JPH01290631A - 血管内皮細胞増殖抑制剤 - Google Patents
血管内皮細胞増殖抑制剤Info
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- JPH01290631A JPH01290631A JP11927488A JP11927488A JPH01290631A JP H01290631 A JPH01290631 A JP H01290631A JP 11927488 A JP11927488 A JP 11927488A JP 11927488 A JP11927488 A JP 11927488A JP H01290631 A JPH01290631 A JP H01290631A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩
からなる血管内皮細胞増殖抑制剤に関するものである。
からなる血管内皮細胞増殖抑制剤に関するものである。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］血管新
生は、成長、創傷治癒、炎症、固型腫瘍の増殖、更には
増殖性糖尿病性網膜症などの重要な病態生理にかかわる
現象である。慢性関節リウマチ（以下ｒＲＡＪという）
の炎症時や悪性腫瘍の増殖時には新生血管の構築が盛ん
となり、これらの新生血管の構築が、ＲＡ時の炎症細胞
の浸潤や腫瘍の転移又は角膜損傷部位の創傷治癒や糖尿
病性網膜症時の網膜部位においてそれらの母床となり、
また局所への栄養や酸素の供給により、肉芽の増殖や腫
瘍細胞の転移、増殖に重要な役割を果たすことが明らか
にされている（吉井倫好、景山直樹：医学のあゆみ、■
＋９）、 ７５９（１９８３１） 。
生は、成長、創傷治癒、炎症、固型腫瘍の増殖、更には
増殖性糖尿病性網膜症などの重要な病態生理にかかわる
現象である。慢性関節リウマチ（以下ｒＲＡＪという）
の炎症時や悪性腫瘍の増殖時には新生血管の構築が盛ん
となり、これらの新生血管の構築が、ＲＡ時の炎症細胞
の浸潤や腫瘍の転移又は角膜損傷部位の創傷治癒や糖尿
病性網膜症時の網膜部位においてそれらの母床となり、
また局所への栄養や酸素の供給により、肉芽の増殖や腫
瘍細胞の転移、増殖に重要な役割を果たすことが明らか
にされている（吉井倫好、景山直樹：医学のあゆみ、■
＋９）、 ７５９（１９８３１） 。
従って、血管内皮細胞の増殖を抑制することができれば
、肉芽の増殖及び腫瘍細胞の転移増殖を抑制することに
より、抗ＲＡ及び抗悪性腫瘍効果を発揮することができ
、また、眼科領域においては、角膜細胞組織における血
管新生を抑制することにより、無血管組織としての角膜
における組織損傷修復剤としての効果又は糖尿病性の網
膜症に対する効果も発揮することができる。
、肉芽の増殖及び腫瘍細胞の転移増殖を抑制することに
より、抗ＲＡ及び抗悪性腫瘍効果を発揮することができ
、また、眼科領域においては、角膜細胞組織における血
管新生を抑制することにより、無血管組織としての角膜
における組織損傷修復剤としての効果又は糖尿病性の網
膜症に対する効果も発揮することができる。
血管内皮細胞増殖抑制作用を特異的に有する薬剤は、現
時点では認めらでいない。
時点では認めらでいない。
一方、ヒアルロン酸については、溝膜細胞、３Ｔ３細胞
（線維芽細胞）及び５Ｖ−３Ｔ３細胞の増殖を抑制する
との報告（Ｒｏｎａｌｄ Ｌ、Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｔ
ａｌ、、 Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａ
ｔｉｓｍ、 ３０． Ｎｏ、７゜７６９ ｆ１９８７１
）があるが、低分子量のヒアルロン酸が血管新生を促
進するとの報告（Ｄ、Ｃ，Ｗｅｓｔ、 ｅｔａｌ、、
５ｃｉｅｎｃｅ、 ２２８．１３２４（１９８５） ）
もあり、詳細は明らかではない。
（線維芽細胞）及び５Ｖ−３Ｔ３細胞の増殖を抑制する
との報告（Ｒｏｎａｌｄ Ｌ、Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｔ
ａｌ、、 Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａ
ｔｉｓｍ、 ３０． Ｎｏ、７゜７６９ ｆ１９８７１
）があるが、低分子量のヒアルロン酸が血管新生を促
進するとの報告（Ｄ、Ｃ，Ｗｅｓｔ、 ｅｔａｌ、、
５ｃｉｅｎｃｅ、 ２２８．１３２４（１９８５） ）
もあり、詳細は明らかではない。
そこで、本発明者らは、種々の画分のヒアルロン酸にお
