JPH03135919A - 抗アレルギースプレー製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアレルギー症状の治療および（または）予防に
使用するための亜鉛化合物製剤に関する。

長い間亜鉛およびその化合物は成る治療機能を有すると
認識されて来た。特にこれらは収斂剤および傷治療剤と
して有益であることがよく認識されている。後者の用途
は塩化亜鉛と硫酸亜鉛に限定される傾向があり、そして
塩化亜鉛は異臭な発する傷および潰瘍に適用され、一方
硫酸亜鉛は回復を早めるため内用される。

硫酸亜鉛はまた先端皮膚炎、腸疾患の治療に有益である
ことが分かつており、そして酢酸亜鉛と同様に、結膜炎
における角膜の慢性的炎症を緩和するために、任意にア
ドレナリンまたはホウ酸（もはや医学的にを工推奨され
ない）と共に点眼剤に使われる。塩化亜鉛と共に硫酸亜
鉛も収斂剤、うがい桑として使用され、そして胃腸粘膜
に対し刺激および悪影響をもつために以前には反射性催
吐剤として使われた（Ｍθｒｃｋ工ｎｄθＸ、見出し語
９９６６参照）。

また亜鉛化合物はアクネ、アフタ性潰瘍、小児脂肪便症
、のう飽性線維症、老年性痴呆、フルンケル症、胃潰瘍
、甲状腺機能亢進症、下肢潰瘍、ポルフィリン症、慢性
関節炎、紐状血球貧血、および潰瘍性大腸炎の治療に使
用されたが成功の程度は様々であった。Ｍａｒｏｎｅ等
（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔｌｏｎｓ　［１９８６］
　＋上旦、１０６〜６月エマスト細胞に対する亜鉛の容
器内抗ヒスタミン活性を記述しており、一方Ｗａｌｋｅ
ｒ等（Ｂａａｒｃｈ〔１９７５］、６．１３４〜５）は
亜鉛化合物の注射後アナフィラキシ−ショックを蒙むっ
たマウスの快復を記述している。

近年、普通の風邪を抑制あるいは治療するために使用で
きるかどうかに対して亜鉛化合物の研究が注目を集めた
。例えばｇｂｙ等（ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅ
ｎｔｓ　ａｎａ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ７　（１９８
４’）　＋　２５　＋［１］、２２０〜２４頁は、普通
の風邪の治療におけるグルコン酸亜鉛トローチ錠の使用
を開示している。彼等の研究によれば、亜鉛処置患者の
うちおよそ８６％が処置後無症候となったのと比較して
偽薬処置患者のうち無症候になった者は僅かに４６４に
過ぎないことが示されたが、観察者達は、患者に「いや
な味と口の刺激」を認め１こ。グルコン酸亜鉛が用いら
れたのは、もはやイオン性化合物は激しい望ましくない
副作用をもγこらしそうだからである。

とにかく、一つの例外を除いて、Ｅｂｙの結果を再現し
ようとする試みは常に否定的であったので、グルコン酸
亜鉛の使用に対する関心は別１つだ。

その上、前記のように、亜鉛イオンは金属的な味をもち
１．り者に口のただれと悪心を起こすので、Ｅｂｙの最
初の結果な工疑問視され１こ。更に筐た、Ｍｅｒｃｋ　
ｘｎｄｅｘ　（第１０版）　ＧＸ、亜鉛化合物カ皮７ｍ
および粘膜を刺激すること、に注を与え、また硫酸亜鉛
の溶液が４．５の−をもつことに言及している。

グルコン酸亜鉛について得られた結果の論評に対しては
、ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａＩＡｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９８８）、３２．６０５
〜７頁参照。

米国特許部Ａ　−４，５０３，０７０号明細書中でＥｂ
ｙは普通の風邪を治療するためにグルコン酸亜鉛溶液の
鼻内スプレーの使用を開示しているが、このような使用
はその記述によって支持されないだけでなく、明示され
た濃＃は患者を相当に不快にする程高濃厩である。

後にＥｔ＋７はグルコン酸亜鉛の鼻内スプレー（Ｉ　Ｑ
　ｍＭ　）は僅かに効果があるに過ぎず、詳しく調べる
価値は無いことを確定した。更に、ドイツ特許部３，４
３１，７２７　Ａ　Ｉ号明細沓（１９８４年出願）は２
％溶液としたグルコン酸亜鉛からなる鼻内スプレーを開
示している。結果は得られず、出願者は出願の継続を中
止した。

