JPS62500789A - ビタミンｂ↓１↓２含有経鼻組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビタミンＢ、２含有経鼻組成物 関連出願 本願は１９８５年４月１６日にＩ：Ｂ願した同時係属出願出願番号第７２３　、 ８４４号の一部継続出願である。

発明の背景 本発明は、ビタミンＢ１２欠乏症のヒトにビタミンＢ、２を経鼻投与するために 使用する組成物に関する。本発明はまた一定の投与量単位の形態のそのような組 成物及びそのような組成物を投与する方法に関するものである。

ジアノコバラミンはビタミンＢ１２であ”、Ｂ１２作用を有するビタミン類の一 つである。このＢ１２の作用を有するビタミン類とはビタミンＢ、２．（ヒドロ キソツバラミン）、ビタミンＢ＋２ｂ　（アクアコバラミン）、ビタミンＢ１２ ０　にトリロコバラミン）、コエンザイムＢ、２（５’−デオキシアデノシンコ バラミン）及びメチルＢＩｆ（メチルコバラミン）を含む。ジアノコバラミンは この類の主要ビタミンであり、薬品中に最も広く用いられている。本発明はジア ノコバラミンに関するものとして説明するが、当業者であれば本発明がこのビタ ミン類全般に適用できることがわかるはずである。

ビタミンＢ、２は正常な発育、造血、全上皮細胞の産生及び神経系全域でのミニ リンの保持に必須の化学物質である。ビタミンＢ１２は１９４８年にリツケスと 彼の協力研究音速によって肝臓濃縮物から初めて単離され、１９５０年代の後期 にホツジキ／と彼女の協力研究音速によって構造的に解明されている。ビタミン Ｂ１２は現在錠剤及び注射剤として市販されている。

治療法上では、ビタミンＢ、２は種々の８１２欠乏症、主に、悪性貧血やミゾサ ナダ誘起貧血等の処置に使用されている。ビタミンＢ１２の最小１日必要量は約 ０．１μりであるが、一般的に治療のために処方される初回投与量は筋注で１０ ０〜ｉ、ｏｏｏμりである。ビタミンＢ１２での維持療法は通常１ケ月当り１０ ０μ７を筋注投与で行ない生涯これを継続しなければならない。

悪性貧血は多くの患者が筋量の低下をきたしたり萎縮を生ずる晩年期の病気であ るととが多いので、ビタミンＢ、２を繰返し筋肉注射することは不都合であり、 苦痛を伴いまたしばしば医師の訪門を要する可能性がある。また少なくとも初期 の段階で入院を要する場合がある。従って、より便利でよシ苦痛が少なくよシ低 価なビタミンＢ１２の投与法、とりわけ入院や繰返しての医師の接触を必要とし ない投与法が必要である。

不幸なことに１今日まで非経口投与以外には治療上有用なり１２の血中レベルを 達成する効率的方法は考案されていない。

１９５３年と１９５４年にＭｏｎｔｏ等はＡｍ、Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｓｃｉ、。

２２３、１１３　（１９５３）とＡｒｃｈ、　ｏｒ　Ｉｎｔ、　Ｍｅｄ、　９３ ．２１９（１９５４）に於て経鼻的吸入と点滴によるＢＩｆの投与について述べ ている。この場合投与に使われていた賦型薬は塩化ナトリウム等張水溶液とラク トース粉末であった。

結果は効果的で安全で経済的であったと報告されているが、事実はヒトに於ける ビタミンＢ、２欠乏症の治療に安全、確実しかも効果的な方法として医療委員会 に認められたのは非経口投与のみであった。補具動物への経鼻投与用として市販 されるに至った経鼻的吸入又は点滴用組成物はない。出願人が知る中で、経鼻吸 入又は点滴を記述しているそれ以上の文献は何もなかった。

引用論文中に記載されている方法で経鼻投与量を経鼻点滴する際に生じる困難は 、Ｂ、２のほとんどがただちに咽喉中に入っていくことである。Ｂ７．は有効的 に一様に吸収されるに十分な期間鼻粘膜と接触しないのである。

