JP2003128583A

JP2003128583A - 清涼化組成物

Info

Publication number: JP2003128583A
Application number: JP2002233504A
Authority: JP
Inventors: Hiroo Nitta; 博夫新田; Takayuki Nagao; 隆行長尾
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-08-15
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2003-05-08

Abstract

(57)【要約】【課題】清涼化成分を含む組成物において、清涼感を
高め、かつ持続できる清涼化組成物又は粘膜適用組成物
（点眼剤など）を提供する。【解決手段】下記式（１）で表される化合物（カフェ
インなど）又はその塩と清涼化成分（メントール、カン
フル、ボルネオールなど）とを組み合わせると、下記式
（１）で表される化合物又はその塩により、清涼化成分
の清涼感を持続させることができる。さらに、前記化合
物（１）は、清涼化成分による清涼感を高めつつ持続さ
せることもできる。化合物（１）又はその塩の割合は、
遊離化合物に換算して、前記清涼化成分１重量部に対し
て０．１〜１０００重量部程度である。清涼化組成物は
粘膜適用組成物（点眼薬、洗眼薬、点鼻薬、コンタクト
レンズ用剤などの液剤、眼軟膏剤などの軟膏剤）などに
使用できる。【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、水素原子又は置換されて
もよいアルキル基を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、清涼化成分の清涼
感を持続性させるのに有用な清涼化組成物（医薬組成
物、外用組成物、粘膜適用組成物など）、および清涼化
成分の清涼感を持続させる方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】点眼剤などの粘膜適用組成物や医薬組成
物には、配合成分による刺激を緩和し不快感を軽減した
り、清涼感もしくは冷感を付与することにより、患者の
コンプライアンスを向上するために、清涼化剤が配合さ
れている。

【０００３】清涼化剤としては、ペパーミント油、ウイ
キョウ油、ケイヒ油などの精油や、ｌ−メントール、ｄ
ｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−
ボルネオールなどの精油成分が知られている。これらの
清涼化剤のなかでも、特にメントールは、強力な清涼感
を付与することが可能であるため、広く利用される。他
方、メントール以外の清涼化剤は、メントールに比較し
て相対的に清涼感に劣っている。しかし、上記メントー
ルが強い刺激性が伴うことから、メントール以外の清涼
化剤は、メントールの代用となる清涼化剤として、また
はメントールと共に併用して、ともに清涼感を補強しあ
う補佐的清涼化剤としての有用性が高い。

【０００４】そして、患者や使用者は、組成物を粘膜に
適用した際に強烈な清涼感を求める傾向にある。また、
官能面の改善は、患者のコンプライアンスを向上・改善
するための重要な要因となるため、清涼化成分の清涼感
を持続させ、またより強い清涼感に対する要求は依然と
して高い。

【０００５】一方、点眼剤などの粘膜適用組成物では、
適用部位が涙液に覆われた眼粘膜であり、かつ涙液は常
に循環しており、清涼化成分の清涼感は短時間で消失し
てしまう。そこで、清涼感を持続させるために清涼化成
分を増量すると、強い清涼感が得られる反面、刺激性も
強くなるため、安全性が懸念される。

【０００６】特開平１０−３０６０２２号公報には、メ
ントール類とシクロデキストリン類とを総量で０．００
５〜１重量％含有し、メントール類に対するシクロデキ
ストリン類の割合が、モル比で、０．１〜１０である点
眼剤が開示されている。この文献には、清涼感の持続性
を高めつつ清涼感を付与でき、かつ目に対する刺激性を
低減させた点眼薬が得られることが記載されている。し
かし、清涼化成分としてメントールを必須の成分とする
ため使用が制限されるうえに、シクロデキストリンがメ
ントール類を包接することにより、有用な清涼感までマ
スクされてしまう。しかも、清涼感の持続性の面では十
分ではない。さらに、シクロデキストリン類は、溶液中
で特定の化合物の加水分解を阻害又は促進することが知
られている（J. Pharm. Sci., Vol.57，No.1，44(196
8)、J. Amer. Chem. Soc., 89, 3242(1967)）。そのた
め、粘膜適用組成物などの医薬用組成物として利用する
場合、配合する薬物が制限され、実用上不都合である。

【０００７】特開平９−１３２５２６号公報には、メン
トール類、カンフル類及びボルネオール類を特定の割合
で組み合わせて配合することにより、冷感が強く、清涼
感の持続性を高めると共に、眼に対する刺激性を低減さ
せた点眼剤が開示されている。しかし、清涼感の強力な
メントールを主成分とすると共に、カンフル類やボルネ
オール類もメントール類と同様に清涼感と刺激性を併せ
もつため、刺激性が高くなる。しかも、各成分の処方が
制約されるだけでなく、清涼感の持続性の面では十分で
はない。

【０００８】一方、キサンチン誘導体であるカフェイン
に関し、特開平７−２２８５３２号公報及び特開平７−
２５８０８３号公報には、水に対するアルギニンアミド
類の溶解性や光安定性を改善し、眼刺激を緩和するた
め、カフェイン又はシクロデキストリンを使用すること
が提案されている。特開平１０−２７９５０３号公報に
は、抗炎症作用を有するアリールカルボン酸を安定化す
るため、プリン塩基（カフェイン、テオブロミン、テオ
フィリン）を使用することが開示されている。特公平５
−５１５６８号公報には、スプロフェンとキサンチン誘
導体（テオフィリン、カフェイン、テオブロミン）とを
含み、眼に局所的に適用したとき、スプロフェンの不快
感を排除又は和らげる非刺激性水性眼科用組成物が開示
されている。

【０００９】しかし、これらの文献には、清涼感とカフ
ェインとの関係については開示されていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、清涼化成分の清涼感もしくは冷感を持続できる清涼
化組成物（医薬組成物、粘膜適用組成物など）、および
清涼感を持続させる方法を提供することにある。