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　
Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ７（［１９８７］、ｉ工、１１
８３−７および１２６３−５　）に掲載の二つの他の論
文で、グルコン酸亜鉛も酢酸亜鉛もラインウィルス風邪
の療法上有用な処置を与えないことが立証された。

同時出願の欧州特許願第Ａ−０３８１５２２１−５明細
書は普通の風邪の治療および予防に対し実質的に非キレ
ート化亜鉛イオンの鼻内スプレーを開示している。

本発明者等は目立つ程の副作用を伴わずに有効な量で、
完全にイオン性の亜鉛製剤でさえも使用できることをこ
こに立証しただけでなく、本発明者等はまた亜鉛につい
てこれ１であてて米だ他の用途、あるいは現在性なわれ
ている他の幾つかの用途はあるが、以前に調査されたこ
とのない分野であるアレルギー症状の治療および予防に
亜鉛イオン含有スプレーが有効であることも確証を得た
。

更に詳しく言えば、本発明者等は亜鉛イオンン含む溶液
を気道、鼻、または口に、または眼にスプレーの形で投
与した場合、これがアレルギー症状、とりわけ喘息およ
び枯草熱の治療またに予防に有効であり、治療が行なわ
れる段階によって症状ケ回避または軽減できることを発
見した。症状がかなり進んでいる場合でも、治癒あるい
は症候の緩和が得られることが多い 従って、本発明の第一の面は処置な必要とする患者のア
レルギー症状の治療または予防法を提供するもので、本
法は、なるべくは実質的に非キレート化の亜鉛イオンの
無毒性溶液を、スプレーの形で患者の眼へ、または気道
へ、とりわけ鼻経由で投与することからなる。

もう一つの面においては、なるべく非キレート化のイオ
ン性亜鉛を言む溶液からなる薬剤を眼または気道中に噴
霧することによる、アレルギー症状の治療またに予防の
ための薬剤の製造におけるイオン性亜鉛化合物の使用？
提供する。

更にもう一つの面においては、なるべくは実質的に非キ
レート化イオン注亜鉛を言む浴液（なるべくは水溶液）
の貯留器からなる、なるべくは手で支えられる型のエー
ロ・戸ル分与装置ｔを提供する。

この装置はアレルギー症状の治Ｒ１たは予防を目的とし
て溶液をヒトの鼻孔またを工眼に噴繕するようにつくら
れる。

本発明スプレーは、亜鉛化合物に対してこのような使用
法が未だこれまで示唆されたことがないので、喘息や枯
草熱に対し非常に有効であるという点で特に驚くべきこ
とである。しかし、この容量での亜鉛イオンの作用は、
多分アレルギー状態においてマスト細胞によるヒスタミ
ンの無制御分泌の抑制と関連するかもしれない。従って
、症状により浴液な鼻腔または口腔から適用するのがよ
く、−投に喘息または咽頭炎に対しては口腔を使用する
のがよいが、枯草熱あるいは風邪の場合には鼻腔を使用
するのが通常好ましい。けれども血症な症状に対しては
鼻腔と口腔の両方から適用するのカ有益であり、普通は
推奨される経路以外の経路を用いた場合でも症状の緩和
が得られるであろう。特にただれ目は本発明によるスプ
レーが有利である。

本明細書中で用いた「イオン性」という用語は、イオン
性亜鉛の溶液を得るＴこめに使用できる適当な亜鉛化合
物に関する。

本発明者等は一般に亜鉛イオンが実質的にキレート化し
ていないのをよしとするが、このことが必要条件という
のでを工ない。本質的に本発明者等は理論にしばられる
ことを望まないが、本発明の有利な効果を発揮するのは
遊離イオンであるようであり、従って砂大量の遊離亜鉛
を確保することが望！しい。

「アレルギー症状」という用語は、個人に悪影響をもつ
非感染性外部因子と関連した状態を意味する。このよう
な状態の典型例を工枯草熱と喘息であるが、家庭のほこ
りや化学的な食品ａｍ物によるアレルギーも包含される
。本質的に本発明スプレーは、異種あるいは外米の因子
がヒスタミン類の過剰生産を刺激し、そのため被書者に
不都合と不快感を起こさせる場合に特に使用される。

本発明に係る処置は、当面問題となるアレルギー症状と
関連した症候の抑制に使用するのみであるが、効果は即
座でありかつ劇的である。緩和あるいは治癒しうる症状
は目のかゆみ、息ぎれ、頭痛、咽頭炎、鼻水および（１
には〕鼻の充血および咳を包含する。

