JPS63503542A - 新規組成物 - Google Patents
新規組成物Info
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- JPS63503542A JPS63503542A JP50381787A JP50381787A JPS63503542A JP S63503542 A JPS63503542 A JP S63503542A JP 50381787 A JP50381787 A JP 50381787A JP 50381787 A JP50381787 A JP 50381787A JP S63503542 A JPS63503542 A JP S63503542A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規組成物
本発明は、新規薬剤組成物、とりわけヘパリン、特に低分子量のヘパリン(LM
w−ヘパリン)を含有する組成物、およびとりわけ、治療を要する患者にLMW
−ヘパリンを鼻内投与するための前記組成物に関する。
治療する患者において所望の生物学的応答を得るためには、使用する薬物が作用
部位において有効な濃度で存在する必要がある。作用部位における薬物濃度は、
投与量、投与部位からの薬物の吸収および/または分布、組織への薬物の結合、
薬物の生体内変化並びに薬物の排出速度に依存する。前記因子の投与量は別とし
て、投与経路を変化することが更に可能である。
血中濃度を急速に高める必要がある場合には静脈内投与が有利であるが、その場
合はしばしば連続的なモニタリングが必要であり、いずれにせよ熟練した医療施
行者が必要である。他の非経口投与は、しばしば患者に痛みを伴うか、または不
便であり、一方患者にとってより便利であり許容され易い経腸投与は、薬物が吸
収されにくく、薬物の安定性に問題があり、または患者の自主性の欠如の故に非
能率的であり得る。
適当な全身的投与手段として鼻内投与も提案されてきたが、これまで限られた分
子量の化合物の投与に限定されていた。浸透エンハンサ−を用いない場合は、鼻
内投与によって全身的投与を行う化合物の大きさに関して、オキシトシンおよび
バソプレッシンのような小さいペプチドが限界である[「トランスネイザル・シ
ステミック・メデイケーションズ(Transnasal 5yste+nic
Medications)J、イー・ダブリュー・チェノ(Yie W、 C
hien)著、エルセヴイア−(E l5evier)、アムステルダム、19
85年参照]。
近年、欧州特許第0128831号において、ステロイド核を有する担体、例え
ばフシジン酸、24.25−ジヒドロフシジン酸、セファロスポリンP、および
これらのC1lコンジュゲートのイオン化または部分的にイオン化したアルカリ
塩:並びにタウロ−24゜25−ジヒドロフシデートおよびグリコ−24,25
−ジヒドロフシデート、および17.20−24.25−テトラヒドロフシジン
酸、3−アセトキシル−フシジン酸、セファロスポリンP*Ps、およびこれら
のC!lコンジュゲート;並びにタウロ−17,20−24゜25−テトラヒド
ロフシジン酸ト、タウロ−16α−0H−24。
25−ジヒドロフシデート、タウロ−16α−0H−17,20−24,25−
テトラヒドロフシデート、タウロ−16−0−メチル−エーテル−24,25−
ジヒドロフシジン酸ト、タウロ−16−O−メチル−エーテル−17,20−2
4,25−テトラヒドロフシデートを、分子量300,000ダルトンまでのタ
ンパク質を含有する組成物に添加すると、鼻内投与による該タンパク質のバイオ
アベイラビリティ−が顕著に高まることが示された。
われわれは、治療を必要とする患者にヘパリンを投与するための、再現性および
信頼性のある非侵入(10n−i nvas 1ve)経路を探索し、平均分子
量約15,000ダルトンの標準的なヘパリンの投与において、欧州特許第01
28831号の方法の適用を試みた。しかし、鼻内投与用製剤にナトリウムタウ
ロ−24,25−ジヒドロフシデート(STDF)を添加しても、標準的なヘパ
