JPS63503542A - 新規組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規組成物 本発明は、新規薬剤組成物、とりわけヘパリン、特に低分子量のヘパリン（ＬＭ ｗ−ヘパリン）を含有する組成物、およびとりわけ、治療を要する患者にＬＭＷ −ヘパリンを鼻内投与するための前記組成物に関する。

治療する患者において所望の生物学的応答を得るためには、使用する薬物が作用 部位において有効な濃度で存在する必要がある。作用部位における薬物濃度は、 投与量、投与部位からの薬物の吸収および／または分布、組織への薬物の結合、 薬物の生体内変化並びに薬物の排出速度に依存する。前記因子の投与量は別とし て、投与経路を変化することが更に可能である。

血中濃度を急速に高める必要がある場合には静脈内投与が有利であるが、その場 合はしばしば連続的なモニタリングが必要であり、いずれにせよ熟練した医療施 行者が必要である。他の非経口投与は、しばしば患者に痛みを伴うか、または不 便であり、一方患者にとってより便利であり許容され易い経腸投与は、薬物が吸 収されにくく、薬物の安定性に問題があり、または患者の自主性の欠如の故に非 能率的であり得る。

適当な全身的投与手段として鼻内投与も提案されてきたが、これまで限られた分 子量の化合物の投与に限定されていた。浸透エンハンサ−を用いない場合は、鼻 内投与によって全身的投与を行う化合物の大きさに関して、オキシトシンおよび バソプレッシンのような小さいペプチドが限界である［「トランスネイザル・シ ステミック・メデイケーションズ（Ｔｒａｎｓｎａｓａｌ　５ｙｓｔｅ＋ｎｉｃ 　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）Ｊ、イー・ダブリュー・チェノ（Ｙｉｅ　Ｗ、　Ｃ ｈｉｅｎ）著、エルセヴイア−（Ｅ　ｌ５ｅｖｉｅｒ）、アムステルダム、１９ ８５年参照］。

近年、欧州特許第０１２８８３１号において、ステロイド核を有する担体、例え ばフシジン酸、２４．２５−ジヒドロフシジン酸、セファロスポリンＰ、および これらのＣ１ｌコンジュゲートのイオン化または部分的にイオン化したアルカリ 塩：並びにタウロ−２４゜２５−ジヒドロフシデートおよびグリコ−２４，２５ −ジヒドロフシデート、および１７．２０−２４．２５−テトラヒドロフシジン 酸、３−アセトキシル−フシジン酸、セファロスポリンＰ＊Ｐｓ、およびこれら のＣ！ｌコンジュゲート；並びにタウロ−１７，２０−２４゜２５−テトラヒド ロフシジン酸ト、タウロ−１６α−０Ｈ−２４。

２５−ジヒドロフシデート、タウロ−１６α−０Ｈ−１７，２０−２４，２５− テトラヒドロフシデート、タウロ−１６−０−メチル−エーテル−２４，２５− ジヒドロフシジン酸ト、タウロ−１６−Ｏ−メチル−エーテル−１７，２０−２ ４，２５−テトラヒドロフシデートを、分子量３００，０００ダルトンまでのタ ンパク質を含有する組成物に添加すると、鼻内投与による該タンパク質のバイオ アベイラビリティ−が顕著に高まることが示された。

われわれは、治療を必要とする患者にヘパリンを投与するための、再現性および 信頼性のある非侵入（１０ｎ−ｉ　ｎｖａｓ　１ｖｅ）経路を探索し、平均分子 量約１５，０００ダルトンの標準的なヘパリンの投与において、欧州特許第０１ ２８８３１号の方法の適用を試みた。しかし、鼻内投与用製剤にナトリウムタウ ロ−２４，２５−ジヒドロフシデート（ＳＴＤＦ）を添加しても、標準的なヘパ リンのパイオアベイラビリテイ−は全く有意には高まらず、実際上価値がないこ とがわかった。

標準的なヘパリンを用いた経験から、構造および極性が標準的なヘパリンに類似 しているＬＭＷ−ヘパリンの鼻内投与用製剤に５ＴＤＦを加えることに意味があ るとは考え難い。ＬＭＷ−ヘパリンは、平均分子、ｉｊ２，０００〜１０，００ ０、好ましくは約３，０００〜７゜０００のヘパリンであるとする。

分子量を３００，０００ダルトン（欧州特許第０１２８８３１号による上限）か ら約１５，０００ダルトン（標準的なヘパリンの平均分子量）に低下しても有意 な結果が得られなかったので、更に分子量を低下しても、劇的に吸収性が高まり 、それ故バイオアベイラビリティ−が高まるということは考えられなかった。

