JPH0669952B2

JPH0669952B2 - ビタミンｂ１２含有経鼻組成物

Info

Publication number: JPH0669952B2
Application number: JP61502336A
Authority: JP
Inventors: ウエニツグ，ジエフリー
Original assignee: NASUTETSUKU PHARM CO Inc
Current assignee: NASUTETSUKU PHARM CO Inc
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-15
Publication date: 1994-09-07
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: EP0216917B1; ES553999A0; HUT43493A; HU196124B; IE58533B1; ATE54254T1; WO1986005988A1; EP0216917A1; JPS62500789A; OA08486A; EP0216917A4; AU5775786A; IE860974L; ES8800047A1; US4724231A; AU584703B2

Description

【発明の詳細な説明】関連出願本願は1985年４月16日に出願した同時係属出願出願番号
第723,844号の一部継続出願である。

発明の背景本発明は、ビタミンB₁₂欠乏症のヒトにビタミンB₁₂を経
鼻投与するために使用する組成物に関する。本発明はま
た一定の投与量単位の形態のそのような組成物及びその
ような組成物を投与する方法に関するものである。

シアノコバラミンはビタミンB₁₂であり、B₁₂作用を有す
るビタミン類の一つである。このB₁₂の作用を有するビ
タミン類とはビタミンB_12a（ヒドロキソコバラミン）、
ビタミンB_12b（アクアコバラミン）、ビタミンB_12c（ニ
トリロコバラミン）、コエンザイムB₁₂（５′−デオキ
シアデノシンコバラミン）及びメチルB₁₂（メチルコバ
ラミン）を含む。シアノコバラミンはこの類の主要ビタ
ミンであり、薬品中に最も広く用いられている。本発明
はシアノコバラミンに関するものとして説明するが、当
業者であれば本発明がこのビタミン類全般に適用できる
ことがわかるはずである。

ビタミンB₁₂は正常な発育、造血、全上皮細胞の産生及
び神経系全域でのミエリンの保持に必須の化学物質であ
る。ビタミンB₁₂は1948年にリツケスと彼の協力研究者
達によつて肝臓濃縮物から初めて単離され、1950年代の
後期にホツジキンと彼女の協力研究者達によつて構造的
に解明されている。ビタミンB₁₂は現在錠剤及び注射剤
として市販されている。

治療法上では、ビタミンB₁₂は種々のB₁₂欠乏症、主に、
悪性貧血やミゾサナダ誘起貧血等の処置に使用されてい
る。ビタミンB₁₂の最小１日必要量は約0.1μｇである
が、一般的に治療のために処方される初回投与量は筋注
で100〜1,000μｇである。ビタミンB₁₂での維持療法は
通常１ケ月当り100μｇを筋注投与で行ない生涯これを
継続しなければならない。

悪性貧血は多くの患者が筋量の低下をきたしたり萎縮を
生ずる晩年期の病気であることが多いので、ビタミンB
₁₂を繰返し筋肉注射することは不都合であり、苦痛を伴
いまたしばしば医師の訪門を要する可能性がある。また
少なくとも初期の段階で入院を要する場合がある。従つ
て、より便利でより苦痛が少なくより低価なビタミンB
₁₂の投与法、とりわけ入院や繰返しての医師の接触を必
要としない投与法が必要である。

不幸なことに、今日まで非経口投与以外には治療上有用
なB₁₂の血中レベルを達成する効率的方法は考案されて
いない。

1953年と1954年にMonto等はAm.J.Med.Sci.,223,113（19
53）とArch.of Int.Med.93,219（1954）に於て経鼻的吸
入と点滴によるB₁₂の投与について述べている。この場
合投与に使われていた賦型薬は塩化ナトリウム等張水溶
液とラクトース粉末であつた。結果は効果的で安全で経
済的であつたと報告されているが、事実はヒトに於ける
ビタミンB₁₂欠乏症の治療に安全、確実しかも効果的な
方法として医療委員会に認められたのは非経口投与のみ
であつた。哺乳動物への経鼻投与用として市販されるに
至つた経鼻的吸入又は点滴用組成物はない。出願人が知
る中で、経鼻吸入又は点滴を記述しているそれ以上の文
献は何もなかつた。