ける血管内皮細胞増殖抑制作用について鋭意研究を重ね
た結果、分子量５万〜３００万のヒアルロン酸又はその
薬学的に許容される塩が血管内皮細胞増殖抑制作用を有
することを見出し、本発明を完成するに至った。
ける血管内皮細胞増殖抑制作用について鋭意研究を重ね
た結果、分子量５万〜３００万のヒアルロン酸又はその
薬学的に許容される塩が血管内皮細胞増殖抑制作用を有
することを見出し、本発明を完成するに至った。
［課題を解決するための手段］
本発明は、分子量５万〜３００万のヒアルロン酸又はそ
の薬学的に許容される塩を有効成分として含有すること
を特徴とする血管内皮細胞増殖抑制剤に関するものであ
る。
の薬学的に許容される塩を有効成分として含有すること
を特徴とする血管内皮細胞増殖抑制剤に関するものであ
る。
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩としては、通常、
ナトリウム塩を用いるが、カリウム塩、リチウム塩、カ
ルシウム塩等を用いてもよい。
ナトリウム塩を用いるが、カリウム塩、リチウム塩、カ
ルシウム塩等を用いてもよい。
本発明に用いるヒアルロン酸又はその薬学的に許容され
る塩は、その分子量が５万〜３００万であることが必要
であり、５０万〜１８０万であるものが好ましい０分子
量が５万未満であると、血管内皮細胞増殖抑制が不充分
となり、３００万を超えると、効果の点では１８０万〜
３００万と変わらないが、粘性が高（なり、取扱いが困
難となる。
る塩は、その分子量が５万〜３００万であることが必要
であり、５０万〜１８０万であるものが好ましい０分子
量が５万未満であると、血管内皮細胞増殖抑制が不充分
となり、３００万を超えると、効果の点では１８０万〜
３００万と変わらないが、粘性が高（なり、取扱いが困
難となる。
分子量が５万〜３００万であるヒアルロン酸は、鶏冠を
プロテアーゼ消化、塩化セチルピリジニウム沈殿、エタ
ノール分画（日本国特許筒１２８４０２３号、特公昭６
１−２１２４１号）することにより得ることができる。
プロテアーゼ消化、塩化セチルピリジニウム沈殿、エタ
ノール分画（日本国特許筒１２８４０２３号、特公昭６
１−２１２４１号）することにより得ることができる。
本発明の血管内皮細胞増殖抑制剤の適用に際しては、注
射剤として静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、胸腺
腔内投与、筋肉内投与、皮下投与又は局所投与してもよ
いし、点眼による投与を行ってもよい、また、安定剤、
乳化剤や、浸透圧を変えたり、配合剤の適切なｐＨを維
持するための塩類を補助薬剤として適宜用いることもで
きる。
射剤として静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、胸腺
腔内投与、筋肉内投与、皮下投与又は局所投与してもよ
いし、点眼による投与を行ってもよい、また、安定剤、
乳化剤や、浸透圧を変えたり、配合剤の適切なｐＨを維
持するための塩類を補助薬剤として適宜用いることもで
きる。
臨床投与量は、ヒアルロン酸の分子量によって異なるが
、通常、点眼による投与の場合には、成人に対しヒアル
ロン酸又はその薬学的に許容される塩として、１日０．
２〜５ｍｇ点眼するのが好ましく、年令、病態、症状に
より適宜増減することが更に好ましい、前記１日量の血
管内皮細胞増殖抑制剤は、１日に１回、又は適当な間隔
をおいて１日に２もしくは３回に分けて投与してもよい
し、間欠投与してもよい。
、通常、点眼による投与の場合には、成人に対しヒアル
ロン酸又はその薬学的に許容される塩として、１日０．
２〜５ｍｇ点眼するのが好ましく、年令、病態、症状に
より適宜増減することが更に好ましい、前記１日量の血
管内皮細胞増殖抑制剤は、１日に１回、又は適当な間隔
をおいて１日に２もしくは３回に分けて投与してもよい
し、間欠投与してもよい。
また、注射剤として用いる場合には、成人に対しヒアル
ロン酸又はその薬学的に許容される塩として、１同量２
５〜２５０ｍｇを単回投与又は点滴投与することが好ま
しい。
ロン酸又はその薬学的に許容される塩として、１同量２
５〜２５０ｍｇを単回投与又は点滴投与することが好ま
しい。
なお、ヒアルロン酸の安全性（毒性・非炎症性）につい
ては、既に数多くの実験がなされており、その安全性が
確認されている（例えば、長野を他：薬理と治療■、
５３６９１１９８４１ ） 。
ては、既に数多くの実験がなされており、その安全性が
確認されている（例えば、長野を他：薬理と治療■、
５３６９１１９８４１ ） 。
