HU196124B - Process for producing pharmaceutics comprising b under 12 vitamin and suitable for nasal dosage - Google Patents
Process for producing pharmaceutics comprising b under 12 vitamin and suitable for nasal dosage Download PDFInfo
- Publication number
- HU196124B HU196124B HU862345A HU234586A HU196124B HU 196124 B HU196124 B HU 196124B HU 862345 A HU862345 A HU 862345A HU 234586 A HU234586 A HU 234586A HU 196124 B HU196124 B HU 196124B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vitamin
- usp
- nasal
- process according
- excipient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title claims description 15
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title claims description 15
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title claims description 15
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title claims description 15
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 claims description 17
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 claims description 9
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 abstract description 3
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 abstract description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 abstract 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 abstract 1
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L hydroxocobalamin Chemical compound O[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 2
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 2
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000866683 Diphyllobothrium latum Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSXYJYELWQLCJ-UHFFFAOYSA-K cobalt(3+);[5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] 1-[3-[2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7,12,17-tetrahydro-1h-corrin-21-id-3-yl]propanoylamino]propan-2 Chemical compound O.[OH-].[Co+3].OCC1OC(N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)C(O)C1OP([O-])(=O)OC(C)CNC(=O)CCC1(C)C(CC(N)=O)C2[N-]\C1=C(C)/C(C(C\1(C)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C\C(C(C/1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C(C)/C1=NC2(C)C(C)(CC(N)=O)C1CCC(N)=O WBSXYJYELWQLCJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002235 cyanocobalamin group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011704 hydroxocobalamin Substances 0.000 description 1
- 235000004867 hydroxocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001103 hydroxocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás Bu vitamint tartalmazó nazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. E készítményeket a humán gyógyászatban 8 u vitamin hiányban szenvedő betegeknél alkalmazzuk. A találmányban továbbá e készítmények dózis-egységeit és adagolási módjukat is ismertetjük.
A Bu vitamin-osztályba tartozó vitaminok — így a Bj2a (hidroxo-kobalamin), Bj2 b (aqua-kobalamin), B12c (nitrilo-kobalamin), B12-koenzim (5’0-dezoxiadenozin-kobalamin) és metil-Bj 2 (metil-kobalamin) — legfontosabb és a gyógyászatban leginkább használt képviselője a ciano-kobalamin. A találmány részleteiben a ciano-kobalaminra vonatkozik, de a szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmányt a fenti vitaminosztály egészére vonatkoztathatjuk.
A Bj2 vitamin a normális növekedéshez, a vérképzéshez, valamennyi hámsejt képződéséhez és az idegrendszerben a mielin fenntartásához, valamint védelméhez nélkülözhetetlen. Elsőként Rickes és munkatársai 1948-ban máj-koncentrátumból különítették el, szerkezetét pedig az 50-es évek végén Hodgkin és munkatársai határozták meg. A kereskedelemben tabletta és injekciós készítmény formájában szerezhető be.
A terápiában a B]2 vitamint különböző B12-hiányos betegségek, főleg anémiák, így anémia pemiciosa és diplyllobothrium latum kezelésére használják. Jóllehet a B12 vitaminból a minimális napi szükséglet kb. 1,0 pg, általában kezdő dózisként 100—1000 pg-ot írnak elő, amelyet intramuszkulárisan adagolnak. A terápiát általában havonta 100 pg/kg intramuszkulárisan beadott B12 vitaminnal végzik, és a kezelést rendszerint az egész életen át folytatni kell.
Tekintettel arra, hogy az anémia pemiciosa gyakran időskori betegség - amikoris a beteg izomzata csökken vagy atrófiás — az ismételt intramuszkuláris Bj2 vitamin injekció kényelmetlen, fájdalmas és gyakran teszi szükségessé az orvosi vizitet. Bizonyos esetekben, legalábbis a kezdetben, kórházi kezelésre yan szükség. így egy célszerűbb, kevésbé fájdalmas és költséges adagolási módra van szükség, olyanra, amely sem kórházi ápolást, sem pedig ismételt orvosi beavatkozást nem igényel.
