JP2001302518A

JP2001302518A - 官能改善方法および官能改善剤

Info

Publication number: JP2001302518A
Application number: JP2001039117A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Matsushima; 弘明松嶋; Shigetoshi Okumura; 重年奥村
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2001-10-31

Abstract

(57)【要約】【課題】点眼剤などの粘膜適用組成物において、高い
清涼感を維持しながら、粘膜に対する官能（刺激など）
を改善する。【解決手段】下記式（１）で表される化合物（カフェ
インなど）又はその薬学上許容される塩により、清涼化
成分（メントール、カンフル、ボルネオールなど）の清
涼感を維持しながら、清涼化成分による粘膜に対する官
能（刺激など）を改善する。化合物（１）又はその塩
は、清涼化成分による官能改善剤として機能する。化合
物（１）又はその塩の割合は、遊離化合物に換算して、
前記清涼化成分１０重量部に対して０．０１〜１０００
０重量部程度である。清涼化組成物は粘膜適用組成物
（点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ用剤など
の液剤、眼軟膏剤などの軟膏剤）などに使用できる。【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、水素原子又は置換されて
もよいアルキル基を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、粘膜に対する清涼
化成分による官能（刺激など）を改善又は低減するのに
有用な化合物、この化合物で構成された官能改善剤、こ
の官能改善剤を用いた清涼化成分の官能改善方法および
医薬組成物又は粘膜適用組成物（粘膜適用医薬組成物な
ど）に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬用組成物に清涼感を付与する清涼化
成分として、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油
などの精油や、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ
−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオールなどの
精油成分が知られている。

【０００３】なかでも最も代表的な清涼化成分はｌ−メ
ントールである。ｌ−メントールは強い清涼感があるた
め汎用されているが、独特の香気を併せ持つことから、
反って不快感を生じることがあり、清涼感と同時に、刺
激性を有しているため増量すると痛みを伴うほどの刺激
を生じることもある。また、なんらかの障害や病的症状
が生じた場合にｌ−メントール含有の医薬組成物を適用
すると、敏感な粘膜などではｌ−メントールにより炎症
を引き起こすこともあるため、安全性の面で問題があ
る。さらにはそれらの精油又は精油成分は揮発性成分で
あることから、製剤中での安定性に劣り清涼感を維持す
ることができない。

【０００４】特に、身体の部位によっても、清涼感の感
度は大幅に異なることがわかっている。例えば、目、
舌、口腔内、陰部、唇、鼻腔などの粘膜部位は高感度で
あるが、皮膚のような外皮部位では感度が大幅に低い
（H.R.Watson et al J.Soc.Cosmet.,29,185-200）。そ
のため、高感度の粘膜部位への適用の場合には、刺激は
禁忌である。

【０００５】しかし、その一方で、患者は医薬品適用時
の清涼感を求めており、また適用による官能改善はコン
プライアンスを向上させるための重要な要因ともなるた
め、清涼化剤の必要性は依然として高い。

【０００６】そのため、ｌ−メントールを使用する医薬
組成物において、その有用な清涼感には影響を与えるこ
となく、不快な刺激だけを軽減する組成物が求められて
いる。特開平９−１３２５２６号公報には、通常使用さ
れる清涼化剤であるメントール類を単独使用するのでは
なく、点眼剤に、特定量のメントール類と、このメント
ール類に対して特定割合のカンフル類とボルネオール類
とを組み合わせて配合することにより、冷感が強く刺激
を低減できることが開示されている。しかし、カンフル
類やボルネオール類もメントール類と同様に清涼感と刺
激性を併せもつため、各成分の量や配合比をコントロー
ルしても、その刺激性の軽減効果は十分とはいえない。
特開平１０−３０６０２２号公報には、点眼剤にメント
ール類とシクロデキストリン類とを組み合わせて配合す
ることにより、強い清涼感が得られ、刺激性を低減でき
ることが開示されている。しかし、シクロデキストリン
がメントール類を包接することにより、メントールの刺
激が軽減されるとともに、有用な清涼感までマスクされ
てしまい、十分な清涼感が得られない。また、シクロデ
キストリン類は、溶液中で特定の化合物の加水分解を阻
害又は促進することが知られている（J. Pharm. Sci.,
Vol.57，No.1，44(1968)、J. Amer. Chem. Soc., 89, 3
242(1967)）。そのため、医薬用組成物として利用する
場合、配合する薬物が制限され、実用上不都合である。

【０００７】特開平１１−９２３２７号公報には、メン
トールの刺激感が低減した組成物として、モノメンチル
グルセリルエーテルとカンファー及び／又はメントール
からなる清涼組成物（化粧料などの皮膚外用剤など）が
開示され、特開平９−２１７０３８号公報には、ｌ−メ
ントールの刺激を抑え人の皮膚や粘膜に対して優れた冷
感と清涼感を与える成分として２−メチル−３−（１−
メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールからなる
清涼感改善剤、この改善剤を用いた口腔用組成物、飲食
品又は香粧品が開示されている。しかし、これらの化合
物は安全性の面で実際の使用に際して問題があった。

【０００８】一方、カフェインは、中枢神経興奮作用が
あり、眠気を改善するために医薬品、食品組成物に広く
配合される。特開平７−２２８５３２号公報及び特開平
７−２５８０８３号公報には、水に対するアルギニンア
ミド類の溶解性や光安定性を改善し、眼刺激を緩和する
ため、カフェイン又はシクロデキストリンを使用するこ
とが提案されている。特開平１０−２７９５０３号公報
には、抗炎症作用を有するアリールカルボン酸を安定化
するため、プリン塩基（カフェイン、テオブロミン、テ
オフィリン）を使用することが開示されている。特公平
５−５１５６８号公報には、スプロフェンとキサンチン
誘導体（テオフィリン、カフェイン、テオブロミン）と
を含み、眼に局所的に適用したとき、スプロフェンの不
快感を排除又は和らげる非刺激性水性眼科用組成物が開
示されている。

【０００９】しかし、これらの文献には、眼粘膜におけ
る清涼感とカフェインとの関係については開示されてい
ない。また、ｌ−メントールなどの清涼化成分とカフェ
インとの配合についての開示もない。

