CN109640966A - 眼用组合物 - Google Patents

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米切尔·A·德朗
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拉梅什·克里希那穆里
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Abstract

本公开提供了一种眼用组合物，所述眼用组合物包含2,4‑二甲基苯甲酸4‑(3‑氨基‑1‑(异喹啉‑6‑基氨基)‑1‑氧代丙‑2‑基)苄基酯或其药学上可接受的盐；约0.01％重量/体积至约1.0％重量/体积的缓冲剂；以及约0.01％重量/体积至约10％重量/体积的张度剂。

Description

眼用组合物
背景技术
需要这样的眼用组合物，其为活性药物成分提供足够的溶解度，同时保持活性药物成分的稳定性并减少施用时的不适。通常，眼用组合物在生理pH或接近生理pH下施用，以便于给药和减少施用时的不适。然而，并非所有活性药物成分在生理pH下都可充分溶解。因此，需要既能使活性药物成分充分溶解又能使施用时的不适最小化的组合物。
发明内容
在一个方面，本公开提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；约0.01％重量/体积至约1.0％重量/体积的缓冲剂；以及约0.01％重量/体积至约10％重量/体积的张度剂。
在另一方面，本发明提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；硼酸；以及甘露糖醇，其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在另一方面，本发明提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含约0.02％重量/体积的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；约4.7％重量/体积的甘露糖醇；约0.05％重量/体积的硼酸；以及约0.015％重量/体积的苯扎氯铵；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在另一方面，本发明提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；硼酸；甘露糖醇；以及拉坦前列素。
在另一方面，本公开提供了治疗眼病的方法，所述方法包括向有需要的患者的眼睛局部施用如本文所述的眼用组合物。
1.定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在发生冲突的情况下，以本文件(包括定义)为准。下面描述了优选的方法和材料，但是与本文描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可以用于实践或测试本公开。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全文以引用方式并入。本文所公开的材料、方法和示例仅是说明性的，而并非旨在为限制性的。
如本文所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“可以(can)”、“含有”及其变型旨在是开放式的过渡性短语、术语或词语，其不排除另外的操作或结构的可能性。除非上下文另外明确指出，否则不使用数量词修饰包括单数和复数指代物。本公开还涵盖“包含本文提供的实施方案或要素”、“由本文提供的实施方案或要素组成”和“基本上由本文提供的实施方案或要素组成”的其他实施方案，而无论是否明确阐述。
连接术语“或”包括通过该连接术语关联的一个或多个列出要素的任何和所有组合。例如，短语“包括A或B的装置”可以指包括A而B不存在的装置、包括B而A不存在的装置，或者A和B都存在的装置。短语“A、B、......和N中的至少一者”或“A、B、......N，或其组合中的至少一者”被在最广泛的意义上定义为表示选自由包括A、B、......和N的组的一个或多个要素，也就是说，要素A、B、......或N中的一者或多者的任意组合，包括单独的或与其他要素中的一者或多者组合的任何一个要素，所述其他要素还可以组合地包括未列出的另外要素。
与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值并具有上下文所规定的含义(例如，其至少包括与特定数量的测量相关的误差程度)。修饰语“约”也应被视为公开由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“从约2至约4”还公开了“从2至4”的范围。术语“约”可以指所指数字的正负10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，“约1”可表示0.9-1.1。从上下文中可以明显看出“约”的其他含义，诸如四舍五入，因此例如“约1”也可以表示0.5至1.4。
对于本文中数字范围的叙述，明确地涵盖其间具有相同精度的每个中间数。例如，对于范围6-9，除了6和9之外还涵盖数字7和8，对于范围6.0-7.0，明确地涵盖数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
2.组合物
在一个方面，本公开提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含奈他地尔(netarsudil)或其药学上可接受的盐；约0.01％重量/体积至约1.0％重量/体积的缓冲剂；以及约0.01％重量/体积至约10％重量/体积的张度剂。
a.2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯
在另一方面，本文提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含：2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；约0.01％重量/体积至约1.0％重量/体积的缓冲剂；以及约0.01％重量/体积至约10％重量/体积的张度剂。