【００１１】本発明の他の目的は、眼粘膜などの刺激に
対して敏感な部位に適用した場合に、清涼化成分の清涼
感を高め、しかも高い清涼感を持続できる清涼化組成
物、および清涼感を高いレベルで持続させる方法を提供
することにある。

【００１２】本発明のさらに他の目的は、メントールに
限らず種々の清涼化成分を用いても清涼感を有効に持続
できる清涼化組成物および清涼感を持続させる方法を提
供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成すべく鋭意検討した結果、カフェイン又はその
薬学上許容される塩との組合せにより、テルペン化合物
などの清涼化成分による清涼感を持続でき、さらには清
涼感を高めつつ高い清涼感を持続できることを見出し
た。また、カフェインなどの下記式（１）で表される化
合物は安全性の高い化合物であり、薬物吸収性の高い粘
膜に適用しても優れた安全性を保証できる。

【００１４】すなわち、本発明は、下記式（１）

【００１５】

【化３】

【００１６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一または
異なっていてもよく、それぞれ、水素原子又は置換され
てもよいアルキル基を示す）で表される化合物又はその
塩から選択された成分（カフェインなどのキサンチン誘
導体など）と、清涼化成分（テルペン化合物など）とを
含有し、清涼感を持続させるための清涼化組成物を提供
する。この清涼化組成物において、前記清涼化成分は、
メントール類、カンフル類、ボルネオール類およびゲラ
ニオール類から選択された少なくとも一種であってもよ
い。

【００１７】本発明には、前記式（１）で表される化合
物又はその塩から選択された成分と、メントールを除く
清涼化成分とを含有する粘膜適用組成物も含まれる。こ
の組成物において、前記清涼化成分は、カンフル類、ボ
ルネオール類およびゲラニオール類から選択された少な
くとも一種であってもよい。

【００１８】前記清涼化組成物及び粘膜適用組成物にお
いて、式（１）で表される化合物は、例えば、カフェイ
ン、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロミン、プ
ロキシフィリン、及びペントキシフィリンからなる群か
ら選択された少なくとも一種であってもよい。前記式
（１）で表される化合物又はその塩の割合は、清涼化成
分１重量部に対して、０．１〜１０００重量部程度であ
ってもよい。前記組成物には、例えば、点鼻薬、点眼
薬、洗眼薬、コンタクトレンズ用剤、眼軟膏剤などが含
まれる。

【００１９】前記式（１）で表される化合物又はその塩
は、清涼化成分による清涼感を持続させる機能や清涼化
成分による清涼感を高め、しかも持続させる機能を有す
る。そのため、本発明は、前記式（１）で表される化合
物又はその塩で構成され、清涼化成分による清涼感を持
続させるための持続剤も包含する。

【００２０】さらに本発明は、清涼化成分に対して、前
記式（１）で表される化合物又はその塩を組合せ、清涼
化成分の清涼感を持続させる方法、前記式（１）で表さ
れる化合物又はその塩との組合せにより、清涼化成分の
清涼感を高めかつ持続させる方法も包含する。

【００２１】なお、本明細書において、前記式（１）で
表される化合物及びその塩を単に「化合物（１）」と称
する場合がある。また、「式（１）で表される化合物の
塩」には、生理的に許容される塩、薬理的に許容される
塩などが含まれる。さらに、清涼化組成物、医薬組成
物、粘膜適用組成物（又は医薬粘膜適用組成物）、製剤
又は製剤組成物を単に「組成物」又は「製剤」という場
合がある。

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明において、前記化合物
（１）又はその塩と清涼化成分とを組み合わせると、前
記化合物（１）又はその塩は、前記清涼化成分による清
涼感（特に粘膜に対する清涼感）を持続させる機能を発
現する。さらに、化合物（１）又はその塩は、清涼化成
分による清涼感を高め、しかも高い清涼感を持続させる
機能も発現する。

【００２３】前記式（１）において、アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル基などのＣ_1-6アルキル基
（特にＣ_1-4アルキル基）が例示できる。好ましいアル
キル基には、メチル基およびエチル基が含まれる。

【００２４】これらのアルキル基は、置換基、例えば、
ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子など）、ヒドロ
キシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ブトキ
シ基などのＣ_1-4アルコキシ基など）、アリールオキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（Ｃ_1-4
アルコキシ−カルボニル基など）、アリールオキシカル
ボニル基、アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル基などのＣ_1-4アルキル−カルボニル基、ベンゾイル
基などのアリール−カルボニル基など）、ニトロ基、ア
ミノ基、Ｎ−置換アミノ基（モノ又はジＣ_1-4アルキル
アミノ基など）、シアノ基などを有していてもよい。

【００２５】前記化合物（１）は塩（特に、生理的又は
薬理的に許容できる塩）としても使用できる。このよう
な塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、トシル酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機塩基
との塩（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエ
タノールアミン、ピリジン、ピコリンなどの第三級アミ
ンとの塩など）、無機塩基との塩（アンモニウム塩、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムな
どとの塩）などが例示できる。

【００２６】式（１）で表される化合物の具体例として
は、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロ
フィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンカフ
ェインなどが挙げられる。これらの化合物は単独で又は
二種以上組み合わせて使用できる。好ましい化合物はカ
フェイン、テオフィリン、テオブロミン、特にカフェイ
ンである。なお、カフェインには無水カフェインも含ま
れる。