経鼻投与されたＢ１２のほとんどが事実上浪費されるのである。

長期間鼻粘膜と接触を維持することのできるＢ＋２の経鼻投与用組成物がいまや 見出された。これらの組成物が鼻粘膜に接触している間、投与されたＢ、２は組 成物から鼻粘膜を通して一様に吸収されてその後全身に均一に分布する。これら の組成物を使用すると、Ｂ１ｆｆ１の吸収効率が良いために、非経口用へ２紐成 物中に通常含まれている量よりもずっと少量の８１２’Ｌで足シることになる。

更に、患者が自分でＢ、２を投与することができるので、入院又は医師との接触 の必要性が低減され更になくなる場合さえもある。

本発明は、経鼻投与用に特別に作られた、ビタミンＢ１２含有組成物を提供する ものであり、塩化ナトリウム等張水溶液組成物と違って、治療上有効な量のビタ ミンＢ１２をａｂ膜を通して一定して、継続して均一に吸収されるに十分に長い 時間だけ鼻粘膜に接触保持させることができる。

それゆえ、本発明は治療上有効な量のビタミンＢ１２を含む組成物から成り、そ のような組成物はＢ、２のほとんどが吸収されるのに十分な長い期間経鼻通行を 維持するのに十分な粘性を有する。この組成物は安定で、取扱いやすく、そして 患者が自分で投薬することができる。

特に本発明の組成物は経鼻投与用であり、ＰＨ約４乃至６の等張水性緩衝液中に 治療的に有効量のビタミンＢ＋２を含んでいる。この組成物はゲル、ローション 、軟責、クリームなどの形にすることができ、１０，０００　ｃｐｓまでの粘稠 な組成物さえ使用できるけれども、粘度が約２５００乃至６５００　ｃｐｓとな るように十分な量の糊稠剤を含有する。それ以上の範囲では投与し難くなるので 、好ましくは、組成物は２５００乃至５０００　ｃｐｓの粘度を有する。

Ｂ１２が本発明の組成物から吸収される効率のために、経鼻投与の場合のＢ１２ の治療に有量な量は通常はほかの投与方法の場合よシかなシ少なくなる。本発明 の組成物中のＢ１２の代表的な濃度は全重量の０．０５乃至１重量％である。一 定の投与量単位の形態において投与量は、通常は、約５０乃至１０００μりであ る。

本発明の組成物のＰ　Ｈは約４〜６である。このＰ　Ｈ域ではＢ、２は安定であ り組成物の有効期間は１年以上である場合もある。更にこのＰＨでは、粘膜の刺 激が最小である。Ｐ　Ｉ−１の維持は酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、７タル酸 塩、ホウ酸塩その他の適当な生理的緩衝組成物を用いて行なう。

便宜上及び経済上の理由から酢酸塩及びクエン酸塩緩衝液が好ましい。

この組成物の等優性は塩化ナトリウム又はデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナト リウムその他無機又は有機の溶質等の薬用剤を使用して達成される。ナトリウム イオンを含む緩衝液にはとりわけ塩化ナトリウムが好ましい。

本組成物の粘度は治療的に受け入れられる糊稠剤を使用して選定されたレベルに 保持される。容易かつ経済的に入手できそして取扱いやすいのでメチルセルロー スが好ましい。ほかの好適な糊稠剤は、例えばキサンサン（ｘａｎｔｈａｎ　） 　ｊｊム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カー ボ？　−（ｃａｒｂｏｍｅｒ　）、及びその他を包含する。糊稠剤の好ましい濃 度は選定した薬剤いかんで定まる。重要な点は選定した粘度を達成する量を使用 することである。本発明の範囲内の好ましい組成物は粘膜の乾燥を抑制し刺激を 予防するために湿潤剤を含有する。さまざまの湿潤剤の何れもが、例えばソルビ トール、プロピレングリコール又はグリセロールを含めて使用できる。

糊稠剤については、これらの薬剤の存在又は不孕在、またはその濃度は本発明の 本質的な特徴ではないけれど、その濃度は選定した薬剤によって変わる。

界面活性剤を使用して粘膜でのＢ１２の吸収を促進させることもできる。これら の治療用組成物に対して有用な代表的な界面活性剤は、トウィーン８０．ポリオ キシル４０ス＋７レート、ポリオキシエチレン５０ステアレート及びオクトキン ノールなどのソルビトール無水物の脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘 導体を言む。

