JPS6036414A - 口鼻咽粘膜用医薬 - Google Patents
口鼻咽粘膜用医薬Info
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- JPS6036414A JPS6036414A JP13501584A JP13501584A JPS6036414A JP S6036414 A JPS6036414 A JP S6036414A JP 13501584 A JP13501584 A JP 13501584A JP 13501584 A JP13501584 A JP 13501584A JP S6036414 A JPS6036414 A JP S6036414A
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- JP
- Japan
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- heparin
- medicament according
- surfactant
- nasal
- surfactants
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヘパリン、ヘパリン類似物質（グリコースア
ミ／グリカン）、合成もしくは半合成的に調製されたヘ
パリノイドおよび界面活性剤を含有する、口腔、鼻腔お
よび／または咽喉の粘膜に作用する医薬に関する。
ミ／グリカン）、合成もしくは半合成的に調製されたヘ
パリノイドおよび界面活性剤を含有する、口腔、鼻腔お
よび／または咽喉の粘膜に作用する医薬に関する。
先
市販のヘパリン、即ち臨床的な予防および治療分野にお
いで長年にわたって使用されているａ血防止性および抗
血栓の作用をするグリコースアミングリカンは、主とし
てアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、特にナ
トリウム塩もしくはカルシウム塩として静脈または皮下
を通して注射されている。皮膚／経皮外部治療は別とし
て、ヘパリン投与の別のルートを見出す種々の試みかお
こなわれた。
いで長年にわたって使用されているａ血防止性および抗
血栓の作用をするグリコースアミングリカンは、主とし
てアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、特にナ
トリウム塩もしくはカルシウム塩として静脈または皮下
を通して注射されている。皮膚／経皮外部治療は別とし
て、ヘパリン投与の別のルートを見出す種々の試みかお
こなわれた。
このような試みを実施するための観点は、全身的な抗凝
血性および抗血栓症性のヘパリンの作用、血漿の半減期
並びに出血や血小板減少症のような副作用の頻度に、治
療の高い安全性を保持して影響を与えるものであった。
血性および抗血栓症性のヘパリンの作用、血漿の半減期
並びに出血や血小板減少症のような副作用の頻度に、治
療の高い安全性を保持して影響を与えるものであった。
このような研究の範囲内において変化された重要なパラ
メーターは次のものである： ＋１．ｌ常法によるヘパリン溶液中に存在するナトリウ
ムもしくはカルシウム形の置換による種々の有機塩の調
製 （２）種々の処理法に従う化学的な分割もしくは分別に
よる市販ヘパリンの分子量分布の変更（３）ヘパリンの
電荷密度の変更 （４）アフィニティークロマトグラフィー法によって例
えばアンチトロンビン■か単離されたヘパリンの使用 （５）ジヒドロエルゴタミン塩のような共働作用物質と
ヘパリンとの組合せ （６）ヘパリンと化学構造が類似するか、生体内てヘパ
リンと類似の作用をするヘパリン投与によるヘパリンの
代替 （７）ヘパリン含有医薬の投与場所および投与方法の変
更。
メーターは次のものである： ＋１．ｌ常法によるヘパリン溶液中に存在するナトリウ
ムもしくはカルシウム形の置換による種々の有機塩の調
製 （２）種々の処理法に従う化学的な分割もしくは分別に
よる市販ヘパリンの分子量分布の変更（３）ヘパリンの
電荷密度の変更 （４）アフィニティークロマトグラフィー法によって例
えばアンチトロンビン■か単離されたヘパリンの使用 （５）ジヒドロエルゴタミン塩のような共働作用物質と
ヘパリンとの組合せ （６）ヘパリンと化学構造が類似するか、生体内てヘパ
リンと類似の作用をするヘパリン投与によるヘパリンの
代替 （７）ヘパリン含有医薬の投与場所および投与方法の変
更。
皮下投与と静脈投与を切り離す試みか動物実験だけでな
くヒトについても種々の方法でおこなわれることが知ら
れている。゛ これらの研究の目的は特に、簡単な投与方法によって、
必要最少量の物質を用いて長時間にわたって血漿内の作
用物質のレベル（Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｓｐｉｅｇｅ＋）
を一定値以上もしくは一定値以下に維持することである
。これに対して血中のヘパリンの半減期はわずかに１〜
２時間である。
くヒトについても種々の方法でおこなわれることが知ら
れている。゛ これらの研究の目的は特に、簡単な投与方法によって、
必要最少量の物質を用いて長時間にわたって血漿内の作
用物質のレベル（Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｓｐｉｅｇｅ＋）
を一定値以上もしくは一定値以下に維持することである
。これに対して血中のヘパリンの半減期はわずかに１〜
２時間である。