Mindezidáig, sajnálatos módon, a parenterális adagolást kivéve, nem áll rendelkezésre olyan adagolási mód, amely révén terápiásán hasznos B12 -vérszintet lehetne elérni.
Monto és munkatársai 1954-ben a B12 vitamin nazális inhalálás és becseppentés útján végzett adagolását ismertették. (Am. J. Med. Sci. 223,113 (1953), Arch. Int.. Med. 93, 219 /1954/). Segédanyagként vizes izotóniás nátrium-klorid oldatot és laktóz port használtak. Bár a kezelést hatásosnak, biztonságosnak és gazdaságosnak minősítették, a tény az, hogy az orvostársadalom a humán B12 vitamin-hiányos állapotok kezelésére egyedüli biztonságos, megbízható kezelésnek csak a parenterális adagolási módot tekinti. Emlősök kezelésére alkalmas nazális inhalációs vagy csepp-készítmény ezideig kereskedelmi forgalomba nem került. N.K. Shinton és A. K. Singh a Brit. J. Haemat., 13. 75 /1967/ helyen a B12 inhalációs úton történő adagolására vonatkozó tanulmányt közölnek. A szerzők szerint azonban a Pu ilyen úton történő adagolásakor fennáll a veszély, hogy a tűdőhólyagocskákban kobalt szaporodik fel, ami a nehézfém-mérgezéshez hasonló tüneteket okoz.
A fentiekben ismertetett nazális csepp-készítmény alkalmazásakor felmerülő nehézség abban áll, hogy a Bu vitamin legnagyobb része azonnal a torokba kerül. így az orr nyálkahártyával nem érintkezik elegendő ideig ahhoz, hogy megfelelő mértékben és egyenletesen felszívódjék', s ezért az így adagolt Bu legnagyobb része kárba vész.
A találmány szerinti nazális Bu készítmény adagolásakor az orr nyálkahártyájával való hosszabb idejű érintkezés válik lehetővé, ílymódon az a nyálkahártyáról egyenletesen szívódik fel és szisztémásán egyenletesen oszlik szét, A hatékony felszívódás kö”etkeztében a szokásos parenterális B12 készítményekben jelenlévő B12 mennyiségeknél kevesebbet is elegendő használnunk, és tekintettel arra, hogy a beteg sajátmaga tudja adagolni, a kórházi vagy orvosi ápolás minimálisra csökkenthető, sőt esetleg elkerülhető.
A találmány tárgya közelebbről eljárás B,2 vitamint tartalmazó nazális gyógyszerkészítmények előállítására, olyan módon, hogy a vizes izotóniás nátrium-klorid oldattal készített készítményektől eltérően az orr nyálkahártyájával elegendően hosszú ideig való érintkezés révén terápiásán hatásos mennyiségű Pi2 vitamin az orr nyálkahártya membránján megbízhatóan, egyenletesen és folyamatosan szívódik fel.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények terápiásán hatásos mennyiségben tartalmaznak Bj 2 vitamint és megfelelő a viszkozitásuk abból a szempontból, hogy az orrjáratokban elegendő ideig maradnak ahhoz, hogy a Bu legnagyobb része felszívódjék. E gyógyszerkészítmények stabilisak, könnyen, tárolhatók és kezelhetők, továbbá adagolásukat a kezelt személyek maguk végezhetik.
A találmány közelebbről izotóniás, pH-ját tekintve kb. 4 és 6 közötti pH-jú, terápiásán hatásos menynyiségben Bu vitamint tartalmazó nazális gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti készítményeket gélek, oldatok, kenőcsök és krémek, valamint ezekhez hasonló készítmények alakjában állíthatjuk elő, amelyek elegendő mennyiségű viszkozitást növelő szert tartalmaznak ahhoz, hogy a készítmény viszkozitása kb. 2,500 és 6,500 Pás közötti, szélső esetben 10,000 Pás értékig emelkedjék. A viszkozitás! érték előnyösen 2,500 és 5,000 Pás közötti érték, mivel e viszkozitás-tartomány felett az adagolás nehézkessé válik.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti készítményekből a B12 felszívódása igen hatékony, nazális adagolás esetén közönséges körülmények között a Bj 2 terápiásán hatásos mennyisége számottevően kevesebb, mint más adagolási módok esetében. A találmány szerinti készítmény általában a teljes tömegre vonatkoztatva 0,05 és 1% közötti mennyiségű B12-t és közönséges körülmények közátt az egységnyi dózis kb. 50 és 1000 mikrogramm közötti mennyiségű Β12-t tartalmaz.