在另一方面，本文提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含：(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；硼酸；以及甘露糖醇；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在另一方面，本文提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含：约0.02％至约0.03％重量/体积的(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；约4.7％重量/体积的甘露糖醇；约0.05％重量/体积的硼酸；以及约0.015％重量/体积的苯扎氯铵；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在另一方面，本文提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含：(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；硼酸；甘露糖醇；以及拉坦前列素。
在另一方面，本文提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含：(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐与(R)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐的混合物；硼酸；以及甘露糖醇；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在另一方面，本文提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含：约0.02％至约0.03％重量/体积的(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐与(R)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐的混合物；约4.7％重量/体积的甘露糖醇；约0.05％重量/体积的硼酸；以及约0.015％重量/体积的苯扎氯铵；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在另一方面，本文提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含：(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐与(R)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐的混合物；硼酸；甘露糖醇；以及拉坦前列素。
在本文提供的组合物的一些实施方案中，pH为约3.5至约5.5。
在本文提供的组合物的一些实施方案中，pH为约4.5至约5.2。
在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。
在一些实施方案中，防腐剂包括苯扎氯铵。
在一些实施方案中，组合物还包含乳化剂。
在一些实施方案中，乳化剂包括硬脂酸聚烃氧40酯(polyoxyl 40stearate)、聚乙氧基化蓖麻油或它们的组合。
在一些实施方案中，张度剂包括甘露糖醇。
在一些实施方案中，缓冲剂包括硼酸或其盐。
在一些实施方案中，组合物还包含水。
在一些实施方案中，组合物还包含pH调节剂。
在一些实施方案中，2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯是二甲磺酸盐。
在一些实施方案中，2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐是(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含第二眼用活性化合物。
在一些实施方案中，所述第二眼用活性化合物是前列腺素类似物。
在一些实施方案中，所述前列腺素类似物是拉坦前列素或曲伏前列素。
在一些实施方案中，组合物包含约0.02％w/v至约0.03％w/v的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含约4.7％重量/体积的甘露糖醇。
在一些实施方案中，组合物包含约0.05％重量/体积的硼酸。
在一些实施方案中，组合物包含约0.015％重量/体积的苯扎氯铵。
在一些实施方案中，组合物还包含0.005％重量/体积的拉坦前列素或曲伏前列素。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是二甲磺酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是二盐酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐可以以约0.01％w/v至约0.06％w/v的量存在于眼用组合物中。适当地，取决于具体盐形式，2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐可以以约0.02％w/v至约0.03％w/v的量存在。例如，0.0285％w/v的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯二甲磺酸盐提供0.02％w/v的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯游离碱；并且0.0233％w/v/的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯二盐酸盐提供0.02％w/v的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯游离碱。(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯二甲磺酸盐也被称为奈他地尔甲磺酸盐。