【００１０】特公平７−８８３１１号公報には、ホスホ
ジエステラーゼインヒビター（カフェイン、テオブロミ
ン）および環状ヌクレオチド類自体から選択された少な
くとも一種の化合物と眼科防腐剤とを含み、眼球面に局
所投与したとき、涙分泌を刺激する製剤が開示されてい
る。特表平１１−５０５２３９号公報には、水晶体上皮
細胞の成長を抑制するため、イノシトールトリホスフェ
ート（ＩＰ₃）放出チャンネルブロッカーなどのカルシ
ウム細胞内貯蔵不活性化剤を用いる方法が開示されてお
り、上記ブロッカーとしてカフェインが記載されてい
る。しかし、これらの文献にも、カフェインと清涼感と
の関係、カフェイン及び清涼化成分の配合については開
示されていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、高い清涼感を維持しながら、粘膜に対する官能（特
に刺激）を改善（緩和又は低減）するのに有効な化合
物、この化合物を用いた清涼化成分の官能改善方法およ
び官能改善剤を提供することにある。

【００１２】本発明の目的は、特定の化合物と清涼化成
分とを含有し、敏感な粘膜に適用しても、清涼化成分に
よる高い清涼感を維持しながら、粘膜に対する清涼化成
分による熱感、不快感又は刺激が改善された医薬組成物
又は粘膜適用組成物を提供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成すべく鋭意研究を進めてきた結果、カフェイン
又はその薬学上許容される塩とテルペン化合物とを組み
合わせると、テルペン化合物による清涼感はそのまま維
持しつつ不快な粘膜刺激だけを軽減できることを見出し
た。また、カフェインなどの下記式（１）で表される化
合物は安全性の高い化合物であり、薬物吸収性の高い粘
膜に適用しても優れた安全性を保証できる。

【００１４】すなわち、本発明では、下記式（１）で表
される化合物又はその薬学上許容される塩を官能改善剤
として使用できる。本発明の方法では、下記式（１）で
表される化合物又はその薬学上許容される塩を配合する
ことにより、清涼化成分による官能（特に粘膜に対する
官能）を改善する。

【００１５】

【化２】

【００１６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一または
異なっていてもよく、それぞれ、水素原子又は置換され
てもよいアルキル基を示す）前記式（１）で表される化合物には、カフェイン、テオ
フィリン、ジプロフィリン、テオブロミン、プロキシフ
ィリン、ペントキシフィリンなどが含まれる。前記清涼
化成分としては、テルペン化合物、例えば、メントール
類、カンフル類、ボルネオール類、又はこれらの成分を
含む精油などが例示できる。前記清涼化成分１０重量部
に対する式（１）で表される化合物又はその塩の割合
は、遊離化合物に換算して、０．０１〜１００００重量
部程度である。

【００１７】本発明の官能改善剤は、前記式（１）で表
される化合物（カフェインなどのキサンチン誘導体な
ど）又はその薬学上許容される塩で構成されている。こ
の官能改善剤は、清涼化成分による官能（例えば、粘膜
適用による刺激）を改善するために有効である。本発明
において、前記式（１）で表される化合物又はその薬学
上許容される塩と、清涼化成分とを組み合わせて含有す
ることにより組成物（清涼化組成物）を構成してもよ
い。本発明は、前記式（１）で表される化合物（カフェ
インなどのキサンチン誘導体など）又はその薬学上許容
される塩と、清涼化成分（テルペン化合物など）とを含
有する組成物（医薬組成物、粘膜適用組成物）も含む。
医薬組成物において、前記化合物（１）又はその塩は、
清涼化成分の官能改善剤として含有させることができ
る。また、前記医薬組成物又は粘膜適用組成物は、化合
物（１）又はその塩と清涼化成分とを含有していればよ
い。なお、本明細書において、前記医薬用組成物、製剤
又は製剤組成物、清涼化組成物、粘膜適用組成物（又は
医薬粘膜適用組成物）を単に「組成物」又は「製剤」と
いう場合がある。

【００１８】これらの組成物（又は製剤）は、通常、液
剤（点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ用剤な
ど）又は軟膏剤（眼軟膏剤など）などの非固形剤、又は
固形剤などの形態で使用できる。前記組成物又は製剤
は、充血除去剤、眼筋調節成分、消炎剤又は収れん剤、
抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤又はサルファ
剤、ビタミン類、アミノ酸類、糖類などの成分を含んで
いてもよい。さらに、前記組成物又は製剤は、溶解補助
剤又は乳化剤、無機塩類、緩衝剤、等張化剤、保存剤又
は防腐剤、粘稠剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調整剤
から選択された少なくとも一種の成分を含んでいてもよ
い。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明では、前記式（１）で表さ
れる化合物又はその薬学上許容できる塩は、前記清涼化
成分による高い清涼感（特に粘膜に対する清涼感）を維
持したまま、清涼化成分による官能（特に粘膜に対する
刺激や不快感、熱感）を大きく改善又は緩和する。

【００２０】前記式（１）において、アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル基などのＣ_1-6アルキル基
（特にＣ_1-4アルキル基）が例示できる。好ましいアル
キル基には、メチル基およびエチル基が含まれる。

【００２１】これらのアルキル基は、置換基、例えば、
ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子など）、ヒドロ
キシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ブトキ
シ基などのＣ_1-4アルコキシ基など）、アリールオキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（Ｃ_1-4
アルコキシ−カルボニル基など）、アリールオキシカル
ボニル基、アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル基などのＣ_1-4アルキル−カルボニル基、ベンゾイル
基などのアリール−カルボニル基など）、ニトロ基、ア
ミノ基、Ｎ−置換アミノ基（モノ又はジＣ_1-4アルキル
アミノ基など）、シアノ基などを有していてもよい。

【００２２】前記化合物（１）は薬学上許容できる塩と
しても使用できる。薬理的に許容できる塩としては、例
えば、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩
など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピリ
ジン、ピコリンなどの第三級アミンとの塩など）、無機
塩基との塩（アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属、アルミニウムなどとの塩）などが例示
できる。

【００２３】式（１）で表される化合物の具体例として
は、キサンチン誘導体（カフェイン、テオフィリン、テ
オブロミン）、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペ
ントキシフィリンカフェインなどが挙げられる。これら
の化合物は単独で又は二種以上組み合わせて使用でき
る。好ましい化合物はキサンチン誘導体（カフェイン、
テオフィリン、テオブロミン）、特にカフェインであ
る。なお、カフェインには無水カフェインも含まれる。

