JPH09500610A - 経鼻芳香放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐置換‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド、非環式カルボキサミド及びそれらの混合物からなる群より選択される１種以上の揮発性芳香化合物を含有した局所芳香放出組成物に関する。具体的態様において、これらの組成物は鼻症状を軽減する上でも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 経鼻芳香放出組成物 技術分野 本発明は経鼻投与用の局所芳香うっ血除去医薬組成物に関する。特に、本発明 は３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐置換‐ｐ‐メンタン‐ ３‐カルボキサミド、非環式カルボキサミド及びそれらの混合物からなる群より 選択される１種以上の揮発性芳香化合物を製薬上許容される水性キャリアと一緒 に含有したこのような局所芳香組成物に関する。 発明の背景 感冒は通常重度の病気ではないが、高度に流行性で不快な苛立つ苦痛である。 “感冒（common cold）”という用語は様々な異なる呼吸器ウイルスに起因する 軽度の呼吸器病に適用される。ライノウイルスは感冒の主要な既知原因であり、 成人ではかぜの約３０％に及ぶが、いくつか他のグループのウイルスも重要であ る。免疫反応が生じ、したがって一部の気道ウイルスによる感染はワクチンで防 止できるが、すべての可能な病原体をカバーする多価ワクチンの開発は実際的で ない。このため、急性の上部呼吸器疾患をコントロールする問題には複雑なチャ レンジを伴い、感冒について長期間望まれていた画一的治癒の発見は非現実的な 期待である。 ライノウイルス感染の場合、鼻汁、鼻うっ血及びくしゃみの症状が通常病気の 初日に始まり、２又は３日目までに最大程度に進行する。米国において店頭販売 薬物療法で感冒を治療するコストは、年間コスト１５億ドル以上と見積られてい る。外来患者クリニックにおける治療の直接コストは、約４０億ドルと見積られ ている。活動制限による賃金の逸失量に基づく間接コストは実質上もっと多い。 現在、対症療法だけが感冒で行われている；これら薬物の大部分は経口摂取さ れている。鼻と他の感冒、インフルエンザ、アレルギー及び副鼻洞症状とそれら に伴う不快感、痛み、発熱及び全身倦怠感の治療用として例示される従来の経口 組成物は、鎮痛剤（アスピリン又はアセトアミノフェン）と１種以上の抗ヒスタ ミン剤、うっ血除去剤、咳抑制剤、鎮咳剤及び去痰剤を通常含有している。鼻症 状（例えば、うっ血）用の他の具体的な医薬活性剤には通常オキシメタゾリン又 はフェニレフリンがある。これらの活性剤は通常鼻スプレーで鼻粘膜に局所送達 される。心臓疾患、高血圧、糖尿病又は甲状腺障害のようなある医学的症状を有 する個人の場合、うっ血除去剤のような経口薬物は好ましくない薬物相互作用の リスクを生じ、副作用を起こすかもしれない。したがって、このような医薬活性 剤を要しない組成物で特定の鼻症状を軽減させることが高度に望まれる。 治療剤の鼻送達は長年にわたり周知である。例えば、１９８８年６月７日付で 発行されたWenig の米国特許第４，７４９，７００号、１９８８年１０月１８日 付で発行されたWenig らの米国特許第４，７７８，８１０号、１９８８年３月８ 日付で発行されたWenig の米国特許第４，７２９，９９７号明細書参照。鼻塩水 スプレーは鼻通路を湿らせて鼻粘膜の蓄積物を溶解させるために用いられてきた 。しかしながら、塩水溶液だけで鼻うっ血の軽減に満足しうるわけではない。メ ントールは芯を含んで他の賦形剤を含まない吸入器から鼻粘膜に送達されるばか りでなく、ロゼンジ等からも経口投与された。例えば、Clinica1 Otolaryngolog y,1988,vol.13,pp.25-29参照。しかし、このようなやり方で送達されたメントー ルは十分なレベルで軽減するわけではないことがわかった。 ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐置換‐ｐ‐メンタン‐ ３‐カルボキサミド、非環式カルボキサミド及びそれらの混合物からなる群より 選択される１種以上の揮発性芳香化合物を含有した局所芳香うっ血除去医薬組成 物は、オキシメタゾリンのような医薬活性剤の必要性なしに、うっ血等のような 鼻症状からの改善された現実的及び／又は知覚的軽減をユーザーに与えることが 発見された。加えて、このような組成物は経口うっ血除去剤に伴う眠気又は他の 副作用を起こさない。 したがって、本発明の目的は、例えば感冒、インフルエンザ、アレルギー及び 副鼻洞に起因する鼻症状の治療を行う局所芳香うっ血除去組成物を提供すること である。