在一个实施方案中，2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯可以是立体异构体的对映体富集的异构体。例如，2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯可具有至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％对映体过量的(S)-对映体或(R)-对映体。当在本文中使用时，对映体是指分子结构彼此具有镜像关系的一对化学化合物中的任一者。在一个实施方案中，本文所公开的化合物的制品富含具有选定的立体化学(例如R或S)的化合物的异构体，，选定的立体化学与选定的立构中心相对应。例如，所述化合物的纯度为至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％，所述纯度对应于具有选定立构中心的选定立体化学的化合物。
术语“药学上可接受的盐”包括用相对无毒的酸制备的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的盐。通过使所述盐与碱接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如分子量和在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式，但在其他方面所述盐与所述化合物的母体形式等同，以实现本公开的目的。药学上可接受的盐的示例在Berge等人，1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts."J.Pharm.Sci.第66卷，第1-19页中论述。在一个实施方案中，化合物以单盐形式存在。在实施方案中，化合物以二盐形式存在。
合适的无机阴离子的示例包括但不限于衍生自以下无机酸的无机阴离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。合适的有机阴离子的示例包括但不限于衍生自以下有机酸的有机阴离子：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、乙磺酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸，以及戊酸。合适的聚合物有机阴离子的示例包括但不限于衍生自以下聚合酸的聚合物有机阴离子：单宁酸、羧甲基纤维素。
b.缓冲剂
眼用组合物可包含缓冲剂。缓冲剂可用于使组合物的pH漂移最小化并有助于使组合物稳定化。合适的缓冲剂包括但不限于乙酸、柠檬酸、碳酸、磷酸、硼酸、它们的药学上可接受的盐，氨丁三醇，以及它们的组合。缓冲剂可以以约0.01％重量/体积至约1％重量/体积或约0.1％w/v至约0.9％w/v、或约0.3％w/v至约0.8％w/v、或约0.4％w/v至约0.6％w/v的量存在于眼用组合物中。合适地，缓冲剂可以以至少0.01％w/v、至少0.05％w/v、至少0.1％w/v、至少0.3％w/v、或至少0.5％w/v存在。合适地，缓冲剂可以以不超过1.0％w/v、不超过0.8％w/v、或不超过0.6％w/v的量存在。在实施方案中，缓冲剂可以以约0.03％w/v、约0.04％w/v、约0.05％w/v、约0.06％w/v、或约0.07％w/v的量存在于眼用组合物中。缓冲剂可以合适地是硼酸。
c.张度剂
通过使用本领域已知的常规材料，可以将组合物的张度或渗透压度(osmolality)调节至相对于正常眼泪的低张性、等张性或高张性。张度剂通常是非离子化合物。张度剂的示例包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、右旋糖、甘油和丙二醇。合适地，张度剂可以以约0.01％重量/体积至约10％重量/体积、或约1％w/v至约10％w/v、或约2.5％w/v至约7.5％w/v、或约4％w/v至约6％w/v的量存在于眼用组合物中。合适地，张度剂可以以至少0.01％w/v、至少0.05％w/v、至少1％w/v、至少2.5％w/v、至少4％w/v、或至少5％w/v存在。合适地，张度剂可以以不超过10％w/v、不超过7.5％w/v、不超过6％w/v、或不超过5％w/v的量存在。在实施方案中，张度剂可以以约4.5％w/v、约4.6％w/v、约4.7％w/v、约4.8％w/v、或约4.9w/v％的量存在于眼用组合物中。张度剂可以合适地是甘露糖醇。
d.其他组分
在实施方案中，组合物还可含有pH调节剂，所述pH调节剂的量足以将组合物的pH调节至约3.5至约5.5。合适地，眼用组合物的pH可为约4.5至约5.2，或约4.5至约5.1。在一些实施方案中，眼用组合物的pH为约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2，或由这些值中的任意两个值限定的范围。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠。
在实施方案中，组合物还可含有乳化剂。合适的乳化剂包括但不限于硬脂酸聚烃氧40酯、聚乙氧基化蓖麻油及它们的组合，以及本领域技术人员已知的其他试剂。乳化剂可以以约0.01％重量/体积至约1％重量/体积、或约0.1％w/v至约0.9％w/v、或约0.3％w/v至约0.8％w/v、或约0.4％w/v至约0.6％w/v的量存在于眼用组合物中。合适地，乳化剂可以以至少0.01％w/v、至少0.05％w/v、至少0.1％w/v、至少0.3％w/v、或至少0.5％w/v存在。合适地，乳化剂可以以不超过1.0％w/v、不超过0.8％w/v、或不超过0.6％w/v的量存在。在实施方案中，乳化剂可以以约0.2％w/v、约0.25％w/v、约0.3％w/v、约0.5％w/v、或约0.75％w/v的量存在于眼用组合物中。
眼用组合物通常以单位剂量或多剂量形式包装。可以存在防腐剂以防止或抑制微生物污染。合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、硫柳汞、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、硼酸、山梨酸，或本领域技术人员已知的其他试剂。如果存在的话，防腐剂可以以约0.001％w/v至约1.0％w/v、或约0.01％w/v至约1.0％w/v、或约0.1％w/v至约1.0％w/v的量存在于眼用组合物中。合适地，防腐剂可以以至少0.001％w/v、至少0.005％w/v、至少0.01％w/v、至少0.05％w/v、至少0.1％w/v、或至少0.5％w/v存在。合适地，防腐剂可以以不超过1.0％w/v、不超过0.9％w/v、不超过0.5％w/v、或不超过0.1％w/v的量存在。在一些实施方案中，防腐剂可以以约0.005％w/v、约0.010％w/v、约0.015％w/v、约0.020％w/v、约0.025％w/v、或约0.030％w/v的量存在于眼用组合物中。防腐剂可以合适地是苯扎氯铵。