リンのパイオアベイラビリテイ−は全く有意には高まらず、実際上価値がないこ
とがわかった。
標準的なヘパリンを用いた経験から、構造および極性が標準的なヘパリンに類似
しているLMW−ヘパリンの鼻内投与用製剤に5TDFを加えることに意味があ
るとは考え難い。LMW−ヘパリンは、平均分子、ij2,000〜10,00
0、好ましくは約3,000〜7゜000のヘパリンであるとする。
分子量を300,000ダルトン(欧州特許第0128831号による上限)か
ら約15,000ダルトン(標準的なヘパリンの平均分子量)に低下しても有意
な結果が得られなかったので、更に分子量を低下しても、劇的に吸収性が高まり
、それ故バイオアベイラビリティ−が高まるということは考えられなかった。
しかし、驚くべきことに、5TDFを前記のようなLMW−ヘパリン組成物に加
えると、バイオアベイラビリティ−が明らかに高まることがわかった。
すなわち、LMW−ヘパリンのバイオアベイラビリティ−は、約20%以上上昇
した(この適用形態は実用的である。)。標準的なヘパリンに添加した場合は、
バイオアベイラビリティ−はわずかに上昇したものの、実際の使用に有意とされ
る程度には至らなかった。
更に、驚くべきことに、本出願において記載のように投与を行うと、循環に到達
するヘパリンの抗Xaおよび抗I[a活性の比が高まることもわかった。抗Xa
および抗I[a活性の比が高いと、出血の危険は最小限で、良好な抗トロンビン
作用がもたらされるので治療的に有益であると考えられる[カッカー、ブイ・ブ
イ(Kakkar、 V、v、)ら、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル
(British MedicalJ ournal)、284(1982年)
、375頁コ。
LMW〜ヘパリンと5TDFとの比は、様々であり得る。通例、5TDPを生理
的緩衝水溶液中に供給し、次いでこれをLMW−ヘパリンと混合する。この溶液
は、通例、生理学的に許容し得る担体、例えばリン酸緩衝塩化ナトリウム(pH
5〜8)中に、LMW−ヘパリンを約5〜50%(v/v)、好ましくは10〜
40%(v/v)、および5TDFを約0.1〜2.5%(w/v)、好ましく
は約0.5〜1.5%(v/v)含有する。
本発明の治療組成物は、更に他の活性成分および/または助剤、例えば保存剤お
よび安定剤を含有し得る。
用量は、いずれの場合にも、多くの因子、例えば投与頻度および患者の状態に応
じて決定する。
前記記述において、LMW−ヘパリンの経鼻吸収の適当なエンハンサ−の例とし
て5TDFを挙げたが、本発明は、この化合物の使用にのみ制限されるのではな
く、多くの他のエンハンサ−を使用することもできる。それらを、式■または■
に上って示す:[式中、X(α−またはβ−位)は、水素、−0H1−〇−アル
キル、−〇−アシル、−8−アルキル、−8−アシルまたはハロゲン:Y(α−
またはβ−位)は、−0H1−0−アルキル、−〇−アシル、ハロゲン、−〇−
アルキルスルホニル、または−〇−アリールスルホニル;Rは、−OHまたは−
NH2を示し、式中の点線は二重結合である可能性を示す。Rが−NH2である
場合、Zは、カルボキシルで置換されたアルキルもしくはアリール、スルホン酸
基、および/または4級アンモニウム基を示す。コ[式中、R,、R,およびR
,(α−またはβ−位)は、同一でまたは異なって、それぞれ水素または−OH
を示し、Rは前記と同意義であり、RI、R2およびR5のすべてが同時に水素
であることはない。コ。
化合物(1)および(II)は、薬学的に許容し得る塩を形成する。このような
塩は、本発明の組成物の成分として好ましい。
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明を制限するものではな
い。
X檄匹1
ウサギにおけるヘパリンの経鼻吸収
ウサギにおける標準ヘパリン(S H)および低分子量ヘパリン(LMW−ヘパ
リン)の経鼻吸収を、5TDFを用いた場合および用いなかった場合のヘパリン
製剤の投与後に評価した。
使用したヘパリン:
SH:バッチ184081 平均分子量(ピーク):15,000ダルトン
LMW−ヘパリン:バッチKBJ2031 平均分子量(ピーク):6,600
ダルトン
基本製剤:
ヘパリン(SHまたはLMW−ヘパリン) 7.5%(w/v)リン酸緩衝剤(
pH7,4) 43aM塩化ナトリウム 130mM
エタノール 15%(w/v)
製剤:
■=基本製剤に1%(W/V)ナトリウムジヒドロタウロフシデートを添加。
ヘパリンはLMW−ヘパリンである。
■二基木製剤。
ヘパリンはLMW−ヘパリンである。
■二基木製剤に1%(W/V)ナトリウムジヒドロタウロフシデートを添加。
ヘパリンはSHである。
■:基本製剤。
ヘパリンはSHである。
動物:
ウサギ。ヒマラヤ種(Chbb:HM)実験:
試験する製剤をウサギの鼻腔に滴下した。投与前および投与から5.15.30
.60および120分後に、耳朶静脈から血液試料を採った。この血液試料をE
DTAで安定化し、遠心により血漿を分離し、血漿中の抗因子Xa活性をアミド
分解アッセイにより潤製剤I〜■の鼻内投与後の血漿中の抗因子Xa活性(U/
xc)第2表
台形公式により計算した活性7時間曲線下面積。1 、5 mg/ kgのLM
W−ヘパリンおよびSHを静脈内投与して行った実験の結果も示す。この面積か
ら、製剤■〜■の鼻内投与によるバイオアベイラビリティ−を計算した。
第2表より、SHの製剤に5TDFを添加すると、鼻内投与後のバイオアベイラ
ビリティ−が0.02%から1.4%に上昇することがわかる。しかし、このバ
イオアベイラビリティ−は、実用にはまだ低すぎる。
LMW−ヘパリンの製剤に5TDFを添加すると、鼻内投与後のバイオアベイラ
ビリティ−は2.0%から8.8%に上昇し、これは実用上重要である。
実施例2
イヌを用いたこの実験において、LMWHの種々の製剤の鼻内投与後のバイオア
ベイラビリティ−を評価した。
材料および方法
低分子量ヘパリンフラグメントKJ100Iを、亜硝酸解重合によって調製した
。生成物の性質は以下の通りであった:バッチ KBJ2031 KBJ225
0平均分子1i(ピーク): 5100ダルトン 3400ダルトン抗Xa活性
: 63u/mg 70u/mg抗na活性: 59u/mg 60u/mg試
験製剤の組成を以下に示す:
第3表
LMWH=低分子量ヘパリン、5TDF=ナトリウムタウロジヒドロフシジエー
ト; EtOH=エタノール鼻内投与のために投与した用量は10 mg/ k
g(L M W H)であり、試験製剤IおよびIt(7,5%)の用量は13
08m2/kg、試験製剤JおよびK(10%)の用量は100μm2/kgで
あった。静脈内投与のタメニハ、試験tJ剤K(10%)まり!i II(7、
5%)を1mg/kg(LMWH)(1:)用Mで、それぞれ0.10〜0.,
13z(lおよび0.13〜0゜16!12の注射量で投与した。
半ビボアッセイ
抗Xa活性は、タイエン(T eien)らによって文献[トロンボシス・リサ
ーチ(Thro+nb、 Res、1隻、399.1977年)]に記載されて
いる色素形成抗Xaアッセイによって半ビボで測定した。
抗I[a活性は、実質的にヴイット(Witt)ら、バー・ウー・ベルクメヤー
(H,U、 Bergmeyer)編:メソッズ・オン・エンザイマティック・
アナルシス(Methods of enzymatic analyses)
、第5巻、477〜486、フェルラーク・ヘミ−(V erlag Chem
ie)、ヴアインハイム(Weinheia+)、1984年に記載されている
ように、色素形成抗11.lアッセイによって半ビボで測定した。
動物実験
試験製剤を、ピーグル犬の鼻腔に算用スプレー装置で投与した。
薬物投与前および投与から7.15.30.60.120.180および240
分後に血液試料を採った。用量を約半分ずつに分け、各鼻腔に投与した。投与後
、スプレー装置の重量を測定した。
静脈内投与
試験製剤■またはKを、同じ犬に静脈内投与し、頭部静脈がら0゜7.15.3
0.60.120および100分後に血液試料を採った。
結果および検討
第1図および第2図に、血漿中の抗Xaおよび抗11a活性を、時間の関数とし