【００２４】なお、本明細書において、前記式（１）で
表される化合物には、化合物（１）を含む混合物の形態
で使用される物質も包含される。例えば、安息香酸ナト
リウムとの混合物である安息香酸ナトリウムカフェイ
ン、カフェインとクエン酸との混合物であるクエン酸カ
フェインなどは、カフェインを含む混合物であるため、
本質的にはカフェインと同じ作用を示す。また、テオフ
ィリンとエチレンジアミンとの混合物であるアミノフィ
リン、テオフィリンとアミノイソブタノールとの混合物
であるブフィリンなども、テオフィリンを含む混合物で
あるため、本質的にはテオフィリンと同じ清涼化作用を
示す。同様に、テオブロミンとサリチル酸塩との混合物
であるサリチル酸カルシウムテオブロミンやサリチル酸
ナトリウムテオブロミン、テオブロミンと酢酸ナトリウ
ムとの混合物である酢酸ナトリウムテオブロミンなども
テオブロミンを含む混合物であるため、本質的にはテオ
ブロミンと同じ作用を示す。すなわち、これらの混合物
は、本発明におけるカフェイン、テオフィリン、テオブ
ロミンに包含される。

【００２５】清涼化成分としては、清涼感を付与できる
種々の化合物、例えば、テルペン化合物又はテルペン化
合物を含む精油などが使用できる。好ましい清涼化成分
は、テルペン化合物である。テルペン化合物とは、モノ
テルペン、セスキテルペン、ジテルペンなどのテルペン
類及びテルペン誘導体（例えば、アルコール体、アルデ
ヒド体、ケトン体、酸体、テルペン骨格と類似する骨格
を有するテルペン様化合物）を包含する。

【００２６】本発明のテルペン化合物は、テルペン炭化
水素類（ミルセン、オシメン、リモネン、ピネン、テル
ピネン、テルピネノレン、ピネン、カンフルなどのモノ
テルペン炭化水素類、カリオフイレン、セリネンなどの
セスキテルペン炭化水素類、チモール（２−イソプロピ
ルメタクレゾール）などのテルペン様炭化水素類な
ど）、テルペンアルコール類（シトロネロール、ゲラニ
オール、リナロール、メントール、テルピネオール、ボ
ルネオールなどのモノテルペンアルコール類、ファルネ
ソールなどのセスキテルペンアルコール類、ジテルペン
アルコール類など）、テルペンアルデヒド類（シトロネ
ラール、シトラール（β−シトラール＝ネラール）、サ
フラナールなどのモノテルペンアルデヒド類、レチナー
ルなどのジテルペンアルデヒド類など）、テルペンケト
ン類（メントン、カルボメントン、ヨノンなどのモノテ
ルペンケトン類など）、テルペン酸類（レチノイン酸な
ど）、テルペンオキシド類などが例示できる。これらの
テルペン化合物は、ｄ−，ｌ−，ｄｌ−体のいずれであ
ってもよい。さらに、清涼化成分には、テルペン化合物
を含む成分（特に油性成分）、例えば、ユーカリ油、ベ
ルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ローズ油、ペ
パーミント油、クールミントなどの精油や、カルバクロ
ール、レリノイン酸、ジンジベジン、サリチル酸メチル
などが挙げられる。

【００２７】これらの清涼化成分は単独で又は二種以上
組み合わせて使用できる。好ましい清涼化成分は、ｌ−
メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントールなどの
メントール類又はこれらの誘導体、ｄ−カンフル、ｄｌ
−カンフルなどのカンフル類又はこれらの誘導体、ｄ−
ボルネオール、ｄｌ−ボルネオールなどのボルネオール
類又はこれらの誘導体、ゲラニオール類又はその誘導
体、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッ
カ油、ペパーミント油、ケイヒ油である。特に好ましい
清涼化成分は、メントール類、カンフル類、ボルネオー
ル類、これらの成分を多く含む精油（ハッカ油、ペパー
ミント油、ユーカリ油、ベルガモット油など）である。

【００２８】本発明の組成物において、前記式（１）で
表される化合物又はその塩と、清涼化成分との割合は、
粘膜に対する清涼化成分による官能（熱感を伴う刺激な
ど）を改善又は緩和できる範囲で選択でき、例えば、式
（１）で表される化合物又はその塩の使用量は、遊離の
化合物換算で、清涼化成分１０重量部に対して、０．０
１〜１００００重量部、好ましくは０．１〜１０００重
量部、さらに好ましくは１〜１０００重量部程度であ
る。

【００２９】前記化合物（１）又はその塩は、清涼化成
分による高い清涼感を維持しながら、粘膜に対する官能
（粘膜刺激など）を大きく改善又は低減できる。また、
前記化合物（１）又はその塩は、清涼化成分の官能改善
剤（特に粘膜に対する清涼化成分による官能を改善する
成分）として機能させることができる。粘膜には、例え
ば、角膜および結膜などの眼粘膜、歯茎、舌、口唇、口
腔粘膜、咽頭部粘膜、肛門部粘膜、直腸粘膜、外陰部粘
膜、膣粘膜などが含まれる。本発明は刺激に対して敏感
な粘膜（眼粘膜、鼻腔粘膜、口腔粘膜、咽頭部粘膜な
ど）に適用する組成物又は製剤に適している。特に好ま
しくは、清涼化成分に対して高感度の粘膜（眼粘膜、鼻
粘膜など）に適用する組成物又は製剤（特に医薬組成
物、粘膜適用組成物（医薬粘膜適用組成物など））に有
効に利用できる。

【００３０】前記式（１）で表される化合物又はその塩
および清涼化成分（又は清涼化組成物）を含有する組成
物又は製剤の剤型は、特に制限されず、固形剤（例え
ば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）であっても
よいが、通常、非固形剤（液剤、軟膏剤など）である。

【００３１】非固形剤としての液剤には、溶液剤、懸濁
剤、乳剤、エキス剤又はチンキ剤、シロップ剤、ローシ
ョン剤などが含まれ、軟膏剤には、軟膏剤、硬膏剤など
が含まれる。さらに、製剤としては、エアゾール剤など
の他、これらの製剤の成分を適当な吸収体（脱脂綿、ガ
ーゼなど）に吸収させた製剤、支持体（布、プラスチッ
クフィルムなど）に支持させた製剤（パップ剤、パスタ
剤など）などの形態とすることもでき、このような形態
の製剤も本発明の組成物又は製剤に包含される。

