポテンシエーターアッセイのために27℃で24時間培養した。修正アッセイのため、化合物を含めるか含めないで、細胞を27℃または37℃で16〜24時間培養した。
1.Usingチャンバーアッセイ
ΔF508−CFTRを発現する分極した上皮細胞でUsingチャンバー実験を実施して、光学的アッセイで特定されたΔF508−CFTR調節因子をさらに特性評価した。Costar Snapwell細胞培養インサートで増殖させたFRTΔF508−CFTR上皮細胞を、Ussingチャンバー(Physiologic Instruments、Inc.、San Diego、CA)にマウントし、単分子層を、電圧−クランプ装置(Department of Bioengineering、University of Iowa、IA、and、Physiologic Instruments、Inc.、San Diego、CA)を用いて連続的に短絡させた。2mVパルスを印加して経上皮抵抗を測定した。こうした条件下で、FRT上皮は4KΩ/cm2以上の抵抗を示した。溶液を27℃で保持し、空気でバブリングさせた。無細胞インサートを用いて、電極補正電位および流体抵抗を修正した。こうした条件下で、電流は、アピカル膜において現れたΔF508−CFTRを通るCl−の流れを反映する。MP100A−CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェア(v3.2.6;BIOPAC Systems、Santa Barbara、CA)を用いて、ISCをデジタル的に取得した
2.修正化合物の特定
典型的な手順では、基底外側からアピカル膜へのCl−濃度勾配を用いた。この勾配を設定するために、標準的リンガー液(normal ringer)を側底膜上で用いたが、上皮を横断した大きなCl−濃度勾配を得るために、アピカルNaClを、等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHで滴定してpH7.4)で置き換えた。すべての実験は無傷の単分子層を用いて実施した。ΔF508−CFTRを完全に活性化させるために、ホルスコリン(10μM)およびPDE阻害剤、IBMX(100μM)を加え、続いてCFTRポテンシエーター、ゲニステイン(50μM)を加えた。
典型的な手順では、基底外側からアピカル膜へのCl−濃度勾配を用いた。この勾配を設定するために、標準的リンガー液を側底膜上で用い、ニスタチン(360μg/ml)で透過性を上げたが、上皮を横断した大きなCl−濃度勾配を得るために、アピカルNaClを、等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHで滴定してpH7.4)で置き換えた。すべての実験を、ニスタチンで透過性を上げた後、30分間実施した。ホルスコリン(10μM)およびすべての試験化合物を細胞培養インサートの両側部に加えた。推定ΔF508−CFTRポテンシエーターの効力を、公知のポテンシエーター、ゲニステインのそれと比較した。
基底外側溶液(mMで): NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)およびデキストロース(10)。溶液をNaOHで滴定してpH7.4にした。
ΔF508−CFTR(FRTΔF508−CFTR)を発現するフィッシャーラット上皮(FRT)細胞を、我々の光学的アッセイで特定した推定ΔF508−CFTR調節因子についてのUssingチャンバー実験のために使用した。細胞を、Costar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、5%ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含むクーン変法ハム(Coon’s modified Ham’s)F−12培地中、5%CO2雰囲気下、37℃で5日間培養した。化合物のポテンシエーター活性を特性評価するために使用する前に、細胞を27℃で16〜48時間インキュベートしてΔF508−CFTRについて修正した。修正化合物の活性を測定するために、細胞を、その化合物を用いた場合と用いない場合で、27℃または37℃で24時間インキュベートした。
穿孔パッチ、ホールセル記録を用いて、ΔF508−CFTRを安定的に発現する温度および試験化合物修正したNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)をモニターした。簡単に言えば、IΔF508の電圧−クランプ記録を、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.、Foster City、CA)を用いて室温で実施した。すべての記録を10kHzのサンプリング周波数で取得し、1kHzで低域フィルタリングした。細胞内液で充満させた場合、ピペットは5〜6MΩの抵抗を有していた。これらの記録条件下で、Cl−(Ecl)についての室温での逆転電位計算値は−28mVであった。すべての記録は>20GΩのシール抵抗および<15MΩの直列抵抗を有していた。パルス発生、データ取得および分析は、Clampex 8とあわせてDigidata 1320
AIDインターフェースを備えたPC(Axon Instruments Inc.)を用いて実施した。バッチは<250μlの生理食塩水を含んでおり、これを、重力式かん流システムを用いて2ml/分の速度で連続的にかん流させた。
