JP2003055225A

JP2003055225A - 安定化された組成物

Info

Publication number: JP2003055225A
Application number: JP2001247494A
Authority: JP
Inventors: Masao Tsuji; 雅夫辻
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-08-16
Filing date: 2001-08-16
Publication date: 2003-02-26

Abstract

(57)【要約】【課題】水性溶液中であってもフラビンアデニンジ
ヌクレオチド又はその塩を高いレベルで安定化した組成
物を提供する。【解決手段】フラビンアデニンジヌクレオチド又はそ
の塩１重量部に対して、０．０１〜１０００００重量部
のキサンチン類（カフェイン、テオフィリンなど）を添
加し、フラビンアデニンジヌクレオチドはその塩の光に
対する安定性を改善する。本発明の組成物は、水性組成
物、例えば、点眼剤などの局所適用組成物や粘膜適用組
成物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光不安定性を有す
るフラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩を含有し
ていても、長期間にわたる安定性が改善された組成物
（例えば、点眼薬などの局所適用組成物、水性組成物な
どの製剤組成物）に関する。

【０００２】

【従来の技術】フラビンアデニンジヌクレオチド又はそ
の塩は補酵素型ビタミンＢ_２であり、ビタミンＢ_２欠乏
症の治療および予防、代謝障害の改善等を目的に処方さ
れている。しかし本化合物は、光によって徐々に分解・
着色することから、組成物中にフラビンアデニンジヌク
レオチド又はその塩を配合すると、製品の色調が変化す
ると共に薬効の低下を来たす。水溶液中では、さらに光
に不安定になるため、水性組成物の製造工程、市場流通
工程での安定性、開封後の長期安定性を担保することが
非常に重要である。

【０００３】光に対して不安定な薬理活性物質を含有す
る製剤を安定に保持するため、製剤を収容する包装材料
による遮光手段、例えば、製剤を収容する容器を遮光す
るための補助的な遮光袋を付随的に使用したり、製剤を
収容する容器を褐色容器やアルミニウム容器にするなど
の遮光手段が採用されている。しかし、使用者が補助的
遮光袋を使用しない場合や、容器や包材を使用できない
製造工程では、光により物質が分解する危険性が高くな
る。また、水性組成物の製造工程において、製剤充填後
の異物混入を容器の外側から検査する必要があるため、
アルミニウムなどの不透明な容器や透明でも濃い褐色の
容器を使用できず、包装材料による遮光手段は限定的に
しか使用できない。

【０００４】さらに、製剤の適用時も遮光下で製剤を使
用することは難しい。特に、局所投与剤を容器から薬物
を取り出して皮膚や粘膜に適用すると、通常、薬物が光
に暴露されることとなり、適用部位での光分解を避けら
れない。

【０００５】このような点から、例えばフラビンアデニ
ンジヌクレオチドを含有する点眼薬では、スクイズ性が
良好で点眼しやすく、携帯しやすい透明プラスチック製
容器を用いているため、流通過程においては製剤を充填
した容器を紙箱に納めて遮光している。さらに開封後は
使用者が１ヶ月〜数ヶ月にわたり継続的に使用する場合
もあるため、プラスチック製遮光袋の補助的使用を推奨
することで、光安定性の維持に努めている。しかし、こ
のような包装材料による遮光手段は製造工程での安定性
を担保できないのみならず、開封後の製剤適用部位での
光分解、使用者の遮光袋の不使用や紛失の可能性もあ
り、必ずしも効果的な方法とはいえない。

【０００６】一方、カフェインは中枢興奮作用があるた
め、主として内服用組成物として、眠気を改善するため
に医薬品や食品組成物に用いられ、また外用剤にも配合
されている。カフェインに関して、特開平１０−２７９
５０３号公報には、抗炎症作用を有するアリールカルボ
ン酸を安定化するため、プリン塩基（カフェイン、テオ
ブロミン、テオフィリン）を使用することが開示されて
いる。特開平７−２２８５３２号公報及び特開平７−２
５８０８３号公報には、水に対するアルギニンアミド類
の溶解性や光安定性を改善し、眼刺激を緩和するため、
カフェイン又はシクロデキストリンを使用することが開
示されている。特公平５−５１５６８号公報には、スプ
ロフェンとキサンチン誘導体（テオフィリン、カフェイ
ン、テオブロミン）とを含み、眼に局所的に適用したと
き、スプロフェンの不快感を排除又は和らげる非刺激性
水性眼科用組成物が開示されている。特開２０００−２
４７８８５号公報には、カフェインを有効成分として配
合する眼精疲労改善用点眼剤が開示されている。しか
し、フラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩に対す
るキサンチン化合物の作用については知られていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、フラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩を高い
レベルで安定化できる組成物（又は製剤組成物）を提供
することにある。本発明の他の目的は、水性溶液中であ
っても光に対する安定性が改善され、長期間にわたり安
定な水性組成物（水性製剤組成物）を提供することにあ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討の結果、キサンチン誘導体と共
存させると、水性組成物であってもフラビンアデニンジ
ヌクレオチド又はその塩を光などに対して長期間にわた
り安定化できることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００９】すなわち、本発明の安定化された組成物
は、下記式（１）で表される化合物又はその塩から選択
される化合物（以下、単にキサンチン類という場合があ
る）と、フラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩と
を含有する。

