CN108272854A - 一种用于防治化疗性口腔炎症的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于防治化疗性口腔炎症的儿茶提取物以及含有该提取物的药用组合物,所述儿茶提取物的制备工艺步骤包括:(1)将儿茶原料依次用浓度为90%的乙醇、70%的乙醇和水回流提取,合并三次提取液,旋蒸除去溶剂,得浸膏;(2)将上述浸膏以10%‑20%的乙醇溶解后,加到30‑90目的聚酰胺柱上,聚酰胺干粉的体积用量为以浸膏重量计25‑30升/千克,依次用10%‑30%的乙醇、40%‑60%的乙醇进行梯度洗脱,洗脱剂的用量为3‑5倍的聚酰胺干粉的体积,浓缩40%‑60%的乙醇洗脱液得到所述的儿茶提取物。临床研究发现,使用本发明的提取物制备的药用组合物,能够有效促进口腔黏膜炎的恢复,同时能够有效缓解口腔黏膜炎引起的疼痛,缩短口腔恢复时间,降低患者痛苦。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种防治化疗性口腔炎的从儿茶中提取的活性提取物、其药用组合物及其医药应用。
背景技术
口腔粘膜炎(oral mucositis,OM)是指口腔的炎症性和溃疡性的反映,是肿瘤患者化疗后常见的且具潜在危险性和缺乏有效防治手段的并发症,它不仅影响患者的生命质量,而且也是重要的致死性感染的原因之一。据文献报道:64%化疗患者的败血症是由口腔粘膜炎所致。
口腔粘膜是由非角质的鳞状上皮细胞组成,这些上皮细胞每7~14d更新再生1次,其下层为唾液腺和皮脂腺,如果上皮细胞和腺体被破坏或发炎则出现并发症。肿瘤患者化疗后易出现口腔粘膜溃疡的机理为:(1)强烈的化疗可加重肿瘤患者的细胞和体液免疫功能缺陷;化疗可使感染发生更加频繁和严重,持续时间也更长。(2)细胞毒药物易导致口腔的生理屏障受损,引起口腔炎、舌炎、咽炎,原有的致病菌可通过上述创面引起局部或全身的感染。(3)初诊肿瘤患者及化疗后骨髓造血功能受抑制,常有中性粒细胞减少,加之饮水进食少,口腔寄生的正常菌群大量繁殖,口腔自洁作用减弱产生吲哚、硫氢基及胺类等引起口臭,破坏口腔内环境,导致口腔粘膜受损而形成口腔溃疡。
口腔黏膜炎的主要表现为:肿瘤化疗后,OM主要表现为溃疡和感染,口腔pH值与菌群种类有关。当pH升高时易出现细菌感染,当pH值降低时易出现真菌感染,其致病菌多为革兰氏阴性菌和白色念珠菌。有研究者通过监测54例肿瘤化疗患者口腔致病菌以铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、肺炎科雷伯氏菌、鲍曼氏不动菌为主。溃疡可发生在舌尖部、舌边缘、两侧颊粘膜、上腭齿龈、口唇内侧、咽部等,常与药物种类有关。长春新碱致口腔溃疡常在上腭;柔红霉素和安丫啶所致溃疡则分别在颊部和齿龈、咽部。大剂量应用抗代谢化疗药时,患者常在第3~5天开始出现口腔粘膜充血、水肿以致溃疡,疼痛加剧。中性粒细胞低于0.5×109/L是发生口腔感染的关键因素。
研究表明:疱疹性龈口炎及溃疡与单纯性疱疹病毒(HSV)有关,是由于机体内潜伏的病毒被激活所致,血清单纯疱疹病毒抗体呈阳性是肿瘤患者口腔溃疡的高发因素,而口腔单纯疱疹病毒常合并r-链球菌的感染。化疗所致口腔黏膜损伤的发生机制为:化疗时口腔炎的发生率及其严重程度的影响因素很多,其中最主要的是化疗药物可直接破坏口腔黏膜细胞,或通过抑制骨髓造血功能,导致机体免疫力下降,从而使口腔细菌、病毒或真菌发生过度增值引起口腔感染。化疗药物对口腔黏膜上皮细胞的直接损伤作用化疗药物可直接抑制口腔黏膜内DNA和/或RNA及蛋白质的合成,甚至直接破坏DNA结构和功能,导致细胞死亡引发溃疡。肿瘤患者的白细胞尤其是中性粒细胞被大量杀伤,造成粒细胞减少或缺乏,粒细胞质量的异常,使机体免疫功能受到抑制,从而导致机体抵抗力减弱,细菌易于侵入,造成口腔感染,而口腔内增生的齿龈龈袋便成为细菌繁殖的场所,加之齿龈龈袋及El腔黏膜出血,更容易合并口腔感染。除了上述病因外,化疗后患者饮水进食少,口腔自洁作用减弱,口腔寄生的正常菌群大量繁殖,产生吲哚、硫氢基及胺类等引起口臭,破坏口腔内环境,也可导致口腔黏膜受损而形成口腔溃疡。近年来,随着对化疗后口腔感染研究的深入,结果发现患者的年龄、化疗前及化疗中的营养状况、口腔健康状况以及所患肿瘤类型等因素亦与口腔炎的发生有一定的关系。