在实施方案中，组合物可包含第二活性药物成分。第二活性药物成分可以是前列腺素，诸如拉坦前列素或曲伏前列素。如果存在的话，第二活性药物成分可以以约0.001％w/v至约1.0％w/v、或约0.01％w/v至约1.0％w/v、或约0.1％w/v至约1.0％w/v的量存在。合适地，第二活性药物成分可以以至少0.001％w/v、至少0.005％w/v、至少0.01％w/v、至少0.05％w/v、至少0.1％w/v、或至少0.5％w/v、至少5％w/v存在。合适地，第二活性药物成分可以以不超过1.0％w/v、不超过0.9％w/v、不超过0.5％w/v、或不超过0.1％w/v的量存在。
还可以存在眼用组合物中常用的其他组分，诸如表面活性剂、舒适增强剂、增溶剂、抗氧化剂和稳定剂。
通常，将缓冲剂和张度剂与或不与防腐剂一起混合。然后将2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯二甲磺酸盐加入所述混合物中并进行搅拌。随后加入水以使组合物达到100％。然后通过添加pH调节剂来调节pH。
3.制剂和使用方法
本公开的眼用制剂可以配制成适于局部眼睛递送的各种剂型，包括溶液、悬浮液、乳液和凝胶。该组合物合适地是含水的。
本公开还涉及治疗青光眼和其他眼病的方法。如本文所用，本文所用的“治疗”是指向受试者施用给药方案，例如施用本文所述的化合物或组合物，使得病症或所述病症的至少一种症状得以治愈、缓解、减轻、改变、补救、改进和/或改善。治疗包括施用有效缓解、减轻、改变、补救、改进、改善和/或影响病症或所述病症的症状的量。治疗可以抑制病症症状的恶化或加重。
该方法包括向患者的受影响的眼睛局部应用治疗有效量的根据本公开的组合物。本领域技术人员可以基于各种临床因素来容易地确定剂量的频率和量。所述方法通常包括每天一次或两次地向眼睛局部应用一滴或两滴。
因此，在一个方面，本文提供了治疗有此需要的受试者的眼病的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用本文所提供的组合物。在一些实施方案中，所述眼病是青光眼。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用包含以下物质的眼用组合物：2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；约0.01％重量/体积至约1.0％重量/体积的缓冲剂；以及约0.01％重量/体积至约10％重量/体积的张度剂。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用包含以下物质的眼用组合物：(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；硼酸；以及甘露糖醇；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用包含以下物质的眼用组合物：约0.02％至约0.03％重量/体积的(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；约4.7％重量/体积的甘露糖醇；约0.05％重量/体积的硼酸；以及约0.015％重量/体积的苯扎氯铵；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用包含以下物质的眼用组合物：(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；硼酸；甘露糖醇；以及拉坦前列素。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用包含以下物质的眼用组合物：(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐与(R)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐的混合物；硼酸；以及甘露糖醇；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用包含以下物质的眼用组合物：约0.02％至约0.03％重量/体积的(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐与(R)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐的混合物；约4.7％重量/体积的甘露糖醇；约0.05％重量/体积的硼酸；以及约0.015％重量/体积的苯扎氯铵；其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛局部施用包含以下物质的眼用组合物：(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐与(R)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐的混合物；硼酸；甘露糖醇；以及拉坦前列素。
4.实施例
本公开具有通过以下非限制性实施例说明的多个方面。在各种实施例中，使用了以下材料和表征技术。
实施例1. 2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的制剂
表1显示了2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯制剂的组成。通过下述方法来制备制剂N、O和P：在经标记的150毫升(mL)塑料存储容器中加入硼酸、d-甘露糖醇，并且加入或不加入0.015％苯扎氯铵。然后加入2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯二甲磺酸盐，并且加入或不加入5％苯扎氯铵储备溶液，并通过搅拌所述溶液另外10分钟来进行溶解。然后加入100毫升(mL)纯化水以使溶液几乎达到100％，并将pH调节至约5.0。加入足够的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯二甲磺酸盐(CAS编号：#1422144-42-0)(0.0285％w/v)以使2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯游离碱(CAS编号：#1254032-66-0)以0.02％w/v存在。
表1.