本発明の別の目的は、医薬活性剤の必要性なしに、うっ血等のような鼻 症状からの改善された現実的及び／又は知覚的軽減をユーザーに与える組成物を 提供することである。本発明の更に別の目的は、有害な薬物相互作用の可能性を 最少にして、更に適正な投薬管理を行える組成物を提供することである。 発明の要旨 本発明は： （ａ）３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐置換‐ｐ‐メンタ ン‐３‐カルボキサミド、非環式カルボキサミド及びそれらの混合物からなる群 より選択される１種以上の揮発性芳香化合物０．００１〜約１％； （ｂ）製薬上許容される水性塩水溶液キャリア約０．０１〜約９９．９９％； から本質的になる、経鼻投与用の局所芳香うっ血除去組成物に関する。 本発明は、これらの局所芳香放出うっ血除去組成物の安全有効量を投与するこ とからなる、鼻症状の治療方法にも関する。鼻症状とはうっ血、乾燥、刺激、水 っ鼻、鼻詰まり等を意味する。 他で指摘されないかぎり、すべてのレベル及び比率は全組成物の重量による。 発明の具体的な説明 本発明の組成物は、下記のような必須成分と様々な任意成分を含有している。 更に詳しくは、本発明の組成物は経鼻投与用であり、選択された芳香剤の治療 有効量を含有している。それらは選択されたｐＨに緩衝される等張水性溶液、懸 濁液又は粘稠組成物として提供されることが好ましい。芳香成分 本発明の第一必須成分は揮発性芳香成分である。この芳香成分は、３‐１‐メ ントキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐置換‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキ サミド、非環式カルボキサミド及びそれらの混合物からなる群より選択される１ 種以上の揮発性芳香化合物約０．００１〜約１％、好ましくは約０．１〜約０． ５％、最も好ましくは約０．１〜約０．３％である。理論によって制限されるも のではないが、本発明の組成物でこれら冷却剤の使用により得られる効果は、こ れらの化合物に特有な冷却特性の結果であると考えられる。 ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオールは、参考のためその全体で本 明細書に組み込まれる、１９８４年７月１０日付で発行されたAmano らの米国特 許第４，４５９，４２５号明細書で十分詳細に記載されている。この揮発性芳香 化合物は市販され、日本、東京の高砂香料(Takasago Perfumery Co.,Ltd.,)から 販売されている。 Ｎ‐置換‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミドは、参考のためその全体で本明 細書に組み込まれる、１９７９年１月２３日付で発行されたWatsonらの米国特許 第４，１３６，１６３号明細書で十分に記載されている。このクラスの最も好ま しい揮発性芳香化合物はウィルキンソン・スウォード社(Wilkinson Sword Limit ed)からＷＳ‐３として市販されているＮ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボ キサミドである。 有用な非環式カルボキサミドは、参考のためその全体で本明細書に組み込まれ る、１９８０年１０月２８日付で発行されたRowsell らの米国特許第４，２３０ ，６８８号明細書で更に十分に記載されている。このクラスの最も好ましい揮発 性芳香化合物はウィルキンソン・スウォード社からＷＳ‐２３として市販されて いるＮ，２，３‐トリメチル‐２‐イソプロピルブタナミドである。 本発明で使用上好ましいのは、好ましくは各々約３：１の重量比にある、３‐ １‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール及びＮ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３ ‐カルボキサミドの混合物である。最も好ましい組成物は、好ましくは各々２： １：１の重量比にある、３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐ エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド及びＮ，２，３‐トリメチル‐２‐ イソプロピルブタナミドの混合物を含有している。製薬上許容される水性経鼻キャリア 本発明の第二必須成分は製薬上許容される水性キャリアである。本発明で使用 上好ましいのは水性塩水溶液キャリアである。