【化２】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なっていて
もよく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアル
キル基を示す。）本発明は、キサンチン類とフラビンアデニンジヌクレオ
チド又はその塩とを含有する水性組成物も開示する。

【００１０】さらに、式（１）で表される化合物として
は、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロ
フィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなど
が例示でき、特にカフェインが好ましい。キサンチン類
の組成物中の割合は、有効量であれば特に制限されず、
例えば、フラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩１
重量部に対して０．００１〜１０００重量部程度であ
る。本発明の組成物は、キサンチン類及びフラビンアデ
ニンジヌクレオチド又はその塩の活性に基づいて種々の
組成物又は製剤として使用でき、例えば、局所適用組成
物、粘膜適用組成物などであってもよい。また、本発明
の組成物は、光安定性などを向上できるので、繰り返し
使用可能な形態で包装するのに適している。例えば、光
透過性容器、特にプラスチック製容器に収容するのに適
している。

【００１１】本発明は、前記組成物に限らず、前記キサ
ンチン類を配合することにより、フラビンアデニンジヌ
クレオチド又はその塩の安定性を向上させる方法も包含
する。

【００１２】なお、本明細書中、「塩」とは薬理学的に
又は生理学的に許容される塩を意味する。また、外用組
成物、製剤又は製剤組成物、粘膜適用組成物（又は粘膜
適用製剤）を単に「組成物」又は「製剤」という場合が
ある。そして、前記化合物（キサンチン類やフラビンア
デニンジヌクレオチド）は、薬学上許容される塩や水和
物の形態で使用することができる。

【００１３】

【発明の実施の形態】前記式（１）で表される化合物に
おいて、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基
などのＣ_１− _６アルキル基（特にＣ_１−４アルキル基）
が例示できる。好ましいアルキル基には、メチル基及び
エチル基が含まれる。これらのアルキル基は、置換基、
例えば、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子な
ど）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ、エト
キシ、ブトキシ基などのＣ_１−４アルコキシ基など）、
アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基（Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）、ア
リールオキシカルボニル基、アシル基（ホルミル、アセ
チル、プロピオニル基などのＣ_１− _４アルキル−カルボ
ニル基、ベンゾイル基などのアリール−カルボニル基な
ど）、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基（モノ又
はジＣ_１−４アルキルアミノ基など）、シアノ基などを
有していてもよい。

【００１４】式（１）で表される化合物は薬理学的に
（製薬上）又は生理学的に許容される塩として使用でき
る。薬理学的又は生理学的に許容できる塩としては、例
えば、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸、トリ
フルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミ
チン酸、ステアリン酸など）、無機酸塩（例えば、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、
有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルア
ミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジ
ン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンな
どの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例え
ば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属、アルミニウムなどの金属との塩など）などが例
示できる。

【００１５】式（１）で表される具体的な化合物として
は、キサンチン誘導体、例えば、カフェイン、テオフィ
リン、オクストリフィリン、ダイフィリン、ジイソブチ
ルアミノベンゾイルオキシプロピルテオフィリン、テオ
ブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペント
キシフィリンなどが挙げられる。これらの化合物は単独
で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい化合
物は、カフェイン、テオフィリン、テオブロミンなどの
メチルキサンチン誘導体；ジプロフィリン、プロキシフ
ィリン、ペントキシフィリンなどであり、特にカフェイ
ンが好ましい。なお、カフェインには無水カフェインも
含まれる。