しかし、驚くべきことに、５ＴＤＦを前記のようなＬＭＷ−ヘパリン組成物に加 えると、バイオアベイラビリティ−が明らかに高まることがわかった。

すなわち、ＬＭＷ−ヘパリンのバイオアベイラビリティ−は、約２０％以上上昇 した（この適用形態は実用的である。）。標準的なヘパリンに添加した場合は、 バイオアベイラビリティ−はわずかに上昇したものの、実際の使用に有意とされ る程度には至らなかった。

更に、驚くべきことに、本出願において記載のように投与を行うと、循環に到達 するヘパリンの抗Ｘａおよび抗Ｉ［ａ活性の比が高まることもわかった。抗Ｘａ および抗Ｉ［ａ活性の比が高いと、出血の危険は最小限で、良好な抗トロンビン 作用がもたらされるので治療的に有益であると考えられる［カッカー、ブイ・ブ イ（Ｋａｋｋａｒ、　Ｖ、ｖ、）ら、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル （Ｂｒｉｔｉｓｈ　ＭｅｄｉｃａｌＪ　ｏｕｒｎａｌ）、２８４（１９８２年） 、３７５頁コ。

ＬＭＷ〜ヘパリンと５ＴＤＦとの比は、様々であり得る。通例、５ＴＤＰを生理 的緩衝水溶液中に供給し、次いでこれをＬＭＷ−ヘパリンと混合する。この溶液 は、通例、生理学的に許容し得る担体、例えばリン酸緩衝塩化ナトリウム（ｐＨ ５〜８）中に、ＬＭＷ−ヘパリンを約５〜５０％（ｖ／ｖ）、好ましくは１０〜 ４０％（ｖ／ｖ）、および５ＴＤＦを約０．１〜２．５％（ｗ／ｖ）、好ましく は約０．５〜１．５％（ｖ／ｖ）含有する。

本発明の治療組成物は、更に他の活性成分および／または助剤、例えば保存剤お よび安定剤を含有し得る。

用量は、いずれの場合にも、多くの因子、例えば投与頻度および患者の状態に応 じて決定する。

前記記述において、ＬＭＷ−ヘパリンの経鼻吸収の適当なエンハンサ−の例とし て５ＴＤＦを挙げたが、本発明は、この化合物の使用にのみ制限されるのではな く、多くの他のエンハンサ−を使用することもできる。それらを、式■または■ に上って示す：［式中、Ｘ（α−またはβ−位）は、水素、−０Ｈ１−〇−アル キル、−〇−アシル、−８−アルキル、−８−アシルまたはハロゲン：Ｙ（α− またはβ−位）は、−０Ｈ１−０−アルキル、−〇−アシル、ハロゲン、−〇− アルキルスルホニル、または−〇−アリールスルホニル；Ｒは、−ＯＨまたは− ＮＨ２を示し、式中の点線は二重結合である可能性を示す。Ｒが−ＮＨ２である 場合、Ｚは、カルボキシルで置換されたアルキルもしくはアリール、スルホン酸 基、および／または４級アンモニウム基を示す。コ［式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ ，（α−またはβ−位）は、同一でまたは異なって、それぞれ水素または−ＯＨ を示し、Ｒは前記と同意義であり、ＲＩ、Ｒ２およびＲ５のすべてが同時に水素 であることはない。コ。

化合物（１）および（ＩＩ）は、薬学的に許容し得る塩を形成する。このような 塩は、本発明の組成物の成分として好ましい。

以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明を制限するものではな い。

Ｘ檄匹１ ウサギにおけるヘパリンの経鼻吸収 ウサギにおける標準ヘパリン（Ｓ　Ｈ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷ−ヘパ リン）の経鼻吸収を、５ＴＤＦを用いた場合および用いなかった場合のヘパリン 製剤の投与後に評価した。

使用したヘパリン： ＳＨ：バッチ１８４０８１　平均分子量（ピーク）：１５，０００ダルトン ＬＭＷ−ヘパリン：バッチＫＢＪ２０３１　平均分子量（ピーク）：６，６００ ダルトン 基本製剤： ヘパリン（ＳＨまたはＬＭＷ−ヘパリン）　７．５％（ｗ／ｖ）リン酸緩衝剤（ ｐＨ７，４）　４３ａＭ塩化ナトリウム　１３０ｍＭ エタノール　１５％（ｗ／ｖ） 製剤： ■＝基本製剤に１％（Ｗ／Ｖ）ナトリウムジヒドロタウロフシデートを添加。

