JPS631295B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアレルギー性疾患の治療に有用な医薬
組成物に関し、詳しくはヒスタミン加ヒトγ−グ
ロブリンの新規アレルギー性疾患治療剤組成物に
関する。 健康ヒト血清または特にそれより精製したγ−
グロブリンとヒスタミンとの混合物が、アレルギ
ー性疾患患者に対して、その血清中に減少ないし
欠如しているヒスタミン固定力を付与し、アレル
ギー治療に有効であることは知られている。さら
に、この混合物はヒスタミンの遊離を抑制し、若
しくは生体の遊離ヒスタミンに対する耐性を高
め、アレルギー性疾患を根底から治癒に導くもの
で、対症療法剤として使用される抗ヒスタミン剤
や糖質副腎皮質ホルモン等の有する副作用も無
く、安全性の高い医薬として使用されている。 従来使用されているヒスタミン加ヒトγ−グロ
ブリンは、１バイアル２ml中にヒトγ−グロブリ
ン12mgに対してヒスタミン二塩酸塩0.15μｇを含
有してなる皮下注射用組成物（以下HHGと呼
ぶ）であり、これを用いた各種アレルギー性疾患
に対する治療の結果、疾患の種類や症状によつて
は、HHGの常用量（１日１バイアル）では所期
の治療効果が得られない場合があり、特に重症患
者に対する治療効果に問題があつた。 以上の理由より、本発明者等はより高い治療効
果を有する製剤を得るべく、高濃度製剤化の検
討、γ−グロブリン対ヒスタミン重量比率の検
討、および溶解補助剤、安定剤、保存剤等の添加
剤の検討を行なつた結果、以下に示す組成物が、
前記重症患者に対して顕著な治療効果を有し、か
つ毒性が低い組成物であることを見出し本発明を
完成した。 本発明組成物は溶解時濃度がヒトγ−グロブリ
ン12乃至18mg／ml、ヒスタミン（二塩酸塩換算
値）0.15乃至0.225μｇ／mlであり、且つその重量
比がヒスタミン（二塩酸塩換算値）１に対し、ヒ
トγ−グロブリン８×10⁴であるアレルギー性疾
患治療剤であり、特に１バイアル２ml中以下の組
成を有する。 ヒトγ−グロブリン 24−36mg ヒスタミン（二塩酸塩換算値） 0.3−0.45μｇ 添加剤 適量 本発明組成物は、低投与容量で高い治療効果を
示す高濃度かつ低毒性の製剤であり、これにより
特に従来の治療剤HHGでは治療が困難な重症ア
レルギー性疾患の治療が可能になつたばかりでな
く、HHGを２バイアルもしくはそれ以上投与す
る場合における注射容量の増大に伴なう患者の苦
痛、特に現在問題となつている筋拘縮症等を回避
することができる。 薬理試験および臨床例に示す通り、本発明組成
物は各種アレルギー性疾患、例えば気管支喘息、
アレルギー性皮膚炎（湿疹、蕁麻疹等）、アレル
ギー性鼻炎等に対して適用でき、特にHHGもし
くは他の抗アレルギー剤によつては治癒し難かつ
たアレルギー性疾患の治療を可能にする顕著な効
果を有するばかりでなく、従来使用されて来た
HHGと比較して実質的に毒性が低く、大量投与
に際して懸念される副作用を克服したもので、医
療上きわめて有用な医薬である。 以下に本発明組成物の急性毒性試験、薬理試験
および臨床試験の結果を示す。 急性毒性試験 dd系マウス（18−22ｇ）およびSD系ラツト
（95−120ｇ）に下記組成の本発明組成物および
HHGを投与し、投与後72時間迄の死亡数からリ
ツチフイールド−ウイルコキソン法（Litchfield
−Wilcoxon）により50％致死量（LD₅₀）を求め
た。 HHG 本発明組成物 ヒトγ−グロブリン 12mg 36mg ヒスタミン二塩酸塩 0.15μｇ 0.45μｇ テオ硫酸ナトリウム 適量 適量
HHGおよび、本発明組成物の静脈（尾静脈）
内投与容量はマウス、ラツトとも20ml／Kgとし、
皮下（後頚部皮下）投与では40ml／Kgとなるよう
に調製し、 ヒトγ−グロブリンは16％濃度のもの、 ヒスタミン二塩酸塩は、静脈内投与の場合、マ
ウスで10ml／Kg、ラツトで５ml／Kg、皮下投与の
場合、マウス、ラツトとも20ml／Kgとした。 投与溶媒は蒸留水を使用し、溶解若しくは懸濁
した状態で投与した。 表１に本発明組成物およびHHGのLD₅₀を示
し、表２に本発明組成物の成分であるヒトγ−グ
ロブリンとヒスタミンのLD₅₀を示す。