［実施例］ 以下、実施例により本発明を更に詳細に説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限す
るものではない。
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限す
るものではない。
実施例１
・ び ２
ヒト請帯静脈を常法によりコラゲナーゼ処理することに
より得られた血管内皮細胞（ＥＣ）を継代培養し、３〜
４代目の細胞を実験に供した。
より得られた血管内皮細胞（ＥＣ）を継代培養し、３〜
４代目の細胞を実験に供した。
細胞増殖の指標として、ＤＮＡ合成を検討し、以下の方
法により ３Ｈ−チミジン（３Ｈ−ＴｄＲ）の細胞内へ
の取り込みを測定した。
法により ３Ｈ−チミジン（３Ｈ−ＴｄＲ）の細胞内へ
の取り込みを測定した。
即ち、２ Ｘ １０’個のＥＣを９６穴のミクロタ
イター用ウェルを用い、ダルベツコＭＥＭ培地で培養し
、ＥＣ増殖因子（ＥＣＧＦ）の存在下、非存在下で種々
濃度、分子量のヒアルロン酸ナトリウム（以下ｒＨＡ−
ＮａＪという）を添加して検討したｅ ＨＡ −Ｎ ａ
の濃度については関節液中のＨＡ−Ｎａの濃度を考慮し
、５０゜１００．２００，５００μｇ／ｎｌとした。な
お、ＨＡ−Ｎａは鶏冠より抽出、精製した高純度の標品
でエンドトキシンなどの不純物は含まれていない、培養
終了前１５時間に３８−ＴｄＲを加え、培養開始４８時
間後にＥＣをトリプシン処理し、細胞をウェルから剥離
させた。剥離した細胞を、セルハーベスタ−で集めた後
、取り込まれた”Ｈ−ＴｄＲの量を液体シンチレーショ
ンカウンターで測定し、細胞増殖の指標とした。
イター用ウェルを用い、ダルベツコＭＥＭ培地で培養し
、ＥＣ増殖因子（ＥＣＧＦ）の存在下、非存在下で種々
濃度、分子量のヒアルロン酸ナトリウム（以下ｒＨＡ−
ＮａＪという）を添加して検討したｅ ＨＡ −Ｎ ａ
の濃度については関節液中のＨＡ−Ｎａの濃度を考慮し
、５０゜１００．２００，５００μｇ／ｎｌとした。な
お、ＨＡ−Ｎａは鶏冠より抽出、精製した高純度の標品
でエンドトキシンなどの不純物は含まれていない、培養
終了前１５時間に３８−ＴｄＲを加え、培養開始４８時
間後にＥＣをトリプシン処理し、細胞をウェルから剥離
させた。剥離した細胞を、セルハーベスタ−で集めた後
、取り込まれた”Ｈ−ＴｄＲの量を液体シンチレーショ
ンカウンターで測定し、細胞増殖の指標とした。
ＥＣＧＦ存在下あるいは非存在下における分子量１８０
万のＨＡ−Ｎａの血管内皮細胞増殖抑制効果について図
１に示す０図から明らかなように、ＨＡ−Ｎａ存在下で
は、ＥＣＧＦの存在下、非存在下にかかわらず増殖抑制
効果を示した。
万のＨＡ−Ｎａの血管内皮細胞増殖抑制効果について図
１に示す０図から明らかなように、ＨＡ−Ｎａ存在下で
は、ＥＣＧＦの存在下、非存在下にかかわらず増殖抑制
効果を示した。
ＥＣＧＦ存在下では非存在下に比べ、３Ｈ−ＴｄＲの取
り込み量が高かった。ＨＡ−Ｎａによる増殖抑制の程度
は存在下、非存在下いずれも同程度であった。５０μｇ
／＋ｍｌ〜５００μｇ／ａｌ濃度まで添加量にしたがっ
て抑制の程度は大きくなった。１００μｇ／ｍｌ添加時
の抑制の程度はＥＣＧＦ存在下、非存在下いずれも対照
に対して約５０％であった。
り込み量が高かった。ＨＡ−Ｎａによる増殖抑制の程度
は存在下、非存在下いずれも同程度であった。５０μｇ
／＋ｍｌ〜５００μｇ／ａｌ濃度まで添加量にしたがっ
て抑制の程度は大きくなった。１００μｇ／ｍｌ添加時
の抑制の程度はＥＣＧＦ存在下、非存在下いずれも対照
に対して約５０％であった。
■ヒアルロニダーゼ 理のヅ
ＨＡを特異的に分解するストレプトミセス由来のヒアル
ロニダーゼ（以下ｒＨＡａｓｅＪという）を１００ユニ
ツト／ｍｌ培地に添加し、ＨＡ−Ｎａを低分子化させた
場合の影響について検討した。
ロニダーゼ（以下ｒＨＡａｓｅＪという）を１００ユニ
ツト／ｍｌ培地に添加し、ＨＡ−Ｎａを低分子化させた
場合の影響について検討した。
即ち、■で用いたＨＡ−Ｎａと同じ分子量のＨＡ−Ｎａ
とＨＡａｓｅを同時に培地に添加し、添加の有無による
３Ｈ−ＴｄＲの取り込みを比較した。ＨＡａｓｅ無添加
では５０〜５００ ｕｇ／ｍｌのＨＡ−Ｎａにより明ら
かな”Ｈ−ＴｄＲの取り込み抑制が認められ、その取り
込み量は無添加に比べ１００μｇ／ｍｌでは約９０％、
２００μｇ／ａ＋１では８０％、５００μｇ／ｍｌでは
５０％であった。−方、ＨＡａｓｅの添加により抑制の
程度は著しく低下し、５０、ｌ ＯＯｕｇ／ｍｌのＨＡ
−Ｎａ添加では抑制は認められず、２００．５００ ｕ
ｇ／ｍｌでわずかに抑制が認められたにすぎなかった