特に注目すべき研究はヘパリンの肺投与である。
この場合、ヘパリン溶液は非常に高濃度のエーロゾルと
して微細状態で肺内に投与される（西独国特許公開公報
第２８０１８６７号参照）。ヘノマリンの作用は２４時
間以上も持続する。
して微細状態で肺内に投与される（西独国特許公開公報
第２８０１８６７号参照）。ヘノマリンの作用は２４時
間以上も持続する。
このような研究についての概説と新しい成果は例えば次
の論文に開示されている： マハドー（Ｊ ０ＭＡＨＡＤＯＯ）、ノＡインズ（Ｊ、
Ｇ。
の論文に開示されている： マハドー（Ｊ ０ＭＡＨＡＤＯＯ）、ノＡインズ（Ｊ、
Ｇ。
旧ＮＥＳ）およびジャック（Ｌ、Ｂ、 ＪＡＱＵＥＳ
）著、［肺内ヘパリンによるマウスの長期処置効果Ｊ
、Ａｒｚｎｃｉ＋ｎ１ｔｔｅｌ −１’ｏｒｓｃｂ＋／
Ｄｒｕｇ Ｒｃｓ。
）著、［肺内ヘパリンによるマウスの長期処置効果Ｊ
、Ａｒｚｎｃｉ＋ｎ１ｔｔｅｌ −１’ｏｒｓｃｂ＋／
Ｄｒｕｇ Ｒｃｓ。
３１（Ｉ）、Ｎｒ、６ （１９８１）： ヘルグレン（
Ｍ、ＩｌｌらＬＬＧＲＩ礼Ｎ）、ヘグネビーク（Ｋ。
Ｍ、ＩｌｌらＬＬＧＲＩ礼Ｎ）、ヘグネビーク（Ｋ。
ＩＩ人’ＧＮＩ礼ＶＩＫ ）およびフ゛ロムバック （
Ｍ。
Ｍ。
ＢＬＯＭＩＳＡＣＫ ）著、「ヘパリンエーロゾル−血
液凝固および肺機能への影響」、ｌ″ｂ ｒｏｍｂｏ
ｓ 。
液凝固および肺機能への影響」、ｌ″ｂ ｒｏｍｂｏ
ｓ 。
Ｒｃｓ、 ２１ 、４９３〜５０２ （１９８１）。
この方法におけるヘパリン作用物質の吸収は気管粘１漢
を通しておこなわれる。この処置方法の不利な点は特に
、投与の技術的コストが高く、またヘパリンの必要πも
一回の投与あたり５ｏｏｏ〜１０００００１．１！：、
と非常に多いことである。従していない。
を通しておこなわれる。この処置方法の不利な点は特に
、投与の技術的コストが高く、またヘパリンの必要πも
一回の投与あたり５ｏｏｏ〜１０００００１．１！：、
と非常に多いことである。従していない。
数年来から研究されているこの方法の他に、簡単に投与
されて同時に血中の作用物質のレベルを長時間にわたっ
て維持するヘノマリン含有医薬をＮＭ製する多（の研究
がなされて０る。腸粘膜を通してヘパリンを吸収させる
ために、相反する方法力）提案されているが、現在のと
ころ市販”Ｔ能な調製品は得られていない〔スタンザニ
ラ（Ｉ、。
されて同時に血中の作用物質のレベルを長時間にわたっ
て維持するヘノマリン含有医薬をＮＭ製する多（の研究
がなされて０る。腸粘膜を通してヘパリンを吸収させる
ために、相反する方法力）提案されているが、現在のと
ころ市販”Ｔ能な調製品は得られていない〔スタンザニ
ラ（Ｉ、。
５ＴＡＮＺＡＮＩ Ｃｔ ａｌ、）、［ラットにおける
り１ノコサミノグリカンスルフエート類およびへ、（Ｉ
Ｊンの直腸吸収Ｊ 、Ｊ、Ｐｈａｒｍ’、 Ｐｂａｒｍ
ａｃｏｌ 第３３春、第７７３頁〜第７８６頁（１９８
１年）参照］。
り１ノコサミノグリカンスルフエート類およびへ、（Ｉ
Ｊンの直腸吸収Ｊ 、Ｊ、Ｐｈａｒｍ’、 Ｐｂａｒｍ
ａｃｏｌ 第３３春、第７７３頁〜第７８６頁（１９８
１年）参照］。
また、ヘパリンをリポゾームに加えて投与する詳細な実
験も知られている。さらに、へ）４１Ｊンを胃腸トラク
ト（背部分）内では不活性にし、吸収のための特別の処
置を同時にほどこすことなく、ヘパリンを経口投与する
ことも知られてＧする。（７）くつかの応用例が次の特
許明細書に開示されてし）る： 雷旧昶ヲＣ竿１１１７ＧＡＱ妥明釦１書−英国特許第１
１３５７８４号明細書、 米国特許第３５７４８３２号明細書、 米国特許第３８４２０１．４号明細書。
験も知られている。さらに、へ）４１Ｊンを胃腸トラク
ト（背部分）内では不活性にし、吸収のための特別の処
置を同時にほどこすことなく、ヘパリンを経口投与する
ことも知られてＧする。（７）くつかの応用例が次の特
許明細書に開示されてし）る： 雷旧昶ヲＣ竿１１１７ＧＡＱ妥明釦１書−英国特許第１
１３５７８４号明細書、 米国特許第３５７４８３２号明細書、 米国特許第３８４２０１．４号明細書。
これらの特別な研究の目的は、ヘパリンもしくはその誘
導体を簡単に投与するのに適したヘパリン含有製剤を見
出すことであり、この場合、安全に使用できかつ作用物
質のカイネテイツクスは調整０■能なものでなげれはな
らない。
導体を簡単に投与するのに適したヘパリン含有製剤を見
出すことであり、この場合、安全に使用できかつ作用物
質のカイネテイツクスは調整０■能なものでなげれはな
らない。
多数のヘパリン含有製剤について再検旧を加えたところ
、驚くべきことに、これνの薬剤を口腔、ｌ：ｙ＋木、
咽喉の粘膜に投与すると血液中に有効レベル（Ｗｉ ｒ
ｋｓｐｉｃｇｃｌ ） で検出されることが本発明名に
よって見出された。この場合、製剤の組成に応して、投
Ｉｊ、 、Ｆ＋および投与期間を規定することか−Ｃき
る。
、驚くべきことに、これνの薬剤を口腔、ｌ：ｙ＋木、
咽喉の粘膜に投与すると血液中に有効レベル（Ｗｉ ｒ
ｋｓｐｉｃｇｃｌ ） で検出されることが本発明名に
よって見出された。この場合、製剤の組成に応して、投
Ｉｊ、 、Ｆ＋および投与期間を規定することか−Ｃき
る。
適合した製剤形態の作用物質ヘパリンの投与場所として
口１）；＜、 ９腔、咽喉の粘膜を利用するというそイ
叫′−１体非常に簡単な＝ｆ能性が従来全く看過されて
いたということは特に驚くべきことである。
口１）；＜、 ９腔、咽喉の粘膜を利用するというそイ
叫′−１体非常に簡単な＝ｆ能性が従来全く看過されて
いたということは特に驚くべきことである。