引用論文中に記載されている方法で経鼻投与量を経鼻点
滴する際に生じる困難は、B₁₂のほとんどがただちに咽
喉中に入つていくことである。B₁₂は有効的に一様に吸
収されるに十分な期間鼻粘膜と接触しないのである。経
鼻投与されたB₁₂のほとんどが事実上浪費されるのであ
る。

長期間鼻粘膜と接触を維持することのできるB₁₂の経鼻
投与用組成物がいまや見出された。これらの組成物が鼻
粘膜に接触している間、投与されたB₁₂は組成物から鼻
粘膜を通して一様に吸収されてその後全身に均一に分布
する。これらの組成物を使用すると、B₁₂の吸収効率が
良いために、非経口用B₁₂組成物中に通常含まれている
量よりもずつと少量のB₁₂量で足りることになる。更
に、患者が自分でB₁₂を投与することができるので、入
院又は医師との接触の必要性が低減され更になくなる場
合さえもある。

本発明本発明は、経鼻投与用に特別に作られた、ビタミンB₁₂
含有組成物を提供するものであり、塩化ナトリウム等張
水溶液組成物と違つて、治療上有効な量のビタミンB₁₂
を鼻粘膜を通して一定して、継続して均一に吸収される
に十分に長い時間だけ鼻粘膜に接触保持させることがで
きる。

それゆえ、本発明は治療上有効な量のビタミンB₁₂を含
む組成物から成り、そのような組成物はB₁₂のほとんど
が吸収されるのに十分な長い期間経鼻通行を維持するの
に十分な粘性を有する。この組成物は安定で、取扱いや
すく、そして患者が自分で投薬することができる。

特に本発明の組成物は経鼻投与用であり、PH約４乃至６
の等張水性緩衝液中に治療的に有効量のビタミンB₁₂を
含んでいる。この組成物はゲル、ローシヨン、軟膏、ク
リームなどの形にすることができ、10,000cpsまでの粘
稠な組成物さえ使用できるけれども、粘度が約2500乃至
6500cpsとなるように十分な量の糊稠剤を含有する。そ
れ以上の範囲では投与し難くなるので、好ましくは、組
成物は2500乃至5000cpsの粘度を有する。

B₁₂が本発明の組成物から吸収される効率のために、経
鼻投与の場合のB₁₂の治療に有量な量は通常はほかの投
与方法の場合よりかなり少なくなる。本発明の組成物中
のB₁₂の代表的な濃度は全重量の0.05乃至１重量％であ
る。一定の投与量単位の形態において投与量は、通常
は、約50乃至1000μｇである。

本発明の組成物のPHは約４〜６である。このPH域ではB
₁₂は安定であり組成物の有効期間は１年以上である場合
もある。更にこのPHでは、粘膜の刺激が最小である。PH
の維持は酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、
ホウ酸塩その他の適当な生理的緩衝組成物を用いて行な
う。

便宜上及び経済上の理由から酢酸塩及びクエン酸塩緩衝
液が好ましい。

この組成物の等張性は塩化ナトリウム又はデキストロー
ス、ホウ酸、酒石酸ナトリウムその他無機又は有機の溶
質等の薬用剤を使用して達成される。ナトリウムイオン
を含む緩衝液にはとりわけ塩化ナトリウムが好ましい。

本組成物の粘度は治療的に受け入れられる糊稠剤を使用
して選定されたレベルに保持される。容易かつ経済的に
入手できそして取扱いやすいのでメチルセルロースが好
ましい。ほかの好適な糊稠剤は、例えばキサンサン（xa
nthan）ガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カーボマー（carbomer）、及び
その他を包含する。糊稠剤の好ましい濃度は選定した薬
剤いかんで定まる。重要な点は選定した粘度を達成する
量を使用することである。本発明の範囲内の好ましい組
成物は粘膜の乾燥を抑制し刺激を予防するために湿潤剤
を含有する。さまざまの湿潤剤の何れもが、例えばソル
ビトール、プロピレングリコール又はグリセロールを含
めて使用できる。

糊稠剤については、これらの薬剤の存在又は不在、また
はその濃度は本発明の本質的な特徴ではないけれど、そ
の濃度は選定した薬剤によつて変わる。

界面活性剤を使用して粘膜でのB₁₂の吸収を促進させる
こともできる。これらの治療用組成物に対して有用な代
表的な界面活性剤は、トウイーン80、ポリオキシル40ス
テアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート及びオ
クトキシノールなどのソルビトール無水物の脂肪酸部分
エステルのポリオキシエチレン誘導体を含む。通常の濃
度は全重量の１〜10％である。

これらの組成物の有効期間を延長するために保存料を使
用しても良い。例えばパラベン、チメロサール、クロロ
ブタノール、塩化ベンザルコニウムなどの種々の保存料
も使用可能であるが、ベンジルアルコールが好適であ
る。選択した保存料によつてそれぞれ好適な濃度範囲が
異なるが、保存料の好適な濃度範囲は全重量の0.02％〜
２％であろう。

本発明の治療上に効果のある組成物は下記の一般的に容
認された手順で成分を混合して調製する。例えば選定さ
れた成分はブレンダー、又は濃縮された混合物を作るた
めの別の標準機械の中で混合され、それから水を添加し
て最終濃度及び粘度に調整する。

本発明の代表的な組成物は100ml当り次の成分を含む。

ベンジルアルコール、連邦処方書 1.50ml 塩化ナトリウム、NSP 0.82g メチルセルロース、米国薬局方（400cps） 2.00g
酢酸、連邦処方書 0.10g 酢酸ナトリウム（無水、米国薬局方） 0.27g ソルビトール溶液、米国薬局方 5.00ml シアノコバラミン、米国薬局方 0.10g 純水全量100.00mlに調製この処方の粘度は約4500cpsである。PHは約５である。

下記の非限定実施例は単に説明のために提示するのであ
つて本発明を限定するものと考えるべきでなく、多くの
明白な変形が本発明の精神又は範囲からはずれることな
くなしうる。

実施例１次の組成物を混合して調製した。

Ａ酢酸フエニル水銀、連邦処方書 0.002g ホウ酸、連邦処方書 1.740g メチルセルロース（4000cps）米国薬局方 2.000g
酢酸、連邦処方書 0.100g 酢酸ナトリウム（無水）、米国薬局方 0.270g グリセリン、米国薬局方 5.000ml シアノコバラミン、米国薬局方 0.100g 純水、米国薬局方全量100.000mlに調製Ｂ塩化ベンザルコニウム、連邦処方書 0.020g 塩化カリウム、米国薬局方 1.080g ヒドロキシエチルセルロース（3500−4000cps）連邦処方書 1.000g 酢酸 NF 0.100g 酢酸ナトリウム（無水）、USQ 0.270g プロピレングリコール、米国薬局方 5.000ml シアノコバラミン、米国薬局方 1.000g 純水、米国薬局方全量100.000mlに調製Ｃチメロサル、米国薬局方 0.002g デキストロース、米国薬局方 5.120g ポリソルビン酸塩80、米国薬局方 10.000g メチルセルロース（4000cps）米国薬局方 1.33 g 酢酸、 NF 0.100g 酢酸ナトリウム（無水）、米国薬局方 0.270g グリセリン、米国薬局方 5.000ml シアノコバラミン、米国薬局方 0.500ml 純水全量100.000mlに調製Ｄメチルパラベン、連邦処方書 0.020g プロピルパラベン、連邦処方書 0.010g 塩化ナトリウム、米国薬局方 0.820g キサンサンガム、連邦処方書 2.000g 酢酸、連邦処方書 0.100g 酢酸ナトリウム（無水）、米国薬局方 0.270g プロピレングリコール、米国薬局方 5.000g シアノコバラミン、米国薬局方 0.200g 純水全量100.000mlに調製この組成物の粘度は上に定義した範囲の範囲内である。

上記のちようど先の実施例に開示したこの代表的な組成
物を次に述べる経鼻投与のB₁₂血液レベルの定性的な増
加を測定するためにヒトに試験した。３人の普通の有志
者が経鼻スポイト塗薬器で0.1ccの列記した組成物（100
μｇB₁₂）を鼻に挿入された。一連の血液サンプルを投
与に続く０、0.05、0.08、0.16、0.25、0.5、1.0、2.
0、3.0、4.0、6.0、8.0、及び24時間に被験者から抜き
取つて放射線免疫検定法でB₁₂含量を分析した。

投与後15分以内はB₁₂の血清レベルは可成り上昇し、か
なり上昇した血液レベルは研究した期間の全24時間の間
保持されることがわかつた。

上に列記した組成物の経鼻投与に続く被験者のB₁₂の実
際の血漿血液レベルは：時間（hr）血漿レベル（ピコグラム）０ 599 0.05 631 0.08 628 0.16 674 0.25 754 0.5 729 1.0 804 2.0 794 3.0 769 4.0 727 6.0 752 8.0 803 24.0 729 追加の同様の研究が同じ組成物を0.2cc鼻孔内投与（200
μｇB₁₂）して３人の被験者に為された。得られた実際
の血漿血液レベルは：時間（hr）血漿レベル（ピコグラム） 0.0 591 0.05 630 0.08 637 0.16 680 0.25 699 0.5 742 1.0 809 2.0 849 3.0 786 4.0 764 6.0 722 8.0 742 24.0 675 実施例２ 100ml当り次の成分を含有する本発明の組成物を調製し
た。

ベンジルアルコール、連邦処方書 1.50ml 塩化ナトリウム、米国薬局方 0.82g メチルセルロース、（4000cps.） 1.33g 酢酸、連邦処方書 0.10g 酢酸ナトリウム（無水） 0.27g ソルビトール溶液、米国薬局方 5.00ml シアノコバラミン、米国薬局方 0.10g 純水、米国薬局方全量100.000mlに調製該組成物を、前述の実施例と同様にして３人のヒトに試
験した。0.2cc中の200μｇB₁₂を経鼻投与したところ下
記の血清B₁₂レベルを得た。

時間（hr）血漿レベル（ピコグラム） 0.0 731 0.05 734 0.08 725 0.16 845 0.25 837 0.5 940 1.0 975 2.0 1027 3.0 1038 4.0 1002 6.0 969 8.0 945 24.0 925 再び投与後約15分以内にB₁₂の血清レベルは可成り上昇
し、かなり上昇した血液レベルは研究した期間の全24時
間の間保持されることがわかつた。

実施例３さまざまのルートによつて投与したB₁₂の有効性、有効
性の速度、及び有効性の持続期間を比較するために以下
の比較実験を40人の普通のヒト成人有志者について行な
つた。商業的に手に入る径口用並びに舌下用の錠剤を経
口投与された本発明の組成物と比較した。全試料は一定
の投与量当りのB₁₂に対し高性能液体クロマトグラフイ
ーで試験され、下記のようであつた。

メチルセルロース 20g クエン酸ナトリウム 3.2g クエン酸 1.2g 塩化ベンザルコニウム（Benzalkonium chloride）50％
0.4ml シアノコララミン 2.5g 純水全量100mlに調製 400mcgの鼻孔内用の（intranasal）一定の投与量単位を
調製するために使用した組成物は4.0gのシアノコララミ
ンを含有することを除いて全く同じであつた。

一連の血液サンプルを投与に続く０、0.5、１、２、
４、８、24、48及び72時間で被験者から抜き取つて放射
線免疫検定法でB₁₂含量を分析した。

ピコグラム/ml濃度を時間に対してプロツトした結果を
第１図、第２図、第３図及び第４図に示す。結果をまた
表１に要約した。表中、基準線はB₁₂投与に先立つ有志
者中のB₁₂のB₁₂平均濃度である。

図及び表の分析から、本発明の組成物のB₁₂の経鼻投与
に対する下記の予測されなかつた利点が明らかとなる。

1.低い一定の投与量での増大した血液レベル。

2.迅速、かつ低い一定の投与量で到達した最高血液レベ
ル。

3.曲線の下の大きな面積によつて示される如き試験の全
期間に対し保持された高い血液レベル。

4.投与後２日でさえ低い一定の投与量での十分に高い血
液レベル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭60−36414（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−212428（ＪＰ，Ａ) ＣｈｗｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，66（15）：64246ｅＢＬＯＯＤ，ｖｏｌ．10，Ｐ．1151− 1155（1955) 仲井外１名編「新製斉１学」南江堂（1984．４．25）Ｐ216−217，Ｐ254−255

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】粘度が約2500乃至6500cpsであるために十
分な糊稠剤を含有するPH約４乃至６の等張水性緩衝液中
に治療有効量のビタミンB₁₂を有してなる、ビタミンB₁₂
経鼻投与用組成物。
【請求項２】ビタミンB₁₂がシアノコバラミンである請
求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項３】全重量に対して約１乃至10重量％の湿潤剤
をさらに含有する請求の範囲第１項又は第２項記載の組
成物。
【請求項４】全重量に対して約0.2乃至２重量％の界面
活性剤をさらに含有する請求の範囲第１項又は第２項記
載の組成物。
【請求項５】全重量に対して約１乃至10重量％の湿潤剤
と全重量に対して約0.2乃至２重量％の界面活性剤とを
さらに含有する請求の範囲第１項又は第２項記載の組成
物。
【請求項６】糊稠剤がメチルセルロースである請求の範
囲第１項記載の組成物。
【請求項７】ビタミンB₁₂がシアノコバラミンである請
求の範囲第６項記載の組成物。
【請求項８】全重量に対して約１乃至10重量％の湿潤剤
と全重量に対して約0.2乃至２重量％の界面活性剤とを
さらに含有する請求の範囲第６項又は第７項記載の組成
物。
【請求項９】粘度が約2500乃至6500cpsであるために十
分な糊稠剤を含有するPH約４乃至６で等張水性緩衝液中
に50乃至1000μｇのビタミンB₁₂を含有する一定の投与
量単位形態のビタミンB₁₂経鼻投与用組成物。
【請求項１０】ビタミンB₁₂がシアノコバラミンである
請求の範囲第９項記載の組成物。
【請求項１１】全重量に対して約１乃至10重量％の湿潤
剤をさらに含有する請求の範囲第９項又は第10項記載の
組成物。
【請求項１２】全重量に対して約0.2乃至２重量％の界
面活性剤をさらに含有する請求の範囲第９項又は第10項
記載の組成物。
【請求項１３】全重量に対して約１乃至10重量％の界面
活性剤をさらに含有する請求の範囲第９項又は第10項記
載の組成物。
【請求項１４】糊稠剤がメチルセルロースである請求の
範囲第９項記載の組成物。
【請求項１５】ビタミンB₁₂がシアノコバラミンである
請求の範囲第14項記載の組成物。
【請求項１６】全重量に対して約１乃至10重量％の湿潤
剤と全重量に対して約0.2乃至２重量％の界面活性剤と
をさらに含有する請求の範囲第14項又は第15項記載の組
成物。