（図２）。
とＨＡａｓｅを同時に培地に添加し、添加の有無による
３Ｈ−ＴｄＲの取り込みを比較した。ＨＡａｓｅ無添加
では５０〜５００ ｕｇ／ｍｌのＨＡ−Ｎａにより明ら
かな”Ｈ−ＴｄＲの取り込み抑制が認められ、その取り
込み量は無添加に比べ１００μｇ／ｍｌでは約９０％、
２００μｇ／ａ＋１では８０％、５００μｇ／ｍｌでは
５０％であった。−方、ＨＡａｓｅの添加により抑制の
程度は著しく低下し、５０、ｌ ＯＯｕｇ／ｍｌのＨＡ
−Ｎａ添加では抑制は認められず、２００．５００ ｕ
ｇ／ｍｌでわずかに抑制が認められたにすぎなかった
（図２）。
■ＨＡ−Ｎａの のン！
分子量の異なるＨＡ−Ｎａ （５，１０，２０゜５０．
８０，１００．１８０万）について内皮細胞の増殖に対
する影響について検討した。それぞれの分子量の５０〜
５００ ＬＬｇ／ｍｌのＨＡ−Ｎａの添加により細胞増
殖が抑制された。その抑制の程度は、はぼ、ＨＡ−Ｎａ
の分子量に依存し高分子量ＨＡ−Ｎａはと抑制の程度は
大きかった（図３）、対照には生理食塩水を用いた。
８０，１００．１８０万）について内皮細胞の増殖に対
する影響について検討した。それぞれの分子量の５０〜
５００ ＬＬｇ／ｍｌのＨＡ−Ｎａの添加により細胞増
殖が抑制された。その抑制の程度は、はぼ、ＨＡ−Ｎａ
の分子量に依存し高分子量ＨＡ−Ｎａはと抑制の程度は
大きかった（図３）、対照には生理食塩水を用いた。
■ＨＡ−Ｎａｌ′ のｒ節を する８ の関節
組織はＨＡ−Ｎａ以外にコンドロイチン硫酸、ケラト硫
酸、プロテオグリカン等を構成成分として含有している
。そこで、これらの成分についての血管内皮細胞の増殖
抑制効果について検討した。培地への添加濃度は１００
，２００゜５００．１０００μｇ／耐とした。
組織はＨＡ−Ｎａ以外にコンドロイチン硫酸、ケラト硫
酸、プロテオグリカン等を構成成分として含有している
。そこで、これらの成分についての血管内皮細胞の増殖
抑制効果について検討した。培地への添加濃度は１００
，２００゜５００．１０００μｇ／耐とした。
図４に示したように、コンドロイチン硫酸、ケラト硫酸
、プロテオグリカンではいずれの濃度においてもＥＣの
抑制効果は認められなかった。−方、ＨＡ−Ｎａ（分子
量１８０万）では顕著な細胞増殖抑制作用が認められた
。対照には生理食塩水を用いた。
、プロテオグリカンではいずれの濃度においてもＥＣの
抑制効果は認められなかった。−方、ＨＡ−Ｎａ（分子
量１８０万）では顕著な細胞増殖抑制作用が認められた
。対照には生理食塩水を用いた。
［発明の効果］
本発明によれば、ＲＡ及び悪性腫瘍又は角膜損傷もしく
は糖尿病性網膜症の治療薬として有用な血管内皮細胞増
殖抑制剤を提供することができる。
は糖尿病性網膜症の治療薬として有用な血管内皮細胞増
殖抑制剤を提供することができる。
図１は、ＥＣＧＦの存在下、非存在下における血管内皮
細胞の増殖に対するＨＡ−Ｎａの影響を示す図である０
図２は、ＨＡ−Ｎａの血管内皮細胞増殖抑制作用に対す
るＨＡａｓｅの影響を示す図である６図３は、ＨＡ−Ｎ
ａの血管内皮細胞増殖抑制作用に対する分子量の影響を
示す図である。 図４は、ＨＡ−Ｎａ以外の関節を構成する高分子成分の
血管内皮細胞増殖に対する影響を示す図である。 図３ 図４
細胞の増殖に対するＨＡ−Ｎａの影響を示す図である０
図２は、ＨＡ−Ｎａの血管内皮細胞増殖抑制作用に対す
るＨＡａｓｅの影響を示す図である６図３は、ＨＡ−Ｎ
ａの血管内皮細胞増殖抑制作用に対する分子量の影響を
示す図である。 図４は、ＨＡ−Ｎａ以外の関節を構成する高分子成分の
血管内皮細胞増殖に対する影響を示す図である。 図３ 図４
Claims (1)
- 分子量５万〜３００万のヒアルロン酸又はその薬学的に
許容される塩を有効成分として含有することを特徴とす
る血管内皮細胞増殖抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11927488A JP2667441B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 血管内皮細胞増殖抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11927488A JP2667441B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 血管内皮細胞増殖抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01290631A true JPH01290631A (ja) | 1989-11-22 |