【表】

【表】 なお、本発明組成物を経口投与（投与容量40
ml／Kg）した場合、マウス、ラツトの雄、雌いず
れにおいても10ｇ／Kgまで死亡例はなかつた。 薬理試験（ヒスタミン遊離抑制作用試験） (1) コンパウンド（Compound）48/80によるヒ
スタミン遊離 ヒスタミン加ラツトγ−グロブリンは、オン
クレーらの方法〔J.L.Oncley et.al.；J.Am.
Chem.Soc.、71、541−550（1949）〕及びコーン
らの方法〔E.J.Cohn et.al.；J.Am.Chem.
Soc.；68、459−475（1946）〕に準じてラツト血
清から分離したコーン分画を炭酸ナトリウム
緩衝液（PH9.0）に溶解し、蛋白成分36mgに対
してヒスタミン二塩酸塩0.45μｇの割合で加え、
室温で３時間撹拌し、凍結乾燥して得た。これ
を本発明組成物として使用した。 ウブネースらの方法〔B.Uvna¨s ＆ Inga
−Lisa Thon；Exp.Cell.Res.、23、45−57
（1961）〕に準じて雄性ウイスター系ラツト
（150−200ｇ）を用い、その腹腔細胞の試験管
内におけるコンパウンド48/80によるヒスタミ
ン遊離を調べた。腹腔細胞浮遊液１ml（細胞数
約６×10⁶／ml、肥満細胞比率約５％）に緩衝
塩溶液に溶解した本発明組成物およびその他の
被検薬１mlを加え、それぞれ37℃で１時間イン
キユベートし、遠心分離後上澄を除き、セルペ
レツト（Cell pellet）を緩衝塩溶液に懸濁しコ
ンパウンド48/80を最終濃度が0.3μｇ／mlにな
るように加え、遊離ヒスタミン量を測定した。
結果を表３に示す。

【表】 ＊：平均値±標準誤差
(2) 抗原抗体反応によるヒスタミン遊離 ラツト抗卵白アルブミン血清で感作したラツ
トより得た腹腔細胞に(1)と同様にして本発明組
成物その他の被検薬を加えてインキユベート
し、卵白アルブミン溶液を加えて遊離ヒスタミ
ン量を測定した。結果を表４に示す。

【表】 ＊：平均値±標準誤差
表３および表４に示した結果から明らかな様
に、本発明組成物はアレルギー発症の起因物質と
いわれるヒスタミンの遊離を、その構成成分に比
べ有意に抑制する。 臨床試験１ 慢性蕁麻疹患者32人を２群にわけ、二重盲検法
により各々下記の本発明組成物およびヒトγ−グ
ロブリンを週１回１単位づつ６週間継続して皮下
注射した。投与薬剤１単位分は以下の通りであ
り、これを注射用蒸留水２mlに溶解して使用し
た。 本発明組成物 ヒトγ−グロブリン 36mg ヒスタミン二塩酸塩 0.45μｇ ヒトγ−グロブリン ヒトγ−グロブリン 36mg 効果判定は、皮疹発生の頻度、全体への分布、
大きさ、掻痒感、膨疹、紅斑および皮膚描記症
（発赤および隆起性）について全経過を通じての
全般的改善度を次の５段階に分類して評価した。
結果を表５に示す。表中、Ｇ群はヒトγ−グロブ
リン投与群を表わす。 著明改善 中等度改善 ＋ 軽度改善 〇 不変 × 悪化

【表】 全般改善度および副作用を考慮した有用度（総
合成績）では、本発明組成物群81.3％に対し、Ｇ
群43.8％であつた。 副作用は本発明組成物群１例、Ｇ群３例に認め
られたが、いずれも一時的な軽度のものであり治
療にあたつて障害はなかつた。 臨床試験２ 慢性蕁麻疹患者を対象に、以下のごとく治療を
前半と後半に分けて行ない、HHGと臨床試験１
に記載の本発明組成物の治療効果を比較した。 前半治療：全例に前記HHGを週１回１単位の皮
下注射により４週間継続して投与した。前半治
療で症状がほとんど改善した症例は、後半治療
から除外した。 後半治療：HHGおよび前記本発明組成物を前記
治療の場合と同様に４週間継続して投与し、二
重盲検法で両群の成績を比較検討した。 紅斑、膨疹、皮膚描記症（発赤および隆起性）、
掻痒等の症状の重症度を２、１、0.5、および０
点に分類し、重症度点数の総和の前半および後半
治療前後での減少をもつて、前半改善点数および
後半改善点数とした。 成績を客観的に評価するため、HHG群、本発
明組成物群について、性別、年令、初回発症から
治療開始までの期間、併用薬剤、治療開始前総合
重症度点数、前半治療終了時総合重症度点数およ
び前半改善点数の片寄りについて検討したが、両
群の間に統計学的に有意な差は認められなかつ
た。 前半治療での改善度と後半治療での改善度との
関連は表６に示す通りであり、前半治療のHHG
では治療困難あるいは治療不充分であつた症例に
つき、後半ひき続きHHGで治療を行なつても疾
患の充分な改善はみられなかつたが、本発明組成
物を用いた場合有意な治療効果が得られた。 副作用は注射当日膨疹の増悪を訴えた症例が２
例あつたが、治療の継続には支障なかつた。