【００１６】さらに、キサンチン類は、他の物質との混
合物の形態で、本発明の組成物中に含有させてもよい。
このような混合物の例としては、例えば、カフェインと
安息香酸ナトリウムとの混合物である安息香酸ナトリウ
ムカフェイン、カフェインとクエン酸との混合物である
クエン酸カフェイン、テオフィリンとエチレンジアミン
との混合物であるアミノフィリン、テオフィリンとアミ
ノイソブタノールとの混合物であるブフィリン、テオブ
ロミンとサリチル酸塩との混合物であるサリチル酸カル
シウムテオブロミンやサリチル酸ナトリウムテオブロミ
ン、テオブロミンと酢酸ナトリウムの混合物である酢酸
ナトリウムテオブロミンなどが挙げられる。

【００１７】本発明の組成物中におけるキサンチン類の
使用量は、化合物（１）の種類や剤形によって異なり、
例えば、全身適用される組成物では一日の適用量として
１０〜５００ｍｇ程度、局所適用される組成物では、一
日の適用量として０．００１〜５０ｍｇ程度の範囲で製
剤設計できる。例えば、水性組成物では、組成物中の前
記式（１）で表される化合物又はその塩の濃度は、０．
０００１〜１０Ｗ／Ｖ％（以下、特に言及しない限り
「Ｗ／Ｖ％」を単に「％」で示す）程度の範囲から選択
でき、通常、０．００１〜１０％、好ましくは０．０１
〜５（例えば、０．０１〜３％）、特に０．１〜３％程
度である。

【００１８】本発明の組成物に使用されるフラビンアデ
ニンジヌクレオチドまたはその塩は、公知の補酵素型ビ
タミンＢ_２であり、市販品として入手することができ
る。フラビンアデニンジヌクレオチドの塩は特に限定さ
れず、式（１）の化合物に関して記載したものと同様の
塩が例示できる。なかでも、ナトリウム塩が特に好まし
い。本発明の組成物中におけるフラビンアデニンジヌク
レオチド又はその塩の使用量は、化合物の種類や剤形に
よって異なり、例えば、全身適用される組成物では一日
の適用量として１〜５０ｍｇ程度、局所適用される組成
物では一日の適用量として、０．０１〜５ｍｇ程度の範
囲で製剤設計することができる。例えば、水性組成物と
して用いる場合には、フラビンアデニンジヌクレオチド
又はその塩の使用量は、組成物全体に対して、０．００
００５〜１５％、好ましくは０．０００５〜３％、さら
に好ましくは０．０００５〜０．５％、特に０．０００
５〜０．０５％程度である。

【００１９】キサンチン類とフラビンアデニンジヌクレ
オチド又はその塩との割合は、化合物の種類によって異
なり、通常、フラビンアデニンジヌクレオチド又はその
塩１重量部に対して、キサンチン類０．０１〜１０００
００重量部（例えば、０．０５〜５００００重量部）、
好ましくは０．１〜１００００重量部（例えば、０．５
〜５０００重量部）、さらに好ましくは０．１〜１００
重量部（例えば、０．５〜１００重量部）程度の範囲か
ら選択でき、通常、１〜１００重量部（例えば、１〜７
５重量部）程度である。

【００２０】本発明では、前記キサンチン類を添加する
ことにより、前記フラビンアデニンジヌクレオチド又は
その塩の光安定性を大きく向上でき、安全性も高い。そ
のため、本発明の組成物（又は製剤組成物）は、種々の
担体（水性担体、親水性担体、油性担体や、液状担体、
粉粒状担体など）と組み合わせて製剤化でき、非水性組
成物であってもよい。特に、本発明の組成物は水性媒体
中でも高い光安定性が得られるため、水性組成物として
有用である。本発明の組成物は、目的に応じて種々の形
態、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などの様々な剤型
で提供することができる。

【００２１】例えば、本発明の組成物は、固形剤（錠
剤，散剤，顆粒剤，カプセル剤など）、半固形剤［軟膏
剤（硬軟膏剤，軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、液
剤（ローション剤，エキス剤，懸濁剤，乳剤，シロップ
剤，ドライシロップ剤（用時調製），注射剤（用時調製
型の注射剤を含む），エアゾール剤，軟カプセル剤、ド
リンク剤など）などの形態で利用でき、前記のように、
水性組成物、例えば、水性液剤、水性軟膏剤，水性クリ
ーム剤などの水性半固形剤であってもよい。さらに、本
発明の組成物は、医薬組成物に限らず、洗浄薬、コンタ
クトレンズ用液剤、食品、化粧料などの非医薬組成物と
しても利用できる。

【００２２】本発明の組成物は、光に曝露されやすい局
所適用される組成物（局所適用組成物又は局所適用製
剤）として有用である。このような局所適用組成物とし
ては、例えば、外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液
剤、点眼薬、洗眼薬、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着
液、コンタクトレンズ用液剤（洗浄液、保存液、消毒
液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻薬、鼻
洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬、化粧料などが挙
げられる。