【００２７】なお、本明細書において、前記化合物
（１）には、化合物（１）を含む混合物の形態で使用さ
れる物質も包含される。例えば、安息香酸ナトリウムと
の混合物である安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェ
インとクエン酸との混合物であるクエン酸カフェインな
どは、カフェインを含む混合物であるため、本質的には
カフェインと同じ作用を示す。また、テオフィリンとエ
チレンジアミンとの混合物であるアミノフィリン、テオ
フィリンとアミノイソブタノールとの混合物であるブフ
ィリンなども、テオフィリンを含む混合物であるため、
本質的にはテオフィリンと同じ清涼化作用を示す。同様
に、テオブロミンとサリチル酸塩との混合物であるサリ
チル酸カルシウムテオブロミンやサリチル酸ナトリウム
テオブロミン、テオブロミンと酢酸ナトリウムとの混合
物である酢酸ナトリウムテオブロミンなどもテオブロミ
ンを含む混合物であるため、本質的にはテオブロミンと
同じ作用を示す。すなわち、これらの混合物は、本発明
におけるカフェイン、テオフィリン、テオブロミンに包
含される。

【００２８】清涼化成分としては、清涼感を付与できる
種々の化合物、例えば、テルペン化合物又はテルペン化
合物を含む精油、オイゲノール、カルバクロール、レリ
ノイン酸、ジンジベレン、サリチル酸メチル、フェネチ
ルアルコールなどが使用できる。好ましい清涼化成分
は、テルペン化合物である。テルペン化合物とは、モノ
テルペン、セスキテルペン、ジテルペンなどのテルペン
類及びテルペン誘導体（例えば、アルコール体、アルデ
ヒド体、ケトン体、酸体、テルペン骨格と類似する骨格
を有するテルペン様化合物）を包含する。

【００２９】本発明のテルペン化合物は、テルペン炭化
水素類（ミルセン、オシメン、リモネン、ピネン、テル
ピネン、テルピネノレン、ピネン、カンフルなどのモノ
テルペン炭化水素類、カリオフイレン、セリネンなどの
セスキテルペン炭化水素類、チモール（２−イソプロピ
ルメタクレゾール）などのテルペン様炭化水素類な
ど）、テルペンアルコール類（シトロネロール、ゲラニ
オール、リナロール、メントール、テルピネオール、ボ
ルネオールなどのモノテルペンアルコール類、ファルネ
ソールなどのセスキテルペンアルコール類、ジテルペン
アルコール類など）、テルペンアルデヒド類（シトロネ
ラール、シトラール（β−シトラール、ネラール）、サ
フラナールなどのモノテルペンアルデヒド類、レチナー
ルなどのジテルペンアルデヒド類など）、テルペンケト
ン類（カンフル、メントン、カルボメントン、ヨノンな
どのモノテルペンケトン類など）、テルペン酸類（レチ
ノイン酸など）、テルペンオキシド類などが例示でき
る。これらのテルペン化合物は、ｄ−，ｌ−，ｄｌ−体
のいずれであってもよい。なお、清涼化成分は、テルペ
ン化合物を含む精油等（特に油性成分）、例えば、ユー
カリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ペ
パーミント油、スペアミント油などの精油やハッカ水、
調合香料のクールミント等の形態で本発明に用いること
もできる。

【００３０】これらの清涼化成分は単独で又は二種以上
組み合わせて使用できる。好ましい清涼化成分は、ｌ−
メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントールなどの
メントール類又はこれらの誘導体、ｄ−カンフル、ｄｌ
−カンフルなどのカンフル類又はこれらの誘導体、ｄ−
ボルネオール、ｄｌ−ボルネオールなどのボルネオール
類又はこれらの誘導体、ゲラニオールなどのゲラニオー
ル類又はその誘導体などである。本発明において、前記
清涼化成分は、清涼化成分を多く含む精油として用いて
もよい。前記清涼化成分を多く含む精油としては、例え
ば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッ
カ油、ペパーミント油などが挙げられる。

【００３１】前記清涼化成分のうち、特に好ましい清涼
化成分は、メントール類、カンフル類、ボルネオール
類、ゲラニオール類である。また、これらの清涼化成分
を多く含む精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、
ユーカリ油、クールミント、ベルガモット油などが使用
できる。

【００３２】なお、高い清涼感を示す第１の成分と低い
清涼感を示す第２の成分とを組み合わせると、通常、清
涼感の強さは第１の成分に支配され、第１の成分の清涼
感の強さを越えることは少ない。しかし、メントール
類、カンフル類、ボルネオール類、ゲラニオール類など
の清涼化成分や精油（ユーカリ油、クールミント、ベル
ガモット油など）と化合物（１）又はその塩とを組み合
わせると、清涼化成分の清涼感を高めることができるだ
けでなく、高い清涼感を長時間に亘り持続できる。

【００３３】そのため、本発明の清涼化組成物は、刺激
を感じ易い粘膜等への適用に伴う清涼化成分の清涼感を
持続させるための組成物（又は清涼感を高めつつ持続さ
せるための組成物）として有用である。

【００３４】本発明の組成物において、前記化合物
（１）と清涼化成分との割合（重量比）は、組成物や化
合物の種類によって異なり、例えば、前記化合物（１）
又はその塩の使用量は、遊離の化合物換算で、清涼化成
分１重量部に対して、０．０１〜１０００００重量部
（例えば、０．０５〜５００００重量部）、好ましくは
０．１〜１００００重量部（例えば、０．５〜５０００
重量部）、さらに好ましくは０．１〜３０００重量部、
特に０．１〜１０００重量部（例えば、１〜１０００重
量部）程度の範囲から選択できる。粘膜適用組成物にお
いて、前記化合物（１）又はその塩の清涼化成分に対す
る割合（重量比）は、遊離の化合物換算で、通常、前者
／後者＝０．１／１〜５０００／１（例えば、０．１／
１〜１０００／１）、好ましくは０．５／１〜１０００
／１、さらに好ましくは１／１〜１０００／１（例え
ば、１／１〜５００／1）、特に５／１〜５００／１程
度である。

