JPH06329541A - 糖尿病性腎症治療用スロデキサイド含有医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、糖尿病性腎症および今まで妥当な
治療剤がなかったためきわめて治療が困難な重大な病気
を治療するのに有用な有効成分を見出すことである。 【構成】 有効成分としてスロデキサイドを含有する糖
尿病性腎症治療用医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は糖尿病性腎症治療用医薬
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】抗凝
固療法および抗血栓治療にグリコサミノグリカン、とく
にヘパリンが用いられることはよく知られている。

【０００３】スロデキサイドは、アセロスクレロシス(A
therosclerosis) ，３１，２１７〜２２９（１９７８）
においてラドハクリシュナムルシー ビー（Radhakrish
namurthy B.)らにより示されているように、ヘパリンよ
りも低い、硫酸化度（sulfation degree）および抗凝血
活性を有する、哺乳動物の腸粘膜から抽出された、天然
由来のグリコサミノグリカンである。化学名はグルクロ
ノ−２−アミノ−２−デオキシグルカンスルフェートで
ある。

【０００４】スロデキサイドは、アセロスクレロシス，
８１，２３３（１９９０）においてクレパルディ ジー
（Crepaldi G.)らにより示されるように末梢動脈症、メ
ディカル プラクシス(Medical Praxis)，８，１（１９
８７）においてトラマリンアール(Tramarin R.) らによ
り示されるように心臓血管疾患(cardiovasculopathie
s)、ヨーロピアン レビュー フォー メディカル ア
ンド ファーマコロジカル サイエンシィズ(Eur.Rev.M
ed.Pharmacol.Sci.)６，２９５（１９８４）においてソ
ッツィー シー（Sozzi C.）により示されるように脳血
管疾患、およびアクタ セラピューティカ（Acta Thera
peutica)，１８，１４９（１９９２）においてコスパイ
ト エム(Cospite M.)らにより示されるように下肢(low
er limbs）の静脈の疾病のような血栓の危険を伴う血管
の疾病の治療用に、ベッセル デュー エフ（VESSEL D
UE F）という登録商標で市販されている。ベッセル デ
ュー エフはアルファ ワッセルマン ソシエタ ペル
アチオニ(ALFA WASSERMANN S.p.A.)（イタリア）によ
り製造および販売されている。

【０００５】セミナーズ イン ネフロロジー(Sem.Nep
hrol.)，５，３０７（１９８５）においてカンバル ワ
イエス（Kanwar Y.S. ）らおよびキドニー インターナ
ショナル(Kideney Int.)，３３，５１７（１９８８）に
おいてグロッゲル ジーシー（Groggel G.C.）らは、腎
細胞の完全性および機能を助けるのにグリコサミノグリ
カンが有望な役割である証拠を最近提示した。

【０００６】さらにラボラトリー インベスティゲーシ
ョン（Lab.Invest.)，３９，５０５（１９７８）におい
てキャンフィールド ジェイピー（Canfield J.P. ）ら
は以前腎症の多くの状態で膜のグリコサミノグリカンが
減少することを示したが、一方ネフロン(Nephron) ，４
３，１８７（１９８６）においてバッギオ ビー(Baggi
o B.) らは、尿の排泄の増加による非アルブミン尿の糖
尿病患者におけるグリコサミノグリカンの減少を示し
た。ダイアベーテス（Diabetes），３１，７３８（１９
８２）においてパルタサラシー エヌ（Partasarathy
N.)らによっても示されたこの糖尿病性腎症におけるグ
リコサミノグリカンの排出の増加は、糖尿病由来の腎症
の確認にミクロアルブミン尿（microalbuminuria）より
も信頼できる分析方法として、尿経路で排出されたグリ
コサミノグリカンの量の測定を用いうることを、ガンバ
ロ ジー（Gambaro G.）らに対してメタボリズム（Meta
bolism），３８，４１９（１９８９）において最近示唆
した。

【０００７】最後にリーナル フィシオロジー アンド
バイオケミストリー(Renal Physiol.)，９，３６６
（１９８６）においてダイアモンド ジェイアール（Di
amondJ.R.）ら、およびジャーナル オブ クリニカル
インベスティゲーション(J.Clin.Invest.) ，８１，
６９（１９８８）においてパーカーソン エムビー(Par
kerson M.B.)らは、アミノグリコシドからの慢性ネフロ
ーゼおよびラットにおける部分的腎切除から生じる腎疾
患のような、糖尿病性腎症とは関係のない実験的腎症の
モデルにおいてヘパリンおよびその誘導体が保護するの
に効果的であることを、動物において示した。