て示す、
横軸:投与後の時間(時間)
縦軸:血漿中の活性(u/112)
記号:−−一一:製剤■、静脈内:
・・・・・・・・:製剤J、鼻内
□:製剤■、鼻内
第4表に、対応するバイオアベイラビリティ−を示す。
抗Xa活性の吸収が、抗■aの吸収よりもより効率的であることが特徴的である
。これは、低分子量成分が吸収されやすく、比較的分子量の大きい成分のみが抗
Ua活性を有するので、高分子量成分も低分子量成分も抗Xa活性を有するが、
結果的に抗Xa活性吸収がより効率的となるからであると考えられる。
ナトリウムタウロジヒドロフシデート(STDF)を含有していないLMWH製
剤(製剤におよび■)を鼻内投与した後の抗Xaおよび抗11a活性の血漿レベ
ルは、検出限界以下であることがわかった。
その結果、経鼻バイオアベイラビリティ−も評価できなかった(第4表)。5T
DFが製剤中に存在すると(製剤JおよびI)、経鼻吸収により、17〜19%
(抗Xa)のバイオアベイラビリティ−が得られた。エタノール(EtOH)自
体は、鼻腔からのLMWHの吸収を促進しなかった。
第4表
試験製剤の鼻内投与後のイヌにおけるバイオアベイラビリティ−。
バイオアベイラビリティ−は、台形公式に従って活性7時間曲線下面積から計算
した。
Fig、1
FIG、2
国際調査報告
kmmaセ−−1−^−s&ta−II4PCT/DK87100065シ鴫・
噛鵠l^−一に一軸哨m、PCT/DK8710006う
Claims (5)
- 1.(a)活性成分として、低分子量ヘパリン(LMW−ヘパリン)、および (b)経鼻吸収エンハンサーとして、式:▲数式、化学式、表等があります▼( I)[式中、X(α−またはβ−位)は、水素、−OH、− O−アルキル、− O−アシル、 −S−アルキル、−S−アシルまたはハロゲン;Y(α−またはβ−位)は、− OH、−O−アルキル、−O−アシル、ハロゲン、−O−アルキルスルホニル、 または−O−アリールスルホニル:Rは、 −OHまたは−NHZ(Zは、カルボキシルで置換されたアルキルもしくはアリ ール、スルホン酸基、および/または4級アンモニウム基を示す。)を示し、式 中の点線は二重結合である可能性を示す。] で示される化合物 ;または式: ▲数式、化学式、表等があります▼(II)[式中、R1、R2およびR3(α −またはβ−位)は、同一でまたは異なって、それぞれ水素または−OHを示し 、Rは前記と同意義であり、R1、R2およびR3のすべてが同時に水素である ことはない。]で示される化合物;または化合物IまたはIIの薬学的に許容し 得る塩 を含有する、治療を要する患者にヘパリンを鼻内投与するための組成物。
- 2.成分(a)が、平均分子量2,000〜10,000、好ましくは約3,o oo〜7,000のLMW−ヘパリンである第1項記載の組成物。
- 3.成分(b)が、ナトリウムタウロ−24,25−ジヒドロフシデート(ST DF)である第1項記載の組成物。
- 4.成分(a)が5〜5O(w/v)%、好ましくは10〜40(w/v)%、 および成分(b)が0.1〜2.5(w/v)%、好ましくは0.5〜1.5( w/v)%の量で、適当な生理学的に許容し得るpH5〜8の担体中に存在する 第1〜3項のいずれかに記載の組成物。
- 5.治療を要する患者に、第1〜4項のいずれかに記載の組成物の有効量を投与 することを含んで成る、血栓症の疑いがあるか、または血栓症にかかっている患 者を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
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GB8614189 | 1986-06-11 |
Publications (1)
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JP (1) | JPS63503542A (ja) |
GB (1) | GB8614189D0 (ja) |
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