CN110437043A - 由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110437043A
CN110437043A CN201910786565.XA CN201910786565A CN110437043A CN 110437043 A CN110437043 A CN 110437043A CN 201910786565 A CN201910786565 A CN 201910786565A CN 110437043 A CN110437043 A CN 110437043A
Authority
CN
China
Prior art keywords
resveratrol
eutectic compound
molar ratio
constituted
eutectic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201910786565.XA
Other languages
English (en)
Inventor
向飞
张守波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201910786565.XA priority Critical patent/CN110437043A/zh
Publication of CN110437043A publication Critical patent/CN110437043A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C37/70—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C37/84—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

本发明提供了一种由白藜芦醇与前列腺素类似物构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的药物组合物，其特征在于，所述前列腺素类似物是选自拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列素与Latanoprostene Bunod中的一种。本发明所述的共晶复合物可对肺癌、胃癌等多种癌细胞的细胞增殖产生协同的抑制作用(CI<1)。

Description

由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿 瘤药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类健康的重大疾病，已有的抗肿瘤药在有效性与/安全性方面均存在诸多不足。
白藜芦醇是一种具有广泛生理活性的天然活性成分，其中，抗肿瘤作用尤为引人关注。高倩等人报道(白藜芦醇抗肿瘤作用机制研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2016,30(09):845-84)称，白藜芦醇可通过抗氧化、激活非组蛋白去乙酰化酶、抑制一相解毒酶、诱导二相解毒酶、抑制环氧化酶、干扰核心转录因子-κB信号通路、干扰雷帕霉素靶蛋白信号通路、干扰丝裂原活化蛋白激酶类信号通路等多种作用机制发挥其抗肿瘤作用。
以拉坦前列素为代表的前列腺素类似物是目前青光眼、眼高压的一线治疗药物。Shen JW等人的研究发现(Curr Eye Res.2017Apr；42(4):534-541.)，拉坦前列素可能通过死亡受体介导的线粒体依赖性细胞凋亡而对人角膜基质细胞产生细胞毒性。由于多种抗肿瘤药物均通过死亡受体介导的线粒体依赖性细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，因此本发明人测定了包括拉坦前列素在内的前列腺素类似物对多种肿瘤细胞增殖的抑制作用，部分活性不尽如人意(未达IC50)。
药物共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceulicalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，API是分子或离子型的。CCF是生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及食品添加剂等。一些API分子也可以作CCF，这类共晶中的两种API一般适应症类似或者是有协同增效的作用，并且两者的有效浓度关系与共晶中两组分的化学计量比类似，所以共晶也提供了一种制备复方药物的新方式。此外，共晶还能提高原API的溶解度与生物利用度等多个生理指标。
目前现有技术中暂无白藜芦醇与前列腺素类似物剂形成共晶产生协同的抗肿瘤作用的技术教导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶复合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种由白藜芦醇与前列腺素类似物构成的共晶复合物，其特征在于，所述前列腺素类似物是选自拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列素与Latanoprostene Bunod中的一种。
一方面优选的，本发明所述的共晶复合物中的白藜芦醇与前列腺素类似物的摩尔比在0.338:1～3.05:1之间。
更优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
白藜芦醇与拉坦前列素以0.346:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与拉坦前列素以0.483:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与拉坦前列素以2.053:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以0.517:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以1.920:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以3.044:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以0.340:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以0.489:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以1.008:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以3.014:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以0.338:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以0.963:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以2.069:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以3.050:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以0.343:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以0.510:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以1.026:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以1.907:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以2.896:1的摩尔比构成的共晶复合物。