【０００８】最後に、糖尿病性腎症および糖尿病性神経
障害の治療に、ヘパリン、低分子量ヘパリン分画、化学
的に修飾されたヘパリンまたは低分子量デルマタン硫酸
を用いうることがＥＰ０５１３５１３に記載されてい
る。治療に用いうることは動物における薬理学的試験に
よって示されていた：スプラグ・ダウレー（Sprague Da
wley）系雄のシロネズミにストレプトゾトシン(strepto
zotocin)により糖尿病を引き起こし、前記グリコサミノ
グリカンでその糖尿病ラットを治療した。その治療効果
は、アルブミン尿の減少および糸球体基底膜の厚さの減
少および糸球体の陰イオンの電荷の増加などのいくつか
のパラメータにもとづいて決定した。

【０００９】しかしながら、糸球体濾過量を変化させず
にアルブミン尿を減少させ、かつ毒性の低い新規な糖尿
病性腎症治療用薬物の開発が望まれている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】ミクロアルブミン尿症ま
たはマクロアルブミン尿症(macroalbuminuria)をわずら
った患者、すなわちミクロアルブミン尿症の患者として
２００ｍｃｇ／分までの、およびマクロアルブミン尿症
の患者として２００ｍｃｇ／分より多くの、尿中アルブ
ミンの多少の実質的な増加を示す患者を治療するため
の、ヘパリンよりも低い、硫酸化度および抗凝血活性を
有する、哺乳動物の腸粘膜から抽出された天然由来のグ
リコサミノグリカンである、スロデキサイドを有効成分
として含有している医薬が、本発明の目的を構成してい
る。

【００１１】すなわち本発明はスロデキサイド含有糖尿
病性腎症治療用医薬組成物に関する。ここで、スロデキ
サイドを１日当たり４１．６６ｍｇ〜１２５ｍｇ（５０
０L.R.U.〜１５００L.R.U.）の投与量で投与できるよう
な形態になっているものが好ましい。ここでL.R.U.はリ
ポタンパクリパーゼ放出ユニット(lipoprotein lipase
releasing units)を意味し、１２L.R.U.がスロデキサイ
ド１ｍｇに相当する。

【００１２】糖尿病由来の腎症とはまったく異なる疾病
に長いあいだ広く用いられている薬物が、ヒトにおいて
実際に治療上有効であることが臨床的に証明されたの
で、本発明は、従来技術の教示を克服している。

【００１３】この疾病はインスリン依存型Ｉの糖尿病患
者の３０％〜４０％を冒し、しばしば患者が透析治療を
受けなければならなくなる慢性腎不全をやがて引きおこ
す。

【００１４】糖尿病性腎症は蛋白尿、高血圧症、浮腫お
よび腎不全によって特徴づけられる臨床的に充分定義さ
れた疾病であり、一般的に１０年以上のあいだ糖尿病を
わずらっている患者におこる。

【００１５】糖尿病性腎症は、それを識別する組織病理
学的な特徴にもとづいて、（１）糸球体硬化症、（２）
主に細小動脈における、血管構造の変化、および（３）
尿細管間質疾患の３つのタイプに区別する。

【００１６】糖尿病性腎症のより特徴的な一側面は、し
ばしば全糸球体のび慢性瘢痕化に似ている、糸球体間質
の増大および基底膜の肥厚により検出できる、糸球体の
損傷である。

【００１７】糖尿病性腎症の最初の客観的な徴候は尿中
におけるアルブミン尿の存在であり、アルブミン尿症
は、尿中アルブミン量が２０〜２００ｍｃｇ／分である
ときミクロアルブミン尿症の名をとり、２００ｍｃｇ／
分をこえるとマクロアルブミン尿症の名をとる。

【００１８】アルブミン尿症および腎症を併発した糖尿
病患者の治療に現在用いられている治療上の保護(thera
peutic protections) は、 １）ＡＣＥ阻害剤抗高血圧薬の使用 ２）血糖値のコントロール ３）リポタンパク食 である。

【００１９】今まで、薬物によって糖尿病患者のアルブ
ミン尿のレベルを実質的には低下させることはできず、
ＡＣＥ阻害剤のみが心強い結果を与えていた。

【００２０】ミクロアルブミン尿症またはマクロアルブ
ミン尿症の糖尿病患者に、治療に効果的な量のスロデキ
サイドを含有する医薬組成物を投与すると、尿へのアル
ブミン排出が著しく顕著に低下することを現在見出し
た。さらにスロデキサイドによる治療の開始前および治
療終了後４カ月に測定した糸球体濾液は本質的に変化し
ないままだったので、スロデキサイドによる治療によっ
て治療中止後４カ月は腎機能が本質的に変化しないとい
うことが確かめられた。またスロデキサイドの毒性はき
わめて低い。

【００２１】

【実施例】経口経路、皮下経路、筋肉経路または静脈経
路により投与可能なあらゆる種類の医薬組成物が本発明
を実行するのに好都合に用いることができる。錠剤、放
出制御錠剤、胃耐性（gastroresistant ）錠剤、カプセ
ル、胃耐性カプセル、顆粒またはシロップが、本発明の
実現に好まれる経口経路により投与可能な医薬組成物で
ある。前記のごとき非経口経路では注射剤として投与す
ればよい。

【００２２】製剤にはスロデキサイドのほか、賦形剤、
安定化剤、溶解補助剤などの添加剤を加えて製造するこ
ともできる。たとえば、ベッセル デュー エフは、ア
ルファ ワッセルマン ソシエタ ペル アチオニ（イ
タリア）によって製造されており、経口的および非経口
的な２種類の製剤形態で販売されている。たとえばカプ
セルおよびバイヤルなどがあげられる。カプセルのばあ
いはスロデキサイド、ソディウムラウリルサルコシネー
ト(sodium laurylsarcosinate)および沈降シリカ(preci
pitated silica) をトリグリセライドに懸濁させたもの
をカプセルに充填することにより、またバイヤルのばあ
いはスロデキサイドおよび塩化ナトリウムを水に溶解さ
せ、滅菌したバイヤルに充填することにより製造でき
る。

【００２３】投与量は、体重と疾病の重大さとで決定さ
れ、１日当たり４１．６６ｍｇ（５００L.R.U.）と１２
５ｍｇ（１５００L.R.U.）のあいだである。

【００２４】スロデキサイドの治療有効性は２つの臨床
研究において評価された。最初の試験を、１０人の男女
両性の糖尿病患者（一部はミクロアルブミン尿症の、一
部はマクロアルブミン尿症）について行なった。この患
者に１日あたり８３．３３ｍｇ（１０００L.R.U.）のス
ロデキサイドを連続６０日間、ベッセル デュー エフ
の２０．８３ｍｇ（２５０L.R.U.）のカプセル２個を１
日２回という形態で投与した。

【００２５】糖尿病患者はスロデキサイドによる治療の
あいだ、カルシウム拮抗剤および（または）ＡＣＥ阻害
剤にもとづく従来からの抗高血圧治療を続けた。スロデ
キサイドによる治療の治療結果は、実施例３で報告され
ているように、１０人の糖尿病患者のうちの８人（ミク
ロアルブミン尿症４人およびマクロアルブミン尿症４
人）ではそれぞれ平均４４％および３５％の減少でアル
ブミン排出が有意に低下したこと、および２人のミクロ
アルブミン尿症の患者だけがいかなる改善も見られなか
ったことを示している。

【００２６】さらに、糸球体腎濾液はスロデキサイドに
よる治療の終了後４カ月でも実質的に変化しなかった。
この事実は、スロデキサイドによる治療によって治療終
了後のある程度の期間(medium period）は腎機能を実質
的に変化させずに保持できたということを示している。

【００２７】第２の臨床試験は５人の男女両性の糖尿病
患者（ミクロアルブミン尿症３人およびマクロアルブミ
ン尿症２人）について行なった。この患者に１日あたり
５０ｍｇ（６００L.R.U.）のスロデキサイドを連続２１
日間、ベッセル デュー エフの５０ｍｇ（６００L.R.
U.）のバイアル１個を筋肉経路で投与した。糖尿病患者
はスロデキサイドによる治療のあいだカルシウム拮抗剤
および（または）ＡＣＥ阻害剤にもとづく従来からの抗
高血圧治療を続けた。スロデキサイドによる治療の治療
結果は実施例４に示されており、５人の患者すべてにお
いてアルブミン排出が有意に低下している。

【００２８】実施例は本発明をさらに説明するために与
えられているが、本発明自身を限定するものではない。

【００２９】実施例１ カプセルの形態のスロデキサイ
ド含有糖尿病性腎症治療用医薬組成物 スロデキサイドおよびソディウムラウリルサルコシネー
トを含有する水溶液を凍結乾燥させた。えられた固体お
よび沈降シリカを強く撹拌しながらトリグリセライドに
懸濁させた。えられた油状懸濁液を軟ゼラチン製のカプ
セルに入れることにより、つぎの組成の標題のカプセル
をえた。

【００３０】 スロデキサイド ２０．８３ｍｇ（２
５０L.R.U.） ソディウムラウリルサルコシネート ３．３ｍｇ 沈降シリカ ３．０ｍｇ トリグリセライド ８６．１ｍｇ 実施例２ バイヤルの形態のスロデキサイド含有糖尿病
性腎症治療用医薬組成物 無菌室でスロデキサイドおよび塩化ナトリウムを２回蒸
留した(bidistilled)水に溶解させた。この溶液を滅菌
フィルターで濾過したのち、オートクレーブ中で１２１
℃で３０分間滅菌した、バイヤル中に入れることによ
り、つぎの組成の標題のバイヤルをえた。

【００３１】 スロデキサイド ５０ｍｇ（６０
０L.R.U.） 塩化ナトリウム（イタリア薬局方） １８ｍｇ 水（イタリア薬局方） ２ｍｌ 実施例３ スロデキサイド含有カプセルによる腎症の糖
尿病患者の治療 同意した男女両性の成人の糖尿病患者１０人（ミクロア
ルブミン尿症６人およびマクロアルブミン尿症４人）
を、パドゥア大学内科学研究所（the Instituteof Inte
rnal Medicine of the University of Padua ）でスロ
デキサイドを用いて治療した。患者１０人のアルブミン
尿を、スロデキサイドによる治療の開始前の３日間毎日
調べ、その平均値を計算した。また糸球体濾液の値も分
析した。つぎにカルシウム拮抗剤および（または）ＡＣ
Ｅ阻害剤にもとづく従来からの抗高血圧治療を全期間保
ちながら、ベッセル デュー エフの２０．８３ｍｇ
（２５０L.R.U.）のカプセル２個を患者に連続６０日
間、１日２回投与した。

【００３２】アルブミン尿は治療終了時に再び調べ、一
方、腎機能を確認するために糸球体濾液の値を治療終了
後４カ月に再び評価した。

【００３３】スロデキサイドによる治療の有効性を示し
ている臨床結果をつぎの３つの表に要約した。表１はす
べてのミクロアルブミン尿症の患者に関し、表２はスロ
デキサイドによる治療に好ましく反応した患者に関し、
および表３はマクロアルブミン尿症の患者に関するもの
である。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【００３６】

【表３】

【００３７】実施例４ スロデキサイド含有バイヤルを
用いた筋肉経路による腎症の糖尿病患者の治療 同意した男女両性の成人の糖尿病患者５人（ミクロアル
ブミン尿症３人およびマクロアルブミン尿症２人）をパ
ドゥア大学内科学研究所でスロデキサイドを用いて治療
した。患者５人のアルブミン尿をスロデキサイドによる
治療の開始前の３日間毎日調べ、その平均値を計算し
た。

【００３８】全期間カルシウム拮抗剤および（または）
ＡＣＥ阻害剤にもとづく従来からの抗高血圧治療を続け
ながら、溶液２ｍｌに５０ｍｇ（６００L.R.U.）のスロ
デキサイドを含有する、ベッセル デュー エフのバイ
ヤル１つを、連続２１日間患者に筋肉経路で投与した。

【００３９】治療終了時にアルブミン尿を再び調べ、ア
ルブミン尿の有意な低下（４２．８６％〜９４．７２％
の低下）を示す臨床結果がつぎの表４に要約されてい
る。

【００４０】

【表４】

【００４１】

【発明の効果】本発明のスロデキサイド含有医薬を用い
れば、治療終了時には尿へのアルブミン排出が有意に減
少し、治療終了後４カ月でも糸球体濾過の値は変化しな
いことから、糖尿病性腎症の治療において有効な治療効
果がえられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャンフランコ タマニョーネ イタリア共和国、40033 カサレッキオ ジ レーノ （ボローニャ）、ビア ロン ザニ、ヌメロ 55

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 スロデキサイド含有糖尿病性腎症治療用
   医薬組成物。
2. 【請求項２】 スロデキサイドを１日当たり４１．６６
   ｍｇ〜１２５ｍｇの投与量で投与できるような形態にな
   っている請求項１記載の組成物。