【００２３】さらに、本発明の水性組成物は、刺激が全
く又はほとんどなく安全であることから、刺激を感じや
すい粘膜（角膜及び結膜などの眼粘膜、歯茎、舌、口
唇、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜など）への適用に
有用である。このような粘膜適用組成物（又は粘膜適用
製剤）としては、例えば、眼科用組成物（点眼薬（コン
タクトレンズ装用中に使用できる点眼薬を含む）、コン
タクトレンズ装着液、洗眼薬（コンタクトレンズ装用中
に使用できる洗眼薬を含む）、コンタクトレンズ用剤
（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューシ
ョンなど）など）、耳鼻科用組成物（点鼻薬、点耳薬、
鼻洗浄液など）、口腔用組成物（口腔咽頭薬、含嗽薬な
ど）などが例示できる。なお、本明細書においてコンタ
クトレンズとはハード、ソフト等のあらゆるタイプのコ
ンタクトレンズを包含する。

【００２４】さらには、光に対する安定性が高いので、
複数回にわたり投与する形態で包装され、かつ使用者が
継続的に使用する組成物（特に水性組成物）、例えば、
外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤、点眼薬、洗
眼薬、点鼻薬、含嗽薬、コンタクトレンズ用液剤（洗浄
液、保存液、消毒液）などにも有用である。

【００２５】本発明の水性組成物は、安定性などを損な
わない限り、例えば、キサンチン類およびフラビンアデ
ニンジヌクレオチド又はその塩のほかに、種々の成分
（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて
含有してもよい。このような成分の種類は特に制限され
ず、例えば、充血除去成分、抗炎症薬成分、抗ヒスタミ
ン薬成分又は抗アレルギー薬成分、収斂薬成分、解熱鎮
痛薬成分、健胃薬成分、消化薬成分、潰瘍治療薬成分、
抗菌薬又は殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タ
ンパク質又はペプチド類、ビタミン類、アミノ酸類など
が例示できる。本発明において好適な成分としては、例
えば、次のような成分が例示できる。

【００２６】充血除去成分：エピネフリン、エフェドリ
ン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリ
ン、メチルエフェドリン及びそれらの塩など α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体
（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェ
ニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリ
ン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそ
れらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸
ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾ
リン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、
塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフ
ェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなど
の有機酸塩など）眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を
有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸
ネオスチグミンなどの第４級アンモニウム化合物及びそ
れらの塩など抗炎症薬成分：セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、
ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、インドメタシ
ン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカ
ム、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、イプシロン
−アミノカプロン酸、ベルベリン、グリチルリチン酸、
リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、アズレ
ン、アズレンスルホン酸および薬理学的に許容される塩
（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフ
ェナクナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリ
チルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチームなど）など収斂薬成分：亜鉛及びそれらの塩（例えば、硫酸亜鉛、
乳酸亜鉛）など。

【００２７】抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成
分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミ
ン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、ク
レマスチン、アゼラスチン、アンレキサノクス、レボカ
バスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラス
ト、メキタジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎ
ｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎ
ｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、イブジラ
スト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許
容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル
酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレ
マスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩
酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など抗菌薬又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例
えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾー
ル、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（ス
ルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナ
トリウムなど）、アクリノール、第４級アンモニウム化
合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セ
チルピリジニウム）、及び薬理学的に許容される塩（塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチル
ピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキ
ルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメ
フロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシ
ン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフ
ロキサシンなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレン
ビグアニド、ポリアミノプロピルビグアニド、クロルヘ
キシジン又はその塩など）、ベルベリン又はその塩、塩
化ポリドロニウム、Ｇｌｏｋｉｌｌ（商品名、ローディ
ア社製：例えば、ＧｌｏｋｉｌｌＰＱなど）、ポリジア
リルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ［オキシエ
チレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミ
ニオ）エトレンジクロリド）、パラベン類（アミノ安息
香酸メチル、アミノ安息香酸エチルなど）など。

【００２８】ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例え
ば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチ
ン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に
許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン
酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チ
アミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクト
チアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベン
チアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フル
スルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌク
レオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソ
コバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デ
オキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジ
ヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニ
ックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチ
ン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容され
るこれらの塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミ
ン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リ
ボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウ
ム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸
ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミ
ン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウ
ム、パントテン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ
類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及
びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例え
ば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリ
ウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカル
シフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレ
カルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容さ
れる塩類など）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフ
ェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬
理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチ
ン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク
酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビ
タミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリ
ザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘス
ペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カル
ニチンなど）など］。