进一步优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
白藜芦醇与拉坦前列素以0.346:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在20.3°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与拉坦前列素以0.483:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在38.8°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与拉坦前列素以2.053:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在33.9°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以0.517:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在1.5°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以1.920:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在26.4°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以3.044:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在15.8°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以0.340:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在31.1°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以0.489:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.2°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以1.008:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在36.8°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以3.014:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在45.1°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以0.338:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在0.7°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以0.963:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在44.9°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以2.069:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在40.6°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以3.050:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在29.8°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以0.343:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在2.3°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以0.510:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在14.7°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以1.026:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在31.4°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以1.907:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在38.6°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以2.896:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在18.6°处有最大吸收峰的共晶复合物，
最优选的，本发明所述的共晶复合物可通过如下所述的方法进行制备得到：
取摩尔比在0.333:1～3:1之间的白藜芦醇与前列腺素类似物，充分混合后置于行星球磨机中，在200～400r/min的转速下研磨35～60min，收集产物，再用选自乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、乙酸乙酯与异丙醇中的一种溶剂进行重结晶，即得。
本发明另一方面提供了一种含有如前所述共晶复合物的药物组合物。
优选的，本发明所述述的药物组合物可制成供口服或注射的剂型。
更优选的，本发明所述的口服剂型是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
本发明另一方面提供了一种如前所述的共晶复合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
优选的，本发明所述的抗肿瘤药物可用于治疗选自肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、口腔鳞癌、白血病与食管癌中的一种。