通常の濃度は全重量の１〜１０％である。

これらの組成物の有効期間を延長するために保存料を使用しても良い。例えばパ ラベン、チメロサール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどの種々の 保存料も使用可能であるが、ベンジルアルコールが好適である。選択した保存料 によってそれぞれ好適な濃度範囲が異なるが、保存料の好適な濃度範囲は全重量 の０．０２％〜２％であろう。

本発明の治療上に効果のある組成物は下記の一般的に容認された手順で成分を混 合して調製する。例えば選定された成分はブレンダー、又は濃縮された混合物を 作るための別の標準機械の中で混合され、それから水を添加して最終濃度及び粘 度に調整する。

本発明の代表的な組成物は１００−当り次の成分を含む。

ベンジルアルコール、連邦処方８　１．５０ｍ／塩化ナトリウム、Ｎ　Ｓ　Ｐ　 Ｏ，８２クメチルセルロース、米国薬局方（４００ｃｐｓ）　２．００　り酢酸 、連邦処方書　０．１０り 酢酸す）　ＩＪウム（無水、米国薬局方）　０．２７９’ソルビトール溶液、米 国薬局方　５．０　Ｏｍ／ジアノコバラミン、米国薬局方　０．１０り純水　全 量１００．００−に調製 この処方の粘度は約４５００　ｃｐｓである。ＰＨは約５である。

下記の非限定実施例は単に説明のために提示するのであって本発明を限定するも のと考えるべきでなく、多くの明白な変形が本発明の精神又は範囲からはずれる ことなくなしつる。

実施例１ 次の組成物を混合して調製した。

酢酸フェニル水銀、連邦処方書　０．００２　ｇホウ酸、連邦処方書　１．７４ ０７ メチルセルロース（４０００ｃｐｓ）米国薬局方　２．０００２酢酸、連邦処方 書　ｏ、ｉｏｏり 酢酸ナトリウム（無水）、米国薬局方　０．２７０２グリセリン、米国薬局方　 ５．０００　ｍジアノコバラミン、米国薬局方０．１００９純水、米国薬局方　 全量１００．０ＯＣ−に調製塩化ベンザルコニウム、連邦処方書　０．０２０り 塩化カリウム、米国薬局方　ｉ、ｏｓｏクヒドロキシエチルセルロース （３５００−４０００ｃｐｓ　）連邦処方書　１．０００７酢酸　Ｎ　Ｆ　Ｏ， １００り 酢酸ナトリウム（無水）、Ｕ　Ｓ　Ｑ　Ｏ，２７０クプロピレングリコール、米 国薬局方　５．０００　ｍｔシアノフパラミン、米国薬局方１．０００９純水、 米国薬局方　全量１００．０００艷に調製チメロサル、米国薬局方　０．００２ クデキストロース、米国薬局方　５．１２０　ｇポリソルビン酸塩８０、米国薬 局方　１０．０００７メチルセルロース（４０００ｃｐｓ　）米国薬局方　１． ３３　ｇ酢酸、　Ｎ　Ｆ　Ｏ，１００ｇ 酢酸す）　ＩＪウム（無水）、米国薬局方　０．２７０　ｇグリセリン、米国薬 局方　５．０００　ｍジアノコバラミン、米国薬局方０．５００　ｍ純水　全量 ｔｏｏ、ｏ　ｏ　ｏ−に調製メチルパラベン、連邦処方書　０．０２０７プロビ ルパラベン、連邦処方書０．０１０９塩化ナトリウム、米国薬局方　０．８２０ クキサンサンガム、連邦処方書　ｚｏｏｏり酢酸、連邦処方書　０．１００　ｇ 酢酸す）　ＩＪウム（無水）、米国薬局方　０．２７０クプロピレングリコール 、米国薬局方５．０００　ｇジアノコバラミン、米国薬局方０．２００９純水　 全量１００．０００艷に調製 この組成物の粘度は上に定義した範囲の範囲内である。