A találmány szerinti készítmények pH értéke kb. 4 és 6 közötti érték. E pH értéken a Bi 2 olyannyira stabilis, hogy a készítmény lejárati ideje legalább 1 év. E pH értéken továbbá minimális az orr nyálkahártya irrítálása is. Ezt a pH értéket gyógyászatilag elfogadható pufferrendszerrel, célszerűen acetát, citrát, foszfát, italát, borát vagy egyéb pufferrel biztosítjuk. Kényelmi és gazdaságossági szempontok alapján elő-21
196.124 nyösen acetát és citrát puffereket használunk.
A készítmény izotóniás összetételét nátrium-kloriddal vagy egyéb gyógyászatilag elfogadható ágenssel, így például dextróz, bórsav, nátrium-tartarát vagy más szervetlen vagy szerves oldattal biztosítjuk. Előnyösen nátrium-kloridot használunk, különösen a nátrium-iont tartalmazó pufferek esetében.
A gyógyszerkészítmény meghatározott értékű viszkozitását gyógyászatilag elfogadható tapadást fokozó szerrel állítjuk be, Ilyen szerként előnyösen a könnyen és gazdaságosan beszerezhető metil-cellulózt használjuk, azonban más anyagokat, így például xantán-gumit, karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, karbomert és ezekhez hasonló anyagokat is használhatunk. A tapadást fokozó szer előnyös koncentrációja az alkalmazandó ágenstől függ. E tekintetben a lényeges szempont az, hogy olyan mennyiséget használjunk, amellyel a kívánt viszkozitást állíthatjuk be.
A találmány szerinti előnyös készítmények a nyálkahártya membrán kiszáradásának megakadályozása és Irritálása elkerülése céljából valamilyen nedvesítőszert is tartalmaznak. Nedvesítőszerként különböző vegyületeket, igy például szorbitot, propilén-glikolt vagy glicerint használhatunk. Miként a tapadást növelő szer esetében is, a nedvesítő szer koncentrációja az alkalmazott vegyülettől függ - bár e vegyületek jelenléte vagy hiánya, koncentrációja nem képezi a találmány lényeges szempontját.
A Bn'vitaminnak a nyálkahártya membránon át történő fokozott mértékű felszívódását felületaktív szer alkalmazásával valósíthatjuk meg. Ilyen szerként például zsírsavakkal parciálisán észterezett szorbitanhidridek poli(oxi-etilén)-származékait - igy például Tween 80-at, Polyoxyl 40 sztearátot, Polyoxyethylene 50 sztearátot és Octoxynolt — használjuk. A felületaktív szert általában a teljes tömegre vonatkoztatva 1 és 10% közötti koncentrációban használjuk.
A készítmények eltarthatóságának növelése céljából általában valamilyen tartósítószert, előnyösen benzil-alkoholt használunk. Tartósítószerként továbbá más ilyen hatású szereket, igy például parabént, timerosalt, klór-butanolt vagy benzalkonium-kloridot használhatunk. A tartósítószert alkalmasan a teljes tömegre vonatkoztatva 0,02 és 2% közötti koncentrációban használjuk, de az alkalmazott ágenstől függően ettől el is térhetünk.
A találmány szerinti terápiásán hatásos gyógyszerkészítményeket a komponensek összekeverésével, a szokásos módon állítjuk elő, így például a kiválasztott komponenseket megfelelő segéd- és/vagy vivőanyagokkal összekeverjük, majd a végső koncentrációt és viszkozitást víz hozzáadásával állítjuk be.
Az alábbi jellemző készítmény 100 ml-ként a kö1,50 ml 0,82 g 2,00 g 0,10 g 0,27 g
5,00 ml
0,10 g
Vfz, tisztított elegendő mennyiségben 100,00 m*-re A készítmény viszkozitása kb. 4,500 Pás, pH-ja kb.