「治療」および「予防」という用語は広い意味で使用し
ており、純粋に症状の緩和から症状の治癒まで、そして
特に季節的なあるいは特にアレルギーを起こしがちな個
人に対する一般的予防療法に１で及ぶ。

本発明製剤は、例えば炎症組織に対する以外は効果を及
ぼすことがないようであり、刺激源あるいは身体が刺激
物に反応する傾向のいずれにも影響しない。しかし、症
状を緩和するという利点は莫大であり、このような快復
は患者、とりわけ慢性患者の生活の質な相当に高めるこ
とができる。

しかし、長期治療によるか、亜鉛欠乏かもしれない状態
を補うかのいずれかにより効果的治癒が得られる場合が
ある。長期治療は差し迫った症状に関連した過敏性を軽
減または一帰するという効果をもつのに対し【、外部給
源からの亜鉛イオンの供給は短期欠乏を補い、亜鉛が身
体組織と結合する自然の傾向が苦痛の和らいでいる期間
の延長を助けることができる。

本発明製剤は、予防的に使用するのに好適であるが、あ
るいは患者が最初にアレルギー症状の徴候に気付いた時
から症状がすっかり消える１でのいつでも使用に適する
。事実、ある場合には、例えば頑固な症状をもつ患者に
対しては、あるいは個々に望む場合には、治療を永久に
禁忌なしに続けることが適当である。

一般に、アレルギー反応の開始に何らかの疑いがあると
き直ちに治療を始めると最良の結果が得られるようであ
る。数回の投薬を早く続ける、例えば１時間にわたり２
回から１０回、なるべくは約４回から６回続けると、最
も重篤な症状でもしばしは十分に克服できる。もしこの
最初の期間後も症状が持続するならば、後述するレベル
１で投薬回数を減らすことが一般に好ましい。

「実質的に非キレート化した」とを工亜鉛の大部分が遊
離イオンとして溶解している亜鉛イオン溶液を意味する
。上記のように、亜鉛は実質的にキレート化していない
ことが重重しいが、絶対必要というわけではない。

脱イオン水中で１から１００％の濃度を可能にする亜鉛
対結合亜鉛の解離定数を有する化合物を使用して溶液中
に亜鉛イオンを解放することができる。通常は、幾つか
の化合物はキレート化した亜鉛の溶液を与えるが、ただ
し、存在する亜鉛がイオン性である限り依然として使用
でき、選ばれた溶媒がキレート化を効果的に妨げるか、
あるい（エキレート化する部分が亜鉛を完全にキレート
化しないようにともかくも妨げられている場合には特に
そうである。最終溶液がある量の亜鉛キレート化剤を含
む場合もありうる。このことは、キレート化剤が亜鉛と
比較して化学量論的量まりも少なく存在する場合、なる
べくはこの量よりもはるかに少なく存在する場合には一
般に問題とならないであろう。このような場合、キレー
ト化した亜鉛の量を計算し、投薬量の算出前にこれを全
量から差引くことが必要かもしれない。

このようにして、実質的刺激その池の悪い副作用を生ず
ることなく、遊離のイオン性亜鉛の溶液は全く投与でき
ず、とりわけ有効量では投与できないと以前に考えられ
て米たこの分野とを工著しく異なり、本発明者等は、本
発明スプレーで処置した患者がいやな味その他の剛作用
を報告していないことを発見した。

「溶液」とは投与したとき遊離亜鉛イオンを与えるのに
適したイオン性亜鉛の溶液を意味する。

本発明は遊離亜鉛イオンを生成しうる亜鉛溶液（他の形
の亜鉛な言むことがある〕に拡張されるが、−投的に言
えば、特に適当な溶液は実質的にキレート化していない
亜鉛イオンな會む場合である。

このようにして、この分野では強い禁忌であるにも拘ら
ず、亜鉛の医学的使用に関して刺激を起こさない十分低
濃度で、しかし有効となる十分高濃度でイオン性亜鉛溶
液を使用できることが分かった。事実、亜鉛化合物、と
りわけ硫酸亜鉛は一般に０．２５％未満の濃度で臨床的
に使用するために推奨されるだけである。本発明スプレ
ーは肌１ｑｂ以下の濃度で有効であるが、この分野で記
述されたスプレーを含めてこれら溶液は２釜付近であり
、抗アレルギー剤の分野における使用には開示されてい
ない。

治療に際しては、一般に鼻腔を経てスプレーを投与する
のが好ましいが、重い症状には鼻腔および口腔両方から
、またしばしば眼からも適用するのが有利である。効力
は粘膜組織に対する亜鉛イオンの親和性によっても多分
高められるかもしれない。このようにして、投与後数時
間１での間は患部に尚亜鉛イオンが存在する。