広１ｉｉ’ｉ囲の最増化試験の過程において、クロモゲ
ン基質５２２２２を用いてヘパリンレベルの形で血漿中
で測定したヘパリンの作用は多数のファクターに左右さ
れることが見出された。以下のパラメーターを系統的に
変化させた： 医薬製剤の粘度、 ヘパリンの添加量、 ｐＨ値、 作用物質の種類（ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリン
製度）、ヘパリンもしくはその誘導体エピネフリン（ア
ドレナリン）のような血管活性剤の添加、生理学的に許
容される界面活性剤の存在、 作用部位上での薬剤の表面積、 消削、ゲルまたはエーロゾル形態の薬剤の口腔、鼻腔、
咽喉への投与、 膜／ゲル形成によって粘膜の乾燥を阻止する助剤の添加
、 防腐剤の種類および添加量。
ン基質５２２２２を用いてヘパリンレベルの形で血漿中
で測定したヘパリンの作用は多数のファクターに左右さ
れることが見出された。以下のパラメーターを系統的に
変化させた： 医薬製剤の粘度、 ヘパリンの添加量、 ｐＨ値、 作用物質の種類（ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリン
製度）、ヘパリンもしくはその誘導体エピネフリン（ア
ドレナリン）のような血管活性剤の添加、生理学的に許
容される界面活性剤の存在、 作用部位上での薬剤の表面積、 消削、ゲルまたはエーロゾル形態の薬剤の口腔、鼻腔、
咽喉への投与、 膜／ゲル形成によって粘膜の乾燥を阻止する助剤の添加
、 防腐剤の種類および添加量。
全ての試験製剤は無菌状態に調製し、実験動物（ラビッ
ト）の卵腔、Ｄ腔または咽喉の粘膜に１滴剤、ゲルまた
はエーロゾル（スプレー）の形態で投ｊｊ化だ。一定時
間経過後、実験動物の血中のヘパリン製度を調べた。こ
のため、実験動物の耳静脈から０．５１ｎｌの血液をく
えん酸塩血液（Ｃ４ｔｒａｔｂｌｕｔ、’として採取し
、血漿中のヘパリンを５．２２２２を用いるヘパリン検
出試験によってｆｆ１．！ｊべた〔タイエン（Ａ、Ｎ、
Ｔｌ乞ＩＩ巳Ｎ）およびアビルドヵード（ｕ。
ト）の卵腔、Ｄ腔または咽喉の粘膜に１滴剤、ゲルまた
はエーロゾル（スプレー）の形態で投ｊｊ化だ。一定時
間経過後、実験動物の血中のヘパリン製度を調べた。こ
のため、実験動物の耳静脈から０．５１ｎｌの血液をく
えん酸塩血液（Ｃ４ｔｒａｔｂｌｕｔ、’として採取し
、血漿中のヘパリンを５．２２２２を用いるヘパリン検
出試験によってｆｆ１．！ｊべた〔タイエン（Ａ、Ｎ、
Ｔｌ乞ＩＩ巳Ｎ）およびアビルドヵード（ｕ。
Ａ Ｂ Ｉ Ｌｌ）ＧＡＡＲＤ ） １７） 論文ｒ
りＯモケ７基質ヲ用イる血９中ノヘハリ７ ノア ッセ
イＪ 、Ｔｈｒｏｍｌ〕、 Ｒｃｓ。
りＯモケ７基質ヲ用イる血９中ノヘハリ７ ノア ッセ
イＪ 、Ｔｈｒｏｍｌ〕、 Ｒｃｓ。
８．４１．３ （１９７６））。
その結果、投与−効果関係における有効レベル的
は広範囲の影響を受けることが確認された。決定△
なファクターは次のものである：
使用されるヘパリンの分子用、
界面活性剤の種類と量、および
口腔、ぶ腔および咽喉の粘膜への作用物質の投′ｊ、形
態（消削、エーロゾル、タンポン）即ち本発明は、ヘパ
リンおよび生理学的に許容される界面活性剤を含有し、
口腔、鼻腔および／または咽喉の粘膜に作用する医薬に
関する。
態（消削、エーロゾル、タンポン）即ち本発明は、ヘパ
リンおよび生理学的に許容される界面活性剤を含有し、
口腔、鼻腔および／または咽喉の粘膜に作用する医薬に
関する。
本発明による医薬はヘパリンを口腔、咽喉および鼻腔の
粘膜に治療的に使用することをはしめて可能にするもの
である。この場合、組成によって多少の差はあるが、作
用物質は長く持続的に放出され、ヘパリンは比較的少量
使用される。
粘膜に治療的に使用することをはしめて可能にするもの
である。この場合、組成によって多少の差はあるが、作
用物質は長く持続的に放出され、ヘパリンは比較的少量
使用される。
本発明による医薬に含有される生理学的に許容される界
面活性剤は陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤お
よび両性飲１す界面活性剤から成る群から選択される。
面活性剤は陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤お
よび両性飲１す界面活性剤から成る群から選択される。
このような界面活性剤としては以下のものが例示される
。
。
（１）陰イオン界面活性剤
セッケン、例えばナトリウムオレエ−ト、ナトリウムス
テアレート、ナトリウムオレエート、）ＩＪエタノール
アミンステアレート、脂肪族アルコールスルフェートの
ナトリウム塩、例えばナトリウムラウリルスルフェート
Ｒ （１）ｕｐｏｎｏ’Ｉ Ｃまたは一１’ｅｘａｐｏｎＲ
Ｋ ｌ ２）、ナトリウムセチルステアリルスルフェー
ト（Ｌａｎｃｔｔｅ Ｉｉ ）、 スルフォンサクシネート（Ａｃｒｏｓｏｌ ＯＴ ）（
２）非イオン界面活性剤 （２ａ）多価アルコールの脂肪酸部分エステル、例えは
グリセリンモノステアレート、 ソルビタンの脂肪酸部分エステル（ソルビタンモノラウ
レート５ｐａｎ またはＡｒ１ａｃｅｌＲ２０）、ソル
ビタンモノステアレートもしくはモノオレエート、 ソルビタンセスキオレエート（５ｐａｎ ／Ａｒ１ａｃ
ｅｌ ６０／ Ａｒ１ａｃｃｌ ３Ｑ、Ａｒ１ａｃｃｌ
ＲＲＲ ８３）、 ポリエチレングリコールソルビクンのエステル、例えば
モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ ２０ ）、モノステアレ