【００３５】前記化合物（１）の含有量は、組成物又は
製剤の形態や適用部位、清涼化成分の種類などにより異
なるが、通常、遊離の化合物換算で、０．０００１〜２
０重量％、好ましくは０．０００１〜１０重量％、さら
に好ましくは０．０００１〜５重量％、特に０．００１
〜２重量％程度である。より具体的に、粘膜適用組成物
では、前記化合物（１）の含有量は、０．００１〜２重
量％程度であるのが好ましい。

【００３６】組成物中の清涼化成分の濃度は、化合物の
種類や組成物の形態（剤形）によって異なるが、粘膜適
用組成物では、一日適用量として、０．００1〜１００
ｍｇとなるように適宜製剤設計することが可能であり、
組成物全体に対して０．０００１〜４０重量％、好まし
くは０．０００１〜２５重量％、さらに好ましくは０．
００１〜１０重量％程度である。より具体的に外皮用組
成物であれば、清涼化成分の含有量は、組成物全体に対
して０．０１〜４０重量％、好ましくは０．０１〜２５
重量％、さらに好ましくは、０．１〜１０重量％、特に
好ましくは１〜１０重量％程度である。粘膜適用組成物
であれば、清涼化成分の含有量は、組成物全体に対して
０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜
５重量％（例えば、０．０００１〜３重量％）、さらに
好ましくは０．００１〜１重量％、特に０．００１〜
０．１重量％である。

【００３７】前記化合物（１）又はその塩は、清涼化成
分による高い清涼感を持続させることができ、清涼感の
持続剤又は持続改善剤として機能させることができる。
本発明の持続剤又は持続改善剤は、清涼化成分を含む組
成物に配合して清涼化成分の清涼感を持続させることが
できるので、このような効果を利用する限り、用途は限
定されないが、特に、眼粘膜などに代表される部位（刺
激に対して敏感な部位又は高感度部位）に適用する組成
物への使用が好適である。本発明の持続剤又は持続改善
剤は、本来、清涼化成分が有している清涼感の付与効果
を持続させることができ、また、清涼感を増強させるこ
とができる。

【００３８】このように、本発明の持続剤又は持続改善
剤を使用すると、清涼化成分の清涼感を良好に改善でき
るので、適用部位において優れた清涼感を付与できる組
成物を得ることができる。そのため、本発明は、清涼化
成分と前記化合物（１）又はその塩との組合せ、前記化
合物（１）又はその塩を清涼化成分の清涼感の持続剤又
は持続改善剤として使用する方法も開示する。

【００３９】前記化合物（１）又はその塩および清涼化
成分を含有する組成物又は製剤の剤形は、特に制限され
ず、固形製剤（例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤など）であってもよいが、通常、非固形製剤（液剤、
半固形剤など）が有用である。咀嚼剤などの固形製剤に
おいては、口腔内粘膜、食道粘膜、胃腸などの消化管粘
膜などの粘膜に清涼感を付与してもよい。

【００４０】特に、粘膜に対する清涼感を持続させるの
に有効である。粘膜には、例えば、角膜および結膜など
の眼粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、咽頭部粘膜など
が含まれる。本発明は刺激に対して敏感な粘膜に適用す
る組成物又は製剤に適している。特に好ましくは、清涼
感という感覚について高感度の粘膜（眼粘膜など）に適
用する組成物又は製剤（特に医薬組成物、粘膜適用組成
物（医薬粘膜適用組成物など））に有効に利用できる。

【００４１】非固形剤としての液剤には、溶液剤、懸濁
剤、乳剤、エキス剤又はチンキ剤、シロップ剤、ローシ
ョン剤などが含まれ、半固形剤には、軟膏剤、硬膏剤な
どが含まれる。さらに、製剤としては、エアゾール剤な
どの他、これらの製剤の成分を適当な吸収体（脱脂綿、
ガーゼなど）に吸収させた製剤、支持体（布、プラスチ
ックフィルムなど）に支持させた製剤（パップ剤、パス
タ剤など）などの形態とすることもでき、このような形
態の製剤も本発明の組成物又は製剤に包含される。

【００４２】好ましい組成物または製剤は液剤であり、
液剤はより強い清涼感を得ると共に、安全性が高いこと
から水性液剤であることがより好ましい。

【００４３】本発明の清涼化組成物又は製剤は、広く、
外用組成物、粘膜適用組成物等に用いることができる。

【００４４】本発明の組成物又は製剤は、清涼感の持続
効果を利用するものであればその使用用途は特に限定さ
れず、医薬品、医薬部外品、化粧品などの各種分野にお
いて利用することができる。例えば、点眼薬（コンタク
トレンズを装用中にも使用することができる点眼薬を含
む）、洗眼薬（コンタクトレンズを装用中にも使用する
ことができる洗眼薬を含む）、眼軟膏剤、コンタクトレ
ンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、
殺菌液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻
薬、鼻洗浄液、口腔咽頭剤、咀嚼錠、トローチ、含嗽
薬、化粧料（ローション、化粧水、クリーム、リップク
リームなど）などが挙げられる。

【００４５】粘膜適用組成物としては、点眼薬、洗眼
薬、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレ
ンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソ
リューションなど）、点鼻薬、鼻洗浄液、口腔咽頭剤、
含嗽薬、化粧料（リップクリームなど）等の用途に用い
ることができる。特に、粘膜に適用され清涼感の持続が
特に好適に発揮される組成物、例えば、点眼薬、洗眼
薬、コンタクトレンズ用剤、点鼻薬としての使用に好適
である。