塩として塩化ナトリウムを通常含 有するこれらの溶液は、参考のため本明細書に組み込まれるRemington's Pharma ceutical Sciences,17th edition(1985),p.835で十分記載されている。塩は約０ ．０１〜約２％、好ましくは約０．５〜約１．０％、最も好ましくは約０．５〜 約０．７５％のレベルで溶液中に存在する。 前記いずれの芳香化合物も、無毒性の製薬上許容される経鼻キャリアと一緒に それを経鼻剤形中に処方することで望ましい治療応答を示すように、都合よく温 血動物に経鼻投与することができる。先に示したように、芳香化合物は本発明の 組成物で使用できる。適切な無毒性の製薬上許容される経鼻キャリアも当業者に 知られており、参考のため本明細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutlcal Sciences,17th edition,1985 で十分に開示されている。明らかに、適切なキャ リア形の選択は、要求される具体的な経鼻剤形の正確な性質、例えば薬物が経鼻 溶液（液滴又はスプレー用）、経鼻懸濁液、鼻軟膏、経鼻ゲル又は他の経鼻形中 に処方されるかどうかに依存している。好ましい経鼻剤形は溶液、懸濁液及びゲ ルであり、これらは芳香化合物に加えて多量の水（好ましくは、精製水）中に塩 化ナトリウムを通常含有している。ｐＨ調整剤（例えば、ＮａＯＨのような塩基 ）、乳化剤又は分散剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤とゼリー化剤（例えば、メチル セルロース）のような少量の他の成分も存在してよい。 最も好ましくは、経鼻組成物は等張であり、即ちそれは血液及び涙液と同様の 浸透圧を有する。所望であれば、徐放性経鼻組成物、例えば徐放性ゲルも便宜上 用いることができる。 当業者であれば、具体的な剤の治療有効量が具体的な剤、患者の年齢、大きさ 、体重及び一般的身体状態に応じて変わることを知っている。しかしながら、医 薬活性剤を含有した従来の局所経鼻うっ血除去剤にはない本発明の利点は、本発 明の組成物が望みどおりに何回も使用できることである。 実際問題として、選択された治療組成物は治療有効量の選択された芳香化合物 を含有するように投薬単位形で通常製造される。特別な場合には、投薬単位又は 多投薬単位を分割して用いられる。典型的には、投薬単位は１回（例えば、５０ 〜約１５０mgのスプレー）当たり約０．０１〜約５mg、好ましくは約０．５〜約 １mg、最も好ましくは約０．１〜約０．５mgの芳香剤を送達するように製造され る。典型的な用量は鼻孔当たりスプレー２〜３回分を含有している。 本発明の組成物の望ましい等張度は、例えば既に存在する塩化ナトリウム、あ るいは他の製薬上許容される剤、例えばデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリ ウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、プロピレングリコール又は他の無機 もしくは有機溶質を用いて達成される。塩化ナトリウムがナトリウムイオン含有 緩衝剤として特に好ましい。 組成物の粘度は、製薬上許容される増粘剤を用いて、選択されたレベルで維持 される。メチルセルロースが好ましいが、その理由はそれが容易かつ経済的に入 手できて、取扱いが容易だからである。他の適切な増粘剤には、例えばキサンタ ンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボマー等がある。増粘剤の好ましい濃度は、選択される剤に依存する。重要 な点は、選択された粘度に達する量を用いることである。粘稠組成物は通常この ような増粘剤の添加により溶液から製造される。 本発明の範囲内に属する好ましい組成物は、粘膜の乾燥を阻止して刺激を防止 するために、約０．０１〜約５％の保湿剤を含有する。例えばソルビトール、プ ロピレングリコール又はグリセロールを含めた様々な製薬上許容される保湿剤が 使用できる。増粘剤の場合のように、濃度は選択された剤に応じて変わるが、こ れらの剤の存在又は不存在あるいはそれらの濃度は発明の本質的特徴ではない。 鼻粘膜を介する高い吸収率は、製薬上許容される界面活性剤を用いて達成でき る。これらの治療組成物にとり典型的に有用な界面活性剤には、ソルビトール無 水物の脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばツイーン(Tween )８０、ポリオキシル(Polyoxyl)４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ス テアレート及びオクトキシノール(0ctoxynol)と、オキシエチル化tert‐オクチ ルフェノールホルムアルデヒドポリマー〔チロキサポールとしてステアリング・ オーガニクス(Sterling 0rganics)から市販〕がある。