本発明の一つの特別な利点は、効力を得るのに、オーダ
ーの大きさで表わして、相当に少ない亜鉛化合物で済み
、刺激、金属的な味、または他の望ましくない副作用は
観察されないことである。更にまた、相反する意見をも
つ分野とは著しく異なり、これら溶液は非常に効果的で
ある。

更に、本発明溶液は酸性度に関し℃問題のない程十分に
希薄である。例えば、脱イオン水中硫酸亜鉛七水和物の
０．１％溶液は５．１のＰＩ″１′？：：もち、煮沸し
て二酸化炭素を追い出した後では約５．７に上昇する。

これは汚染されていない雨水と同様である。

硫酸亜鉛によって特に好結果が得られているが、他のイ
オン性亜鉛化合物、特に塩化物も使用できる。一般に、
適当な陰イオンは溶液中で自由に解離でき、即ち亜鉛イ
オンをキレート化しないものである。低溶解反の化合物
あるいはきわめて難溶性の化合物は使用に不便であるか
もしれないが、亜鉛の有効濃度が得られる限り本発明か
ら除外されない。

一般に適している化合物は鉱酸塩である。無機または単
純な有機化合物、例えば酢酸亜鉛が一般に特に適当であ
る。亜鉛をキレート化しうる化合物、例えばグルコン酸
塩またはクエン酸塩は好ましくない。

他の化合物の溶液に溶けた化合物は期待される特性を発
揮する溶液を必ずしも生じないことは明らかであろう。

例えば、炭酸塩溶液中に溶けた塩化亜鉛は炭酸塩が沈殿
する可能性があり、そのため溶液中の亜鉛が減少するか
除去されてし１う。

イオン性亜鉛化合物を溶かすために用いる溶媒は生理学
上容認しうるもののいずれかから選ぶことができる。例
えば硫酸亜鉛はアルコールに実質的に不溶であるが、水
に自由に溶け、−万頃化亜鉛はいずれにも溶ける。事実
、化合物の直接水溶液は特に適当な具体例である。しか
し、他の溶液、例えば食塩水および（または）水性グリ
セリンに基づく溶液、あるいは鼻内投与あるいは眼科投
与に適した他の混合物も同様に適している。

試験において、硫酸亜鉛の水溶液は特に有効であること
が分かったが、食塩水中の硫酸亜鉛は、試験パラメータ
ーは幾分か変化したけれども、見掛は上はそれ程有効と
いうわけではない。しかし、食塩水の使用は噴霧溶液を
涙と、あるいは鼻咽頭環境と等張にするために好ましい
かもしれない。

特に、症状の持続と軽重は薬効に関して意味があるよう
であり、おそい時期になってはじめて処置した症状はあ
まり好転しない。

本発明により使用される溶液は望ましいと考えられる他
の成分も含みうるが、−投にはこれらが不当に高レベル
のキレート化を起こさない限りにおいてである。例えば
、有用な成分には緩衝剤、７レーバおよび（または）臭
増進剤、界面活性剤、分散剤゛、充血除去剤などが含１
れる。本発明に従って使用される溶液は、鼻あるいは眼
科用スプレーによる投与に適した他の薬剤、例えば抗微
生物剤および抗ヒスタミン剤、とりわけビタミンＣ１あ
るいはアスコルベートも含むことができ、あるいはこれ
らと併用してもよい。

一つの特に適当な鼻用製剤は約０．１％のメントールお
よび約３％のエタノール（メントールを溶かすため）を
含む。このような製剤が好ましいのは、亜鉛の純粋な溶
液は実質的に目立たず、患者が鼻詰りを起こしていると
きは特にそうであるので、メントールあるいは他のショ
ウノウのような適当化合物によって患者に溶液の存在を
気付かせ、刺激の明らかな不必要なほどの大量の吸入を
防止するという理由によるものである。

本発明浴液はイオン性亜鉛化合物を適当な濃度で官有す
る。しかし、化合物を０．０１から１％の濃度（０，０
５から０．６％が特によい）で投与するのが一般に好ま
しい。〜１％を超す溶液は一層粘膜の刺激を起こし易い
。

本発明溶液は約０．０５から０．５ｄ／鼻孔、−層好ま
しくは０．２　ｍ　／鼻孔の量で投与するのがよい。

眼への投与はもつと低い範囲がよいが、必要に応じ、あ
るいは指示があればａＶｃａ液をあふらせてもよい。し
かしたびたびあふらせると過剰量の亜鉛により刺激を起
こすことがある。