化疗性口腔炎症的主要治疗措施有以下几个方面:(1)激光疗法。激光治疗具有抗感染、镇痛、收敛,改善局部的血液循环,促进细胞再生,加快溃疡愈合等作用。低强度激光治疗可以减少高剂量化疗或造血干细胞移植前放化疗的患者口腔黏膜炎的发生率和严重程度,然而尚需要进一步的研究来确定适合的治疗参数。Elad等最新研究发现可见光疗法(VLT)能安全有效地降低口腔黏膜炎的发生率,减轻黏膜疼痛。(2)使用药物。国内外研究发现多种药物对口腔黏膜炎具有疗效,氨磷定已经被美国食品药品监督管理局(FDA)确定为头颈部肿瘤放疗的口腔黏膜保护剂。口服别嘌呤醇抑制5-氟尿嘧啶转变单磷酸氟尿嘧啶,对减少5-氟尿嘧啶毒性具有潜在作用。经静脉内注射小牛血去蛋白提取物注射液可明显减轻放化疗引起的急性口腔黏膜炎和疼痛程度,预防性用药还可推迟和减少口腔黏膜炎的发生。此外,美国FDA批准的palifermin(KGF)是一种重组人角质细胞生长因子,其亦可刺激上皮细胞的生长,降低高剂量化疗和自体干细胞移植全身照射患者的口腔黏膜炎严重程度和持续时间。(3)疼痛的干预。疼痛是口腔黏膜炎最常见的并发症,这与口腔内神经的高敏感性相关。国外研究虽未发现治疗其疼痛的有效措施,但口腔黏膜炎系统性的过程也为研究如何缓解其严重疼痛提供了理论支持。MASCC推荐将患者自控镇痛术(PCA)应用于造血干细胞移植相关性口腔黏膜的疼痛治疗。国内临床上口腔黏膜炎疼痛剧烈时,首先考虑局部使用表面麻醉药,如将丁卡因或利多卡因等局部麻醉药涂于患处,也可用2%利多卡因含漱,其次考虑全身用药。此外,国内报道的可以有效缓解口腔黏膜炎疼痛的药物还有维生B12、吗啡、芬太尼等,但具体如何使用并无规范。
总之,口腔黏膜炎的预防和治疗是一个复杂的过程,且有明显的个性化特征。尽管近年来对其研究已经有了许多新的突破,但是国内外有关口腔黏膜炎的研究总体数量还较少,许多治疗措施还缺乏有效的临床证据和大样本的调查。因此,开发一种用于防治口腔炎症的新型药物十分必要。
发明内容
鉴于现有技术的不足,本发明的目的在于通过对中草药进行研究,从而提供一种有效预防化疗性口腔炎症的药物组合物及其制备工艺。
为了实现本发明的目的,发明人通过大量试验研究并不懈探索,最终获得了如下技术方案:一种防治化疗性口腔炎症的药物组合物,其特征在于所述药物组合物包括活性成分儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物和药学上可接受的载体或辅料。
优选地,所述儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物制备工艺包括以下步骤:
(1)将儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)原料依次用浓度为90%的乙醇(v/v)、70%的乙醇(v/v)和水回流提取,合并三次提取液,旋蒸除去溶剂,得浸膏;
(2)将上述浸膏以10%-20%的乙醇溶解后,加到30-90目的聚酰胺柱上,聚酰胺干粉的体积用量为以浸膏重量计25-30升/千克,依次用10%-30%的乙醇、40%-60%的乙醇进行梯度洗脱,洗脱剂的用量为3-5倍的聚酰胺干粉的体积,浓缩40%-60%的乙醇洗脱液得到所述的儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物。
优选地,所述步骤(1)中回流提取时间为60min-120min,溶媒的量为药材重量的25-30倍。
优选地,所述儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物制备工艺还包括步骤(3):
将步骤(2)所得儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物干燥,粉碎,得干粉;将干粉与药学上可用的辅料混匀制备成口服液或口服固体制剂或含漱剂。
优选地,所述的口服固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。
此外,本发明还提供了所述的药物组合物在制备预防或治疗化疗性口腔炎症的药物中的应用。