【００２９】アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロ
イシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、
フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミ
ン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、
ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロ
キシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン
酸（タウリン）及びその薬理学的に許容される塩類（例
えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシ
ウム、塩酸システインなど）など。糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例
えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースな
ど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノー
ス、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例え
ば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロー
スなど）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、
ヒアルロン酸など）およびその薬理学的に許容される塩
類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロ
ン酸ナトリウムなど）、糖アルコール類（例えば、マン
ニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など。局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシプロカイン、ジプ
カイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリル
カイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシ
ブプロカインなど）などステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
及びそれらの塩などその他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケ
ン化物）、ポリビニルピロリドンなど。

【００３０】これらの成分の含有量は、製剤の種類、活
性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、製剤全体
に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００
１〜１０％程度の範囲から選択できる。

【００３１】より具体的には，本発明において好ましい
水性組成物において、各成分の含有量は、例えば、以下
の通りである。充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）：例え
ば、０．０００１〜０．５％、好ましくは、０．０００
５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好
ましくは０．００１〜０．１％抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．０００１〜
１０％、好ましくは０．０００１〜５％抗ヒスタミン薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、
好ましくは０．００１〜５％殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましく
は、０．０１〜１０％ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましく
は、０．０００１〜０．５％アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましく
は０．００１〜３％糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．０
０１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、
０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％高分子糖類又はその塩：例えば、０．０００１〜２％、
好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１
〜１％ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例え
ば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５
％、さらに好ましくは０．０１〜３％。

【００３２】本発明の組成物は、必要に応じて、発明の
効果を損なわない範囲で、製剤の形態に応じて、医薬
品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を
任意に選択し、併用して製剤化することが可能である。
例えば、固形製剤では、結合剤（ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ールなど）、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーン
スターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑
沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（クロ
スカルメロースナトリウムなど）などを使用できる。ま
た、半固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、
軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウな
どの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステル
など）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック
コポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリブ油、大豆
油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコー
ルなど）などが利用できる。さらに、液剤では、基剤と
しての溶剤又は水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤又
は乳化剤、等張化剤、緩衝剤などが使用できる。また、
これらの組成物には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化
剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料などを添加してもよ
い。なお、本発明の組成物を水性組成物として使用する
場合、前記キサンチン類の水溶液中での溶解性を改善
し、安定な水性組成物とするために溶解補助剤を使用で
きる。このような溶解補助剤としては、例えば、安息香
酸、クエン酸、アミノイソブタノール、タウリン及びそ
の塩、界面活性剤、プロピレングリコールなどの多価ア
ルコールなどが挙げられる。

【００３３】以下に本発明を、水性組成物（特に、点眼
剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレン
ズ用剤、点鼻薬、鼻洗浄薬、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳
薬など）とする場合の代表的な成分を例示するが、水性
組成物の成分はこれらの成分に限定されるものではな
い。糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトー
ス、マンノース、リボース、リブロース、アラビノー
ス、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マル
トース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラ
クトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マ
ルチトールなど、及びその薬理学的に許容される塩類な
ど増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体（アラビアゴ
ム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グア
ーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、
トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、
カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキスト
ラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチ
ン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘
導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリ
ン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒア
ルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラミド、セル
ロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、
セルロースなど）、ポリビニルアルコール（完全、又は
部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核
酸、デオキシリボ核酸など、及びその薬理学的に許容さ
れる塩類など界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−
ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー
（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、
ポロクサマー１８８など）、モノラウリル酸ＰＯＥ（２
０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン
酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）な
どのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ（６
０）硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ
（９）ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル
類、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテルなどの
ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ（１０）ノ
ニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエ
ーテル類などの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミ
ノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチル
アミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリ
ン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ（１０）ラウリルエ
ーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル
リン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウ
ムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカル
ボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなど
のＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナト
リウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムな
どのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫
酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α
−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；
アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキ
ルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチ
ルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤などが
挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。