ート（１’ｗｅｃｎ ６０ ）およびモノオレｘ −）
（Ｔｗｅｅｎ ８０ ）（２＋）） ポリヒドロキシ
エチレン−脂肪族アルコールエーテル、 ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル、（
セトマクロゴル）（例えは 、 Ｒ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｏ１Ｅｍｕ１ｇ＋ｎ Ｃ１０００
）、ポリヒドロキシエチレン（４）ラウリルエーテル９
．Ｒ （ＢｒｘＪ３０ ）、ポリヒドロキシエチレン囚）う９
．Ｒ ウリルエーテル（ＢｒｘＪ３５） （２Ｃ）ポリヒドロキシエチレン−脂肪酸エステル、ポ
リヒドロキシエチレン（８）ステアレー、Ｒ １−（Ｍｙｒ Ｊ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＡＰ ） 、
ポリヒドロキシエチレン（４〔ステアレート（Ｍｙｒ）
５２ ）、 ポリヒドロキシエチレン（１００）ステアレート、Ｒ ＣＭＹｒＪ ５９ ） （２ｄ）エチレンオキシド−プロピレンオキシド−ブロ
ックコポリマー１ 、Ｒ Ｐｌｕｒｏｎ＋ｃ Ｆ ５８ （２ｅ）エトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル
化ひまし油（４０） （例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅ
Ｌ ）、 ポリエトキシル化水添ひまし油（例えばＣｒｅｍｏｐｈ
ｏｒ Ｒ１−１、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＲＩｌ ４Ｑ
、Ｃｒｃｍｏｐｈｏｒ ＲＨ５Ｑ ） 、ポリエトキモ
ル化浦（ＬａｂｒｏＦｉｌａ ）（３）両性界面活性剤 一般式： （式中、ｎ ＝ｊ３〜１８） で表わされるスルフオペタインおよびベタイン 適当な界面活性剤は既知の「ベルク・バーガース・ハン
ドブーツ・デル・ファーマッオイテイッシュン・プラク
シス（Ｗｅｒｋ Ｉｌａｇｅｒｓ ｌ１ａｎｄｂｕｃｈ
ｄｅｒ ｐｂａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｉ’ｒａ
ｘｉｓ ） Ｊ、リスト（１’、 ＩＩ、 Ｌｉ５ｔ
）および５．．７、ン？−（Ｉ−０１１５’ｒｌ＋ａ＋
ｎｍｃｒ ）編、シュプリンガー社発行（１９７７年）
に詳述されている。
テアレート、ナトリウムオレエート、）ＩＪエタノール
アミンステアレート、脂肪族アルコールスルフェートの
ナトリウム塩、例えばナトリウムラウリルスルフェート
Ｒ （１）ｕｐｏｎｏ’Ｉ Ｃまたは一１’ｅｘａｐｏｎＲ
Ｋ ｌ ２）、ナトリウムセチルステアリルスルフェー
ト（Ｌａｎｃｔｔｅ Ｉｉ ）、 スルフォンサクシネート（Ａｃｒｏｓｏｌ ＯＴ ）（
２）非イオン界面活性剤 （２ａ）多価アルコールの脂肪酸部分エステル、例えは
グリセリンモノステアレート、 ソルビタンの脂肪酸部分エステル（ソルビタンモノラウ
レート５ｐａｎ またはＡｒ１ａｃｅｌＲ２０）、ソル
ビタンモノステアレートもしくはモノオレエート、 ソルビタンセスキオレエート（５ｐａｎ ／Ａｒ１ａｃ
ｅｌ ６０／ Ａｒ１ａｃｃｌ ３Ｑ、Ａｒ１ａｃｃｌ
ＲＲＲ ８３）、 ポリエチレングリコールソルビクンのエステル、例えば
モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ ２０ ）、モノステアレ
ート（１’ｗｅｃｎ ６０ ）およびモノオレｘ −）
（Ｔｗｅｅｎ ８０ ）（２＋）） ポリヒドロキシ
エチレン−脂肪族アルコールエーテル、 ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル、（
セトマクロゴル）（例えは 、 Ｒ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｏ１Ｅｍｕ１ｇ＋ｎ Ｃ１０００
）、ポリヒドロキシエチレン（４）ラウリルエーテル９
．Ｒ （ＢｒｘＪ３０ ）、ポリヒドロキシエチレン囚）う９
．Ｒ ウリルエーテル（ＢｒｘＪ３５） （２Ｃ）ポリヒドロキシエチレン−脂肪酸エステル、ポ
リヒドロキシエチレン（８）ステアレー、Ｒ １−（Ｍｙｒ Ｊ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＡＰ ） 、
ポリヒドロキシエチレン（４〔ステアレート（Ｍｙｒ）
５２ ）、 ポリヒドロキシエチレン（１００）ステアレート、Ｒ ＣＭＹｒＪ ５９ ） （２ｄ）エチレンオキシド−プロピレンオキシド−ブロ
ックコポリマー１ 、Ｒ Ｐｌｕｒｏｎ＋ｃ Ｆ ５８ （２ｅ）エトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル
化ひまし油（４０） （例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅ
Ｌ ）、 ポリエトキシル化水添ひまし油（例えばＣｒｅｍｏｐｈ
ｏｒ Ｒ１−１、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＲＩｌ ４Ｑ
、Ｃｒｃｍｏｐｈｏｒ ＲＨ５Ｑ ） 、ポリエトキモ
ル化浦（ＬａｂｒｏＦｉｌａ ）（３）両性界面活性剤 一般式： （式中、ｎ ＝ｊ３〜１８） で表わされるスルフオペタインおよびベタイン 適当な界面活性剤は既知の「ベルク・バーガース・ハン
ドブーツ・デル・ファーマッオイテイッシュン・プラク