原形質膜中の機能的ΔF508−CFTRの密度を増大させることについての修正化合物の活性を判定するために、我々は、修正化合物を用いて24時間処置した後、上記の穿孔パッチ記録法を用いて電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを十分に活性化するために、10μMホルスコリンおよび20μMゲニステインを細胞に加えた。我々の記録条件下で、27℃の24時のインキュベーションした後の電流密度は、37℃で24時間インキュベーションした後の電流密度より大きかった。これらの結果は、原形質膜におけるΔF508−CFTRの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する修正化合物の効果を判定するために、細胞を10μMの試験化合物で、37℃で24時間インキュベートし、電流密度を27℃および37℃制御(活性率%)と比較した。記録する前に、細胞を細胞外の記録媒体で3回洗浄して残留する試験化合物をすべて除去した。10μMの修正化合物でのプレインキュベーションは、37℃制御と比較して、cAMP−およびゲニステイン依存性電流を大幅に増大させた。
穿孔パッチ記録法を用いて、ΔF508−CFTRポテンシエーターが、ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3細胞中の巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増加させる能力も試験した。光学的アッセイにより特定されたポテンシエーターは、光学的アッセイにおいて観察されたのと同様の効能および効力で、IΔF508の用量依存的増加を誘発した。試験したすべての細胞において、ポテンシエーターを適用する前およびその間の逆転電位は約−30mVであった。これは、計算されたEcl(−28mV)である。
細胞内液(mMで): Cs−アスパラギン酸塩(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)および240μg/mlアンフォテリシン−B(CsOHで7.35にpH調節)。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞をホールセル記録用に使用した。細胞を、175cm2培養フラスコの中で、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1X NEAA、β−ME、1X pen/strepおよび25mM
HEPESを含むダルベッコ変法イーグル培地中、5%CO2、90%の湿度の雰囲気下、37℃で保持した。ホールセル記録のために、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リシンコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、27℃で24〜48時間培養し、続いてポテンシエーターの活性を試験するのに使用し、修正剤(corrector)の活性を測定するために、修正化合物を含むか含まないで、37℃でインキュベートした。
NIH3T3細胞中で安定的に発現する温度補正されたΔF508−CFTRの単一チャネル活性およびポテンシエーター化合物の活性を、切除された裏返しの膜パッチを用いて観察した。簡単に言えば、単一チャネル活性の電圧−クランプ記録を、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を用いて室温で実施した。すべての記録を10kHzのサンプリング周波数で取得し、400Hzで低域フィルタリングをかけた。パッチピペットはComing Kovar Sealing #7052ガラス(World Precision Instruments、Inc.、Sarasota、FL)から加工したものであり、細胞外液で充満させた場合、5〜8MΩの抵抗を有していた。切除した後、1mM Mg−ATP、および75nMのcAMP依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット(PKA;Promega Corp. Madison、WI)を加えて、ΔF508−CFTRを活性化させた。チャネル活性が安定化した後、パッチを、重力式かん流システムを用いてかん流させた。流入液をパッチに隣接させて配置すると、1〜2秒以内で完全な溶液の交換がなされた。急速にかん流させている間、ΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F−(10mM NaF)を浴溶液に加えた。これらの記録条件下で、パッチ記録の期間(最大で60分間)を通してチャネル活性は一定に保たれた。細胞内から細胞外溶液へ移動する正電荷(アニオンは逆方向に移動する)によって発生する電流は正電流として示される。ピペット電位(Vp)は80mVに保持された。
細胞外の溶液(mMで): NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)、およびHEPES(10)(トリス塩基で7.35にpH調節)。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチ−クランプ記録のために使用した。細胞を、175cm2培養フラスコの中で、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1X NEAA、β−ME、1X pen/strepおよび25mM HEPESを含むダルベッコ変法イーグル培地中、5%CO2、90%の湿度の雰囲気下、37℃で保持した。単一チャネル記録のために、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リシンコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、使用前に27℃で24〜48時間培養した。
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