【００３４】防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、パラ
オキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、
塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピ
リジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビ
グアニド、ポリアミノプロピルビグアニド、アルキルポ
リアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネ
チルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノー
ル、エタノール、フェノキシエタノール、イオウ、リン
酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛などの担持体、銀
亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロクロム、チメロサー
ル、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノー
ル、クレゾール、クロロフェン、フェノール、レゾルシ
ン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフ
ェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、
リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒド
ロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピ
オン酸、安息香酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ソルビ
ン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリ
クロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリ
ミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３
−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウ
ム、Ｇｌｏｋｉｌｌ（商品名、ローディア社製：例え
ば、ＧｌｏｋｉｌｌＰＱなど）、ポリジアリルジメチル
アンモニウムクロライド、ポリ［オキシエチレン（ジメ
チルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレ
ンジクロリドなど、及びその薬理学的に許容される塩類
などｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポ
リリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン
酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン
酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、
イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエ
チルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモ
ニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノ
ールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンな
ど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類など等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコール
などの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，マンニトー
ル，ソルビトールなど）など無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、
硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウムなど

【００３５】キレート剤：例えば、エデト酸（エチレン
ジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸
（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰ
Ａ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン
三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、酒石酸、リン酸
類（ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸）、コ
ハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロ
トリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン
酸、及びその薬理学的に許容される塩類などキレート剤は、安定性をさらに改善するために本発明の
組成物に配合することが好ましく、その場合の配合量
は、水性組成物において、例えば組成物全体に対して
０．００１〜１．０％、好ましくは０．００１〜０．５
％、特に好ましくは０．００５〜０．３％の範囲から選
択できる。好ましいキレート剤としては、エチレンジア
ミン四酢酸またはその塩であり、例えば、エチレンジア
ミン四酢酸四ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ニナ
トリウム、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム・ニ水
和物（以下、エデト酸ナトリウムともいう。）などが挙
げられる。さらに、必要に応じて香料又は清涼化剤（例
えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオ
ール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハ
ッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油など）な
どを加えることができる。

【００３６】水性組成物（又は水性液剤）は、必要に応
じて、フラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩の安
定性をも保持しつつ、生体に許容される範囲内のｐＨ及
び／又は浸透圧に調節する必要がある。許容されるｐＨ
は、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び使用感のよさと
いう観点から、内服用ドリンクの場合、通常ｐH３〜７
の酸性〜中性であることが好ましい。外皮用組成物の場
合、通常、ｐH２〜８、好ましくはｐH３〜８、より好ま
しくはｐH４〜７の弱酸性〜中性であるのが好ましい。
点眼薬や洗眼薬などの粘膜適用組成物の場合、通常、ｐ
Ｈ３．５〜８．０、好ましくは４．０〜７．０、特に好
ましくは４．０〜６．０である。浸透圧は、１００〜１
２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００Ｏｓｍ、特
に好ましくは１５０〜４００Ｏｓｍ程度であり、生理食
塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ま
しくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４
程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、緩衝剤、前記ｐＨ
調整剤、等張化剤、塩類などを用いて行うことができ
る。

【００３７】緩衝剤は、安定性をさらに保持するため
に、本発明の組成物に配合することが好ましく、かかる
緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩
衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロンアミノ
カプロン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。好ま
しい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝
剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、
ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤
としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類
金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤とし
ては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属
塩などのリン酸塩が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又
はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物
を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩
（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ
酸カリウムなど）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリ
ウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナ
トリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝
剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場
合、本発明の水性組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃
度は、例えば、０．０００１〜１０．０重量％程度であ
る。

【００３８】本発明の組成物は、公知の方法により製造
できる。固形製剤は、例えば、各成分を練合又は造粒
し、必要により添加剤を添加して打錠することにより調
製できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し
て製造できる。より具体的には、水性組成物の点眼薬で
あれば、例えば、蒸留水又は精製水及び添加剤を用いて
フラビンアデニンジヌクレオチドとキサンチン類とを溶
解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、必要により無
菌環境下にてろ過滅菌処理することにより製造できる。

【００３９】本発明の組成物は、前記のようにフラビン
アデニンジヌクレオチド又はその塩の光安定性を大きく
向上できる。そのため、種々の包装形態で使用でき、透
明または薄い有色の透明容器に収容しても長期間にわた
りフラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩を安定化
できる。本発明の効果は、例えば、スクイズ性及び携帯
性に優れるプラスチック製容器のように、繰り返し使用
可能な形態で容器に包装又は収容する組成物において有
効である。さらに、本発明の組成物では、必ずしもアル
ミニウム製容器のような完全遮光可能な容器を用いる必
要がなく、異物試験において異物混入を確実に判別でき
るため、水性組成物（点眼薬、洗眼薬、注射剤、輸液、
食品、化粧料などの水性製剤など）の工程管理及び品質
管理を確実に行うことができる。