シス（Ｗｅｒｋ Ｉｌａｇｅｒｓ ｌ１ａｎｄｂｕｃｈ
ｄｅｒ ｐｂａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｉ’ｒａ
ｘｉｓ ） Ｊ、リスト（１’、 ＩＩ、 Ｌｉ５ｔ
）および５．．７、ン？−（Ｉ−０１１５’ｒｌ＋ａ＋
ｎｍｃｒ ）編、シュプリンガー社発行（１９７７年）
に詳述されている。
本発明による医薬はヘパリンを有機塩、アルカリ塩、ア
ルカリ土類塩、特にナトリウム塩もしくはカルシウム塩
の形で含んでいる。本発明による医薬は、市販のヘパリ
ンの代りに、平均分子量が一定以下もしくは一定以上の
ヘパリンを含有する。
ルカリ土類塩、特にナトリウム塩もしくはカルシウム塩
の形で含んでいる。本発明による医薬は、市販のヘパリ
ンの代りに、平均分子量が一定以下もしくは一定以上の
ヘパリンを含有する。
種々の分子量分布を有するヘパリンは市販のヘパリンか
ら５ｅｐＨａｄｅｘ Ｇ −ｌ ＯＯを用いるゲル諷過
または限界ρ過によって得られる。本発明による医薬は
市販のヘパリンもしくは平均分子量が一定以下もしくは
一定以上のヘパリンの代り、またはこれらのヘパリンと
共にヘパリン誘導体もしくはヘパリノイドを含有してい
てもよい。ヘパリノイドは例えばＳＰ ５４ （Ｂｃｎ
ｃ’−Ｃｂｅｍｉｅ社、ミュンヘン）もしくはＡｒｔｅ
ｐａｒｏｎ （Ｌｕ１Ｌｐｏｌｄ −Ｗｅｒｋ社、ミュ
ンヘン）として市販されている。
ら５ｅｐＨａｄｅｘ Ｇ −ｌ ＯＯを用いるゲル諷過
または限界ρ過によって得られる。本発明による医薬は
市販のヘパリンもしくは平均分子量が一定以下もしくは
一定以上のヘパリンの代り、またはこれらのヘパリンと
共にヘパリン誘導体もしくはヘパリノイドを含有してい
てもよい。ヘパリノイドは例えばＳＰ ５４ （Ｂｃｎ
ｃ’−Ｃｂｅｍｉｅ社、ミュンヘン）もしくはＡｒｔｅ
ｐａｒｏｎ （Ｌｕ１Ｌｐｏｌｄ −Ｗｅｒｋ社、ミュ
ンヘン）として市販されている。
本発明による医薬は溶液、スプレー、ゲノペ懸濁液また
は含浸タンポンの形態に調製して使用に供してもよい。
は含浸タンポンの形態に調製して使用に供してもよい。
ヘパリン、平均分子量が小さいか、もしくは大きい対応
するヘパリンまたは対応するヘパリン誘導体もしくはヘ
パリノイドの単位投与量は５０００〜工ｏｏ ｏｏｏ
１．Ｅ、、好ましくは１０００〜１ｏ ｏｏｏ ｘ、ｉ
ｙ、である。
するヘパリンまたは対応するヘパリン誘導体もしくはヘ
パリノイドの単位投与量は５０００〜工ｏｏ ｏｏｏ
１．Ｅ、、好ましくは１０００〜１ｏ ｏｏｏ ｘ、ｉ
ｙ、である。
本発明による医薬のベースは水性溶液であるか、好まし
くは当業者に既知のケル形成剤、例えはポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−
ポリプロピレン混合ポリマー、メチルセルＤ−ス、カル
ボキシメチルセルロ−スゼラチン、アルギネートもしく
はポリアクリレート雪を用いてもよく、これらの種類や
配合計は必要に応して選定することができる。
くは当業者に既知のケル形成剤、例えはポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−
ポリプロピレン混合ポリマー、メチルセルＤ−ス、カル
ボキシメチルセルロ−スゼラチン、アルギネートもしく
はポリアクリレート雪を用いてもよく、これらの種類や
配合計は必要に応して選定することができる。
本発明による口１体、咽喉およびＱ腔に作用する医薬の
フオーミュレーションは消削、ケル、エーロゾルもしく
は鼻腔タンポンである。
フオーミュレーションは消削、ケル、エーロゾルもしく
は鼻腔タンポンである。
配合のベースとしては脂肪親和性形態、例えは油性溶液
、油性スプレー、軟膏タンポン（ Ｓａｔ ｂｅｎｔａ
ｍｐｏｎ ）、鼻腔軟膏、オレオーゲ／ｕ。
、油性スプレー、軟膏タンポン（ Ｓａｔ ｂｅｎｔａ
ｍｐｏｎ ）、鼻腔軟膏、オレオーゲ／ｕ。
油中水型軟Ｔ４および浦性懸澗液等を使用してもよい。
親水性形態としては水性溶液、例えば鼻腔１滴剤、水性
スプレーとし滌溶液、タンポン、水中油型エマルジョン
、ヒドロゲルおよび油中水型軟膏等を使用してもよい。
スプレーとし滌溶液、タンポン、水中油型エマルジョン
、ヒドロゲルおよび油中水型軟膏等を使用してもよい。
ヘパリンの親水性に基ついて、好ましくは親水性の医薬
形態を利用する。
形態を利用する。
本発明による医薬には、常套の安全な防腐剤を添加して
もよい。
もよい。
さらに、本発明による医薬には、活眼性とｌ） ｔｌ値
を調整するために常套の既知の添加剤を加えてもよい。
を調整するために常套の既知の添加剤を加えてもよい。
製剤が等限外もしくは幾分高張性のときの好ましいｐＩ
Ｉ値は５〜８０である。
Ｉ値は５〜８０である。
本発明による医薬は非常に簡単に投与できる利点がある
ため、ヘパリンを用いて治療する従来のいずれの既知方
法よりもずくれている。従って、本発明による医薬の使
用は実用上および治療」二非常に有利である。
ため、ヘパリンを用いて治療する従来のいずれの既知方
法よりもずくれている。従って、本発明による医薬の使
用は実用上および治療」二非常に有利である。
本発明による医薬は深部の静脈血栓症、血栓塞栓症的な
中間症（ Ｚｗｉｓｃｈｅｎｆｉｉｌｌｅｎ ）、動脈
硬化症、心筋梗塞、急性動脈血栓症、栓基症および静脈
炎（ ＰｈｌｅｂｉＬｉｄｅｎ ） 、消費性ａ固障害
（Ｖｅｒｌ）ｒａｕｃ１１ｓｋｏａｇｕｌｏｐａｔｌ］
ｉｅ ）、ｈｉｉ性痔核結節（Ｉｌａｅｍｏｒｒｈｏｉ