上記のちょうど先の実施例に開示したこの代表的な組成物を次に述べる経鼻投与 のＢ１２血液レベルの定性的な増加を測定するためにヒトに試験した。３人の普 通の有志者が経鼻スポイト塗薬器でＱ、ｉｃｅの列記した組成物（１００μ７Ｂ 、２）を鼻に挿入された。一連の血液サンプルを投与に続＜０，０．０５．０． ０８．０．１６．０．２５．０、５．１．０．２０．３．０．４．０．６．０． ８．０、及び２４時間に被験者から抜き取って放射線免疫検定法でＢ１２含量を 分析した。

投与後１５分以内はＢ１２の血清レベルは可成シ上昇し、かなり上昇した血液レ ベルは研究した期間の全２４時間の間保持されることがわかった。

上に列記した組成物の経鼻投与に続く被験者の”＋２の実際の血漿血液レベルは ： 時間（ｈｒ　）　血漿レベル（ピコグラム）０．０５　６３１ ０．０８　６２８ ０．１６　６７４ ０．２５　７５４ ０．５　７２９ ８．０　８０３ ２４．０　７２９ 追加の同様の研究が同じ組成物を０．２ＣＣ鼻孔内投与（２００μ９Ｂ、２）Ｌ 、て３人の被験者に為された。得られた実際の血漿血液レベルは： Ｒ間（ｈｒ）　血漿レベル（ピコグラム）０．０　５９１ ０．０５　６３０ ０．０８　６３７ ０・１６　６８０ ０．２５　６９９ ０．５　７４２ １．０　８０９ ２．０　８４９ ３、０　７８６ ４．０　７６４ ６．０　７２２ ８．０　７４２ ２４．０　６７５ 実施例２ １０〇−当り次の成分を含有する本発明の組成物を調製した。

時間（ｈｒ　）　血漿レベル（ピコグラム）０．０　７３１ ０．０５　７３４ ０．０８　７２５ ０．１６　８４５ ０．２５　８３７ ０．５　９４０ １．０　９７５ ２．０　１０２７ ３・０　１０３８ ４．０　１００２ ６、０　９６９ ８．０　９４５ ２４、０　９２５ 再び投与後約１５分以内に８１２の血清レベルは可成り上昇し、かなり上昇した 血液レベルは研究した期間の全２４時間の間保持されることがわかった。

実施例３ さまざまのルートによって投与したＢ１２の有効性、有効性の速度、及び有効性 の持続期間を比較するために以下の比較実験を４０人の普通のヒト成人有志者に ついて行なった。商業的に手に入るエロ用並びに舌下用の錠剤を経口投与された 本発明の組成物と比較した。全試料は一定の投与量当りのＢ１２に対し高性能液 体クロマトグラフィーで試験され、下記のようであった。

メチルセルロース　２０’７ クエン酸ナトリウム　３．２ｇ クエン酸　１．２７ 塩化べ／ガルコニウム（Ｂｅｎｇｕｌ　ｋｏｎｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）　５ ０％　０．４−シアノコララミン　２．５り 純水　全量１００−に調製 ４００　ｍｃｇイントルミュラル（ｉｎｔｒｕｍｕｒａｌ　）一定の投与量単位 を調製するために使用した組成物は４．０７のシアノコララミンを含有すること を除いて全く同じであった。

一連の血液サンプルを投与に続＜０，０．５．１．２．４．８．２４．４８及び ７２時間で被験者から抜き取って放射線免疫検定法でＢ、２含量を分析した。

ピコグラム／−濃度を時間に対してプロットした結果を第１図、第２図、第３図 及び第４図に示す。結果をまた表１に要約した。表中、基準線はＢ１２投与に先 立つ有志者中のＢ１２のＢ＋２平均濃度である。

図及び表の分析から、本発明の組成物のＢ１２の経鼻投与に対する下記の予測さ れなかった利点が明らかとなる。

１、　低い一定の投与量での増大した血液レベル。

２、　迅速、かつ低い一定の投与量で到達した最高血液レベル。

３、　曲線の下の大きな面積によって示される如き試験の全期間に対し保持され た高い血液レベル。

４、　投与後２日でさえ低い一定の投与量での十分に高い血液レベル。

’ａ　’）　１２１０２４　’：’ａ　３’）　４２４８５４６’３　ｂｂ　７ ２投Ｉ？′４Ｌり時開 ＩＪ　ｂ　１２１８２４３８３６４２４８５４６ｋ）ｌ：ｂ　７２投奏ａ／）峙 り ４！２）　イ爽　４　σ搾　汽ｎ 手続補正書（自発） 昭和６２年１月２７日