本发明涉及以本发明活性提取物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明活性提取物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明活性提取物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明活性提取物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为口服或含漱。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明的活性提取物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明活性提取物制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂,可以将有效成分本发明活性提取物与稀释剂、助流剂混合,将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明活性提取物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸,再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明活性提取物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明活性提取物的胶囊剂。
将本发明活性提取物制成注射剂,可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等;pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂,还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明活性提取物的药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的个体情况,给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲,本发明药物组合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重,优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药,这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的活性提取物或组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
当本发明的药物组合物与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式,熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
实施例1
本实施例提供一种从儿茶中提取活性有效成分的方法:
称取1000g干燥的儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)原药材(购于安徽亳州市场),用浓度为90%的乙醇(v/v)回流提取60min,过滤,滤液备用,滤渣继续用70%的乙醇(v/v)回流提取60min,过滤,滤液备用,滤渣再用蒸馏水回流萃取60min,合并三次获得的提取滤液,旋蒸除去溶剂,得浸膏739g;
将上述浸膏以10%的乙醇溶解后,加到30-90目的聚酰胺柱上,聚酰胺干粉的体积用量为以浸膏重量计25升/千克,依次用10%-30%的乙醇、40%-60%的乙醇进行梯度洗脱,洗脱剂的用量为3倍的聚酰胺干粉的体积,浓缩40%-60%的乙醇洗脱液得到所述的儿茶(Acaciacatechu(L.f)willd)提取物35g。
实施例2
本实施例提供一种从儿茶中提取活性有效成分的方法:
称取1000g干燥的儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)原药材(购于安徽亳州市场),用浓度为90%的乙醇(v/v)回流提取80min,过滤,滤液备用,滤渣继续用70%的乙醇(v/v)回流提取80min,过滤,滤液备用,滤渣再用蒸馏水回流萃取80min,合并三次获得的提取滤液,旋蒸除去溶剂,得浸膏751g;
将上述浸膏以15%的乙醇溶解后,加到30-90目的聚酰胺柱上,聚酰胺干粉的体积用量为以浸膏重量计25升/千克,依次用10%-30%的乙醇、40%-60%的乙醇进行梯度洗脱,洗脱剂的用量为3倍的聚酰胺干粉的体积,浓缩40%-60%的乙醇洗脱液得到所述的儿茶(Acaciacatechu(L.f)willd)提取物43g。
实施例3
胶囊剂的制备:
制备工艺:将处方量中的儿茶活性提取物、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛,混匀,加10%淀粉浆适量制粒,60℃以下烘干,18目筛整粒,按每粒胶囊含100mg威灵菊提取物的规格进行胶囊充填即可。
实施例4
牙膏组合物及其制备:
牙膏组合物的组成:儿茶活性提取物4.5g,纳米银8g,聚乙二醇18g,二氧化硅19g,甘油45g,卡波姆0.5g、AK糖0.5g、钛白粉2.5g、香精0.5g和十二烷基硫酸钠1.5g。
制备方法:按配方加入聚乙二醇、二氧化硅、甘油,真空度为-90kpa条件下,以1200转/分钟的速度高速乳化搅拌15min;
静止后,在真空下继续搅拌,并按配方加入配方中的其他成分,待都加入后,继续搅拌30min,室温常压下静置,至混合物呈均一粘稠状膏体,即得。
实施例5
牙膏组合物及其制备:
牙膏组合物的组成:儿茶活性提取物11g,纳米银10g,聚乙二醇12g,二氧化硅15g,甘油46g,卡波姆1g、AK糖0.5g、钛白粉2.5g、香精0.5g和十二烷基硫酸钠1.5g。
制备方法:按配方加入聚乙二醇、二氧化硅、甘油,真空度为-90kpa条件下,以1200转/分钟的速度高速乳化搅拌15min;
静止后,在真空下继续搅拌,并按配方加入配方中的其他成分,待都加入后,继续搅拌30min,室温常压下静置,至混合物呈均一粘稠状膏体,即得。
实施例6
口腔喷雾的制备:
称取儿茶活性提取物:15g,聚山梨醇酯-20:10g,麝香草酚:2g,氯化锌:1g,氯化镁:0.2g,山梨酸钾:1g,帕洛沙姆:0.1g,碳酸氢钠0.5g,柠檬酸钠0.2g,最后用去离子水定量至100g。
去离子水的用量为100g减去剩余其他原料的重量而确定。
首先混合上述各原料,之后过滤,浓缩成浸膏,搅拌均匀再过滤,最后灌装即可获得。
实施例7
本实施例提供了由儿茶提取物制备的口腔喷雾治疗口腔黏膜炎的研究:
根据美国国家癌症研究所药物不良反应分级(NCI-CTCAE Ver.4.03)标准,口腔黏膜炎反应分级主要分为1、2、3、4级。其中,1级口腔黏膜炎的症状为:轻微症状或无症状;2级口腔黏膜炎的症状为:中等疼痛,不影响正常进食;3级口腔黏膜炎的症状为:剧烈疼痛,影响正常进食,需要调整饮食;4级口腔黏膜炎的症状为:威胁生命,需要紧急干预。
本发明的口腔喷雾适用于1、2、3级口腔黏膜炎。使用方法是:进食前5分钟喷施,减轻口腔不适,有助于进食;睡眠前5分钟喷施,减轻口腔不适,利于睡眠;每天建议使用3-4次,促进口腔黏膜修复。当口腔黏膜炎反应分级为3级时,可按需多次使用。
另外,针对放化疗治疗中的患者口腔问题设计临床试验,患者从不同时期开始使用本发明的口腔喷雾产品,期间用生理盐水作为安慰剂,通过对比来明确能够达到预防患者口腔黏膜炎发生的最佳使用时期及最佳使用方法,以及在患者出现口腔问题后,最佳的护理方法。通过本试验帮助患者建立口腔护理最佳方案,从而提高肿瘤患者治疗中的生活质量,增强患者治疗的依从性。
临床试验:
1、实验对象
本试验共选取头颈部肿瘤58例。其中男30例,女28例,年龄26-78岁,平均63.2岁,接受含氟尿嘧啶(5-FU)的化疗方案、头颈部放疗或同步放化疗,采用的放疗剂量60Gy以上,所有患者接受治疗前存在1-3级的口腔黏膜炎症状。
1.1试验方法
58例患者按照处于不同级别平均分为两组:治疗组和对照组,使用前口腔黏膜炎分级情况见表1。治疗组患者每日早中晚针对口腔患处喷施实施例6中的口腔喷雾,同时每日于进食前及睡眠前增加两次喷施。对照组患者使用生理盐水进行口腔冲洗。同时两组中严重口腔黏膜炎患者接受氢化可的松作为抗炎治疗。进行口腔黏膜炎缓解程度的比较。
1.2口腔黏膜炎分级标准
表1口腔黏膜炎分级标准
0级 | 无任何症状和体征 |
1级 | 出现红斑/疼痛 |
2级 | 红斑/疼痛合并溃疡可进食固体食物 |
3级 | 红斑/疼痛合并溃疡,只能进流质食物 |
4级 | 红斑/疼痛合并溃疡,无法由口进食 |
表2使用前患者口腔黏膜炎不同分级人数
0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 合计 | |
治疗组 | 0 | 9 | 10 | 10 | 0 | 29 |
对照组 | 0 | 9 | 10 | 10 | 0 | 29 |
2、使用效果统计
表3治疗开始7天,口腔黏膜炎缓解程度人数对比