ｄａｌｋｎｏｔｅｎ ）および全身的な体外血液循環等
に特に用いられる。
中間症（ Ｚｗｉｓｃｈｅｎｆｉｉｌｌｅｎ ）、動脈
硬化症、心筋梗塞、急性動脈血栓症、栓基症および静脈
炎（ ＰｈｌｅｂｉＬｉｄｅｎ ） 、消費性ａ固障害
（Ｖｅｒｌ）ｒａｕｃ１１ｓｋｏａｇｕｌｏｐａｔｌ］
ｉｅ ）、ｈｉｉ性痔核結節（Ｉｌａｅｍｏｒｒｈｏｉ
ｄａｌｋｎｏｔｅｎ ）および全身的な体外血液循環等
に特に用いられる。
本発明による医薬の界面活性剤含有量は０．０００１〜
６０重帽％、好ましくは０．１〜２０重慴，％である。
６０重帽％、好ましくは０．１〜２０重慴，％である。
本発明による医薬には血管作用物質を添加してもよい。
このような物質としては当業者に既知のエピネフリン（
エピネフリン）、エフェドリン、アルドリン およびア
ルベント が例示される。
エピネフリン）、エフェドリン、アルドリン およびア
ルベント が例示される。
本発明による医薬は次の様にして簡単に調製することか
できる。即ち、最も簡単な場合は、既知の成分を含んだ
水性ヘパリン溶液を界面活性剤の水性溶液と混合し、粘
度調整助剤や造膜剤を添加するか、血管拡張剤／８液と
一緒にして濃度および混合比を適当に選択する。これら
の添加剤は調製ｌｌ′Ｉ後または防腐剤添加後もしくは
貯蔵後に加えてもよい。当業者に周知の条件、例えは添
加するアンユ・・ンドやギヤリヤーの安全性や相溶性お
よびこれらの混和性あるいはｌ）ＩＩ値の選定等につい
てのＡＹ細な説明（４省略する。
できる。即ち、最も簡単な場合は、既知の成分を含んだ
水性ヘパリン溶液を界面活性剤の水性溶液と混合し、粘
度調整助剤や造膜剤を添加するか、血管拡張剤／８液と
一緒にして濃度および混合比を適当に選択する。これら
の添加剤は調製ｌｌ′Ｉ後または防腐剤添加後もしくは
貯蔵後に加えてもよい。当業者に周知の条件、例えは添
加するアンユ・・ンドやギヤリヤーの安全性や相溶性お
よびこれらの混和性あるいはｌ）ＩＩ値の選定等につい
てのＡＹ細な説明（４省略する。
動物を用いた対照試験から次のことが判明した：界面活
性剤か存在しなくても、ヘパリン溶液を口腔、咽喉もし
くは鼻腔の粘膜に投与後、それぞれの場合の血漿中のヘ
パリンの濃度は測定できるが、その測定値には再現性か
なくて作用物質のカイネテイックスを制御調整すること
かできず、従って、本発明による界面活性剤を添加しな
いでヘパリンを頭部の粘膜に投与することは医薬の安全
性の見地から禁止される。
性剤か存在しなくても、ヘパリン溶液を口腔、咽喉もし
くは鼻腔の粘膜に投与後、それぞれの場合の血漿中のヘ
パリンの濃度は測定できるが、その測定値には再現性か
なくて作用物質のカイネテイックスを制御調整すること
かできず、従って、本発明による界面活性剤を添加しな
いでヘパリンを頭部の粘膜に投与することは医薬の安全
性の見地から禁止される。
以下、本発明を実施例によって説明する。
実施例１
下記の配合処方によって粘性ゲル４，５ｖを調製した。
成 分 配合渭（ｇ）
Ｅｕｄｉｓｐｃｒｔ ＩＩＶｌ）０．２０２Ｎａ０１−
１ ０．０５８ グリセリン ０． ５１７ 。ｅｔｏｍａｋｒｏｇｏｌ□。。ｏ２） 。、８０ＯＮ
ａ−ヘハリネート０． １５５ ”）ｔＩ２ｏ ２．７
６８ ■）Ｒδｈｍ Ｉ’ｌｉａｒｍａ社製 ２） Ｃｒｏｄａ ＣｌｉｅｍｉＣ１１ｅ社製界面活性
剤３）約１００００１ 、 ｌｉ、／ｒｎｌこのグラン
ドマス中のヘパリンの平均分子量（表−１）および界面
活性剤の種類と■（表−２）を変化させた。
１ ０．０５８ グリセリン ０． ５１７ 。ｅｔｏｍａｋｒｏｇｏｌ□。。ｏ２） 。、８０ＯＮ
ａ−ヘハリネート０． １５５ ”）ｔＩ２ｏ ２．７
６８ ■）Ｒδｈｍ Ｉ’ｌｉａｒｍａ社製 ２） Ｃｒｏｄａ ＣｌｉｅｍｉＣ１１ｅ社製界面活性
剤３）約１００００１ 、 ｌｉ、／ｒｎｌこのグラン
ドマス中のヘパリンの平均分子量（表−１）および界面
活性剤の種類と■（表−２）を変化させた。
試験製剤は消削もしくは含浸タンポンとして麻酔したラ
ビットの鼻腔粘膜もしくは口腔／咽喉粘膜に投与し、ヘ
パリンレベルを経時的に追跡した。
ビットの鼻腔粘膜もしくは口腔／咽喉粘膜に投与し、ヘ
パリンレベルを経時的に追跡した。
得られた結果は表−１および表−２にヘパリンレベルと
してまとめて示す。各々の場合、試験動物の体重Ｉ Ｋ
９あたり１０００１．Ｅ、のヘパリンを投与した。
してまとめて示す。各々の場合、試験動物の体重Ｉ Ｋ
９あたり１０００１．Ｅ、のヘパリンを投与した。
表−１
ゲルを鼻腔粘膜または口腔／咽喉粘膜に投与した後のヘ
パリンレベル（１，Ｅ、／ｍ！ｍｌ）の経時性（抗血栓
症成分の種類、分子量および添加量への依存性） 表−２ 消削またはタンポンを鼻腔粘膜に投与した後のヘパリン
レベル（１，Ｅ、７ｍ１．血漿）の経時性（界面活性剤
の種類と添加量への依存性） 実施例２ 下記の配合処方によって製剤を調製した。
パリンレベル（１，Ｅ、／ｍ！ｍｌ）の経時性（抗血栓
症成分の種類、分子量および添加量への依存性） 表−２ 消削またはタンポンを鼻腔粘膜に投与した後のヘパリン
レベル（１，Ｅ、７ｍ１．血漿）の経時性（界面活性剤
の種類と添加量への依存性） 実施例２ 下記の配合処方によって製剤を調製した。
成分 配合団
ｐＥＧ １ｏｏｏ Ｏ，６３４ｇ
ＰＥＧ ５００ ０．６９４ｇ
Ｃｅｔｏｍａｋｒｏｇｏ１ １０００ ０．８００ｇこ
の製剤中のＣｅｔｏｍａｋｒｏｇｏＪ １０００の代り
に表−２に示した界面活性剤を使用したところ、検出可
能なヘパリンレベルはいずれの場合も測定されなかった
。
の製剤中のＣｅｔｏｍａｋｒｏｇｏＪ １０００の代り