【００３２】好ましい組成物または製剤は、非固形剤
（液剤または軟膏剤）であり、液剤には、水性又は非水
性液剤を含み、例えば、眼科用治療剤（点眼剤、洗眼
剤、眼内灌流剤などの眼科用液剤など）、点鼻剤、コン
タクトレンズ用剤、口腔用製剤などが含まれる。軟膏剤
には、例えば、眼軟膏剤、口腔軟膏剤などが含まれる。
特に、本発明の製剤は眼粘膜又は鼻粘膜適用製剤（特
に、点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、コンタクトレ
ンズ用剤など）として有用である。

【００３３】本発明の組成物又は製剤において、前記清
涼化組成物の使用量は、清涼化成分による粘膜の官能を
改善できる範囲で選択でき、例えば、組成物全体に対し
て、０．０００２〜２５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、
好ましくは０．０００２〜２０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）
％）、さらに好ましくは０．００１〜１０重量％（又は
（Ｗ／Ｖ）％）程度の範囲から選択でき、通常、０．０
０１〜５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度である。

【００３４】前記化合物（１）又はその塩の含有量は、
組成物又は製剤の形態や適用部位、他の構成成分の種類
や清涼化成分の種類などにより異なるが、通常、前記式
（１）で表される遊離の化合物換算で、０．０００１〜
２０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、好ましくは０．００
０１〜１５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、さらに好まし
くは０．０００１〜１０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、
特に０．００１〜５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度で
ある。粘膜への適用では、前記化合物（１）又はその塩
の含有量は、０．００１〜２重量％（又は（Ｗ／Ｖ）
％）がさらに好ましい。

【００３５】さらに、清涼化成分の含有量は、組成物全
体に対して、０．０００１〜１０重量％（又は（Ｗ／
Ｖ）％）、好ましくは０．０００１〜１重量％（又は
（Ｗ／Ｖ）％）、さらに好ましくは０．００１〜１重量
％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度である。なお、高感度な粘
膜に適用する場合、清涼化成分の含有量は、組成物全体
に対して、０．０００１〜１重量％（又は（Ｗ／Ｖ）
％）程度である。

【００３６】前記組成物又は製剤における有効成分（薬
理活性又は生理活性成分）の種類は特に制限されず、製
剤の用途および種類に応じて、種々の活性成分、例え
ば、抗炎症薬成分、抗アレルギー薬成分、解熱鎮痛薬成
分、向精神薬成分、抗高血圧薬成分、利尿薬成分、鎮咳
薬成分、去痰薬成分、抗ぜんそく薬成分、健胃薬成分、
消化薬成分、潰瘍治療薬成分、貧血薬成分、収れん薬成
分、抗菌又は殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、
タンパク又はペプチド類、ビタミン類、アミノ酸類など
が使用できる。本発明において好適な医薬粘膜適用製
剤、特に水性製剤（特に眼科用液剤や軟膏剤、点鼻剤）
の成分としては、例えば、次のような成分（特に、眼や
鼻粘膜に対して適用される成分）が例示できる。

【００３７】充血除去剤（血管収縮剤又は交感神経興奮
剤）：α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン
誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β
−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピ
ネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）お
よびそれらの塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナフ
ァゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩
酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸テトラ
ヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリンなど）など眼筋調節成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有
するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネ
オスチグミンなどの第４級アンモニウム化合物など消炎（又は抗炎）剤又は収れん剤：例えば、イプシロン
−アミノカプロン酸、ベルベリン、アズレンスルホン
酸、グリチルリチン酸、消炎酵素剤（リゾチームな
ど）、サリチル酸メチル、アラントイン、亜鉛およびそ
れらの塩（塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレン
スルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、
硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームなど）などなお、消炎（又は抗炎）剤としては、芳香族性カルボン
酸誘導体、例えば、アリールカルボン酸類（イブプロフ
ェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、
インドメタシン、プラノプロフェン、メフェナム酸、ジ
クロフェナック、ブロムフェナック、２−ナフチル酢
酸、２−ナフトキシ酢酸、サリチル酸など）、ピリドン
カルボン酸類（ロメフロキサン、ノルフロキサシン、オ
フロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、ト
スフロキサシンなど）なども例示できる。

【００３８】抗ヒスタミン剤：例えば、クロルフェニラ
ミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフ
ェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レ
ボカバスチン、オロバタジンおよびそれらの塩（塩酸ジ
フェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、塩酸アゼラス
チン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロバタジン、マレイ
ン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、フマ
ル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチンなど）など抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸、アンレキサ
ノクス、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、
トラニラストおよびそれらの塩（クロモグリク酸ナトリ
ウム、トシル酸スプラタストなど）など抗菌剤又はサルファ剤：例えば、スルホンアミド類（ス
ルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール又はそれ
らの塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイ
ソミジンナトリウムなど））、アクリノール、第４級ア
ンモニウムまたはその塩［ベンザルコニウム（塩化ベン
ザルコニウムなどのベンザルコニウム塩など）、ベンゼ
トニウム（塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウムな
どのベンゼトニウム塩など）、セチルピリジウム（塩化
セチルピリジニウムなどのセチルピリジウム塩など）な
ど］、アルキルポリアミノエチルグリシン、オフロキサ
シン、ノルフロキサシンなどビタミン類：例えば、ビタミンＢ₂（又はフラビンアデ
ニンジヌクレオチドナトリウム），ビタミンＢ₆（又は
塩酸ピリドキシン），ビタミンＢ₁₂（又はシアノコバラ
ミン）、酢酸レチノール（ビタミンＡアセテート）、パ
ルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール（ビタミン
Ｅアセテート）、酢酸ｄ−α−トコフェロール、パンテ
ノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシ
ウムなどアミノ酸類：例えば、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩
（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マ
グネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウ
ムなど）、アミノエチルスルホン酸（タウリン）など糖類：例えば、単糖類（グルコースなど）、二糖類（ト
レハロース、ラクトース、フルクトースなど）、セルロ
ースまたはその誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
スなど）またはそれらの塩、高分子糖類またはそれらの
塩（コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナト
リウムなど）、糖アルコール類（マンニトール、キシリ
トール、ソルビトールなど）などその他の成分：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドンなどさらに、用途に応じて必要であれば、局所麻酔剤（オキ
シブプロカイン、リドカイン、塩酸リドカインなど）、
近視治療・予防剤、眼圧降下剤、無痛化剤(塩化ベンザ
ルニウム、塩酸プロカインなど)などの種々の活性成分
を用いてもよい。