| JP2667441B2 JP2667441B2 (ja) | 1997-10-27 |
Family
ID=14757313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11927488A Expired - Lifetime JP2667441B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 血管内皮細胞増殖抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2667441B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03500168A (ja) * | 1988-06-27 | 1991-01-17 | ライナー ローラント | 医薬の製造の為のグリコースアミノグリカンの使用 |
| WO1994020115A2 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Miles, Inc. | Hyaluronic acid used as a cancer treatment |
| WO1998023648A1 (en) * | 1996-11-29 | 1998-06-04 | Societa' Cooperativa Centro Ricerche Poly-Tech A Responsabilita' Limitata | New butyric esters with antiproliferative activity and the pharmaceutical compositions containing them |
| JP2001270829A (ja) * | 2000-03-24 | 2001-10-02 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 平滑筋細胞増殖促進剤 |
| JP4754137B2 (ja) * | 1999-08-10 | 2011-08-24 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体およびその使用 |
-
1988
- 1988-05-18 JP JP11927488A patent/JP2667441B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03500168A (ja) * | 1988-06-27 | 1991-01-17 | ライナー ローラント | 医薬の製造の為のグリコースアミノグリカンの使用 |
| WO1994020115A2 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Miles, Inc. | Hyaluronic acid used as a cancer treatment |
| WO1994020115A3 (en) * | 1993-03-10 | 1994-11-10 | Miles Inc | Hyaluronic acid used as a cancer treatment |
| WO1998023648A1 (en) * | 1996-11-29 | 1998-06-04 | Societa' Cooperativa Centro Ricerche Poly-Tech A Responsabilita' Limitata | New butyric esters with antiproliferative activity and the pharmaceutical compositions containing them |
| JP4754137B2 (ja) * | 1999-08-10 | 2011-08-24 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体およびその使用 |
| JP2001270829A (ja) * | 2000-03-24 | 2001-10-02 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 平滑筋細胞増殖促進剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2667441B2 (ja) | 1997-10-27 |
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