本发明所述的共晶复合物能产生协同的抗肿瘤作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明以“·”连接白藜芦醇与前列腺素类似物剂表示两者的共晶复合物。
本发明所述的摩尔比均为共晶复合物中白藜芦醇与前列腺素类似物剂的摩尔比。
1共晶复合物的制备
本发明参考ScottC.McKellar等人所披露的研磨法(CrystalGrowth&Design2014，14，5，2422～2430)制备得到了本发明所述的共晶复合物。
具体的，取一定摩尔比的白藜芦醇与前列腺素类似物剂置于球磨机内，在室温下以30～60Hz的频率研磨15～60分钟。以产物熔距≤2℃作为标准，对球磨机频率与研磨时间进行优化与筛选。
2共晶复合物的结构确证与表征
2.1共晶形成的确定与纯度的初步检测
若研磨的产物熔程低于2℃，则认为为已经形成单一的共晶复合物。
2.2共晶复合物中白藜芦醇与前列腺素类似物剂摩尔比的测定
本发明采用1H-NMR(500Hz，CD3Cl)测定共晶复合物中白藜芦醇与前列腺素类似物剂的摩尔比，具体的，通过计算各种共晶复合物的1H-NMR图谱中δ值在6.0～6.4ppm之间吸收峰对应的峰面积(X，其归属如式1所示)占总峰面积(Y)的比例(r)计算所述的摩尔比(R)，所述峰面积均不计-OH、-NH2、-NH-等活性氢的峰面积。
1.3 X-射线粉末衍射
使用日本理学株式会社X-射线粉末衍射仪MiniFlexⅡ，具体操作参数如表2。
表2 X-射线粉末衍射仪操作参数
仪器型号 RigakuMinfiFlexⅡ 发射靶 CuKα(1.5405A)
扫描速度 8°/min 扫描步长 0.02°
实施例1.白藜芦醇·拉坦前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇22.807g与拉坦前列素129.812g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨45min，收集产物，得148.759g微白色粉末，熔点为88.2～90.0℃。用乙醇重结晶后得148.254g白色结晶型粉末，熔点为87.3～88.2℃，R值为0.346。
实施例2.白藜芦醇·拉坦前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇30.432g与拉坦前列素115.360g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨60min，收集产物，得132.692g微白色粉末，熔点为100.1～102.0℃。用丙酮重结晶后得132.133g白色结晶型粉末，熔点为184.6～185.6℃，R值为0.483。
实施例3.白藜芦醇·拉坦前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇60.864g与拉坦前列素57.680g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨60min，收集产物，得110.987g微白色粉末，熔点为118.3～120.2℃。用甲醇重结晶后得110.927g白色结晶型粉末，熔点为189.6～190.6℃，R值为2.053。
实施例4.白藜芦醇·曲伏前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇30.432g与曲伏前列素133.483g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨50min，收集产物，得159.967g微白色粉末，熔点为124.1～126.0℃。用乙腈重结晶后得159.874g白色结晶型粉末，熔点为126.4～127.3℃，R值为0.517。
实施例5.白藜芦醇·曲伏前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇60.864g与曲伏前列素66.741g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨55min，收集产物，得116.103g微白色粉末，熔点为66.1～68.0℃。用乙酸乙酯重结晶后得115.841g白色结晶型粉末，熔点为66.4～67.3℃，R值为1.920。
实施例6.白藜芦醇·曲伏前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇68.472g与曲伏前列素50.056g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨40min，收集产物，得109.507g微白色粉末，熔点为113.1～115.0℃。用异丙醇重结晶后得109.405g白色结晶型粉末，熔点为112.9～113.8℃，R值为3.044。
实施例7.白藜芦醇·贝美前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇22.807g与贝美前列素124.702g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨35min，收集产物，得143.125g微白色粉末，熔点为71.4～73.3℃。用乙醇重结晶后得143.051g白色结晶型粉末，熔点为184.6～185.5℃，R值为0.340。
实施例8.白藜芦醇·贝美前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇30.432g与贝美前列素110.819g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨35min，收集产物，得127.317g微白色粉末，熔点为101.4～103.2℃。用丙酮重结晶后得127.042g白色结晶型粉末，熔点为102.1～103.0℃，R值为0.489。
实施例9.白藜芦醇·贝美前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇45.648g与贝美前列素83.114g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨45min，收集产物，得127.679g微白色粉末，熔点为117.0～118.9℃。用甲醇重结晶后得127.157g白色结晶型粉末，熔点为115.3～116.3℃，R值为1.008。
实施例10.白藜芦醇·贝美前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇68.472g与贝美前列素41.557g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨50min，收集产物，得102.525g微白色粉末，熔点为116.3～118.3℃。用乙腈重结晶后得102.519g白色结晶型粉末，熔点为116.6～117.6℃，R值为3.014。
实施例11.白藜芦醇·他氟前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇22.807g与他氟前列素135.793g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨40min，收集产物，得144.232g微白色粉末，熔点为111.4～113.3℃。用乙酸乙酯重结晶后得143.591g白色结晶型粉末，熔点为115.6～116.6℃，R值为0.338。