投与はしげしげ要求されるが、およそ６時間の間隔で２
回／鼻孔の投与が効果的であることが分かった。眼はか
ゆみが認められる程頻繁に、あるいは前述したような療
法に従って処置できる。他の生活規制は轟業者にとって
明白であろう。

患者がはな水を流したり鼻詰りを起こしているとき１工
、投与前に溶液が容易に粘膜に達するように患者の鼻を
洗出することが一般に推奨される。

このような場合、６０分以下の期間内に繰り返しスプレ
ーすることが望ましいかもしれない。スプレー中の吸入
も推奨される。

本発明溶液は適当な方法で真裏できる。−投に、これは
化合物を溶媒中に室温あるいは高温で、１たなるべくは
無菌条件下で溶かすだけである。

本発明に従って使用するのに適したニーａゾル分与器は
当業者にとって明白であろう。これは香水デイスペンサ
ーと似た単純な装置から加圧スプレー缶、およびもつと
複雑な装置、例えば病院で使われる装置に至るまで様々
である。

どの装置を使用するにせよ、−回で投与される溶液量を
調節するためある種の計量器を含むことが一般に好フし
い。ノズルをもつ香水デイスペンサーに相当する特に適
当な装置は、特殊な適合を必要とすることなく設計によ
りこのような計量器を効果的に取り入れており、押し下
げることのできるスプレーヘッドの限界停止によって一
回の吹き出しで分与される溶液の最高−回分量な固足で
きるようにしている。眼科用装置は顔の他の部分に不適
当にかつ不都合に噴構しないように遮へいを更に取り入
れることがある。

特別に開発されたスプレー装置もつくり５るが、一般に
亜鉛溶液の貯留器を含む簡単な手持ち装置を提供するこ
とが好ましい。このようにして、なるべくをエニーａデ
ルの形でスプレーを分与するのに適当な手段が提供され
る。例として、貯留器中に達する管の開口部を横切って
流したＩＪＯ圧ガスを用いてエーロゾルをつくり出す装
置、ならびにボタンを押すと貯留器内の液面上に圧力が
かかり、液体を管および細かいノズルを通して上に押し
上げ溶液をエーロゾルスプレー中に分与するようにした
押しボタン式の装置があげられる。

一般に空気がニー０１．／Ｉル推進剤をなすものがよい
が生理学上容認できる推進剤を用いてもよい。

下記の例は例示のためだけで示したのであって、如何な
る場合でも本発明を制限するものと解釈すべきでない。

例１ 枯草熱および喘息 亜鉛溶液（０，１％〕を脱イオン水で調製し、個人のハ
ンドデイスペンサーに入れた。実質的に無症状から鼻水
が流れるなどの状態までの種々なアレルギー症状をもつ
患者にデイスペンサーを提供した。

最初の用量は鼻孔当り２回のスプレーで、各スプレーは
約０．２　、Ｉｌであった。完全治癒を与るのに１回の
投与で一般に十分であり、症状からの治癒を継続するの
に６時間毎の投与をすすめた。

各場合に、迅速な快復が得られ、投与を継続する限り患
者は実質的に無症状を留めることができた。ある場合に
は、処置をしなくても長期にわたり無症状の状態が持続
した。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）イオン性亜鉛を含有する溶液からなる薬剤を、眼
   または気道中に噴霧することによりアレルギー症状、と
   りわけ枯草熱あるいは喘息を治療または予防するための
   薬剤製造におけるイオン性亜鉛化合物の使用。
2. （２）薬剤が実質的に非キレート亜鉛を含む溶液からな
   る、請求項第１項記載のイオン性亜鉛化合物の使用。
3. （３）溶液は約０．００４から約０．４％の非キレート
   亜鉛イオン含量をもつ、請求項第１項または第２項に記
   載のイオン性亜鉛化合物の使用。
4. （４）溶液は亜鉛の鉱酸塩を含有する、請求項第１項か
   ら第６項までのいずれか１項に記載のイオン性亜鉛化合
   物の使用。
5. （５）溶液は食塩溶液である、請求項第１項から第４項
   までのいずれか１項に記載のイオン性亜鉛化合物の使用
   。
6. （６）請求項第１項から第５項までのいずれか１項に記
   載の使用に供される、薬剤を含有する溶液の貯留器から
   なり、そしてヒトの眼または鼻孔中に溶液を噴霧するよ
   うにつくられた、なるべくは手で支える型の分与装置。