实施例2. 2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯与拉坦前列素的固定剂量组合的制剂
表2显示了2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯与拉坦前列素的固定剂量组合的制剂。通过下述方法来制备制剂R和S：在经标记的150毫升(mL)塑料存储容器中加入硼酸和d-甘露糖醇。随后加入2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯和苯扎氯铵/拉坦前列素储备溶液(100X)，并通过搅拌所述溶液另外10分钟来进行溶解。然后加入100毫升(mL)纯化水以使溶液几乎达到100％，并将pH调节至约5.0。加入足够的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯二甲磺酸盐(CAS编号：#1422144-42-0)(0.0285％w/v)以使2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯游离碱(CAS编号：#1254032-66-0)以0.02％w/v存在。
表2.
实施例3. 2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯与拉坦前列素的不含防腐剂的固定剂量组合
可以根据实施例1中的方法制备另外的制剂。表3显示了2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯与拉坦前列素的不含防腐剂的固定剂量组合的制剂。
表3.
实施例4. 2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的制剂
表4显示了2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯制剂作为其二甲磺酸盐和二盐酸盐的组成。通过下述方法来制备制剂N4和O4：在经标记的150毫升(mL)塑料存储容器中加入硼酸、d-甘露糖醇，并且加入或不加入0.015％苯扎氯铵。随后加入二盐2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯甲磺酸盐(CAS编号：#1422144-42-0)或2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯盐酸盐(CAS编号：#1253952-02-1)，并且加入或不加入5％苯扎氯铵储备溶液，并通过搅拌所述溶液另外10分钟来进行溶解。然后加入100毫升(mL)纯化水以使溶液几乎达到100％，并将pH调节至约5.0。
制剂P4可根据本文所述的方法制备。
表4.
应当理解，前面的详细描述和所附的实施例仅仅是说明性的，而不应视为对本公开范围的限制，本发明的范围仅由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (27)

1.一种眼用组合物，所述眼用组合物包含：
2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；
约0.01％重量/体积至约1.0％重量/体积的缓冲剂；以及
约0.01％重量/体积至约10％重量/体积的张度剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中pH为约3.5至约5.5。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中pH为约4.5至约5.2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，所述组合物还包含防腐剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述防腐剂包括苯扎氯铵。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，所述组合物还包含乳化剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述乳化剂包括硬脂酸聚烃氧40酯、聚乙氧基化蓖麻油或它们的组合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述张度剂包括甘露糖醇。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂包括硼酸或其盐。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，所述组合物还包含水。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，所述组合物还包含pH调节剂。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯是二甲磺酸盐。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐是(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，所述组合物还包含第二眼用活性化合物。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述第二眼用活性化合物是前列腺素类似物。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述前列腺素类似物是拉坦前列素或曲伏前列素。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的组合物，所述组合物包含约0.02％w/v至约0.03％w/v的2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，所述组合物包含约4.7％重量/体积的甘露糖醇。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物，所述组合物包含约0.05％重量/体积的硼酸。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物，所述组合物包含约0.015％重量/体积的苯扎氯铵。
21.根据权利要求16所述的组合物，所述组合物还包含0.005％重量/体积的拉坦前列素或曲伏前列素。
22.一种眼用组合物，所述眼用组合物包含：
(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；
硼酸；以及
甘露糖醇；
其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
23.一种眼用组合物，所述眼用组合物包含：
约0.02％至约0.03％重量/体积的(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；
约4.7％重量/体积的甘露糖醇；
约0.05％重量/体积的硼酸；以及
约0.015％重量/体积的苯扎氯铵；
其中所述组合物的pH为约4.5至约5.2。
24.一种眼用组合物，所述眼用组合物包含：
(S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯或其药学上可接受的盐；
硼酸；
甘露糖醇；以及
拉坦前列素。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的组合物，其中所述盐是二甲磺酸盐。
26.一种治疗眼病的方法，所述方法包括向有需要的患者的眼睛局部施用根据权利要求1-24中任一项所述的组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述眼病是青光眼。
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