【００３９】通常、これらの成分のうち、下記群から選
択された少なくとも一種の成分又はそれらの薬学上許容
される塩が使用できる。

【００４０】ナファゾリン，フェニレフリン，エピネフ
リン，エフェドリン，メチルエフェドリン，テトラヒド
ロゾリン，メチル硫酸ネオスチグミン，イプシロン−ア
ミノカプロン酸，ベルベリン，アズレンスルホン酸，グ
リチルリチン酸，リゾチーム，アラントイン，亜鉛，ク
ロルフェニラミン，ジフェンヒドラミン，イプロヘプチ
ン，ケトチフェン，エメダスチン，クレマスチン，アゼ
ラスチン，レボカバスチン，オロバタジン，クロモグリ
ク酸，アンレキサノクス，イブジラスト，スプラタス
ト，ペミロラスト，トラニラスト，スルファメトキサゾ
ール，スルフイソキサゾール，スルフイソミジン，アク
リノール，ベンゼトニウム，セチルピリジニウム，アル
キルポリアミノエチルグリシン，オフロキサシン，ノル
フロキサシン，フラビンアデニンジヌクレオチド，ピリ
ドキシン，シアノコバラミン，レチノール，トコフェロ
ール，パンテノール，パントテン酸，アスパラギン酸，
アミノエチルスルホン酸，グルコース，コンドロイチン
硫酸，ヒアルロン酸，およびポリビニルアルコールこれ
らの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用でき
る。

【００４１】これらの成分の含有量は、製剤の種類、活
性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、製剤全体
に対して、０．０００１〜３０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）
％）、好ましくは０．００１〜１０重量％（又は（Ｗ／
Ｖ）％）、さらに好ましくは０．０１〜１０重量％（又
は（Ｗ／Ｖ）％）程度の範囲から選択できる。

【００４２】前記化合物（１）又はその塩と前記有効成
分との割合は、通常、前者／後者（重量比）＝１／０．
０００１〜１／１００００、好ましくは１／０．００１
〜１／５０００、さらに好ましくは１／０．００５〜１
／１０００、特に１／０．０１〜１／２００程度であ
る。

【００４３】より具体的は、本発明において好適な水性
製剤（眼科用液剤、鼻科用液剤、コンタクトレンズ用剤
など）において、各成分の含有量（単位：重量％（又は
（Ｗ／Ｖ）％））は、例えば、次の通りである。

【００４４】充血除去剤（血管収縮剤又は交感神経興奮
剤）：例えば、有効量（例えば０．０００１）〜０．
５、好ましくは０．０００５〜０．３、さらに好ましく
は０．００１〜０．１程度眼筋調節成分：例えば、有効量（例えば０．０００１）
〜０．０１、好ましくは０．０００２〜０．０５、さら
に好ましくは０．０００３〜０．００５程度消炎（又は抗炎）剤又は収れん剤：例えば、有効量（例
えば０．００１）〜１０、好ましくは０．００５〜５、
さらに好ましくは０．０１〜３程度抗ヒスタミン剤：例えば、有効量（例えば０．０００１
〜０．１）、好ましくは０．０００５〜０．０７、さら
に好ましくは０．００１〜０．０５程度抗アレルギー剤：例えば、有効量（例えば０．００１）
〜１０、好ましくは０．００５〜５、さらに好ましくは
０．０１〜５程度抗菌剤又はサルファ剤：例えば、有効量（０．００１）
〜１０、好ましくは０．００３〜１０、さらに好ましく
は０．０１〜１０程度ビタミン類：例えば、有効量（例えば０．０００１）〜
０．５、好ましくは０．０００５〜０．３、さらに好ま
しくは０．００１〜０．１程度アミノ酸類：例えば、有効量（例えば０．０００１）〜
５、好ましくは０．０００５〜３、さらに好ましくは
０．００１〜２程度糖類［例えば、単糖類（グルコースなど）、二糖類（ト
レハロース、ラクトース、フルクトースなど）など］：
例えば、０．０００１〜５、好ましくは０．００１〜
５、さらに好ましくは０．０１〜２セルロースまたはその誘導体（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
エチルセルロースなど）またはそれらの塩：例えば、
０．００１〜５、好ましくは０．００１〜３、さらに好
ましくは０．０１〜１高分子糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロ
ン酸ナトリウムなど）またはそれらの塩：例えば、０．
０００１〜２、好ましくは０．０１〜２、さらに好まし
くは０．０１〜１ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例え
ば、０．００１〜１０、好ましくは０．００１〜５、さ
らに好ましくは０．０１〜３。

【００４５】本発明の組成物又は製剤は、製剤の種類に
応じた種々の基剤や添加剤を用いて調製できる。例え
ば、水性液剤（点眼剤、点鼻剤など）は、通常、基剤と
しての水を用いて調製でき、非水性液剤には、種々の油
性基剤、例えば、植物油（オリーブ油、大豆油、ごま
油、綿実油など）、プロピレングリコール、流動パラフ
ィンなどが使用できる。

【００４６】眼軟膏剤は、軟膏基剤（ワセリン、流動パ
ラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、乳剤性軟膏基
剤、マクロゴールなどの水溶性軟膏基剤、セタノール、
高級脂肪酸エステルなど）を用いて調製でき、ゲル剤
は、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポ
リマー、ガム類など）を用いて調製できる。

【００４７】水性液剤などの製剤は、前記基剤に加え
て、溶解補助剤又は乳化剤、無機塩類、緩衝剤、等張化
剤、保存剤又は防腐剤、粘稠剤、キレート剤、安定化
剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤、着香剤又は芳香剤
などの種々の成分を含んでいてもよい。

【００４８】溶解補助剤又は乳化剤としては、例えば、
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン
（ＰＯＰ）ブロックコポリマー（BASF Wyandotte Copro
ration，プルロニック）、ポリソルベート、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレート）、ポリオキシエチレンオキ
システアリン酸トリグリセリド、ポリオキシエチレンモ
ノ高級脂肪酸エステル（ポリオキシエチレンモノステア
レート）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油などのノニオン性界面活性剤などが例示
できる。さらに、必要であれば、カチオン性界面活性剤
（塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム塩、
アルキレンジアミン（エチレンジアミンなど）に、ＰＯ
ＥブロックとＰＯＰブロックとで構成されたブロック鎖
が付加したＰＯＥ−ＰＯＰブロック置換アルキレンジア
ミン（BASF Wyandotte Coproration，テトロニック）な
ど）、アニオン性界面活性剤（アルキルベンゼンスルホ
ン酸塩、アルキル硫酸塩など）や両性界面活性剤（塩酸
アルキルポリアミノエチルグリシンなど）を使用しても
よい。