【００４６】なお、本明細書において、コンタクトレン
ズとは、ソフト・ハード・酸素透過性ハードなどのあら
ゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。

【００４７】前記組成物又は製剤における有効成分（薬
理活性又は生理活性成分）の種類は特に制限されず、製
剤の用途および種類に応じて、種々の活性成分、例え
ば、充血除去成分、眼筋調節成分、抗炎薬成分、抗ヒス
タミン薬成分、抗アレルギー薬成分、解熱鎮痛薬成分、
鎮咳薬成分、去痰薬成分、健胃薬成分、消化薬成分、潰
瘍治療薬成分、収れん薬成分、抗菌又は殺菌薬成分、抗
腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク又はペプチド類、ビ
タミン類、糖類、アミノ酸類などが使用できる。本発明
において好適な粘膜適用組成物の成分としては、例え
ば、次のような成分が例示できる。

【００４８】充血除去成分（血管収縮剤又は交感神経興
奮剤）：α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリ
ン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、
β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エ
ピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）
およびそれらの塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナ
ファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、
塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸テト
ラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリンなど）など。

【００４９】眼筋調節成分：アセチルコリンと類似した
活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、
メチル硫酸ネオスチグミンなどの第４級アンモニウム化
合物など。

【００５０】消炎（又は抗炎）薬成分又は収れん薬成
分：例えば、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリ
ン、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、消炎酵素
剤（リゾチームなど）、サリチル酸メチル、アラントイ
ン、亜鉛およびそれらの塩（塩化ベルベリン、硫酸ベル
ベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチ
ン酸ジカリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム
など）など。

【００５１】なお、消炎（又は抗炎）薬成分としては、
芳香族性カルボン酸誘導体、例えば、アリールカルボン
酸類（イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセ
ン、スプロフェン、インドメタシン、プラノプロフェ
ン、メフェナム酸、ジクロフェナック、ブロムフェナッ
ク、２−ナフチル酢酸、２−ナフトキシ酢酸、サリチル
酸など）、ピリドンカルボン酸類（ロメフロキサン、ノ
ルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプ
ロフロキサシン、トスフロキサシンなど）なども例示で
きる。

【００５２】抗ヒスタミン薬成分：例えば、クロルフェ
ニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケト
チフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチ
ン、レボカバスチン、オロバタジンおよびそれらの塩
（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、塩酸
アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロバタジ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフ
ェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチンな
ど）など。

【００５３】抗アレルギー薬成分：例えば、クロモグリ
ク酸、アンレキサノクス、イブジラスト、スプラタス
ト、ペミロラスト、トラニラストおよびそれらの塩（ク
ロモグリク酸ナトリウム、トシル酸スプラタストなど）
など。

【００５４】抗菌成分又は殺菌薬成分：例えば、スルホ
ンアミド類（スルファメトキサゾール、スルフイソキサ
ゾール又はそれらの塩（スルファメトキサゾールナトリ
ウム、スルフイソミジンナトリウムなど））、アクリノ
ール、第４級アンモニウムまたはその塩［ベンザルコニ
ウム（塩化ベンザルコニウムなどのベンザルコニウム塩
など）、ベンゼトニウム（塩化ベンゼトニウム、臭化ベ
ンゼトニウムなどのベンゼトニウム塩など）、セチルピ
リジウム（塩化セチルピリジニウムなどのセチルピリジ
ウム塩など）など］、アルキルポリアミノエチルグリシ
ン、オフロキサシン、ノルフロキサシンなど。

【００５５】ビタミン類：例えば、ビタミンＢ₂（又は
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム），ビタミ
ンＢ₆（又は塩酸ピリドキシン），ビタミンＢ₁₂（又は
シアノコバラミン）、酢酸レチノール（ビタミンＡアセ
テート）、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロー
ル（ビタミンＥアセテート）、酢酸ｄ−α−トコフェロ
ール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、パンテノール、
パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウムな
ど。

【００５６】アミノ酸類：例えば、Ｌ−アスパラギン酸
又はその塩（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパ
ラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・
マグネシウムなど）、アミノエチルスルホン酸（タウリ
ン）など。

【００５７】糖類：例えば、単糖類（グルコースな
ど）、二糖類（トレハロース、ラクトース、フルクトー
スなど）、セルロースまたはその誘導体（ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロースなど）またはそれらの塩、高分子糖
類またはそれらの塩（コンドロイチン硫酸ナトリウム、
ヒアルロン酸ナトリウムなど）、糖アルコール類（マン
ニトール、キシリトール、ソルビトールなど）などその
他の成分：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ンなど。

【００５８】前記組成物又は製剤は、通常、充血除去成
分、眼筋調節成分、消炎薬成分又は収れん薬成分、抗ア
レルギー薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗菌成分又は殺
菌薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、糖類などから選択
された少なくとも一種の成分を含んでいる。

【００５９】さらに、用途に応じて必要であれば、局所
麻酔薬（オキシブプロカイン、リドカイン、塩酸リドカ
インなど）、近視治療・予防薬、眼圧降下薬、無痛化薬
(塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)などの種
々の活性成分を用いてもよい。

【００６０】上記これらの成分は単独で又は二種以上組
み合わせて使用できる。

【００６１】これらの成分の含有量は、製剤の種類、活
性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、組成物又
は製剤全体に対して、０．０００１〜３０重量％、好ま
しくは０．００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．
０１〜１０重量％程度の範囲から選択できる。

【００６２】前記化合物（１）と前記有効成分との割合
は、通常、前者／後者（重量比）＝１／０．０００１〜
１／１００００、好ましくは１／０．００１〜１／５０
００、さらに好ましくは１／０．００５〜１／１００
０、特に１／０．０１〜１／２００程度である。