ヘパリンはＬＭＷ−ヘパリンである。

■二基木製剤。

ヘパリンはＬＭＷ−ヘパリンである。

■二基木製剤に１％（Ｗ／Ｖ）ナトリウムジヒドロタウロフシデートを添加。

ヘパリンはＳＨである。

■：基本製剤。

ヘパリンはＳＨである。

動物： ウサギ。ヒマラヤ種（Ｃｈｂｂ：ＨＭ）実験： 試験する製剤をウサギの鼻腔に滴下した。投与前および投与から５．１５．３０ ．６０および１２０分後に、耳朶静脈から血液試料を採った。この血液試料をＥ ＤＴＡで安定化し、遠心により血漿を分離し、血漿中の抗因子Ｘａ活性をアミド 分解アッセイにより潤製剤Ｉ〜■の鼻内投与後の血漿中の抗因子Ｘａ活性（Ｕ／ ｘｃ）第２表 台形公式により計算した活性７時間曲線下面積。１　、５　ｍｇ／　ｋｇのＬＭ Ｗ−ヘパリンおよびＳＨを静脈内投与して行った実験の結果も示す。この面積か ら、製剤■〜■の鼻内投与によるバイオアベイラビリティ−を計算した。

第２表より、ＳＨの製剤に５ＴＤＦを添加すると、鼻内投与後のバイオアベイラ ビリティ−が０．０２％から１．４％に上昇することがわかる。しかし、このバ イオアベイラビリティ−は、実用にはまだ低すぎる。

ＬＭＷ−ヘパリンの製剤に５ＴＤＦを添加すると、鼻内投与後のバイオアベイラ ビリティ−は２．０％から８．８％に上昇し、これは実用上重要である。

実施例２ イヌを用いたこの実験において、ＬＭＷＨの種々の製剤の鼻内投与後のバイオア ベイラビリティ−を評価した。

材料および方法 低分子量ヘパリンフラグメントＫＪ１００Ｉを、亜硝酸解重合によって調製した 。生成物の性質は以下の通りであった：バッチ　ＫＢＪ２０３１　ＫＢＪ２２５ ０平均分子１ｉ（ピーク）：　５１００ダルトン　３４００ダルトン抗Ｘａ活性 ：　６３ｕ／ｍｇ　７０ｕ／ｍｇ抗ｎａ活性：　５９ｕ／ｍｇ　６０ｕ／ｍｇ試 験製剤の組成を以下に示す： 第３表 ＬＭＷＨ＝低分子量ヘパリン、５ＴＤＦ＝ナトリウムタウロジヒドロフシジエー ト；　ＥｔＯＨ＝エタノール鼻内投与のために投与した用量は１０　ｍｇ／　ｋ ｇ（Ｌ　Ｍ　Ｗ　Ｈ）であり、試験製剤ＩおよびＩｔ（７，５％）の用量は１３ ０８ｍ２／ｋｇ、試験製剤ＪおよびＫ（１０％）の用量は１００μｍ２／ｋｇで あった。静脈内投与のタメニハ、試験ｔＪ剤Ｋ（１０％）まり！ｉ　ＩＩ（７、 ５％）を１ｍｇ／ｋｇ（ＬＭＷＨ）（１：）用Ｍで、それぞれ０．１０〜０．， １３ｚ（ｌおよび０．１３〜０゜１６！１２の注射量で投与した。

半ビボアッセイ 抗Ｘａ活性は、タイエン（Ｔ　ｅｉｅｎ）らによって文献［トロンボシス・リサ ーチ（Ｔｈｒｏ＋ｎｂ、　Ｒｅｓ、１隻、３９９．１９７７年）］に記載されて いる色素形成抗Ｘａアッセイによって半ビボで測定した。

抗Ｉ［ａ活性は、実質的にヴイット（Ｗｉｔｔ）ら、バー・ウー・ベルクメヤー （Ｈ，Ｕ、　Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ）編：メソッズ・オン・エンザイマティック・ アナルシス（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ａｎａｌｙｓｅｓ） 、第５巻、４７７〜４８６、フェルラーク・ヘミ−（Ｖ　ｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍ ｉｅ）、ヴアインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉａ＋）、１９８４年に記載されている ように、色素形成抗１１．ｌアッセイによって半ビボで測定した。

動物実験 試験製剤を、ピーグル犬の鼻腔に算用スプレー装置で投与した。

薬物投与前および投与から７．１５．３０．６０．１２０．１８０および２４０ 分後に血液試料を採った。用量を約半分ずつに分け、各鼻腔に投与した。投与後 、スプレー装置の重量を測定した。