5.
A találmányt az alábbiakban világítjuk meg köze* lebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
Az alábbi készítményeket az alkotórészek összekeverésével állítjuk élő.
A vetkező alkotórészekből áll: Benzil-alkohol, NF Nátrium-k-lorid, NSP Metil-cellulóz, USP (0,4 Pás) Ecetsav, NF
Nátrlum-acetát (vízmentes), USP Szorbit oldat, USP Ciano-kobalamin, USP
Fenil-merkuri-acetát NF Bórsav NF
Metil-cellulóz (4,000 Pás USP Ecetsav NF
Nátrlum-acetát (vízmentes), USP GLicerin USP
Víz, tisztított USP elegendő mennyiségben
B
Benzalkonium-klorld NF Kálium-klorid USP
Hidroxi-etil-cellulóz (3,500—4,000 Pás) NF Ecetsav NF
Nátrium-acetát (vízmentes) USQ Propilén-glikol USP Ciano-kobalamin USP Víz, tisztított USP elegendő mennyiségben 100,000 ml-re
0,002 g 1,740 g 2,000 g 0,100 g 0,270 g 5,000ml 100,000 ml-re
0,020 g 1,080 g 1,000 g 0,100 g 0,270 g 0,500 ml 1,000 g
Thnerosal USP 0,002 g
Dextróz USP 5,120 g
Poliszorbát 80 USP 10,000 g
Metil-cellulóz (4,000 Pás) USP 1,33 g
Ecetsav MF 0,100 g
Nátrium-acetát (vízmentes) USP , 0,270 g
Glicerin USP 5,000 ml
Ciano-kobálamin USP 0,500 ml
Víz, tisztított elegendő mennyiségben 100,000 ml-re
D
Metil-parabén NF 0,020 g
Propil-parabén NF 0,010 g
Nátrium-klorid USP 0,820 g
Xantán gumi NF 2,000 g
Ecetsav NF 0,100 g
Nátrium-acetát (vízmentes) USP 0,270 g
Propilén-glikol USP 5,000 g
Ciano-kobalamin USP 0,200 g
Víz, tisztított elegendő mennyiségben 100,000 ml-re
Fenil-merkuri-acetát NF 0,002 g
Bórsav NF 1,740 g cn Metil-cellulóz (4,0 Pás) USP 2,000 g
Ecetsav NF 0,100 g
Nátrium-acetát (vízmentes) USP 0,270 g
Glicerin USP 5,000 ml
Hidroxi-kobalamin 0,100 g
Víz, tisztított USP elegendő mennyiségben 100,000 ml-re
Benzalkonium-klorld NF 0,020 g
Kálium-klorid USP 1,080 g
Hidroxi-etil-cellulóz (3,54,0 Pás) NF 1,000 g
Ecetsav NF 0,100 g
196.124
| Nátrium-acetát (vízmentes) USQ | 0,270 g |
| Propilén-glikol USP | 5,000 ml |
| Aquakobalamin Viz, tisztított USP elegendő | 1,000 g |
| mennyiség | 100,000 ml-re |
| G Timerosal | 0,002 g |
| Dextróz USP | 5,120g |
| Poliszorbát 80 USP Metil-ceUulóz (4,0 Pás) USP Ecetsav NF Nátrium-acetát (vízmentes) USP Glicerin USP Nitrüokobalamin Víz, tisztított elegendő | 10,000 g 1,330 g 0,100 g 0,270 g 5,000 ml 0,500 ml |
| mennyiségben | 100,000 ml-re |
| H Metilparaben NF | 0,020 g |
| Poliparaben NjF | 0,010 g |
| Nátrium-klorid USP | 0,820 g |
| Xantángumi NF | 2,000 g |
| Ecetsav NF | 0,100 g |
| Nátrium-acetát (vízmentes) USP | 0,270 g |
| Propilén-glikol USP | 5,000 g |
| Metil-kobalamin Víz, tisztított elegendő | 0,2öl g |
| mennyiség | 100,000 ml-re |
A fenti készítmények viszkozitása a fentiekben megadott tartományon belül van.