【００６３】より具体的は、本発明において好適な粘膜
適用組成物において、各成分の含有量（単位：重量％
（又は（Ｗ／Ｖ）％））は、例えば、次の通りである。

【００６４】充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興
奮薬）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは
０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１
〜０．１％程度眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好
ましくは０．００１〜０．１％程度抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．０００１〜
１０％、好ましくは０．０００１〜５％程度抗ヒスタミン薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、
好ましくは０．００１〜５％程度殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましく
は、０．０１〜１０％程度ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましく
は、０．０００１〜０．５％程度アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましく
は０．００１〜３％程度糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．０
０１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％程度セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、
０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％程度高分子糖類又はその塩：例えば、０．０００１〜２％、
好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１
〜１％程度ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例え
ば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５
％、さらに好ましくは０．０１〜３％程度。

【００６５】本発明の組成物は、必要に応じて、発明の
効果を損なわない範囲で、製剤の形態に応じて、医薬
品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を
任意に選択し、併用して製剤化することが可能である。
例えば、固形製剤では、結合剤（ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ールなど）、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーン
スターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑
沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（クロ
スカルメロースナトリウムなど）などを使用できる。ま
た、半固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、
軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウな
どの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステル
など）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック
コポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリーブ油、大
豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコ
ールなど）などが利用できる。さらに、液剤では、基剤
としての溶剤又は水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤
又は乳化剤、等張化剤、緩衝剤などが使用できる。ま
た、これらの組成物には、必要に応じて、防腐剤、抗酸
化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料などを添加しても
よい。なお、本発明の組成物を水性組成物として使用す
る場合、前記キサンチン類の水溶液中での溶解性を改善
し、安定な水性組成物とするために溶解補助剤を使用で
きる。このような溶解補助剤としては、例えば、安息香
酸、クエン酸、アミノイソブタノール、タウリン及びそ
の塩、界面活性剤、プロピレングリコールなどの多価ア
ルコールなどが挙げられる。

【００６６】以下に、本発明の組成物に用いられる代表
的な成分を例示するが、これらの成分に限定されるもの
ではない。

【００６７】キレート剤：例えば、エデト酸（エチレン
ジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸
（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰ
Ａ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン
三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、酒石酸、リン酸
類（ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸）、コ
ハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロ
トリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン
酸などが例示できる。これらのキレート剤は、１種又は
２種以上配合でき、薬理学的に又は生理学的に許容され
る塩として使用してもよい。好ましいキレート剤として
は、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸及びこれらの塩
である。特に好ましくは、エチレンジアミン四酢酸また
はその塩であり、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和
物（エデト酸ナトリウム）などが例示できる。

【００６８】糖類：例えば、グルコース、フルクトー
ス、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロー
ス、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシ
リボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セ
ロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラ
フィノース、マルチトールなど、及びその薬理学的に許
容される塩類など。

【００６９】増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体
（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロ
ブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダ
ルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカスト
ビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリ
ン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲ
ン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン
及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチ
ン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン
硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラ
ミド、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセ
ルロース、セルロースなど）、ポリビニルアルコール
（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、
マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアク
リル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミ
ン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、及びその薬理学
的に許容される塩類など。

【００７０】界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン
（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロック
コポリマー（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマ
ー２３５、ポロクサマー１８８など）、モノラウリン酸
ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モ
ノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベー
ト８０）などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、Ｐ
ＯＥ（６０）硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油、
ＰＯＥ（９）ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエ
ーテル類、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル
などのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ（１
０）ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェ
ニルエーテル類などの非イオン性界面活性剤；アルキル
ジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジ
メチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミ
ダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ（１０）ラウ
リルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエ
ーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナ
トリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテ
ルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウ
ムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン
酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（３）ラウリルエー
テル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸
塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活
性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩
（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、
アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭
化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤
などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を
示す。

【００７１】防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、パラ
オキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、
塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピ
リジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビ
グアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノー
ル、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノ
ール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜
鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロ
クロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢
酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、
フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、
イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオ
ール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、ト
リクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン
酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン
酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナト
リウム、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、
チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−
メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水
素、塩化ポリドロニウム、Ｇｌｏｋｉｌｌ（商品名、ロ
ーディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムク
ロライド、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミニオ）
エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド］
など、及びその薬理学的に許容される塩類など。

【００７２】ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫
酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳
酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シ
ュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、
アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グルタ
ミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラク
トン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有
機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノール
アミン、リジンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許
容される塩類など。

【００７３】等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレ
ングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，
マンニトール，ソルビトールなど）など。

【００７４】無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化
カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、
チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。

【００７５】水性組成物又は液剤のｐＨは、通常、４〜
９、好ましくは５．０〜８．５、より好ましくは５．５
〜８．５程度である。浸透圧は、通常、１５０〜４５０
ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩水に対する浸透圧比は、
通常、０．６〜２．０、好ましくは０．７〜１．７、特
に０．８〜１．５程度である。

【００７６】ｐＨや浸透圧の調節は、緩衝剤、前記ｐＨ
調整剤、等張化剤、塩類（無機塩類など）などを用いて
行うことができる。

【００７７】緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩
衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが
挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸
緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好
ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤であ
る。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金
属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ
酸及びホウ酸塩の組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝
剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸ア
ルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸及びリン酸塩
の組み合わせが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリ
ン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用
いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩（ホウ
酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリ
ウムなど）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムな
ど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウ
ム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤とし
て、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発
明の水性組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例
えば、０．０００１〜１０．０重量％程度である。