に表−２に示した界面活性剤を使用したところ、検出可
能なヘパリンレベルはいずれの場合も測定されなかった
。
実施例３
ヘパリン−ナトリウム６６０ ｍｌおよびＣｅＬｏｍａ
ｋｒｏｇｏｌ ＩＱＱＱ Ｏ，２ｇ （ＩＩ）組成の水
性溶液５ｍＩＶを消削もしくはスプレーに調製し、自発
的な３人の健康なプロバンドの鼻腔、口腔もしくは咽喉
の粘膜に投与しく単位投与量１００００１．Ｅ、 ）、
血漿中のヘパリンレベルを測定した。結果を表−３に示
す。
ｋｒｏｇｏｌ ＩＱＱＱ Ｏ，２ｇ （ＩＩ）組成の水
性溶液５ｍＩＶを消削もしくはスプレーに調製し、自発
的な３人の健康なプロバンドの鼻腔、口腔もしくは咽喉
の粘膜に投与しく単位投与量１００００１．Ｅ、 ）、
血漿中のヘパリンレベルを測定した。結果を表−３に示
す。
表−３
タイエンらの前記論文記載の方法により、Ｓ−２２２２
を用いて測定した血漿１−中のヘパリンレベル（１，Ｅ
、） 本発明による医薬は比較的少館のヘパリンを口腔、鼻腔
および咽喉に簡単に投与でき、作用物質は長時間にわた
って持続的に放出される。
を用いて測定した血漿１−中のヘパリンレベル（１，Ｅ
、） 本発明による医薬は比較的少館のヘパリンを口腔、鼻腔
および咽喉に簡単に投与でき、作用物質は長時間にわた
って持続的に放出される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ヘパリンおよび生理学的に許容される界面活性剤並
びに常套のキャリヤーおよびアジエバントを含有する口
昂咽粘１漢用医薬。 ２、界面活性剤が陰イオン性界面活性剤、非イオン界面
活性剤および両性界面活性剤から成る群から選択される
第１項記載の医薬。 ３、界面活性剤含量が０．０００１〜６０重＠９６、特
に０．１〜２０重搦％である第１項または第２項記載の
医薬。 ４、ヘパリンを有機塩、アルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩、持にすトリウム塩もしくはカル７ウム塩の
形態で含有する第１項から第３項いずれかに記載の医薬
。 ５ 市販のヘパリンよりも一定以下もしくは一定以Ｆ０
）・１尺均分子量を有するヘパリンを含有するη１．１
Ｊ白か龜汀’： Ｊ、 ｆ百いオノ１かＩｒ叩ｉ１＆
ノＦｊ” ｔＪｃ −６ヘパリン誘導体および／または
へパリメイドを含有する第１項記載の医薬。 ７、形態か溶液、スプレー、ゲノペ恩濁液または含浸タ
ンポンである第１項から第６項いずれかに記載の医薬。 ８、血管拡張性物質をさらに含有する第１項から第７項
いずれかに記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833323389 DE3323389A1 (de) | 1983-06-29 | 1983-06-29 | Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden |
| DE3323389.6 | 1983-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036414A true JPS6036414A (ja) | 1985-02-25 |
Family
ID=6202664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13501584A Pending JPS6036414A (ja) | 1983-06-29 | 1984-06-28 | 口鼻咽粘膜用医薬 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0130550A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6036414A (ja) |
| DE (1) | DE3323389A1 (ja) |
| DK (1) | DK312184A (ja) |
| ES (1) | ES8601698A1 (ja) |
| FI (1) | FI842588A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62178524A (ja) * | 1986-01-23 | 1987-08-05 | ベ−リングヴエルケ・アクチエンゲゼルシヤフト | 鼻内投与用製剤およびその製造法 |
| JPH04305529A (ja) * | 1991-03-30 | 1992-10-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 経鼻投与製剤 |
| JPH0669952B2 (ja) * | 1985-04-16 | 1994-09-07 | ナステック ファ−マス−ティカル カンパニ−，インコ−ポレイテッド | ビタミンｂ１２含有経鼻組成物 |
| JP2017505344A (ja) * | 2014-02-10 | 2017-02-16 | トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド | ヘパリンの局所製剤 |
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| DE3601132A1 (de) * | 1986-01-16 | 1987-07-23 | Christian Bannert | Verfahren zur behandlung der schleimhaut |