静脈内投与 試験製剤■またはＫを、同じ犬に静脈内投与し、頭部静脈がら０゜７．１５．３ ０．６０．１２０および１００分後に血液試料を採った。

結果および検討 第１図および第２図に、血漿中の抗Ｘａおよび抗１１ａ活性を、時間の関数とし て示す、 横軸：投与後の時間（時間） 縦軸：血漿中の活性（ｕ／１１２） 記号：−−一一：製剤■、静脈内： ・・・・・・・・：製剤Ｊ、鼻内 □：製剤■、鼻内 第４表に、対応するバイオアベイラビリティ−を示す。

抗Ｘａ活性の吸収が、抗■ａの吸収よりもより効率的であることが特徴的である 。これは、低分子量成分が吸収されやすく、比較的分子量の大きい成分のみが抗 Ｕａ活性を有するので、高分子量成分も低分子量成分も抗Ｘａ活性を有するが、 結果的に抗Ｘａ活性吸収がより効率的となるからであると考えられる。

ナトリウムタウロジヒドロフシデート（ＳＴＤＦ）を含有していないＬＭＷＨ製 剤（製剤におよび■）を鼻内投与した後の抗Ｘａおよび抗１１ａ活性の血漿レベ ルは、検出限界以下であることがわかった。

その結果、経鼻バイオアベイラビリティ−も評価できなかった（第４表）。５Ｔ ＤＦが製剤中に存在すると（製剤ＪおよびＩ）、経鼻吸収により、１７〜１９％ （抗Ｘａ）のバイオアベイラビリティ−が得られた。エタノール（ＥｔＯＨ）自 体は、鼻腔からのＬＭＷＨの吸収を促進しなかった。

第４表 試験製剤の鼻内投与後のイヌにおけるバイオアベイラビリティ−。

バイオアベイラビリティ−は、台形公式に従って活性７時間曲線下面積から計算 した。

Ｆｉｇ、１ ＦＩＧ、２ 国際調査報告 ｋｍｍａセ−−１−＾−ｓ＆ｔａ−ＩＩ４ＰＣＴ／ＤＫ８７１０００６５シ鴫・ 噛鵠ｌ＾−一に一軸哨ｍ、ＰＣＴ／ＤＫ８７１０００６う

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）活性成分として、低分子量ヘパリン（ＬＭＷ−ヘパリン）、および （ｂ）経鼻吸収エンハンサーとして、式：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）［式中、Ｘ（α−またはβ−位）は、水素、−ＯＨ、−　Ｏ−アルキル、− Ｏ−アシル、 −Ｓ−アルキル、−Ｓ−アシルまたはハロゲン；Ｙ（α−またはβ−位）は、− ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アシル、ハロゲン、−Ｏ−アルキルスルホニル、 または−Ｏ−アリールスルホニル：Ｒは、 −ＯＨまたは−ＮＨＺ（Ｚは、カルボキシルで置換されたアルキルもしくはアリ ール、スルホン酸基、および／または４級アンモニウム基を示す。）を示し、式 中の点線は二重結合である可能性を示す。］ で示される化合物 ；または式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（α −またはβ−位）は、同一でまたは異なって、それぞれ水素または−ＯＨを示し 、Ｒは前記と同意義であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のすべてが同時に水素である ことはない。］で示される化合物；または化合物ＩまたはＩＩの薬学的に許容し 得る塩 を含有する、治療を要する患者にヘパリンを鼻内投与するための組成物。
2. ２．成分（ａ）が、平均分子量２，０００〜１０，０００、好ましくは約３，ｏ ｏｏ〜７，０００のＬＭＷ−ヘパリンである第１項記載の組成物。
3. ３．成分（ｂ）が、ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデート（ＳＴ ＤＦ）である第１項記載の組成物。
4. ４．成分（ａ）が５〜５Ｏ（ｗ／ｖ）％、好ましくは１０〜４０（ｗ／ｖ）％、 および成分（ｂ）が０．１〜２．５（ｗ／ｖ）％、好ましくは０．５〜１．５（ ｗ／ｖ）％の量で、適当な生理学的に許容し得るｐＨ５〜８の担体中に存在する 第１〜３項のいずれかに記載の組成物。
5. ５．治療を要する患者に、第１〜４項のいずれかに記載の組成物の有効量を投与 することを含んで成る、血栓症の疑いがあるか、または血栓症にかかっている患 者を治療する方法。