【００７８】本発明の組成物は、公知の方法により製造
できる。固形製剤は、例えば、各成分を練合又は造粒
し、必要により添加剤を添加して打錠することにより調
製できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合
し、必要により、ろ過滅菌処理し、容器に充填すること
により調製できる。より具体的には、水性液剤の点眼薬
であれば、例えば、蒸留水又は精製水及び添加剤を用い
て清涼化成分と式（１）で表される化合物又はその塩と
を溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境
下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填す
ることにより製造できる。

【００７９】本発明の製剤の用法および用量は、製剤の
種類や形態、患者の症状、年齢などに応じて選択でき
る。例えば、眼科用水性液剤（点眼薬など）の用法およ
び用量は、通常、１日当たり１〜６回程度であり、一回
の滴数は１〜３滴程度である。また、眼軟膏剤は、通
常、１日当たり１〜３回程度、結膜嚢内に適量で塗布で
きる。

【００８０】

【発明の効果】本発明では、前記化合物（１）又はその
塩により、清涼化成分の清涼感もしくは冷感を持続でき
る。さらに、清涼化成分の清涼感を高めつつ、しかも高
い清涼感を長時間に亘り持続できる。さらには、メント
ールに限らず種々の清涼化成分を用いても清涼感を有効
に持続でき、使用可能な清涼化成分の許容度を拡げるこ
とができる。

【００８１】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定さ
れるものではない。

【００８２】試験例１カフェインによる清涼化成分の
清涼感への影響（実施例１〜１１及び参照例１〜２０）表１〜表３に示す処方の各種試験液（実施例１〜１１及
び参照例１〜１３）を点眼容器に充填し、点眼薬を作製
した。各試験液を点眼した後の清涼感の持続時間と清涼
感の強さについて評価した。専門のパネラー１０名に各
試験液を点眼し、清涼感を感じた時点から清涼感は消失
するまでの時間を測定し、平均値を求めた。また、上記
試験において点眼時の清涼感の強さについても専門のパ
ネラーが評価し、その強さの平均値を求めた。なお、評
価は以下の基準による。

【００８３】１：非常に強い清涼感２：強い清涼感３：弱い清涼感４：清涼感を感じない結果を表１〜表３に示す。

【００８４】

【表１】

【００８５】

【表２】

【００８６】

【表３】

【００８７】表から明らかなように、特定の複数の清涼
化成分を組み合わせて用いても、清涼感の持続時間の延
長は認められず、また清涼感の強さも、単独で用いた場
合よりも増強されていない。例えば、単独で４６秒間清
涼感が持続するウイキョウ油（参照例３）と、単独で２
７秒間清涼感が持続するゲラニオール（参照例６）とを
組み合わせて用いた試験液（参照例１４）では、本来ウ
イキョウ油が有する清涼感の持続時間以上に持続時間を
延長できない。また、同様に清涼感の強さの面において
も、本来ウイキョウ油が有していた清涼感の強さ以上の
清涼感は得られなかった。

【００８８】また、単独で２分２２秒間清涼感が持続す
るｌ−メントール（参照例１２）、単独で１分４５秒間
清涼感が持続するクールミント（参照例１１）、及び単
独で２１秒間清涼感が持続するベルガモット油（参照例
８）とを組み合わせて用いた試験液（参照例２０）は、
これらの成分のうち最も清涼感の持続時間の長いｌ−メ
ントールが本来有していた清涼感持続時間とほぼ同じ持
続時間であり、持続時間の延長は認められなかった。ま
た、同様に清涼感の強さの面においても、本来ｌ−メン
トールが有する清涼感の強さ以上の清涼感は得られなか
った。

【００８９】一方、カフェインを配合した本願発明の試
験液（実施例１〜１１）においては、例えば、単独で２
分２２秒間清涼感が持続するｌ−メントール（参照例１
２）と、単独で１分３８秒間清涼感が持続するカフェイ
ン（参照例２）とを組み合わせて用いた試験液（実施例
１０）では、本来それぞれの成分が有していた清涼感持
続時間以上に持続時間が延長されている。また、同様に
清涼感の強さの面においても、本来ｌ−メントールが有
する清涼感の強さ以上の清涼感が得られている。

【００９０】従って、カフェインを配合した本願発明の
試験液は、清涼化成分の清涼感の持続性が高められ、持
続時間が延長され、清涼感の強さが増強されていること
が示された。

【００９１】なお、上記試験において、本願発明のいず
れの試験液（実施例）も点眼に際して眼刺激などの不快
感や充血などの症状は認めらず、安全性が高いことが確
認された。

【００９２】実施例１２（点眼薬）コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５０ｇホウ酸０．１３ｇホウ砂０．７５ｇ無水カフェイン０．５０ｇｄ−カンフル０．００５ｇ塩化ナトリウム適量１Ｎ−塩酸溶液適量１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液適量精製水適量１００ｍｌ上記成分を用い、常法により、ｐＨ７．４、浸透圧比
１．０の澄明な点眼薬を得た。

【００９３】実施例１３（点眼薬）アラントイン０．３０ｇ無水カフェイン１．００ｇゲラニオール０．００５ｇベルガモット油０．００２ｇ塩化ナトリウム適量１Ｎ−塩酸溶液適量１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液適量精製水適量１００ｍｌ上記成分を用い、常法により、ｐＨ７．５、浸透圧比
１．０の澄明な点眼薬を得た。

【００９４】実施例１４（点眼薬）メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇホウ酸０．１３ｇホウ砂０．７５ｇ無水カフェイン０．５０ｇユーカリ油０．００３ｇ塩化ナトリウム適量１Ｎ−塩酸溶液適量１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液適量精製水適量１００ｍｌ上記成分を用い、常法により、ｐＨ７．９、浸透圧比
１．０の澄明な点眼薬を得た。

【００９５】実施例１５（点眼薬）マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇイプシロン−アミノカプロン酸１．００ｇ無水カフェイン０．００１ｇホウ酸１．３０ｇホウ砂０．７５ｇクールミント０．００５ｇソルビン酸カリウム０．１０ｇ塩化ナトリウム適量１Ｎ−塩酸溶液適量１Ｎ水酸化ナトリウム溶液適量精製水適量１００ｍｌ上記成分を用い、常法により、ｐＨ７．９、浸透圧比
１．１の澄明な点眼薬を得た。

【００９６】実施例１６（点眼薬）塩酸テトラヒドロゾリン０．０５０ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇリン酸二水素ナトリウム１．８０ｇ無水カフェイン０．５０ｇハッカ油０．００１ｇｄ−ボルネオール０．０１０ｇグルコン酸クロルヘキシジン０．００５ｇポリソルベート80 ０．５０ｇ塩化ナトリウム適量１Ｎ−塩酸溶液適量１Ｎ水酸化ナトリウム溶液適量精製水適量１００ｍｌ上記成分を用い、常法により、ｐＨ７．４、浸透圧比
１．０の澄明な点眼薬を得た。

【００９７】実施例１７（洗眼薬）グリチルリチン酸二カリウム０．０２５ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．００１５ｇホウ酸１．３０ｇホウ砂０．７５ｇアミノフィリン０．１０ｇゲラニオール０．００３ｇウイキョウ油０．００２ｇグルコン酸クロルヘキシジン０．００５ｇポリソルベート80 ０．２０ｇ塩化ナトリウム適量１Ｎ−塩酸溶液適量１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液適量精製水適量１００ｍｌ上記成分を用い、常法により、ｐＨ７．７、浸透圧比
１．０の澄明な洗眼薬を得た。

【００９８】実施例１８（点鼻薬）トラニラスト０．５０ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．２５ｇホウ酸１．３０ｇホウ砂０．７５ｇ無水カフェイン２．００ｇｄ−カンフル０．００５ｇ塩化ベンザルコニウム０．０１ｇポリソルベート80 ０．２０ｇ塩化ナトリウム適量１Ｎ−塩酸溶液適量１Ｎ−塩酸溶液適量精製水適量１００ｍｌ上記成分を用い、常法により、ｐＨ６．５、浸透圧比
１．３の澄明な点鼻薬を得た。

【００９９】実施例１９（錠剤）無水カフェイン１００重量部ハッカ油１重量部ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン６重量部ベラドンナ総アルカロイド０．４重量部アスパルテーム１５重量部マンニット９９３．６重量部アビセル６０重量部メントール１２重量部ステアリン酸マグネシウム１２重量部全量１２００重量部常法により、上記成分を混和した後、打錠して、１錠４
００ｍｇ／錠の咀嚼錠を得た。

【０１００】実施例２０〜５０常法に従って、表４〜表７に示す成分を用い、各成分を
精製水に溶解し、ｐＨ及び浸透圧を調整した後に、精製
水を加えて全量を１００ｍｌとした。そして、ろ過、滅
菌後、無菌容器に充填して、点眼薬、洗眼薬、コンタク
トレンズ用剤及び点鼻薬を製造した。

【０１０１】

【表４】

【０１０２】

【表５】

【０１０３】※濃塩化ベンザルコニウム液５０は、日本
薬局方に準拠した試薬を用いた。

【０１０４】

【表６】

【０１０５】

【表７】

【０１０６】※濃塩化ベンザルコニウム液５０は、日本
薬局方に準拠した試薬を用いた。

【０１０７】

【表８】

【０１０８】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 43/00 43/00 Ｆターム(参考） 4C076 AA93 AA94 BB21 BB25 CC10 DD60M FF31 FF52 FF68 4C206 AA01 AA02 CA08 CA13 CB24 MA02 MA05 MA14 MA76 MA78 MA79 NA05 NA09 NA10 NA12 ZA33 ZA34 ZC01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一または異なっていて
もよく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアル
キル基を示す）で表される化合物又はその塩から選択さ
れた成分と、清涼化成分とを含有し、清涼感を持続させ
るための清涼化組成物。
【請求項２】清涼化成分が、メントール類、カンフル
類、ボルネオール類およびゲラニオール類から選択され
た少なくとも一種である請求項１記載の組成物。
【請求項３】下記式（１）【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一または異なっていて
もよく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアル
キル基を示す）で表される化合物又はその塩から選択さ
れた成分と、メントール類を除く清涼化成分とを含有す
る粘膜適用組成物。
【請求項４】清涼化成分が、カンフル類、ボルネオー
ル類およびゲラニオール類から選択された少なくとも一
種である請求項３記載の組成物。
【請求項５】式（１）で表される化合物が、カフェイ
ン、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロミン、プ
ロキシフィリン、及びペントキシフィリンからなる群か
ら選択された少なくとも一種である請求項１又は３記載
の組成物。
【請求項６】清涼化成分１重量部に対して、式（１）
で表される化合物又はその塩の割合が、遊離の化合物換
算で、０．１〜１０００重量部である請求項１又は３記
載の組成物。
【請求項７】点鼻薬、点眼薬、洗眼薬又はコンタクト
レンズ用剤である請求項１又は３記載の組成物。
【請求項８】請求項１記載の式（１）で表される化合
物又はその塩で構成され、清涼化成分による清涼感を持
続させるための持続剤。
【請求項９】清涼化成分に対して、請求項１記載の式
（１）で表される化合物又はその塩を組合せ、清涼化成
分の清涼感を持続させる方法。
【請求項１０】請求項１記載の式（１）で表される化
合物又はその塩との組合せにより、清涼化成分の清涼感
を高めかつ持続させる請求項９記載の方法。