有用な濃度は全重量に基 づき０．５〜１０％である。 製薬上許容される保存剤は、組成物の貯蔵寿命を増加させるために通常用いら れる。ベンジルアルコールが適切であるが、例えばパラベン、チメロサール、ク ロロブタノール、酢酸フェニル水銀又は塩化ベンザルコニウムを含めた様々な保 存剤が使用できる。本発明で使用上最も好ましい保存剤系は、塩化ベンザルコニ ウム、グルコン酸クロルヘキシジン及びＥＤＴＡニナトリウムの組合せである。 保存剤の適切な濃度は全重量に基づき０．００１〜２％であるが、選択される剤 に応じてかなりのバリエーションがある。 芳香剤．様々な他の芳香成分（例えば、アルデヒド類及びエステル類）も用い てよい。これらの芳香剤には、例えばメントール、カンファー、オイカリプトー ル、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）；シトラール（レモン、ライム ）；ネラール；デカナール（オレンジ、レモン）；アルデヒドＣ‐８、アルデヒ ドＣ‐９及びアルデヒドＣ‐１２（シトラスフルーツ）；トリルアルデヒド（チ ェ リー、アーモンド）；２，６‐ジメチルオクタナール（グリーンフルーツ）；２ ‐ドデセナール（シトラス、マンダリン）がある。これら芳香剤の混合物も使用 できる。 他の任意成分．様々な追加成分も本発明のエマルジョン組成物に加えてよい。 これらの追加成分には、処方の皮膜形成性質及び直接性を助ける様々なポリマー 、組成物の抗菌保全性を維持する保存剤、酸化防止剤と香料、顔料及び着色料の ような美的目的に適した剤がある。 組成物は、例えば視覚効果目的で加えられる低レベルの不溶性成分、例えばマ イクロカプセル化コレステリルエステルのような熱変色性液晶物質及びホールク レスト(Hallcrest),Glenview,Illinols 60025,U.S.A.市販の４‐アルキル（オキ シ）安息香酸（２‐メチルブチル）フェニルのようなキラルネマチック（非ステ ロール）ベース化合物も含有することができる。 組成物のｐＨは、好ましくは約５〜約９、更に好ましくは約５．５〜約７であ る。 好ましくは、組成物は鼻症状を治療する上で安全有効量の組成物の局所適用に より鼻粘膜に適用される。芳香剤の量及び鼻粘膜への局所適用の頻度は個人的ニ ーズに応じて広く変わるが、局所適用は約１〜約２０回／日、好ましくは約２〜 約１０回／日にわたり１回当たり（例えば、５０〜約１５０ｍｇのスプレー）約 ０．０１〜約５mgの芳香剤を用いることが例示される。 例 下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び実証している。例 は単に説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多く のバリエーションが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。 諸成分は化学又はＣＴＦＡ名で示されている。 例Ｉ 局所経鼻芳香組成物は慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することによ り製造する。 成分 W/W％ チロキサポール 0.700 リン酸ナトリウム 0.100 リン酸カリウム 0.350 塩化ナトリウム 0.650 ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール 0.007 Ｎ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド 0.003 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.010 塩化ベンザルコニウム（５０％） 0.040 グルコン酸クロルヘキシジン（２０％） 0.270 精製水ＱＳ 100.000 チロキサポール及び水を適切なサイズの容器に加え、低加熱下で完全に混和す る。諸成分を混和しながら一度に１つずつ加え、各々を溶解させてから次を加え る。芳香剤は別のプレミックスとして一緒にブレンドしてから、バッチに加える 。別のプレミックスをグルコン酸クロルヘキシジンについても作る。すべての成 分を加えた後、精製水を用いてバッチを適切な重量にする。 約０．５ｇの組成物の投与が鼻症状を軽減するために局所経鼻適用向けに行わ れる。 例II 局所経鼻芳香組成物は慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することによ り製造する。 