实施例12.白藜芦醇·他氟前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇45.648g与他氟前列素90.506g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨40min，收集产物，得132.679g微白色粉末，熔点为80.6～82.5℃。用异丙醇重结晶后得132.431g白色结晶型粉末，熔点为151.0～151.9℃，R值为0.963。
实施例13.白藜芦醇·他氟前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇60.864g与他氟前列素60.337g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨45min，收集产物，得111.411g微白色粉末，熔点为168.6～170.4℃。用乙醇重结晶后得111.112g白色结晶型粉末，熔点为165.8～166.8℃，R值为2.069。
实施例14.白藜芦醇·他氟前列素共晶复合物的制备
取白藜芦醇68.472g与他氟前列素45.253g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨45min，收集产物，得109.852g微白色粉末，熔点为160.1～162.1℃。用丙酮重结晶后得109.492g白色结晶型粉末，熔点为160.8～161.7℃，R值为3.050。
实施例15.白藜芦醇·Latanoprostene Bunod共晶复合物的制备
取白藜芦醇22.807g与Latanoprostene Bunod152.324g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨35min，收集产物，得168.782g微白色粉末，熔点为103.8～105.7℃。用甲醇重结晶后得168.745g白色结晶型粉末，熔点为101.9～102.8℃，R值为0.343。
实施例16.白藜芦醇·Latanoprostene Bunod共晶复合物的制备
取白藜芦醇30.432g与Latanoprostene Bunod135.365g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨55min，收集产物，得163.782g微白色粉末，熔点为117.2～119.1℃。用乙腈重结晶后得163.775g白色结晶型粉末，熔点为115.2～116.2℃，R值为0.510。
实施例17.白藜芦醇·Latanoprostene Bunod共晶复合物的制备
取白藜芦醇45.648g与Latanoprostene Bunod101.524g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨35min，收集产物，得138.965g微白色粉末，熔点为128.6～130.5℃。用乙酸乙酯重结晶后得138.417g白色结晶型粉末，熔点为136.1～137.1℃，R值为1.026。
实施例18.白藜芦醇·Latanoprostene Bunod共晶复合物的制备
取白藜芦醇60.864g与Latanoprostene Bunod67.683g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨45min，收集产物，得119.670g微白色粉末，熔点为89.3～91.2℃。用异丙醇重结晶后得119.434g白色结晶型粉末，熔点为90.7～91.7℃，R值为1.907。
实施例19.白藜芦醇·Latanoprostene Bunod共晶复合物的制备
取白藜芦醇68.472g与Latanoprostene Bunod50.762g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨40min，收集产物，得113.550g微白色粉末，熔点为97.7～99.6℃。用乙醇重结晶后得113.197g白色结晶型粉末，熔点为97.3～98.2℃，R值为2.896。
实施例20实施例1～19所得共晶复合物的X-射线粉末衍射表征
采用如前所述的条件对实施例1～19中所得共晶复合物进行结构表征，结果如表3所示。
表3共晶复合物的X-射线粉末衍射表征结果
试验例1白藜芦醇、前列腺素类似物剂与白藜芦醇·前列腺素类似物剂共晶复合物的抗肿瘤作用
本发明采用MTT法测定了实施例1～61所制备得到的共晶复合物以及白藜芦醇与前列腺素类似物剂对各种肿瘤细胞增殖的抑制作用。具体的，用含10％胎牛血清的RMPI-1640培养基培养肿瘤细胞，将呈对数生长期的肿瘤细胞消化并制成细胞悬液，以每孔(3～4)×103个细胞接种于96孔板中，每孔中溶液体积100μL，将培养板放入37℃、5％二氧化碳(CO2)、饱和湿度恒温孵育箱孵育24h后，换液培养，并将配有不同浓度的共晶复合物、白藜芦醇或前列腺素类似物剂的培养液溶液分别加入每个实验孔中，浓度分别为0、5、10、15、20μg/mL，每个浓度设5个复孔；未加药物的为对照孔，空白孔设为调零孔，每孔中溶液终体积100μL。再将加药后的培养板放入37℃、5％CO2、饱和湿度恒温孵育箱孵育24、48h后，在每孔中加入MTT反应溶液15μL，再在37℃、5％CO2、饱和湿度恒温孵育箱中孵育4h，终止培养，小心吸出每个培养孔中的上清液，再在每孔中加入二甲基亚砜150μL，室温下摇床避光震荡20min，使培养孔中的甲臜充分溶解。将96孔板放入酶标仪中，选择490nm波长，检测各孔的吸光度[A，旧称光密度(OD)]值(A490nm)。重复3次实验并取平均值进行分析，计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率＝(对照孔A值－实验孔A值)/对照孔A值×100％。
用抑制率(IR)对游离药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生fa抑制时白藜芦醇与前列腺素类似物剂的浓度，分别为ICfa(A)与ICfa(B)值。对于共晶复合物，则用抑制率(IR)对共晶复合物白藜芦醇的浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出fa抑制时共晶复合物内内的白藜芦醇的浓度，即ICfa(mixA)，再根据R值，推算出fa抑制时共晶复合物内前列腺素类似物剂的浓度，即ICfa(mixB)。
根据下式计算产生fa抑制时的共晶复合物指数(CI)
当CI<1，即为协同作用，CI值越小，协同作用越强。
结果如表4～12所示。
表4.白藜芦醇·前列腺素类似物剂对HepG2人肝癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
注：
a最高浓度是指抑制率进入平台期时受试物的最低浓度，对于共晶复合物而言，所述最高浓度是指共晶复合物中白藜芦醇的最高浓度。
b所述斜率与截距代表IR-log(c)线性回归方程的斜率与截距，各回归方程的r2≥0.997
c对于共晶复合物而言，ICfa代表ICfa(mixA).