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓであるために十分な左糊稠剤を含有す るＰＨ約４乃至６の等張水性緩衝液中に治療有効量のビタミンＢ１２を有してな る経鼻投与用の治療用組成物。
2. ２．ビタミンＢ１２がシアノコバラミンである請求の範囲第１項記載の治療用組 成物。
3. ３．全重量に対して約１乃至１０重量％の湿潤剤をさらに含有する請求の範囲第 １項又は第２項記載の組成物。
4. ４．全重量に対して約０．２乃至２重量％の界面活性剤をさらに含有する請求の 範囲第１項又は第２項記載の組成物。
5. ５．全重量に対して約１乃至１０重量％の湿潤剤と全重量に対して約０．２乃至 ２重量％の界面活性剤とをさらに含有する請求の範囲第１項又は第２項記載の組 成物。
6. ６．糊稠剤がメチルセルロースである請求の範囲第１項記載の治療用組成物。
7. ７．ビタミンＢ１２がシアノコバラミンである請求の範囲第６項記載の治療用組 成物。
8. ８．全重量に対して約１乃至１０重量％の湿潤剤と全重量に対して約０．２乃至 ２重量％の界面活性剤とをさらに含有する請求の範囲第６項又は第７項記載の治 療用組成物。
9. ９．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓであるために十分な糊稠剤を含有する ＰＨ約４乃至６で等張水性緩衝液中に５０乃至１０００μｇのビタミンＢ１２を 含有する一定の投与量単位形態の経鼻投与用の治療用組成物。
10. １０．ビタミンＢ１２がシアノコバラミンである請求の範囲第９項記載の治療用 組成物。
11. １１．全重量に対して約１乃至１０重量％の湿潤剤をさらに含有する請求の範囲 第９項又は第１０項記載の治療用組成物。
12. １２．全重量に対して約０．２乃至２重量％の界面活性剤をさらに含有する請求 の範囲第９項又は第１０項記載の治療用組成物。
13. １３．全重量に対して約１乃至１０重量％の界面活性剤をさらに含有する請求の 範囲第９項又は第１０項記載の治療用組成物。
14. １４．糊稠剤がメチルセルロースである請求の範囲第９項記載の治療用組成物。
15. １５．ビタミンＢ１２がシアノコバラミンである請求の範囲第１４項記載の治療 用組成物。
16. １６．全重量に対して約１乃至１０重量％の湿潤剤と全重量に対して約０．２乃 至２重量％の界面活性剤とをさらに含有する請求の範囲第１４項又は第１５項記 載の治療用組成物。
17. １７．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓであるために十分な糊稠剤を含有す るＰＨ９乃至６の等張水性緩衝液中治療有効量のビタミンＢ１２を含む組成物を 下記症状の治療を必要としているヒトに経鼻的に投与することから成るビタミン Ｂ１２欠乏症のヒトを治療する方法。
18. １８．ビタミンＢ１２がシアノコバラミンである請求の範囲第１７項記載の方法 。
19. １９．組成物が全重量に対して約１乃至１０重量％の湿潤剤をさらに含有する請 求の範囲第１７項又は第１８項記載の方法。
20. ２０．組成物が全重量に対して約０．２乃至２重量％の界面活性剤をさらに含有 する請求の範囲第１７項又は第１８項記載の方法。
21. ２１．組成物が全重量に対して約１乃至１０重量％の湿潤′′ 剤と全重量に対して約０．２重量％乃至の界面活性剤とを含有する請求の範囲第 １７項又は第１８項記載の方法。
22. ２２．糊稠剤がメチルセルロースである請求の範囲第１７項記載の方法。
23. ２３．ビタミンＢ１２がシアノコバラミンである請求の範囲第２２項記載の方法 。
24. ２４．全重量に対して約１乃至１０重量％の湿潤剤と全重量に対して約０．２乃 至２重量％の界面活性剤とをさらに含有する請求の範囲第２２項又は第２３項記 載の方法。