【表】 臨床試験３ 鼻アレルギー患者48例に対し、HHGまたは下
記の本発明組成物を週１回１単位６ないし９週間
皮下投与した。効果判定はくしやみ発作の回数、
鼻汁、鼻閉、下甲介粘膜の腫脹、鼻汁中好酸球数
等について総合的に判断して重症度を決定し、治
療前後の重症度を比較して行なつた。結果を表７
に示す。 なお本臨床試験に使用した本発明組成物１単位
分は以下の組成を有し、これを注射用蒸留水２ml
に溶解して使用した。 ヒトγ−グロブリン 24mg ヒスタミン二塩酸塩 0.3μｇ

【表】 HHG投与により無効であつた８例のうち７例
についてひき続き本発明組成物を投与したとこ
ろ、著効１例、有効３例、やや有効１例、無効２
例であつた。 全例とも特記すべき副作用は認められなかつ
た。 臨床試験４ 成人の慢性気管支喘息患者67例をランダムに二
群に分け、HHGと臨床試験１に記載の本発明組
成物の治療効果を比較した。 両投与群間の患者背景、すなわち患者の年令、
性別、重症度、罹患期間のほか、アレルギー歴、
アレルゲン皮膚反応等のアレルギー因子、さらに
は併用薬剤等について検討したが有意な偏りはな
かつた。 薬剤は週１回１単位づつ８週間皮下投与した。 発作の状態、咳・痰等の自覚症状、日常生活や
睡眠状態等の臨床症状；ラ音の有無；併用薬剤の
使用状況；並びに血液、尿についての臨床検査成
績を総合的に考慮して判定した。その結果を表８
に示す。 表８より明らかに本発明組成物投与群では
HHG投与群に比し顕著な治療効果を示した。

【表】 全症例を通じて、本発明組成物群では治療期間
中比較的早期に症状の改善がみられた。 なお、治療期間中の随伴症状は４例にみられた
が、いずれも薬剤との因果関係は認められなかつ
た。 また、背景因子別検討により、難治性の要因を
そなえた気管支喘息症例について比較した。年令
が40才上、慢性型の病型を有する者、重症度が中
等以上のものについてまとめたのが表９である。
これより、本発明組成物が従来のHHGでは治療
が困難であつた難治性のアレルギー症状に対して
も有効であることがわかる。

【表】 本発明に用いられるヒトγ−グロブリンは、特
にヒトの血清または胎盤血漿から得ることができ
る。 本発明組成物中のヒスタミンは、遊離の形で、
もしくはリン酸、塩酸、ピクリン酸等の無機酸も
しくは有機酸との医薬上許容し得る塩の形で含ま
れる。 本発明組成物には、ヒトγ−グロブリンに対し
て重量比0.01ないし300％の割合で溶解補助剤、
安定剤および／または保存剤等の添加剤、例えば
クエン酸、安息香酸ナトリウム、グリシン、亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫
酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸システ
イン、リン酸塩、アスコルビン酸ナトリウム、塩
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび／また
はエデト酸ナトリウム等を加えるのが望ましい。 本発明組成物は特に注射剤として用いられ得る
もので、注射用蒸留水または生理食塩水等に溶解
して等張溶液として製剤化できる。また用時溶解
して用いるための注射剤として製剤化しても良
く、各成分を乾燥した状態で混合するか、もしく
は一旦溶液としたものから凍結乾燥させて得るこ
とができる。 注射用乾燥製剤を製造する場合、前記添加剤の
他に必要に応じブドウ糖、マンニツトまたはソル
ビツト等の賦形剤を加えても良い。 次に本発明組成物の製造例を示すが、本発明は
この製造例に限定されるものではない。 製造例 １ ヒトγ−グロブリン7.2×10⁵重量部、ヒスタミ
ン二塩酸塩９重量部およびチオ硫酸ナトリウム適
量を均一な水溶液とし、適宜除菌過等の操作を
施してバイアルびんに充填し、凍結乾燥して密封
する。組成物は白色粉末状を呈する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 溶解時濃度がヒトγ−グロブリン12乃至18
   mg／ml、ヒスタミン（二塩酸塩換算値）0.15乃至
   0.225μｇ／mlであり、且つその重量比がヒスタミ
   ン（二塩酸塩換算値）１に対し、ヒトγ−グロブ
   リン８×10⁴であるアレルギー性疾患治療剤組成
   物。 ２ 使用するヒスタミンが、無機酸又は有機酸の
   塩である特許請求の範囲第１項記載のアレルギー
   性疾患治療剤組成物。 ３ 添加剤として溶解補助剤、安定剤、及び／又
   は保存剤を含有する特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載のアレルギー性疾患治療剤組成物。 ４ 注射用製剤である特許請求の範囲第１項乃至
   第３項のいずれか一項に記載のアレルギー性疾患
   治療剤組成物。