0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 合计 | |
治疗组 | 3 | 10 | 8 | 8 | 0 | 29 |
对照组 | 0 | 8 | 11 | 9 | 1 | 29 |
表4治疗开始14天,口腔黏膜炎缓解程度人数对比
0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 合计 | |
治疗组 | 5 | 10 | 9 | 5 | 0 | 29 |
对照组 | 0 | 8 | 11 | 9 | 1 | 29 |
表5治疗开始28天,口腔黏膜炎缓解程度人数对比
0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 合计 | |
治疗组 | 13 | 10 | 6 | 0 | 0 | 29 |
对照组 | 0 | 7 | 10 | 10 | 2 | 29 |
3、结论
放疗引起的口腔黏膜炎一般在放疗开始后3周出现,在放疗结束后2-6周能够恢复。而化疗引起的口腔黏膜炎一般发生在化疗开始后的5-8天,且持续7-10天。通过使用本发明的口腔喷雾,能够有效促进口腔黏膜炎的恢复,同时能够有效缓解口腔黏膜炎引起的疼痛,缩短口腔恢复时间,降低患者痛苦。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效,而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下,对上述实施例进行修饰或改变。因此,举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变,仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (8)
1.一种防治化疗性口腔炎症的药物组合物,其特征在于所述药物组合物包括活性成分儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物和药学上可接受的载体或辅料。
2.根据权利要求1所述的防治化疗性口腔炎症的药物组合物,其特征在于所述儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物制备工艺包括以下步骤:
(1)将儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)原料依次用浓度为90%的乙醇(v/v)、70%的乙醇(v/v)和水回流提取,合并三次提取液,旋蒸除去溶剂,得浸膏;
(2)将上述浸膏以10%-20%的乙醇溶解后,加到30-90目的聚酰胺柱上,聚酰胺干粉的体积用量为以浸膏重量计25-30升/千克,依次用10%-30%的乙醇、40%-60%的乙醇进行梯度洗脱,洗脱剂的用量为3-5倍的聚酰胺干粉的体积,浓缩40%-60%的乙醇洗脱液得到所述的儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物。
3.根据权利要求2所述的防治化疗性口腔炎症的药物组合物,其特征在于所述步骤(1)中回流提取时间为60min-120min,溶媒的量为药材重量的25-30倍。
4.根据权利要求2-3所述的防治化疗性口腔炎症的药物组合物,其特征在于所述儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物制备工艺还包括步骤(3):
将步骤(2)所得儿茶(Acacia catechu(L.f)willd)提取物干燥,粉碎,得干粉;将干粉与药学上可用的辅料混匀制备成口服液或口服固体制剂或含漱剂或外用制剂。
5.根据权利要求4所述防治化疗性口腔炎症的药物组合物,其特征在于所述的口服固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。
6.根据权利要求4所述防治化疗性口腔炎症的药物组合物,其特征在于所述的外用制剂包括霜剂、喷雾剂。
7.权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗化疗性口腔黏膜炎药物中的应用。
8.权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗化疗性口腔炎症的药物中的应用。
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