A fentiekben a példák előtt ismertetett jellemző gyógyszerkészítményt embereken vizsgáltuk, abból a célból, hogy a nazális adagolást követően a Bl2 vérszintjében bekövetkező növekedést kvantitatíve meghatározzuk. 3 egészséges önkéntesnek a készítményből orr-fecskendő segítségével 0,1 ml-t (amely 100 pg Bi2-t tartalmaz) adtunk. A beadáshoz képest 0, 0,08, 0,16, 0,25, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0 és 24 óra múlva vérmintákat vettünk és radioimmunoassay-vel meghatároztuk azok BJ2 tartalmát. Ügy találtuk, hogy az adagolás után kevesebb, mint 15 perc múlva a B,2 szérumszintje fokozódott és a kísérlet teljes 24 órás időtartama alatt szignifikánsan emelkedett értéken maradt.
Az említett készítmény nazális adagolását követően a vizsgált személyekben a B12 plazmaszintje az idő függvényében a következőképpen változott.
| Idő (óra) | Plazma-szint (pikogramm) |
| 0 | 599 |
| 0,05 | 631 |
| 0,08 | 628 |
| 0,16 | 674 |
| 0,25 | 754 |
| 0,5 | 729 |
| 1,0 | 804 |
| 2,0 | 794- |
| 3.0 | 769 |
| 4,0 | 727- |
| 6,0 | 752 |
| 8.0 | 803 |
| 24,0 | 729 |
A fenti vizsgálatot szintén 3 egészséges önkéntessel ugyanabból a készítményből 0,2 ml-t (amely 200 pg
Bj2-t tartalmaz) használva is elvégeztük, majd az aktuális plazmaszintet meghatároztuk. Az alábbi eredményeket kaptuk.
| Idő (óra) | Plazma-szint (pikogramm) |
| 0,0 | 591 |
| 0,05 | 630 |
| 0,08 | 637 |
| 0,16 | 680 |
| 0,25 | 699 |
| 0,5 ' | 742 |
| 1,0 | 809 |
| 2,0 | 849 |
| 3,0 | 786 |
| 4,0 | 764 |
| 6,0 | 722 |
| 8,0 | 742 |
| 24,0 | 675 |
2. példa
100 ml készítményben az alábbi komponenseket tartalmazó találmány szerinti készítményt is előállítottuk, majd adagolása után a B12 vérszintet meghatároztuk. Az alábbi eredményeket kaptuk:
Idő (óra)
0,0
0,05
0,25
0,5
1,0
2,0
3,0
4,0
6,0 8,0
24,0
Plazma-szint (pikogramm)
731
734
725
845
837
940
975
1027
1038
1002
969
945
925
A fentiekből kitűnik, hogy ismételten úgy találtuk, hogy az adagolás után mintegy 15 perc múlva a Bj2 szérumszint fokozódott és a 24 órás kísérlet teljes tartama alatt szigniíjkánsan emelkedett maradt.
3. példa
Az alábbi, 40 egészséges felnőtt önkéntes személyen végzett kísérletet abból a célból végeztük, hogy a különböző adagolási móddal a szervezetbe juttatott B12 vitamin biológiai hasznosíthatóságát, ennek sebességét és időtartamát meghatározzuk. A találmány szerinti készítményeket a kereskedelemben beszerezhető orális és bilinguális tablettákkal hasonlítottuk össze, amelyeket orálisan adagoltunk. Valamennyi minta B12 tartalmát nagynyomású folyadék-kromatográfiával határoztuk meg, és adagolási egységekként az alábbi eredményt kaptuk.
Metil-cellulóz 20,0 g
Nátrium-citrát 3,2 g
196.124
Citromsav 1.2 Β
Benzaikonium -klorid 50% ü,4 ml
Ciano-kobalamin 2,5 g
Tisztított víz elegendő mennyiségben 100 ml-re
A 400 mg-os orrüregből nyálkahártyán át történő adagolási egység összetétele a fentivel azonos, kivéve, hogy 4,0 g ciano-kobalamint tartalmazott.
