JP2003535129A

JP2003535129A - 糖尿病性腎障害の治療のためにスロデキシドを用いた方法および組成物

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Publication number: JP2003535129A
Application number: JP2002501423A
Authority: JP
Inventors: パラッツィーニ，エルネスト; ガンバロ，ジョバンニ
Original assignee: アルファワッセルマン，インコーポレーテッド
Priority date: 2000-06-07
Filing date: 2001-06-06
Publication date: 2003-11-25
Also published as: BR0111464A; PL201658B1; NO20025849D0; KR20030031493A; NZ522963A; AU6538801A; MXPA02011708A; US7259152B2; PT1292315E; IL153074A0; EP1292315A2; ES2309070T3; IL153074A; KR100815287B1; WO2001093850A3; WO2001093850B1; PL359346A1; DE60135911D1; US20020065233A1; RU2003100081A

Abstract

(57)【要約】本発明は、インシュリン依存性およびインシュリン非依存性糖尿病の双方の患者における糖尿病性腎障害を治療するためのスロデキシドの経口製剤を提供する。微量アルブミン尿症および高アルブミン尿症の患者においてアルブミン排出の低減を達成し、かつアルブミン排出の持続的改善を生じるための投与に適合した用量を含有する経口製剤が提供される。また、これらの製剤を用いた糖尿病性腎障害の治療方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、例えばインシュリン依存性またはインシュリン非依存性糖尿病によ
って引き起こされる糖尿病性腎障害およびアルブミン尿症を患う患者を治療する
ための、特定の用量でスロデキシドを含む医薬組成物および特定の用量のスロデ
キシドを用いた方法に関する。

【０００２】発明の背景種々の抗凝固剤および抗血栓療法におけるへパリンなどのグリコサミノグリカ
ンの使用は周知である。スロデキシド（Sulodexide）は、抗凝固活性を有し、哺
乳動物腸粘膜から抽出される天然起源のグリコサミノグリカンである。Radhakri
shnamurthy B.ら, Atherosclerosis, 31, 217-229 (1978)に示されるように、ス
ロデキシドはヘパリンよりも硫酸化度が低い。スロデキシドの調製は、米国特許
第3,936,351号(参照によりその全体を本明細書に組み入れる)に記載されている
。

【０００３】スロデキシドは、商標名VESSEL DUE F(R)で欧州において市場に出されており
、慢性動脈閉塞症(peripheral occlusive arterial disease：POAD)などの血栓
の危険性のある血管病理の治療、静脈性下腿潰瘍および間欠性跛行の治癒(Haren
berg J, Med. Res. Rev. vol.18, 1-20 (1998), Crepaldi G.ら, Atheroscleros
is, 81, 233, (1990)を参照されたい)、心臓血管障害(cardiovasculopathy)(Tra
marin R.ら, Medical Praxis, 8, 1,(1987)に記載されている)、脳血管障害(cer
ebrovasculopathy)(Sozzi C., Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 6, 295, (1984)
に記載されている)および下肢の静脈性病理(Cospite M.ら, Acta Therapeutica,
18, 149, (1992)に記載されている)のために処方される。

【０００４】糖尿病性腎障害は、疾患である糖尿病の一般的でかつ重症な合併症であり、ま
た米国においては慢性腎不全(CRF)の主要な原因であり、全てのCRF症例のうち3
分の1に対する原因である。腎臓において糖尿病により生じる変化の明確な原因
は、全てが知られているというわけではない。しかしながら、糖尿病性腎障害の
特徴が患者の尿中のタンパク質の存在(蛋白尿)であることは知られている。通常
は血漿に存在するタンパク質アルブミンは、糖尿病性腎障害を患う患者の尿に排
出される。これはアルブミン尿症と呼ばれる。このタンパク質の排出率は、腎臓
病理の程度の良好な指標である。高レベルのアルブミン排出により、糸球体濾過
率(GFR)の減少の促進およびその後の腎不全の可能性が強く推測される。アルブ
ミン排出の程度を用いて患者を2つの群に分ける；微量アルブミン尿症(microalb
uminuria)(200 mcg/分以下の排出)を患う患者および高アルブミン尿症(macroalb
uminuria)（200 mcg/分を上回る排出)を患う患者。

【０００５】 ACEインヒビター(ACEI)として知られている抗高血圧薬は、糖尿病性腎障害に
おけるアルブミン尿症を低減するが、腎臓における病理変化および腎機能悪化が
末期腎疾患(ESRD)へと持続する場合がある。またACEIは、1型もしくはインシュ
リン依存性糖尿病(DM1)に見られる効果と比較して、2型もしくはインシュリン非
依存性糖尿病性(DM2)腎障害においてあまり効果的でない。Salvetti A.ら, Drug
s 57(5)：665-693(1999)。

【０００６】糖尿病性腎障害は、蛋白尿、高血圧、浮腫および腎不全により特徴づけられる
、臨床的に十分に規定された病的状態であり、一般的に10年を超えて糖尿病を患
う患者に起こる。糖尿病性腎障害は、腎臓において多数の構造的変化を引き起こ
し、最も特徴的なものは、メサンギウムの拡大および糸球体中の基底膜の肥大に
より検出可能な糸球体損傷である。(Cecil Textbook of Medicine(1281-1283頁)
, Goldman L.およびClaude Bennett J.により編集, 第21版 (2000), W.B. Saund
ers, Philadelphiaを参照されたい)。

【０００７】スロデキシドなどのグリコサミノグリカンは、糖尿病性腎障害を患う患者にお
いてアルブミン排出を低減することが知られている。正確な機構は知られていな
いが、しかし以下のものを含み得る： 1)腎臓血管膜におけるヘパラン硫酸の合成および硫酸化の増強を介した生理学
的糸球体膜陰イオン電荷バリア(barrier)の回復、および腎臓へパラン硫酸の直
接補給、 2)トランスフォーミング増殖因子β-1(TGFβ-1)介在メサンギウム基質過剰産
生の阻害、 3)エンドセリン介在間質性線維症(tubulo-interstitial fibrosis)の阻害、お
よび 4)メサンギウム細胞過形成の阻害。 (Harenberg J., Med. Res. Rev. vol.18, 1-20 (1998), Gambaro G.およびVan D
er Woude, J. Am. Soc. Nephrol. 11：359-368 (2000)を参照されたい)。

【０００８】 Kanwar Y.S.ら, Sem. Nephrol., 5, 307, (1985)およびGroggel G.C.ら, Kidn
ey Int., 33, 517. (1988)は、腎細胞の完全性および機能を助けるグリコサミノ
グリカンの可能性のある役割についての証明を示している。

【０００９】さらに、Canfield J.P.ら, Lab. Invest., 39, 505, (1978)は、多くの腎障害
の状態において糸球体基底膜中のグリコサミノグリカンの低減を既に示していた
。一方、Baggio B.ら, Nephron., 43, 187, (1986)は、糖尿病で、アルブミン尿
症ではない患者におけるグリコサミノグリカンの尿排出の増大を示した。また、
糖尿病性腎障害におけるこのグリコサミノグリカン排出の増大は、Partasarathy
N.ら, Diabetes, 31, 738, (1982)によっても示された。

【００１０】さらに、Diamond J.R.ら, Renal Physiol., 9, 366, (1986)およびParkerson
M.B.ら, J. Clin. Invest., 81, 69, (1988)は、動物において、糖尿病性腎障害
に関連しない実験的腎障害(アミノグリコシドによる慢性ネフローゼおよびラッ
トにおける部分的腎臓切除から生じる腎臓病理など)のモデルにおけるヘパリン
およびその誘導体の潜在的保護効果を示した。

【００１１】糖尿病性腎障害および神経障害の双方の治療における、ヘパリン、低分子量へ
パリン画分、化学的に修飾したヘパリンまたは低分子量デルマタン硫酸の使用は
、欧州特許公開EP 0513513および米国特許第5,236,910号(参照によりその全体を
本明細書に組み入れる)において研究されている。治療的使用の可能性が動物に
おける薬理学的試験によって示された：糖尿病をSprague Dawley雄アルビノラッ
トにおいてストレプトゾトシンによって引き起こし、糖尿病ラットを上記のグリ
コサミノグリカンを用いて治療した。動物における治療有効性は、アルブミン尿
症の減少および糸球体基底膜の厚さの低減および糸球体陰イオン電荷の増大に基
づいて決定された。

【００１２】糖尿病性腎障害を治療するためのスロデキシドの使用は、米国特許第5,496,80
7号(参照によりその全体を本明細書に組み入れる)に記載されている。この特許
は、2つの臨床的研究におけるスロデキシドの有効性を記載する。該臨床的研究
では、微量アルブミン尿症を患う糖尿病患者と高アルブミン尿症を患う患者にス
ロデキシドの用量を与えた。1つの研究では、スロデキシドをその時点で認めら
れていた安全でかつ有効な用量の1000リポタンパク質リパーゼ放出単位/日(lipo
proteinlipase releasing units：LRU's/日)(100mg/日に相当)で投与した。この
日用量は、VESSEL DUE F(R)の250LRUカプセル2個を1日に2回投与する必要があっ
た。60日後、10人の糖尿病患者のうち8人、微量アルブミン尿症を患う4人および
高アルブミン尿症を患う4人が、それぞれアルブミン排出において平均44％およ
び35％の低減を示した。微量アルブミン尿症を患う患者のうち2人は、全く改善
しなかった。さらに、いずれの患者においても、治療終了後に追跡した4ヶ月間
に糸球体濾過率の実質的な変化が全く認められなかった。

【００１３】米国特許第5,496,807号に記載される第2の臨床試験には、21日間、筋肉内経路
によって600LRU/日のスロデキシドを投与した3人の微量アルブミン尿症の糖尿病
患者および2人の高アルブミン尿症の糖尿病患者が含まれていた。これらの患者
の5人全てがアルブミン排出の有意な低下を示した。

【００１４】米国特許第5,496,807号に開示されたこれらの研究のどちらにおいても、アル
ブミン排出の改善がスロデキシド投与が終了した後にも維持されることは示され
なかった。この特許明細書および特許請求の範囲に開示された用量範囲は、500
〜1500L.R.U.'s/日または50〜150mg/日であった。

【００１５】最近、糖尿病性腎障害の治療におけるスロデキシドを含めたグリコサミノグリ
カンの使用が、J. Am. Soc. Nephrol. 11：359-368 (2000)においてGambaro G.
およびVan Der Woudeによって概説されている。この概説では、スロデキシドは
実験動物モデルにおいて糖尿病性腎障害の予防に活性のあるものとして記載され
ている(Gambaroら, Kidney Int. 42：285-291, 1992)。さらに、スロデキシドが
インシュリン依存性糖尿病(IDDM)およびインシュリン非依存性糖尿病(NIDDM)の
双方においてアルブミン尿症を低減することが示されたと言われている。(Skrha
J.ら, Diabetes Res. Clin. Pract. 38：25-51 (1997)、Solini a.ら, Diabete
s Nutr. Metab. 7：304-307, (1994)、Poplawska A.ら, Diabetes Res Clin. Pr
act. 38：109-114, (1997)、Dedov. I.ら, Nephrol Dial Transplant 12：2295-
2300, (1997)およびSzelanowska M.ら, Curr Med. Res. Opin. 13：539-545, (1
997)を参照されたい)。

【００１６】これらの研究では、IDDMのスロデキシド治療が微量アルブミン尿症の低減に一
貫して有効であることを見出した。しかしながら、このアルブミン尿低減(hypoa
lbuminuric)効果はNIDDM患者では30〜50％にしか観察されず、スロデキシド投与
停止後には、せいぜい数週間しかその効果は持続しなかった。Gambaroによって
概説された研究では、用いたスロデキシドの最大用量は、経口で100mg/日であり
、より典型的な用量としては60mg/日のみを経口または筋肉内注射のいずれかに
よって用いた。他の病的状態の治療にスロデキシドを用いた事前の経験により、
25〜100mg/日(250〜1000LRU's)の用量が臨床的に有効であると考えられたことが
説明されていた。

【００１７】さらに、そのような低い用量を使用することに対する別の理由は、スロデキシ
ドなどの薬物の可能性のある危険性および副作用に対する懸念である。例えば、
スロデキシドはヘパリンと同等の抗血栓活性を有すること(Thomas D.P.ら, Ann.
N.Y. Acad. Sci., 556, 313 (1989))、および高い用量で血餅形成を完全に妨げ
ることが知られている。霊長類においては、10mg/kgのスロデキシドの経口投与
により、組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)が5ng/mlから10ng/mlまで増
大し、かつU-PAが3ng/mlから6.5ng/mlまで増大した。このことは、スロデキシド
が強力な抗凝固剤、抗血栓剤およびプロフィブロモライティック剤(profibromol
ytic agent)であることを示唆する。Callas D.D.ら, Thromb. Hemost., 19(補遺
1), 49 (1993)。

【００１８】スロデキシドの有効な経口用量は、血管病理の治療においては25〜100mg/日ま
たは250〜1000LRU/日の範囲である(Harenberg J., Med. Res. Rev. vol.18, 1-2
0 (1998))。糖尿病性腎障害の治療においては、本発明者らが知る限りで文献に
報告されている最大用量は、1000LRU/日または100mg/日の経口用量であった。こ
の用量は、NIDDM(2型糖尿病またはDM2)を患う患者においてアルブミン排出率を
低減したが、治療を中止した後4ヶ月後にはアルブミン排出率が再び増大したこ
とが分かった(Solina A. Diab. Nutr. Metabo., 7, 304 (1994)。

【００１９】血管疾患を治療するためのスロデキシドの使用に関する技術分野は、100mg/日
もしくは1000LRU's以下の用量が有効であり、より高い用量は望ましくないかま
たは危険なヘパリン様効果を生じ得ることを教示する。しかしながら、100mg/日
(1000LRU's)以下の範囲の用量が、糖尿病性腎障害を患う全ての被験者に有効で
あるとは証明されておらず、また治療された患者においてアルブミン排出率の持
続的な改善を生じるとは示されていない。(Harenberg J. Med. Res. Rev. vol.1
8, 1-20 (1998)ならびにGambaro G.およびVan Der Woude, J. Am. Soc. Nephrol
. 11：359-368 (2000)を参照されたい)。さらに、経口投与は、筋肉内投与と比
較して、非常により望ましく、かつ患者にとっての問題が少ない。

【００２０】これらの理由から、高アルブミン尿症および微量アルブミン尿症患者の双方に
おいて糖尿病性腎障害を十分に治療し、かつ糖尿病患者においてアルブミン排出
率の持続的な改善を生じるために適合された剤形のスロデキシドの経口製剤が必
要である。

【００２１】発明の概要本発明は、糖尿病性腎障害の治療にとりわけ十分に適合した単位用量のスロデ
キシドの医薬組成物に向けられる。これらの医薬組成物または製剤は、約100mg(
1000LRU)〜約1000mg(10,000LRU)の範囲内の有効でかつ非毒性な量のスロデキシ
ドまたはその製薬上許容される塩；および製薬上許容される担体、希釈剤または
賦形剤を含む。

【００２２】組成物は、経口投与に好適な医薬調製物であって、腎機能における糖尿病誘導
性変化の結果として微量アルブミン尿症または高アルブミン尿症である糖尿病性
腎障害を患う患者においてアルブミン排出率(AER)の実質的な低減を生じるのに
十分な量のスロデキシドを、製薬上の賦形剤、希釈剤または担体とともに含む、
前記医薬調製物であることが好ましい。

【００２３】本発明は、重大な副作用もなく、AERの即時でかつ持続的な低減を生じるのに
十分な量のスロデキシドを含む単一単位剤形を包含する。

【００２４】さらに、本発明は、これらの特定の剤形を用いて糖尿病性腎障害を患う患者を
治療する方法を包含する。

【００２５】本発明において開示したスロデキシドの用量は、糖尿病性腎障害の治療におい
ては新規であり、少なくとも一部は、そのような用量がアルブミン排出率の持続
的な改善を生じ、かつ予想される毒性効果を生じないという発見に基づく。

【００２６】本発明のこれらのおよび他の特徴、態様ならびに利点は、以下の説明、図面お
よび添付の特許請求の範囲を参照すればより良好に理解されるだろう。

【００２７】発明の詳細な説明本発明は、微量アルブミン尿症または高アルブミン尿症を伴う糖尿病性腎障害
を患うヒトを治療するための医薬組成物であって、糖尿病性腎障害を患う患者の
尿に排出されるアルブミンの量を有意に低減するのに十分な量のスロデキシドを
好ましくは経口で投与可能な形態で包含する、前記医薬組成物を包含する。

【００２８】スロデキシドは、商標名VESSEL DUE F(r)として市販されており、また米国特
許第3,936,351号に開示された方法によって作製することができる。

【００２９】本発明は、一部には先に使用されている用量よりも非常に高い用量のスロデキ
シドをヒトに用いることの予想外の利益の発見に基づく。そのような利益には、
より高い用量レベルで予想される副作用がないことが含まれる。より高い用量の
予想外の利益は、糖尿病性腎障害の治療のために経口でスロデキシドを供与した
患者において示される。

【００３０】これらのより高い用量の有効性は予想外である。なぜならば、糖尿病性腎障害
以外の症状の治療には、より非常に低い用量のスロデキシドが用いられ、臨床的
に有効であることが分かっていたからである。糖尿病性腎障害の治療においてさ
え、100mg/日または1000LRU'sを上回る用量のスロデキシドはこれまで報告され
ておらず、本発明者らの知る限りでは、当技術分野は、より高い用量が有効でか
つ非毒性であろうとは教示していない。さらに、ヘパリン様副作用の可能性が周
知であり、このこともこれらのより高い用量のスロデキシドの使用を教示しない
ことにつながった。

【００３１】本発明は、ヒトにおいて糖尿病性腎障害を治療するための方法であって、固体
単位剤形において約100mg(1000LRU)〜約1000mg(10,000LRU)の量のスロデキシド
またはその製薬上許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、前記方法を包
含する。前記量は1日あたり1回以上で投与され、またアルブミン排出率を低減す
るには十分であるが、副作用を引き起こすには不十分な量である。さらに、本発
明は、以下の量のスロデキシドの単位剤形を包含する；約100mg、約125mg、約15
0mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約35
0mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約55
0mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約75
0mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約95
0mg、約975mgおよび約1000mg。

【００３２】高い用量でのスロデキシドの治療的有効性は、プラセボ二重盲検研究(placebo
controlled double-blind study)において評価した。下記に示す実施例におい
て報告するこの研究の結果は、プラセボ治療と200mg/日のスロデキシドでの治療
とを比較したものであり、4ヶ月間で、IDDM(DM1)を患う患者においてAERが70％
低減し、NIDDM(DM2)を患う患者においてAERが77％低減したことが示された。こ
れに対して、100mg/日の用量で治療した患者では48％および52％の低減であった
。治療後追跡4ヶ月目に示されたアルブミン排出率の改善が、さらにいっそう劇
的であった。該研究のこの追跡部分においては、200mg/日の用量によりDM1患者
においてAERの62％の低減が生じ、またDM2患者においてAERの63％の低減が生じ
たのに対し、100mg/日を投与された患者においてはそれぞれ38％および18％の低
減であった。

【００３３】従って、200mg/日のスロデキシドを投与されたDM2を患う患者は、100mg/日を
投与された患者と比較して、治療後4ヶ月目の時点で3倍を上回るアルブミン排出
の低減を示した。高い用量のスロデキシドのこの劇的な非直線的効果は、臨床的
に高度に有意であり、また予想外であった。

【００３４】以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、本発明自体
を限定するものとして捉えるべきではない。

【００３５】実施例スロデキシドを用いた糖尿病性腎障害患者におけるアルブミン尿症の経口治療この研究の目的は、糖尿病性腎障害およびアルブミン尿症を患うDM1患者とDM2
患者の双方において、プラセボに対する3種の用量処方計画の経口スロデキシド
の有効性を評価することであった。

【００３６】実験方法論は、糖尿病性腎障害およびアルブミン尿症を患う240人の患者を無
作為に4つの群に分けることであった。これらの群は、プラセボまたは1日あたり
50、100もしくは200mgの用量の経口スロデキシドを用いた治療を受けた。能動的
な治療段階は、4ヶ月の期間であり、引き続いてさらに治療後の追跡を4ヶ月後に
行った。患者の割り当てと治療は、二重盲検様式で行った。

【００３７】該研究における包含基準は、160/90未満の安定した血圧、150μmol/L未満の血
清クレアチニン、3g/日未満の蛋白尿および安定したHgBA1Cを必要とした。

【００３８】アルブミン排出率(AER)の最初の終点での変化を、3晩の尿コレクションによっ
て測定した(log AERの基準線値に調整したANCOVAによって分析)。

【００３９】結果より、スロデキシドを用いて4ヶ月間治療した後のAERの低減％はプラセボ
と有意に異なり、用量増加に対しておよそ直線的であった。50mg/日でスロデキ
シドを投与した群は、AERが31％低減し(p = 0.0026)、100mg/日の群は50％低減
し(p = 0.0001)、そして200mg/日の群は75％低減した(p = 0.0001)。4ヶ月後の
追跡では、スロデキシド100mgの群はプラセボと比較して28％のAER低減を維持し
(p = 0.0179)、そして200mgの群は65％の低減を維持した(p = 0.0001)。糖尿病
の型(DM1 vs. DM2)、微量アルブミン尿症 vs. 高アルブミン尿症およびACEイン
ヒビターで治療した患者または治療していない患者による部分分析により、AER
の同様の低減が示された。スロデキシドは、全ての用量レベルで十分に許容され
た。4つの群の中で血液学的(hemotologic)、凝固および肝機能パラメーターにお
ける大きな変化はなかった。死亡者は記録されなかった。

【００４０】結論は、経口スロデキシドはDM1およびDM2の双方によって引き起こされる糖尿
病性腎障害を患い、微量アルブミン尿症または高アルブミン尿症を示す患者にお
いてAERを低減するということであった。この研究により、この研究で用いた最
大用量でのプラトー効果は示されなかった。このことは、非常に重要でかつ予想
外であった。なぜならば、この研究で用いた最大用量は、先行の研究で用いられ
たスロデキシドの最大用量の2倍であったからである。

【００４１】さらに、アルブミン尿症を低減する経口スロデキシドの能力は、治療中止後の
続く4ヶ月間持続した。この効果は劇的でかつ予想外の発見であり、また高い用
量でのスロデキシドの持続的で有益な効果が示された。このことは、糸球体膜の
静電気的電荷バリアの補給またはその他の「治癒」効果を生じる高い用量のスロ
デキシドの能力に起因するかもしれない。

【００４２】高い用量のスロデキシドのさらなる有効性は、ACEインヒビターを既に摂取し
ている糖尿病性腎障害患者においてさえ観察された。

【００４３】これらの知見は、ACEインヒビターを用いて達成された改善を超えた、糖尿病
性腎障害患者のアルブミン尿症を長期間低下させるスロデキシドの能力を示す。
このことは、NIDDMもしくはDM2の腎障害患者であって、ACEインヒビターにあま
り十分に応答せず、そしてESRDを患う患者の群へと最も早く進行する危険にさら
される患者において特に重要であり得る。

【００４４】種々の用量のスロデキシドを用いた治療の有効性を示す臨床結果を、以下の表
に要約する；

【表１】

【００４５】本発明の医薬組成物は活性成分としてスロデキシドを含み、そしてまた製薬上
許容される担体、賦形剤または希釈剤および場合によりその他の治療成分を含み
得る。

【００４６】経口投与に好適ないずれの製剤も本発明に用いることができる。これらの剤形
には、錠剤、コーティング錠、カプレット、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカ
プセル、トローチ、糖剤、分散液、懸濁液、溶液、パッチなどが含まれ、また当
技術分野で周知の徐放性製剤が含まれる。例えば、Introduction to Pharmaceut
ical Dosage Forms, 1985, Ansel, H.C., LeaおよびFebiger, Philadelphia, PA
；Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co., Easton, PA
を参照されたい。

【００４７】実際の使用においては、本発明の医薬組成物中の活性物質(スロデキシド)を活
性成分として、従来の調剤技法に従って製薬上許容される担体と親密に混合して
組合せることができる。担体は広範囲にわたる形態をとることができ、投与に望
ましい調製物の形態に応じて多数の成分を含むことができる。本発明の組成物に
は、限定されるものではないが、懸濁液、溶液およびエリキシル；エアロゾル；
または賦形剤(限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、
希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる)が含まれる。

【００４８】好ましくは、医薬組成物は経口調製物の形態である。投与の容易さのため、錠
剤およびカプセルが好ましく、最も有利な単位経口剤形を表す。この場合、製薬
上の固体賦形剤を用いる。望ましい場合には、錠剤を標準的な水性または非水性
技法によってコーティングすることができる。

【００４９】好ましくは、本発明の経口医薬組成物を単一用量または分割用量で1日あたり1
〜4回投与することができる。経口剤形を単位剤形で都合よく提供することがで
き、薬学の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。

【００５０】経口投与に好適な本発明の医薬組成物を、例えばカプセル、カシェ剤、軟弾性
ゼラチンカプセル(soft elastic gelatin capsule)、錠剤、カプレットまたはエ
アロゾルスプレーなどの個々の製薬上の単位剤形として提供することでき、各々
は、予め決められた量の活性成分を粉末もしくは顆粒として、または水性液体、
非水性液体、水中油型エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョン中の溶液
もしくは懸濁液として含む。そのような組成物は、薬学の技術分野で周知のいず
れの方法によっても調製することができるが、しかし全ての方法は、1以上の活
性成分と担体とを組み合わせるステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分
と液体担体もしくは微細な固体担体またはその両方とを均一におよび親密に混合
することによって調製され、次いでもし必要であれば、生成物を所望の調製物に
成型する。経口固体調製物は、経口液体調製物よりも好ましい。好ましい経口固
体調製物の1つは錠剤であるが、最も好ましい経口固体調製物はカプセルである
。

【００５１】例えば、錠剤は場合によっては1以上の副成分とともに圧縮または成型するこ
とによって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において粉末または
顆粒のようなさらさらした形態にある活性成分を、場合によっては結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、造粒剤、界面活性剤または分散剤などと混合して圧縮するこ
とによって調製することができる。成型錠剤は、好適な機械において、不活性液
体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することによって作製することが
できる。好ましくは、各々の錠剤、カシェ剤、カプレットまたはカプセルは、約
100mg〜約1000mgのスロデキシド、より好ましくは約100mg〜約250mgのスロデキ
シドを含む。

【００５２】経口投与に好適な本発明の医薬組成物を、当技術分野で周知の従来の方法を用
いて軟弾性ゼラチンカプセル単位剤形の医薬組成物として製剤化することができ
る。例えば、Ebert, Pharm. Tech, 1(5)：44-50 (1977)を参照されたい。軟弾性
ゼラチンカプセルは、硬ゼラチンカプセルよりもいくらか厚い軟性の球状ゼラチ
ンシェルを有し、ゼラチンは可塑化剤、例えばグリセリン、ソルビトールまたは
類似のポリオールを添加することによって可塑化されている。カプセルシェルの
硬度は、用いるゼラチンの種類ならびに可塑化剤および水の量を変えることによ
って変化させることができる。軟ゼラチンシェルは、メチルパラベンおよびプロ
ピルパラベンならびにソルビン酸などの保存剤を含むことで真菌の増殖を防止す
ることができる。活性成分は、液体ビヒクルまたは担体、例えば、植物油もしく
は鉱油、グリコール(ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールなど)
、トリグリセリド、界面活性剤(ポリソルベートなど)またはそれらの組み合わせ
に溶解または懸濁することができる。

【００５３】上記で述べた一般的な剤形に加えて、また本発明の化合物は、当業者に周知の
制御放出手段または送達器具によって投与することができる。例えば、米国特許
第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；ならびに第4,
008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、
第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号および第5,733,566号(これらの
開示は、それらに対する明らかな参照により本明細書にそれぞれ組み入れる)に
記載されるものが挙げられる。

【００５４】これらの医薬組成物を用いて、1種以上の活性成分の遅延または制御放出を提
供することができる。この場合、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他の
ポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、
リポソーム、ミクロスフェアなどまたはそれらの組合せを用いることで、様々な
割合の所望の放出プロフィールが提供される。本明細書に記載したものを含めて
、当業者に知られている好適な制御放出製剤を、本発明の医薬組成物とともに使
用するために容易に選択することができる。従って、経口投与に好適な単一単位
剤形、例えば、制御放出に適合される錠剤、カプセル、ゲルキャップ(gelcap)、
カプレットなどが本発明に包含される。

【００５５】全ての制御放出医薬品には、それらの非制御対照物によって達成されるものを
上回るように薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的には、医療に
おける最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小時間で症状を治療または
制御するために用いられる薬物物質が最小限であることによって特徴付けられる
。制御放出製剤の利点としては、1)薬物の活性の延長；2)投与頻度の低減；およ
び3)患者のコンプライアンスの増大、が挙げられる。

【００５６】ほとんどの制御放出製剤は、まず所望の治療効果を即時に生じる薬物量を放出
し、そして延長された時間にわたってこの治療効果レベルを維持するために残り
の薬物量を徐々にかつ継続的に放出するように設計される。体内において薬物の
この一定レベルを維持するために、薬物は、身体から代謝され、かつ排出される
薬物量に置き換わる速度で剤形から放出されなければならない。

【００５７】活性成分の制御放出は、種々のインデューサー、例えば、pH、温度、酵素、水
または他の生理学的条件あるいは化合物によって刺激され得る。本発明において
「制御放出成分」という用語は、本明細書では、限定されるものではないが、活
性成分の制御放出を容易にするポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性
膜、リポソーム、ミクロスフェアなどまたはそれらの組合せを含めた1以上の化
合物として規定される。

【００５８】また製薬上の安定化剤を用いて、スロデキシドを含む組成物を安定化させるこ
とができる。許容される安定剤としては、限定されるものではないが、塩酸L-シ
ステイン、塩酸グリシン、リンゴ酸、異性重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石
酸および二塩酸L-システインが挙げられる。

【００５９】本明細書で言及した文献に対する全ての参考文献および全ての特許は、参照に
よりそれらの全体を本明細書に組み入れる。

【００６０】本発明は、本発明の個々の態様を単に例示することを意図したものである、本
出願に記載された特定の実施形態によって限定されるべきではない。本明細書に
列挙されたものに加えて、本発明の範囲内にある機能的に等価な医薬組成物およ
び治療方法は、上述の説明から当業者には明らかであろう。このような改変およ
び変形が、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、DM2患者(微量アルブミン尿症患者と高アルブミン尿症患者の双方)に
おけるアルブミン排出率(AER)低減％を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA22 AA36 AA56 BB01 CC17 4C086 AA01 AA02 EA24 MA01 MA04 MA23 MA35 MA37 MA52 NA06 ZA81 4C090 BB12 BB17 BB55 BB62 BB63 DA23

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】投与単位あたり約100mg(1000LRU)〜約1000mg(10,000LRU)の
範囲内の量のスロデキシド（Sulodexide）またはその製薬上許容される塩；およ
び製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、単位剤形の医薬組成物。
【請求項２】経口投与に適合した形態である、請求項１に記載の医薬組成
物。
【請求項３】軟ゼラチンカプセルの形態である、請求項２に記載の医薬組
成物。
【請求項４】スロデキシドの量が単位用量あたり約100mgである、請求項
１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】スロデキシドの量が単位用量あたり約125mgである、請求項
１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】スロデキシドの量が単位用量あたり約150mgである、請求項
１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項７】スロデキシドの量が単位用量あたり約175mgである、請求項
１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項８】スロデキシドの量が単位用量あたり約200mgである、請求項
１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項９】スロデキシドの量が単位用量あたり約225mgである、請求項
１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】スロデキシドの量が単位用量あたり約250mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】スロデキシドの量が単位用量あたり約275mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】スロデキシドの量が単位用量あたり約300mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１３】スロデキシドの量が単位用量あたり約325mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１４】スロデキシドの量が単位用量あたり約350mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】スロデキシドの量が単位用量あたり約375mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】スロデキシドの量が単位用量あたり約400mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】スロデキシドの量が単位用量あたり約425mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】スロデキシドの量が単位用量あたり約450mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】スロデキシドの量が単位用量あたり約475mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】スロデキシドの量が単位用量あたり約500mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】スロデキシドの量が単位用量あたり約525mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２２】スロデキシドの量が単位用量あたり約550mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】スロデキシドの量が単位用量あたり約575mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２４】スロデキシドの量が単位用量あたり約600mgである、請求
項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】前記組成物が制御放出医薬組成物である、請求項１に記載
の組成物。
【請求項２６】糖尿病性腎障害を患う患者の治療方法であって、糖尿病性
腎障害に対する治療を必要とするヒトに、副作用を引き起こすことなくアルブミ
ン排出率を低減するのに十分な量である、少なくとも100mg/日で1000mg/日まで
の量のスロデキシドまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記
方法。
【請求項２７】スロデキシドが錠剤、カプセルまたは液体懸濁液として経
口投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】投与するスロデキシドの量が少なくとも200mg/日〜約1000
mg/日である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２９】スロデキシドが1日あたり1〜4単位用量で投与される、請
求項１５、１６または１７に記載の方法。