成分 W/W％ プルロニック(Pluronic)Ｌ‐４４ 2.500 リン酸ナトリウム 0.100 リン酸カリウム 0.350 塩化ナトリウム 0.650 ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール 0.007 Ｎ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド 0.003 Ｎ，２，３‐トリメチル‐２‐イソプロピルブタナミド 0.003 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.010 塩化ベンザルコニウム（５０％） 0.040 グルコン酸クロルヘキシジン（２０％） 0.270 精製水ＱＳ 100.000 約０．５gの組成物の投与が鼻症状を軽減するために局所経鼻適用向けに行わ れる。 例III 局所経鼻芳香組成物は慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することによ り製造する。 成分 W/W％ チロキサポール 0.700 リン酸ナトリウム 0.100 リン酸カリウム 0.350 塩化ナトリウム 0.650 ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール 0.007 Ｎ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド 0.003 Ｎ，２，３‐トリメチル‐２‐イソプロピルブタナミド 0.003 パラベン 0.300 精製水ＱＳ 100.000 約０．５gの組成物の投与が鼻症状を軽減するために局所経鼻適用向けに行わ れる。 例IV 局所経鼻芳香組成物は慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することによ り製造する。 成分 W/W％ チロキサポール 0.700 リン酸ナトリウム 0.100 リン酸カリウム 0.350 塩化ナトリウム 0.650 ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール 0.007 Ｎ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド 0.003 Ｎ，２，３‐トリメチル‐２‐イソプロピルブタナミド 0.003 メントール 0.034 塩化ベンザルコニウム 0.200 精製水ＱＳ 100.000 約０．５gの組成物の投与が鼻症状を軽減するために局所経鼻適用向けに行わ れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）３‐１‐メントキシプロパン−１，２‐ジオール、Ｎ‐置換‐ｐ ‐メンタン‐３‐カルボキサミド、非環式カルボキサミド及びそれらの混合物か らなる群より選択される１種以上の揮発性芳香化合物０．００１〜１％； （ｂ）製薬上許容される水性溶液キャリア、好ましくはｐＨ３〜７の水性塩水溶 液０．０１〜９９．９９％； から本質的になる、経鼻投与用の局所芳香うっ血除去組成物。 ２． 芳香化合物が組成物の０．００１〜０．３％であり、好ましくは、各々 ２：１：１の比率で３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐置換 ‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド及び非環式カルボキサミドからなる群より 選択される、請求項１に記載の局所芳香うっ血除去組成物。 ３． ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール及びＮ‐エチル‐ｐ‐ メンタン‐３‐カルボキサミドの混合物を含んだ、請求項１又は２に記載の局所 芳香うっ血除去組成物。 ４． ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐エチル‐ｐ‐メ ンタン‐３‐カルボキサミド及びＮ，２，３‐トリメチル‐２‐イソプロピルブ タナミドの混合物を含んだ、請求項１〜３のいずれか一項に記載の局所芳香うっ 血除去組成物。 ５． ０．５〜１０％の界面活性剤を更に含み、好ましくはその界面活性剤が ソルビトール無水物の脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体及びオキ シエチル化tert‐オクチルフェノールホルムアルデヒドポリマーからなる群より 選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の局所芳香放出組成物。 ６． ０．０１〜５％の保湿剤と０．０１〜５％の治療上許容される増粘剤を 更に含んだ、請求項１〜５のいずれか一項に記載の局所芳香放出組成物。 ７． 請求項１〜６のいずれか一項に記載の局所芳香放出うっ血除去組成物の 安全有効量を投与することからなる鼻症状の治療方法。