【００４０】本発明の組成物を収容する場合に使用でき
るプラスチック容器の樹脂としては、例えば、オレフィ
ン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリ
エステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリ
カーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド
系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリス
チレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹
脂）など）、セルロースアセテート類などが例示でき
る。好ましい樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、
ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂であり、
特に好ましい樹脂は、ポリエステル系樹脂である。ポリ
エステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル
酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香
族ジカルボン酸成分など）とジオール成分とで構成され
た樹脂が使用できる。具体的には、芳香族ポリエステル
系樹脂、例えば、ポリアルキレンテレフタレート（ポリ
エチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレ
フタレート（ＰＢＴ）などのポリＣ_２−４アルキレンテ
レフタレートなど）、ポリアルキレンナフタレート（ポ
リエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフ
タレートなどのポリＣ_２−４アルキレンナフタレートな
ど）、ポリシクロアルキルテレフタレート（ポリ１，４
−シクロヘキシルジメチレンテレフタレート（ＰＣＴ）
など）、ポリアリレート類（ビスフェノール類（ビスフ
ェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタ
ル酸）とで構成された樹脂など）などのホモポリエステ
ルが挙げられる。また、ポリエステル系樹脂には、前記
ホモポリエステル単位を主成分（例えば、５０重量％以
上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステル
の共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども
含まれる。なかでも、オレフィン系樹脂（ポリエチレン
など）、芳香族ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレ
フタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレー
トなど）、ポリカーボネートが好ましい。ポリカーボネ
ート系樹脂は、例えば、ビスフェノール類（ビスフェノ
ール−Ａなど）をベースとする芳香族ポリカーボネート
である。

【００４１】なお、プラスチック製容器は、コストパフ
ォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性
（透湿性）などに実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポ
リマーブレンドなど）であってもよい。好ましいポリマ
ーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（Ｐ
ＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンドなど）が含まれる。
また、樹脂は、スクイズ性が良好で、繰り返しの押圧に
対して耐久性を有する樹脂、透明性または半透明性の樹
脂であることが好ましく、必要に応じて着色してもよ
い。そして、光の透過を阻害できる成分（紫外線吸収
剤、赤外線吸収剤など）を樹脂に含有させたり、前記成
分を含むコーティング剤を樹脂表面に塗付したりするこ
とにより、本発明の効果と協働させて、さらに安定性を
向上させてもよい。

【００４２】

【発明の効果】本発明の水性組成物は、キサンチン類と
フラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩とを組み合
わせているので、フラビンアデニンジヌクレオチド又は
その塩の安定性、特に光安定性を著しく改善できる。さ
らに、水性組成物中であっても光に対する安定性を改善
できる。そのため、水性組成物であっても、フラビンア
デニンジヌクレオチド又はその塩を長期間にわたり安定
に保持できる。

【００４３】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例によって限定される
ものではない。

【００４４】実施例１〜３１下記表の成分を用い、常法により、点眼薬、洗眼薬、コ
ンタクトレンズ用剤、点鼻薬を調製し、それぞれプラス
チック樹脂容器に充填した。

【００４５】

【表１】

【００４６】

【表２】

【００４７】

【表３】

【００４８】

【表４】

【００４９】実施例３２（錠剤）フラビンアデニンジヌクレオチド７５部無水カフェイン１２５部ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン７．５部ベラドンナ総アルカロイド０．５部アスパルテーム１８部マンニット１１６９部アビセル７５部メントール１５部ステアリン酸マグネシウム１５部全量１５００部常法に従い、咀嚼錠を得た。十分に混和した後打錠し
て、５００ｍｇ／錠の咀嚼錠を得た。

【００５０】実施例３３（軟カプセル剤）フラビンアデニンジヌクレオチド１００ｇ安息香酸ナトリウムカフェイン３３３ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２００ｇ塩化リゾチーム２９０ｇ（力価）ロートエキス１２０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセリド１２７９ｇサラシミツロウ６７ｇポリソルベート８０１６７ｇグリセリン脂肪酸エステル６７ｇ全量２６２３ｇ常法に従い、ゼラチン皮膜充填し、約１００００個の軟
カプセル剤を得た。

【００５１】実施例３４（軟カプセル剤）フラビンアデニンジヌクレオチド５０ｇ安息香酸ナトリウムカフェイン３３３ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２００ｇ塩化リゾチーム２９０ｇ（力価）ロートエキス１２０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセリド１２７９ｇサラシミツロウ６７ｇポリソルベート８０１６７ｇグリセリン脂肪酸エステル６７ｇ全量２５７３ｇ常法に従い、ゼラチン皮膜充填し、約１００００個の軟
カプセル剤を得た。