A beadáshoz képest 0, 0,5, 1,2,4, 8, 24,48 és 72 óra múlva radioimmunoassay-vel meghatároztuk a Bj 2 tartalmat.
δ Az eredményeket az 1., 3., és 4. ábrán mutatjuk be és az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az ábrákon a koncentrációt (pikogramm/ml-ben adjuk meg) az idő függvényében ábrázoltuk. A táblázatban aBn adagolást megelőzően a vizsgált önkéntesekben mért . ~ átlagos Bj 2 koncentrációt tekintettük alapértéknek.
Bj2 vitamin biológiai hasznosíthatóságának összehasonlítása egészséges egyéneken intranazális, orális és szuhlinguális adagolási módok esetében
| A vizsgált egyének száma | Bj2 vitamin kezelési mód | Átlagos alapérték (pg/ml) | Plazma Bu koncentráció maximális növekedésének átlaga (pg/ml) | A maximális Bu plazma koncentráció eléréséhez, szükséges átlagos Uló'tartam (óra) | Átlagos görbe alatti terület (pg ó/ml) | Plazma Bu koncentráció átl. növekedése 48 óra alatt (Pg/ml) |
| 10 | 500 üg orális tabletta | 665,8 | 233,51 | 25,60 | 9,503 | 92,6 |
| 10 | 500 P8 sublinguális tabletta | 599,8 | 196,6^ | 5,70 | 6,010 | 51,1 |
| 10 | 250 μα intranazális | 577,2 | 1167,31 | 2,5 | 24,266 | 193,5 |
| 10 | 400 Fi | 472,1 | 1967,98 | 1,61* | 28,690 | 178,9 |
*A 243)0 órához tartozó értékeket — kivül eső adatok — az átlagszámításokban nem vettük figyelembe.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás nazális adagolásra alkalmas Bu vitamint tartalmazó készítmények előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a terápiásán hatásos mennyiségben vett Bt 2 vitamint izotóniás vizes pufferben kb. 4 és 6 közötti pH értéken, kb. 2,500 és 6,500 Pás 40 közötti ·viszkozitást érték eléréséhez szükséges menynyiségben vett tapadást fokozó szenei és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal e 11 e m e z v e, hogy Bt 2 vitaminként ciano-koalamlnt használunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként a teljes tömegre vonatkoztatva kb. 1 és 10% közötti mennyiségben valamilyen nedvesítő szert is haszná- qq lünk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal' jellemezve, hogy segédanyagként a teljes tömegre vonatkoztatva kb. 0,2 és 2% közötti mennyiségben valamilyen felületaktív anyagot is használunk.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként a teljes tömegre vonatkoztatva kb. 1 és 10% közötti mennyiségben valamilyen nedvesítőszert és kb. 0,2 és 2% közötti mennyiségben valamilyen felületaktív anyagot is használunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 jellemezve, hogy tapadást fokozó szerként metil-cellulózt használunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Bi2 vitaminként ciano-kobalamint használunk.