【００４９】無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネ
シウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸二水素カリウム、チオ硫酸ナトリウムなどが
例示でき、これらの無機塩類は緩衝剤成分や等張化剤成
分として使用される場合がある。

【００５０】緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、
ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩
衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸（イプシロンアミノカプロ
ン酸、アスパラギン酸塩など）などが例示できる。なか
でも、刺激軽減効果がより有効に発現するリン酸塩緩衝
剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤が好ましい。特に、ホウ
酸緩衝剤、炭酸緩衝剤が好ましい。

【００５１】等張化剤としては、例えば、糖類（ソルビ
トール、グルコース、マンニトールなど）、多価アルコ
ール類（グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなど）、無機塩類（塩化ナトリウム、塩
化カリウムなど）などが例示できる。

【００５２】保存剤又は防腐剤としては、例えば、第４
級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、塩化セチルピリジニウムなど）、パラオキシ
安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオ
キシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パ
ラオキシ安息香酸ブチルなど）、ベンジルアルコール、
フェネチルアルコール、ソルビン酸又はその塩（カリウ
ム塩など）、アルキルポリアミノエチルグリシン、チメ
ロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウ
ム、硫酸ポリミキシンＢ、ポリクォード、ポリヘキサメ
チレンビグアニド、クロルヘキシジンなどが例示でき
る。

【００５３】粘稠剤には、例えば、ポリビニルアルコー
ル（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン
（Ｋ２５，Ｋ３０，Ｋ９０など）、多糖類又はその誘導
体［セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８，２９０
６，２９１０など）、カルボキシメチルセルロースなど
のセルロース類又はこれらの塩など）、アラビアゴム
末、コンドロイチン硫酸ナトリウム、トラガント末な
ど］、糖類（ブドウ糖、ソルビトール、デキストラン７
０など）、カルボキシビニルポリマー、マクロゴール４
０００などが例示できる。前記ポリオキシエチレンブロ
ックとポリオキシプロピレンブロックとを含むブロック
コポリマー（BASF Wyandotte Coproration，プルロニッ
ク，テトロニックなど）も粘稠剤として使用できる。こ
れらの粘稠剤のうち、通常、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、セルロース誘導体（ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースま
たはこれらの塩など）などが使用される。

【００５４】キレート剤としては、例えば、エチレンジ
アミン四酢酸塩、エデト酸又はその塩（エデト酸二ナト
リウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム
などのアルカリ金属塩、又はエデト酸カルシウムなどの
アルカリ土類金属塩）、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘ
キサメタリン酸ソーダ、クエン酸などが例示できる。安
定化剤としては、エデト酸塩（エデト酸ナトリウムな
ど）、エチレンジアミン四酢酸塩などが例示できる。

【００５５】ｐＨ調整剤としては、塩基（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、
炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素
塩など）、酸（酢酸、クエン酸などの有機酸、塩酸、リ
ン酸などの無機酸）、ホウ砂などが例示できる。

【００５６】水性液剤（特に、粘膜適用液剤、例えば、
点眼剤などの眼科用液剤、点鼻剤、コンタクトレンズ用
剤など）のｐＨは、通常、４〜９、好ましくは５〜８．
５（例えば、５．５〜８）程度である。浸透圧は、通
常、１５０〜４５０ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩水に
対する浸透圧比は、通常、０．６〜２．０，好ましくは
０．７〜１．７、特に０．８〜１．５程度である。

【００５７】本発明の製剤は、前記化合物（１）、前記
基剤および添加剤を用いて慣用の方法により製造でき
る。例えば、水性液剤は、蒸留水および添加剤を用いて
前記化合物（１）を溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に
調整し、濾過滅菌処理することにより調製できる。

【００５８】本発明の製剤の用法および用量は、製剤の
種類や形態、患者の症状、年齢などに応じて選択でき
る。例えば、眼科用水性液剤（点眼剤など）の用法およ
び用量は、通常、１日当たり１〜６回程度であり、一回
の滴数は１〜３滴程度である。また、眼軟膏剤は、通
常、１日当たり１〜３回程度、結膜嚢内に適量で塗布で
きる。

【００５９】

【発明の効果】本発明では、前記化合物（１）又はその
塩が、清涼化成分の高い清涼感を維持しながら、粘膜に
対する官能（特に刺激）を有効に改善（緩和又は低減）
できる。また、前記化合物（１）又はその塩と清涼化成
分とを含有する組成物又は製剤は、刺激に対して敏感な
粘膜に適用しても、清涼化成分による高い清涼感を維持
しながら、粘膜に対する清涼化成分による不快感又は刺
激を改善できる。

【００６０】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定さ
れるものではない。

【００６１】試験例１ｌ−メントール５０ｍｇをエタノール５００μＬに溶解
した後、ポリソルベート８０を０．１（Ｗ／Ｖ）％含有
する生理食塩液に加えて１００ｍＬに調整し、０．０５
（Ｗ／Ｖ）％ｌ−メントール点眼液（試験溶液Ａ）を得
た。この点眼液Ａ５０ｍＬに無水カフェイン２５０ｍｇ
を添加して、無水カフェイン０．５（Ｗ／Ｖ）％および
ｌ−メントール０．０５（Ｗ／Ｖ）％の点眼液（実施
品）を調製した。事前に承諾を得た健常人５人に試験溶
液Ａと実施品を点眼し、眼粘膜に対しての清涼感と眼粘
膜刺激症状を比較した。

【００６２】その結果、清涼感について、試験溶液Ａと
実施品の清涼感が同等であると回答した者が４／５人で
あったのに対して、試験溶液Ａに比べて実施品の清涼感
が劣っていると回答した者が１／５人であった。また、
眼刺激性症状について、試験溶液Ａに比して実施品では
眼刺激性症状が軽減されていると回答した者が５／５
人、試験溶液Ａに対して実施品で眼刺激性症状が同等も
しくは増加していると回答した者は０／５人であった。