【００５２】実施例３５（硬カプセル剤）フラビンアデニンジヌクレオチド１５ｇ無水カフェイン３００ｇグリチルリチン酸２００ｇ乳糖３００ｇバレイショでんぷん９０ｇステアリン酸マグネシウム１０ｇ全量９１５ｇ常法に従い、硬カプセル充填し、約１０００個の硬カプ
セル剤を得た。

【００５３】実施例３６（シロップ剤）フラビンアデニンジヌクレオチド０．３ｇｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン０．６ｇ硝酸チアミン２ｇパラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ白糖適量エタノール適量精製水適量全量１００ｍｌ常法に従い、シロップ剤を得た。

【００５４】実施例３７（軟膏剤）フラビンアデニンジヌクレオチド２．５ｇ無水カフェイン１０ｇグリチルリチン酸１００ｇステアリルアルコール１００ｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１ｇステアリル酸グリセリル１ｇ白色ワセリン４００ｇ精製水適量全量１０００ｇ常法に従い、軟膏剤を得た。

【００５５】実施例３８（注射剤）フラビンアデニンジヌクレオチド１０ｇ無水カフェイン１０ｇ塩化ナトリウム９ｇ精製水適量全量１０００ｇ常法に従い、注射剤を得た。

【００５６】試験例1 カフェインによるフラビンアデ
ニンジヌクレオチドナトリウムの光安定性表５に記載した各種の試験液をガラスアンプルに充填
し、封入した。これらの試験液に、Ｄ６５蛍光ランプを
光源として、２５℃、５０００luxの光（光安定性試験
装置Light-TronLT-120 D3CJ型、ナガノ科学社製）を照
射し、積算照射量３０万lux・hr、８４万lux・hr、及び
１２０万lux・hrの光に曝光した。光照射後に、試験液
を液体クロマトグラフ法「長さ150mm，直径4.6mmのカラ
ム、ＩｎｅｒｔｓｉｌＰｈ−３5μm（商品名、ジーエ
ルサイエンス(株)製）を用い、カラム温度40℃で、移動
相にはアセトニトリル：PIC（C7）・酢酸溶液25：75の
混液を用いた。但し、PIC（C7）・酢酸溶液は１−ヘプ
タンスルホン酸ナトリウム1.02ｇ＋酢酸2.5mL＋水750mL
を混和した溶液である。」により450nmのUV吸収を測定
し、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの残存
量を求め、残存率を算出した。結果を表５に示す。

【００５７】

【表５】

【００５８】比較例１および実施例３９〜４１により、
フラビンアデニンジヌクレオチドは光に曝露され、残存
率が減少することが確認された。比較例１では残存量が
３８％まで減少したが、カフェインを添加した例では、
配合濃度にもよるが、いずれも残存率を大きく向上させ
ることができた。また、溶液の色は調製直後は全て黄色
澄明であるが、光照射後は徐々に茶色を帯びてくる。し
かしカフェインを添加した試験液は、添加していない試
験液と比較して、茶色への着色を抑えていることも確認
された。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なっていて
もよく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアル
キル基を示す）で表される化合物又はその塩から選択さ
れる化合物と、フラビンアデニンジヌクレオチド又はそ
の塩から選択される化合物とを含有し、安定化された組
成物。
【請求項２】請求項１記載の式（１）で表される化合
物又はその塩から選択される化合物と、フラビンアデニ
ンジヌクレオチド又はその塩から選択される化合物とを
含有する水性組成物。
【請求項３】式（１）で表される化合物が、カフェイ
ン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プ
ロキシフィリン、ペントキシフィリンである請求項１又
は請求項２に記載の組成物。
【請求項４】フラビンアデニンジヌクレオチド又はそ
の塩１重量部に対して、式（１）で表される化合物又は
その塩から選択される化合物を０．００１〜１０００重
量部の割合で含有する請求項１又は請求項２に記載の組
成物。
【請求項５】局所適用組成物である請求項１又は請求
項２に記載の組成物。
【請求項６】粘膜適用組成物である請求項１又は請求
項２に記載の組成物。
【請求項７】繰り返し使用可能な形態で包装された請
求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項８】プラスチック製容器に収容されている請
求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項９】請求項１に記載の式（１）で表される化
合物又はその塩から選択される化合物を配合することに
より、フラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩の安
定性を向上させる方法。