| GB8614189D0 (en) * | 1986-06-11 | 1986-07-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
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| DK505488D0 (da) * | 1987-12-21 | 1988-09-09 | Bar Shalom Daniel | Middel og anvendelse af samme |
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| MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| EP1165097B1 (en) * | 1999-02-01 | 2007-05-02 | Dermal Research Laboratories, Inc. | A pharmaceutical composition of complex carbohydrates and their use |
| US7879824B2 (en) | 2001-07-31 | 2011-02-01 | Dermal Research Laboratories, Inc. | Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates |
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| US7229636B1 (en) | 2003-03-04 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Cyanocobalamin low viscosity aqueous formulations for intranasal delivery |
| US20070111964A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-05-17 | Fleming And Company, Pharmaceuticals | Vitamin B12 nasal spray and method of use |
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| US3574832A (en) * | 1968-05-29 | 1971-04-13 | American Cyanamid Co | Therapeutic heparin-surfactant compositions |
| US3577534A (en) * | 1968-06-20 | 1971-05-04 | Canada Packers Ltd | Stable orally active heparinoid complexes |
| FR2195427A1 (en) * | 1972-08-10 | 1974-03-08 | Eurap Sa | Heparin compsns. for oral admin. - contg. wetting agent and substance resistant to gastric fluids |
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-
1983
- 1983-06-29 DE DE19833323389 patent/DE3323389A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-26 DK DK312184A patent/DK312184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-27 FI FI842588A patent/FI842588A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-27 EP EP84107388A patent/EP0130550A3/de not_active Withdrawn
- 1984-06-28 JP JP13501584A patent/JPS6036414A/ja active Pending
- 1984-06-28 ES ES533798A patent/ES8601698A1/es not_active Expired
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|---|---|
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| EP0130550A3 (de) | 1986-12-30 |
| ES533798A0 (es) | 1985-11-01 |
| DK312184D0 (da) | 1984-06-26 |
| DK312184A (da) | 1984-12-30 |
| EP0130550A2 (de) | 1985-01-09 |
| FI842588A0 (fi) | 1984-06-27 |
| ES8601698A1 (es) | 1985-11-01 |
| FI842588A (fi) | 1984-12-30 |
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