- 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként a teljes tömegre vonatkoztatva kb. 1 és 10% közötti mennyiségben valamilyen nedvesítőszert és kb. 0,2 és 2% közötti mennyiségben valamilyen felületaktív anyagot is használunk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72384485A | 1985-04-16 | 1985-04-16 | |
| US06/848,690 US4724231A (en) | 1985-04-16 | 1986-04-08 | Nasel compositions containing vitamin B12 |
| PCT/US1986/000793 WO1986005988A1 (en) | 1985-04-16 | 1986-04-15 | Nasal compositions containing vitamin b12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43493A HUT43493A (en) | 1987-11-30 |
| HU196124B true HU196124B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=25304012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862345A HU196124B (en) | 1985-04-16 | 1986-04-15 | Process for producing pharmaceutics comprising b under 12 vitamin and suitable for nasal dosage |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4724231A (hu) |
| EP (1) | EP0216917B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0669952B2 (hu) |
| AT (1) | ATE54254T1 (hu) |
| AU (1) | AU584703B2 (hu) |
| ES (1) | ES8800047A1 (hu) |
| HU (1) | HU196124B (hu) |
| IE (1) | IE58533B1 (hu) |
| OA (1) | OA08486A (hu) |
| WO (1) | WO1986005988A1 (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05213759A (ja) * | 1992-02-05 | 1993-08-24 | All Yakuhin Kogyo Kk | 安定なビタミンｂ１２含有内用液剤 |
| WO1994013252A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Hemogen, Inc. | Method for stimulating production of heme oxygenase using vitamin b12 |
| ES2074396B1 (es) * | 1993-03-24 | 1996-04-01 | Farmalider Sa | Sistema de administracion nasal de cianocobalamina (vitamina b12). |
| BE1007839A6 (nl) * | 1993-12-20 | 1995-10-31 | Merkus Franciscus W H M Prof | Farmaceutische compositie voor de nasale toediening van hydroxocobalamine. |
| US5925625A (en) * | 1994-05-13 | 1999-07-20 | Merkus; Franciscus W. H. M. | Pharmaceutical composition for the intranasal administration of hydroxocobalamin |
| US6080783A (en) * | 1998-09-01 | 2000-06-27 | Gum Tech International, Inc. | Method and composition for delivering zinc to the nasal membrane |
| FR2787029A1 (fr) * | 1998-12-09 | 2000-06-16 | Biovector Therapeutics | Utilisation dans une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de vitamine b12 pour la delivrance d'agents actifs au systeme nerveux central |
| WO2000038696A1 (en) * | 1998-12-28 | 2000-07-06 | Allergy Limited, Llc | Cyanocobalamin (vitamin b12) treatment in allergic disease |
| DE19961307A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-07-12 | Krewel Meuselbach Gmbh | Medizinprodukt zur Befeuchtung und Reinigung der Nasenschleimhaut |
| CA2463384A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Cns, Incorporated | Hydrating nasal gel and applicator |
| AU2003272517A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-04-30 | Zicam, Llc. | Compositions to reduce congestion and methods for application thereof to the nasal membrane |
| US7229636B1 (en) * | 2003-03-04 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Cyanocobalamin low viscosity aqueous formulations for intranasal delivery |
| US7404489B1 (en) | 2003-03-04 | 2008-07-29 | Qol Medical, Llc | Cyanocobalamin low viscosity aqueous formulations for intranasal delivery |
| CA2575706A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-23 | Bebaas, Inc. | Vitamin b12 compositions |
| JP2009504767A (ja) | 2005-08-17 | 2009-02-05 | フレミング・アンド・カンパニー・ファーマシューティカルズ | ビタミンｂ１２鼻用スプレーおよび使用方法 |
| US20070178141A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-08-02 | Bebaas, Inc. | Vitamin B12 compositions |
| US20130131007A1 (en) | 2005-09-07 | 2013-05-23 | Bebaas, Inc. | Vitamin b12 compositions |
| WO2007142973A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Haley Jeffrey T | Cobalamin compositions and methods for treating or preventing mucositis |
| KR20170098977A (ko) * | 2006-06-23 | 2017-08-30 | 파 파마슈티컬, 인크. | 비내 전달용 시아노코발라민 저점도 수성 제형 |
| CN101011409B (zh) * | 2007-02-06 | 2010-08-11 | 浙江爱生药业有限公司 | 一种维生素b12滴鼻液组合物 |
| DE202010012255U1 (de) | 2010-09-07 | 2010-11-18 | Krewel Meuselbach Gmbh | Nasenspray |
| MX337365B (es) * | 2010-10-29 | 2016-02-29 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Composiciones nasales de vitamina b-12. |
| JP5797227B2 (ja) * | 2013-05-21 | 2015-10-21 | パル ファーマシューティカル， インコーポレーテッド | 鼻内送達用シアノコバラミン低粘度水性製剤 |