【００６３】以上のことから、眼粘膜に対するｌ−メン
トールの清涼感に対して、無水カフェインは全く影響を
及ぼすことなく眼刺激性だけを軽減することがわかっ
た。

【００６４】試験例２ｌ−メントール５０ｍｇをエタノール５００μＬに溶解
した後、ポリソルベート８０を０．１％（Ｗ／Ｖ）含有
する生理食塩水に加えて１００ｍＬに調整し、０．０５
（Ｗ／Ｖ）％のｌ−メントール点眼液（試験溶液Ａ）を
得た。

【００６５】無水カフェインを生理食塩水に溶解した
０．５（Ｗ／Ｖ）％カフェイン点眼液（試験溶液Ｃ）
と、局所麻酔作用を有する薬物であるオキシブプロカイ
ンを生理食塩水に溶解した０．４（Ｗ／Ｖ）％オキシブ
プロカイン点眼液（試験溶液Ｄ，市販品）とを用い、比
較試験を行った。すなわち、事前に承諾を得た健常人５
人の片眼に試験溶液Ｃを、その僚眼に試験溶液Ｄを点眼
し、点眼１０秒後に試験溶液Ａを点眼して、眼粘膜に対
しての清涼感と眼粘膜刺激症状を比較した。

【００６６】この結果、清涼感について、試験溶液Ｃで
は清涼感を強く感じたと全員が回答したのに対して、試
験溶液Ｄでは４／５人が弱い清涼感を感じ、１／５人は
清涼感を感じないと回答した。眼刺激性については、試
験溶液Ｃと試験溶液Ｄがほぼ同等の結果となり、いずれ
も４／５人で刺激を感じないと回答した。

【００６７】以上のことから、無水カフェインには、オ
キシブプロカインのように、一時的に麻酔効果を有する
薬物と同等に、ｌ−メントールの刺激を軽減する作用が
ある。一方、麻酔効果を有する薬物がｌ−メントールの
清涼感をも不感として官能させるにもかかわらず、無水
カフェインでは清涼感を保持したまま刺激を低減するこ
とがわかった。

【００６８】試験例３表１に示す成分を用い、比較例１〜２及び実施例１〜４
の点眼剤を調製した。事前に承諾を得た健常人１４人に
対して、比較例及び実施例の点眼剤を点眼して、眼粘膜
に対する清涼感と眼刺激症状を比較した。なお、清涼感
及び刺激感の強さを、それぞれ下記の基準で評価し、１
４人の平均値として清涼感及び眼刺激症状の指標とし
た。結果を表１に示す。

【００６９】清涼感の強さ０＝清涼感を感じない１＝弱い清涼感を感じる２＝強い清涼感を感じる刺激感の強さ０＝刺激感を感じない１＝弱い刺激感を感じる２＝強い刺激感を感じるその結果、清涼感について、比較例に比べて実施例の点
眼剤は清涼感が増していることがわかった。また、刺激
性症状は、メントール、カンフル、ボルネオールによる
刺激性をカフェインによって軽減することができること
が示された。

【００７０】

【表１】

【００７１】試験例４表２に示す成分を用い、実施例５〜１４の点眼剤を調製
した。事前に承諾を得た健常人に試験溶液Ａと実施例５
〜１４の点眼剤を点眼して、眼粘膜に対する清涼感と眼
刺激症状を比較した。なお、清涼感については、清涼感
の有無で評価し、全被験者（５人）に対して、清涼感を
感じたと答えた人数の割合で表２に示した。また、眼刺
激症状については、刺激の有無で評価し、全被験者（５
人）に対して、刺激を感じないと答えた人数の割合で表
２に示した。

【００７２】その結果を表に示す。無水カフェインを含
有することによって、清涼感をそのまま維持しながら、
刺激の改善効果が得られることがわかった。

【００７３】

【表２】

【００７４】製剤例１（点眼剤）下記成分を用いて慣用の方法で無菌製剤を調製して、ｐ
Ｈ７．４の点眼剤を得た。無水カフェイン１．０ｇｌ−メントール０．０２ｇ塩化ナトリウム０．８ｇ塩化カリウム０．１５ｇポリソルベート８００．１ｇリン酸２水素ナトリウム０．２ｇコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇホウ砂０．１６ｇ塩化ベンザルコニウム０．００４ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００７５】製剤例２（点眼剤）下記成分を用いて慣用の方法で無菌製剤を調製して、ｐ
Ｈ７．４の点眼剤を得た。無水カフェイン０．５ｇｌ−メントール０．０２ｇ dl−カンフル０．００１ｇ塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ塩化ナトリウム０．８ｇ塩化カリウム０．１５ｇリン酸２水素ナトリウム０．２ｇホウ砂０．１６ｇポリソルベート８００．２ｇ塩化ベンザルコニウム０．００４ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００７６】製剤例３（点鼻剤）下記成分を用いて慣用の方法で無菌製剤を調製し、ｐＨ
＝６．５の点鼻剤を得た。無水カフェイン１．５ｇｌ−メントール０．０１ｇサリチル酸メチル０．０３ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．３ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇポリソルベート８００．２ｇ塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ塩化ナトリウム０．６ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００７７】製剤例４（人工涙液型点眼剤）無水カフェイン０．１ｇｌ−メントール０．０１ｇ塩化ナトリウム０．７ｇ塩化カリウム０．１ｇホウ酸１．０ｇエデト酸ナトリウム０．０５ｇポリソルベート８００．１ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００７８】製剤例５（コンタクトレンズ用消毒剤）無水カフェイン０．３ｇｌ−メントール０．００５ｇポリヘキサメチレンビグアニド０．０００１ｇ塩化ナトリウム０．９ｇホウ酸１．０ｇヒドロキシエチルセルロース０．１ｇポロクサマー４０７０．１ｇエデト酸ナトリウム０．０５ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００７９】製剤例６（コンタクトレンズ用洗浄消毒保
存剤）無水カフェイン０．１ｇｌ−メントール０．００１ｇポリヘキサメチレンビグアニド０．０００１ｇ塩化ナトリウム０．９ｇホウ酸１．０ｇポリビニルピロリドン２．０ｇポロクサマー４０７０．１ｇエデト酸ナトリウム０．００５ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００８０】製剤例７（洗眼剤）グリチルリチン酸２カリウム０．０２５ｇ塩酸ピリドキシン０．０１０ｇ酢酸トコフェロール０．００５ｇＬ−アスパラギン酸カリウム０．１００ｇアミノエチルスルホン酸０．１００ｇコンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５０ｇホウ酸１．５５０ｇホウ砂０．３００ｇ無水カフェイン０．２ｇｌ−メントール０．００３ｇｄｌ−カンフル０．００３ｇユーカリ油０．００５ｇベルガモット油０．００２ｇアルキルポリアミノエチルグリシン液（１０ｗ／ｗ％）０．０５０ｇポリソルベート８００．０５ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００８１】製剤例８（点眼剤）無水カフェイン０．０７５ｇ塩酸ナファゾリン０．００３ｇアラントイン０．０６０ｇｌ−メントール０．００３ｇｄ−ボルネオール０．００１ｇ塩化ナトリウム０．７ｇ塩化カリウム０．１ｇホウ酸１．０ｇエデト酸ナトリウム０．０５ｇポロクサマー４０７０．１００ｇヒアルロン酸ナトリウム０．０５ｇイプシロン−アミノカプロン酸０．７５０ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００８２】製剤例９（点眼剤）無水カフェイン０．１２５ｇｌ−メントール０．００５ｇクロモグリク酸ナトリウム１．００ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ塩化ナトリウム０．７ｇ塩化カリウム０．１ｇホウ酸１．０ｇエデト酸ナトリウム０．０５ｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．１００ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

【００８３】製剤例１０（人工涙液型点眼剤）無水カフェイン０．０３ｇｌ−メントール０．００３ｇｄｌ−カンフル０．００２ｇ塩化ナトリウム０．７ｇ塩化カリウム０．１ｇホウ酸１．０ｇエデト酸ナトリウム０．０５ｇアルキルポリアミノエチルグリシン液０．１００ｇ（１０Ｗ／Ｗ％）グルコース０．０９０ｇヒドロキシエチルセルロース０．０５０ｇポロクサマー４０７０．１００ｇｐＨ調整剤適量滅菌精製水適量全量１００ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/08 Ａ６１Ｋ 45/08 ４Ｃ２０６ 47/08 47/08 47/10 47/10 Ａ６１Ｐ 3/02 Ａ６１Ｐ 3/02 27/02 27/02 27/10 27/10 27/14 27/14 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３Ｃ０７Ｄ 473/08 Ｃ０７Ｄ 473/08 473/10 473/10 473/12 473/12 Ｃ０７Ｈ 3/00 Ｃ０７Ｈ 3/00 Ｇ０２Ｃ 13/00 Ｇ０２Ｃ 13/00 // Ｃ０７Ｄ 473/06 Ｃ０７Ｄ 473/06 Ｆターム(参考） 2H006 DA08 4C057 BB03 BB04 4C076 AA06 AA12 BB24 CC04 CC22 CC31 DD23 DD26 DD29 DD37T DD40T DD55 FF52 FF56 4C084 AA19 MA02 MA05 MA17 MA28 MA58 NA06 ZA331 ZB111 ZB112 ZB132 ZB352 ZC222 ZC442 ZC452 4C086 AA01 AA02 CB07 EA01 MA02 MA03 MA05 MA17 MA28 MA58 NA06 ZA33 ZB11 ZB13 4C206 FA53 MA02 MA03 MA05 MA17 MA37 MA48 MA78 NA06 ZA33 ZB11 ZB13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一または異なっていて
もよく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアル
キル基を示す）で表される化合物又はその薬学上許容さ
れる塩を配合することにより、清涼化成分による官能を
改善する方法。
【請求項２】式（１）で表される化合物が、カフェイ
ン、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロミン、プ
ロキシフィリン、及びペントキシフィリンからなる群か
ら選択された少なくとも一種である請求項１記載の方
法。
【請求項３】清涼化成分が、メントール類、カンフル
類、及びボルネオール類又はこれらの成分を含む精油か
ら選択された少なくとも一種である請求項１記載の方
法。
【請求項４】清涼化成分１０重量部に対して、式
（１）で表される化合物又はその塩を、遊離の化合物換
算で、０．０１〜１００００重量部の割合で用いる請求
項１記載の方法。
【請求項５】請求項１記載の式（１）で表される化合
物又はその薬学上許容される塩で構成された、清涼化成
分による官能を改善する官能改善剤。
【請求項６】請求項１記載の式（１）で表される化合
物又はその薬学上許容される塩を清涼化成分の官能改善
剤として含有する医薬組成物。
【請求項７】請求項１記載の式（１）で表される化合
物又はその薬学上許容される塩と清涼化成分とを含有す
る粘膜適用組成物。
【請求項８】点鼻剤、点眼剤、洗眼剤又は眼軟膏剤で
ある請求項６又は７記載の組成物。
【請求項９】コンタクトレンズ用剤である請求項７記
載の組成物。
【請求項１０】充血除去剤、眼筋調節成分、消炎剤又
は収れん剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤
又はサルファ剤、ビタミン類、アミノ酸類および糖類か
ら選択された少なくとも一種の成分をさらに含む請求項
６又は７記載の組成物。
【請求項１１】請求項１記載の式（１）で表される化
合物又はその薬学上許容される塩と、清涼化成分と、下
記の群から選択された少なくとも一種の成分又はそれら
の薬学上許容される塩とを含む粘膜適用組成物。ナファ
ゾリン，フェニレフリン，エピネフリン，エフェドリ
ン，メチルエフェドリン，テトラヒドロゾリン，メチル
硫酸ネオスチグミン，イプシロン−アミノカプロン酸，
ベルベリン，アズレンスルホン酸，グリチルリチン酸，
リゾチーム，サリチル酸メチル，アラントイン，亜鉛，
クロルフェニラミン，ジフェンヒドラミン，イプロヘプ
チン，ケトチフェン，エメダスチン，クレマスチン，ア
ゼラスチン，レボカバスチン，オロバタジン，クロモグ
リク酸，アンレキサノクス，イブジラスト，スプラタス
ト，ペミロラスト，トラニラスト，スルファメトキサゾ
ール，スルフイソキサゾール，スルフイソミジン，アク
リノール，ベンゼトニウム，セチルピリジニウム，アル
キルポリアミノエチルグリシン，オフロキサシン，ノル
フロキサシン，フラビンアデニンジヌクレオチド，ピリ
ドキシン，シアノコバラミン，レチノール，トコフェロ
ール，パンテノール，パントテン酸，アスパラギン酸，
アミノエチルスルホン酸，グルコース，コンドロイチン
硫酸，ヒアルロン酸，およびポリビニルアルコール