表5～表11表头的定义与表4相同。
表5白藜芦醇·前列腺素类似物剂对A549肺癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
表6白藜芦醇·前列腺素类似物剂对MGC803胃癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
表7白藜芦醇·前列腺素类似物剂对OVCAR3卵巢癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
表8白藜芦醇·前列腺素类似物剂对SW620结肠癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
表9白藜芦醇·前列腺素类似物剂对C33A宫颈癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
受试物或其来源 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub>(μM)<sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub>(μM)<sup>c</sup> CI
实施例1. 89.84％ 9 34.48％ 0.513 0.408 0.752 0.021
实施例2. 90.90％ 8 34.48％ 0.571 0.406 0.783 0.010
实施例3. 96.45％ 2 34.48％ 0.371 0.879 0.036 0.001
实施例4. 95.29％ 300 34.48％ 0.375 0.004 8.109 0.074
实施例5. 94.26％ 4 34.48％ 0.462 0.676 0.192 0.005
实施例6. 89.48％ 60 34.48％ 0.600 -0.158 6.893 0.138
实施例7. 90.54％ 100 34.48％ 0.310 0.289 1.517 0.016
实施例8. 86.20％ 100 34.48％ 0.553 -0.311 15.374 0.141
实施例9. 90.04％ 60 34.48％ 0.371 0.235 1.971 0.048
实施例10. 94.19％ 60 34.48％ 0.549 -0.013 4.494 0.045
实施例11. 93.77％ 200 34.48％ 0.322 0.196 2.907 0.070
实施例12. 92.54％ 300 34.48％ 0.354 0.059 6.438 0.115
实施例13. 98.89％ 30 34.48％ 0.523 0.253 1.499 0.015
实施例14. 96.56％ 90 34.48％ 0.519 -0.057 5.948 0.143
实施例15. 93.57％ 200 34.48％ 0.337 0.187 2.935 0.061
实施例16. 97.92％ 20 34.48％ 0.353 0.564 0.240 0.003
实施例17. 92.02％ 60 34.48％ 0.565 -0.088 5.833 0.158
实施例18. 87.24％ 400 34.48％ 0.336 0.015 9.577 0.199
实施例19. 90.14％ 200 34.48％ 0.587 -0.402 18.747 0.175
白藜芦醇 43.33％ 200 34.48％ 0.560 -0.858 140.006
拉坦前列素 39.12％ 100 34.48％ 0.430 -0.502 93.379
曲伏前列素 43.57％ 300 34.48％ 0.413 -0.560 156.362
贝美前列素 34.48％ 200 34.48％ 0.385 -0.511 166.721
他氟前列素 44.72％ 300 34.48％ 0.391 -0.541 184.646
Latanoprostene Bunod 34.91％ 100 34.48％ 0.570 -0.889 146.686
表10白藜芦醇·前列腺素类似物剂对SCC-25口腔鳞癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
受试物或其来源 IR<sub>max</sub> C<sub>max</sub>(μM)<sup>a</sup> fa 斜率<sup>b</sup> 截距<sup>b</sup> IC<sub>fa</sub>(μM)<sup>c</sup> CI
实施例1. 98.91％ 2 32.63％ 0.529 0.802 0.126 0.003
实施例2. 91.34％ 300 32.63％ 0.512 -0.323 18.565 0.199
实施例3. 86.83％ 60 32.63％ 0.575 -0.153 6.822 0.112
实施例4. 96.48％ 1000 32.63％ 0.341 -0.092 16.918 0.161
实施例5. 95.85％ 100 32.63％ 0.354 0.201 2.262 0.091
实施例6. 87.86％ 40 32.63％ 0.452 0.162 2.311 0.068
实施例7. 86.76％ 100 32.63％ 0.582 -0.309 12.360 0.159
实施例8. 95.80％ 400 32.63％ 0.456 -0.239 17.404 0.182
实施例9. 94.46％ 50 32.63％ 0.534 0.040 3.428 0.155
实施例10. 90.92％ 200 32.63％ 0.422 -0.042 7.433 0.092
实施例11. 88.84％ 20 32.63％ 0.450 0.350 0.887 0.037
实施例12. 88.10％ 50 32.63％ 0.510 0.013 4.124 0.117
实施例13. 95.23％ 200 32.63％ 0.566 -0.337 14.884 0.171
实施例14. 89.02％ 60 32.63％ 0.422 0.131 2.902 0.120
实施例15. 87.21％ 20 32.63％ 0.500 0.240 1.486 0.036
实施例16. 97.33％ 700 32.63％ 0.373 -0.097 13.614 0.143
实施例17. 94.26％ 70 32.63％ 0.497 0.028 3.987 0.130
实施例18. 97.66％ 300 32.63％ 0.373 0.075 4.725 0.114
实施例19. 91.59％ 300 32.63％ 0.407 -0.100 11.162 0.097
白藜芦醇 32.63％ 200 32.63％ 0.487 -0.764 172.860
拉坦前列素 38.73％ 100 32.63％ 0.392 -0.452 96.879
曲伏前列素 37.04％ 100 32.63％ 0.306 -0.265 85.846
贝美前列素 43.95％ 200 32.63％ 0.309 -0.249 72.443
他氟前列素 39.44％ 100 32.63％ 0.394 -0.440 87.680
Latanoprostene Bunod 38.87％ 200 32.63％ 0.390 -0.468 108.863
表11白藜芦醇·前列腺素类似物剂对HL60白血病细胞细胞增殖的协同抑制作用
表12白藜芦醇·前列腺素类似物剂对ECA109食管癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
实施例8含有由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶复合物的口服固体制剂的制备
处方(1000单位剂量)
制备方法
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得胶囊；
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得颗粒剂；
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，既得片剂。
实施例9含有白藜芦醇·前列腺素类似物剂共晶复合物的注射液的制备
处方(100支)
制备方法
取1.5g共晶复合物、处方量枸橼酸钠，加注射用水100mL溶解后用0.5mol/L枸橼酸调节pH至5.0左右。灭菌，过滤，分装，即得。

Claims (10)

1.一种由白藜芦醇与前列腺素类似物构成的共晶复合物，其特征在于，所述前列腺素类似物是选自拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列素与Latanoprostene Bunod中的一种。
2.根据权利要求1的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物中的白藜芦醇与前列腺素类似物的摩尔比在0.338:1～3.05:1之间。
3.根据权利要求2的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
白藜芦醇与拉坦前列素以0.346:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与拉坦前列素以0.483:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与拉坦前列素以2.053:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以0.517:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以1.920:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以3.044:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以0.340:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以0.489:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以1.008:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以3.014:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以0.338:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以0.963:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以2.069:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以3.050:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以0.343:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以0.510:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以1.026:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以1.907:1的摩尔比构成的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以2.896:1的摩尔比构成的共晶复合物。
4.根据权利要求3的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
白藜芦醇与拉坦前列素以0.346:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在20.3°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与拉坦前列素以0.483:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在38.8°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与拉坦前列素以2.053:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在33.9°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以0.517:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在1.5°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以1.920:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在26.4°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与曲伏前列素以3.044:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在15.8°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以0.340:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在31.1°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以0.489:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.2°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以1.008:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在36.8°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与贝美前列素以3.014:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在45.1°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以0.338:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在0.7°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以0.963:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在44.9°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以2.069:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在40.6°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与他氟前列素以3.050:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在29.8°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以0.343:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在2.3°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以0.510:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在14.7°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以1.026:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在31.4°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以1.907:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在38.6°处有最大吸收峰的共晶复合物，
白藜芦醇与Latanoprostene Bunod以2.896:1的摩尔比构成，而且以2Θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在18.6°处有最大吸收峰的共晶复合物。
5.根据权利要求4的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物可通过如下所述的方法进行制备得到：
取摩尔比在0.333:1～3:1之间的白藜芦醇与前列腺素类似物，充分混合后置于行星球磨机中，在200～400r/min的转速下研磨35～60min，收集产物，再用选自乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、乙酸乙酯与异丙醇中的一种溶剂进行重结晶，即得。
6.含有根据权利要求1～5中任意一项的共晶复合物的药物组合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制成供口服或注射的剂型。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述的口服剂型是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
9.根据权利要求1～5中任意一项的共晶复合物或根据权利要求6～8中任意一项的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述的抗肿瘤药物可用于治疗选自肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、口腔鳞癌、白血病与食管癌中的一种。
CN201910786565.XA 2019-08-24 2019-08-24 由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿瘤药物中的用途 Withdrawn CN110437043A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910786565.XA CN110437043A (zh) 2019-08-24 2019-08-24 由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿瘤药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910786565.XA CN110437043A (zh) 2019-08-24 2019-08-24 由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿瘤药物中的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110437043A true CN110437043A (zh) 2019-11-12

Family

ID=68437488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910786565.XA Withdrawn CN110437043A (zh) 2019-08-24 2019-08-24 由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿瘤药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110437043A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111423444A (zh) * 2020-04-20 2020-07-17 广西中医药大学 白藜芦醇-替莫唑胺共晶及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009025763A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-26 Schepens Eye Research Institute Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues
CN109528721A (zh) * 2013-03-15 2019-03-29 爱瑞制药公司 联合治疗
CN109640966A (zh) * 2016-08-31 2019-04-16 爱瑞制药公司 眼用组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009025763A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-26 Schepens Eye Research Institute Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues
CN109528721A (zh) * 2013-03-15 2019-03-29 爱瑞制药公司 联合治疗
CN109640966A (zh) * 2016-08-31 2019-04-16 爱瑞制药公司 眼用组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111423444A (zh) * 2020-04-20 2020-07-17 广西中医药大学 白藜芦醇-替莫唑胺共晶及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2904646T3 (es) Composiciones farmacéuticas moduladoras de c-Met
US20110184023A1 (en) The salts of n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(4-pyridylmethyl)amino-3-pyridinecarboxamide
CN101855204B (zh) N,n-二甲基亚氨二羰酸二酰胺二羧酸盐、其制备方法及其药物组合物
CN110283052A (zh) 由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物
BRPI0609962B1 (pt) Composição farmacêutica oral
CN104147041B (zh) 一种含胶体果胶铋的分散制剂及其制备方法
AU2011270165A1 (en) Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
CN104887641A (zh) 帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法
CN110437043A (zh) 由白藜芦醇与前列腺素类似物剂构成的共晶及其在制备抗肿瘤药物中的用途
CN101584696A (zh) 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
WO2006109737A1 (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
TWI788557B (zh) 穩定性優異的固態製劑
CN105820130A (zh) 三氮唑正丙酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途
CN106458886A (zh) 药物活性化合物的固体形式
WO2020057632A1 (zh) 硒氰化合物及其用途
KR20080071557A (ko) 고형 제제 및 제제 조성물
US4131678A (en) Urapidil/furosemide compounds, compositions and use
CN103012394B (zh) 一种罗丹宁衍生物及其制备方法
CN105348222B (zh) 化合物pac-1或其盐及包含它们的药物组合物
CN103159649A (zh) 磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN110327335A (zh) 由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂构成的共晶在制备抗肿瘤药物中的用途
JP6538976B2 (ja) 化合物ｐａｃ−１またはその塩及びそれらを含有する医薬組成物
KR102157466B1 (ko) 헥사하이드로트리아진 유도체를 포함하는 방광암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
US20240115575A1 (en) Pharmaceutical composition of multi-target protein kinase inhibitors, and use thereof
CN103833766B (zh) 阿格拉滨二甲胺富马酸盐及其在药物制备中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20191112

WW01 Invention patent application withdrawn after publication