| GB202013645D0 (en) | 2020-08-31 | 2020-10-14 | Innotesto Bvba | Pharmacetical compositions for the nasal administration of a colbalamin compound |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282781A (en) * | 1960-11-25 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | Inhalant compositions |
| US3584115A (en) * | 1968-05-31 | 1971-06-08 | Arthur Ira Gebhart | Method of applying visible aerosol compositions |
| US3957966A (en) * | 1972-05-19 | 1976-05-18 | Gaf Corporation | Stabilized vitamin food coatings |
| NL7708731A (nl) * | 1976-08-13 | 1978-02-15 | Montedison Spa | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe drijf- middelsamenstellingen voor aerosolen. |
| IT1164227B (it) * | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Angeli Inst Spa | Composizione farmaceutica atta alla somministrazione nasale di sali quaternari d'ammonio ed attivita' anticolinergica |
| DE3323389A1 (de) * | 1983-06-29 | 1985-01-10 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden |
| US4525341A (en) * | 1984-04-09 | 1985-06-25 | Mayor Pharmaceutical Laboratories, Inc. | Method of administering vitamins |
-
1986
- 1986-04-08 US US06/848,690 patent/US4724231A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-15 HU HU862345A patent/HU196124B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 EP EP86902732A patent/EP0216917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-15 JP JP61502336A patent/JPH0669952B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-15 ES ES553999A patent/ES8800047A1/es not_active Expired
- 1986-04-15 WO PCT/US1986/000793 patent/WO1986005988A1/en active IP Right Grant
- 1986-04-15 IE IE97486A patent/IE58533B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 AU AU57757/86A patent/AU584703B2/en not_active Ceased
- 1986-04-15 AT AT86902732T patent/ATE54254T1/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-26 OA OA59077A patent/OA08486A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0669952B2 (ja) | 1994-09-07 |
| ATE54254T1 (de) | 1990-07-15 |
| HUT43493A (en) | 1987-11-30 |
| ES8800047A1 (es) | 1987-11-01 |
| US4724231A (en) | 1988-02-09 |
| AU584703B2 (en) | 1989-06-01 |
| ES553999A0 (es) | 1987-11-01 |
| WO1986005988A1 (en) | 1986-10-23 |
| EP0216917B1 (en) | 1990-07-04 |
| IE860974L (en) | 1986-10-16 |
| JPS62500789A (ja) | 1987-04-02 |
| OA08486A (fr) | 1988-07-29 |
| EP0216917A1 (en) | 1987-04-08 |
| EP0216917A4 (en) | 1987-10-05 |
| IE58533B1 (en) | 1993-10-06 |
| AU5775786A (en) | 1986-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196124B (en) | Process for producing pharmaceutics comprising b under 12 vitamin and suitable for nasal dosage | |
| AU724728B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine | |
| EP1045695B1 (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f 1? to treat peripheral vascular disease | |
| US5977087A (en) | Topical preparation for treatment of aphthous ulcers and other lesions | |
| AU2007298814B2 (en) | Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients | |
| JP5524438B2 (ja) | ロテプレドノールと抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ物 | |
| JPH04210924A (ja) | カルシトニンの経口投与用の製薬組成物及び投薬形態 | |
| BR112013010049B1 (pt) | Composições nasais da vitamina b12 | |
| WO2021186061A1 (en) | Idebenone for the treatment of acute respiratory distress syndrome (ards) in patients diagnosed with a coronavirus infection | |
| US20200390691A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders | |
| JPH08295637A (ja) | 口腔部局所投与剤 | |
| US3928609A (en) | Non-alcoholic theophylline product | |
| JPH10298107A (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2021064589A1 (en) | Intranasal pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine | |
| JP2010241834A (ja) | 医薬組成物 | |
| CA1300014C (en) | Nasal compositions containing vitamin b | |
| CN108272854A (zh) | 一种用于防治化疗性口腔炎症的药物及其制备方法 | |
| US20220000875A1 (en) | Topical compositions comprising pentoxifylline and methods of treatment using the same | |
| JP2004269517A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH10273448A (ja) | アトピー性疾患治療のための口腔内投与用治療薬 | |
| Cicinelli et al. | Nasal spray vs oral administration of bromocriptine: pharmacology and effect on serum prolactin in puerperal women | |
| US20070155786A1 (en) | Methods for treating oral aphthous stomatitis and oral mucositis | |
| CN113827590A (zh) | 右美托咪定在助眠药物制备中的应用 | |
| WO2021224494A1 (en) | New treatments of viral infections | |
| JP2004026810A (ja) | 鼻炎用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |