ES2309070T3 - Uso de sulodexida para el tratamiento de nefropatia diabetica. - Google Patents

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Abstract

Utilización de la sulodexida para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética, en la que el medicamento administra desde 200 mg/día hasta 1000 mg/día de sulodexida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Uso de sulodexida para el tratamiento de nefropatía diabética.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de la sulodexida en dosificaciones específicas para el tratamiento de los pacientes con nefropatía diabética y albuminuria causadas por, por ejemplo, la diabetes sacarina insulinodependiente e insulinoindependiente.
Antecedentes de la invención
Se conoce bien el uso de los glucosaminoglucanos, tales como la heparina, en distintos tratamientos anticoagulantes y antitrombóticos. La sulodexida es un glucosaminoglucano de origen natural, extraído de la mucosa intestinal de los mamíferos, que posee actividad anticoagulante. La sulodexida tiene un grado de sulfatación inferior al de la heparina, tal y como se muestra en Radhakrishnamurthy B. et al. Atherosclerosis, 31, 217-229 (1978). La preparación de la sulodexida se describe en la patente de los EE.UU. 3.936.351 (incorporada en su totalidad en la presente memoria por referencia).
La sulodexida se vende en Europa bajo la marca registrada VESSEL DUE F(R) y está prescrita para el tratamiento de las enfermedades vasculares con riesgo de trombosis tales como la arteriopatía oclusiva periférica (AOP), la curación de las úlceras venosas en las piernas y la claudicación intermitente [véase Harenber J, Med. Res. Rev. vol 18, 1-20 (1998), Crepaldi G. et al, Atherosclerosis 81, 233, (1990)], cardiovasculopatías como las descritas en Sozzi C. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 6, 295 (1984) y venopatías de los miembros inferiores, como se describe en Cospite M. et al., Acta Therapeutica 18, 149 (1992).
La nefropatía diabética es una complicación habitual y seria de la enfermedad diabetes sacarina, y es la principal causa de insuficiencia renal crónica (IRC) en los EE.UU., siendo la responsable de un tercio de todos los casos de IRC. No se conoce bien la causa concreta de los cambios que la diabetes introduce en el riñón. Sin embargo, se sabe que el distintivo de la nefropatía diabética es la presencia de proteínas en la orina (proteinuria) de los pacientes. La proteína albúmina, que normalmente está presente en el plasma, se excreta en la orina de los pacientes con nefropatía diabética. A esto se le denomina albuminuria. El índice de excreción de esta proteína es un buen indicador del grado de la enfermedad renal. Niveles elevados de excreción de esta proteína predicen con firmeza una disminución acelerada de la velocidad de filtración glomerular (VFG) y la insuficiencia renal final. El grado de excreción de albúmina se usa para dividir los pacientes en dos grupos; los que tienen microalbuminuria (excreción de 200 \mug/min o menos) y los que tienen macroalbuminuria (excreción de más de 200 \mug/min).
Los fármacos antihipertensivos conocidos como inhibidores de la ECA (IECA) disminuyen la albuminuria en la nefropatía diabética, pero los cambios patológicos en el riñón y el deterioro del funcionamiento del riñón pueden continuar hacia la enfermedad renal en etapa terminal (ERET). Los IECA también son menos eficaces en la nefropatía de la diabetes de tipo 2 o insulinoindependiente (DM2) en comparación con lo observado en la de diabetes de tipo 1 o insulinodependiente (DM1). Salvetti A. et al. Drugs 57(5): 556-693 (1999).
La nefropatía diabética es una situación patológica bien definida que se caracteriza por presentar proteinuria, hipertensión, edema e insuficiencia renal, y se produce generalmente en los pacientes que padecen diabetes durante más de 10 años. La nefropatía diabética causa numerosos cambios estructurales en el riñón, siendo el más característico la lesión glomerular detectable por el aumento de tamaño del mesangio y por el engrosamiento de la membrana basal del glomérulo (véase Cecil Textbook of Medicine (páginas 1281-1283), editado por Goldman L. y Claude Bennet J., 21ª edición (2000), W. B. Saunders, Filadelfia).
Los glucosaminoglucanos tales como la sulodexida se sabe que disminuyen la excreción de albúmina en los pacientes con nefropatía diabética. El mecanismo preciso no se conoce, pero puede incluir lo siguiente:
1) Restauración de la barrera fisiológica a las cargas aniónicas de la membrana glomerular a través de la potenciación de la síntesis y sulfatación del sulfato de heparano en las membranas vasculares renales, y reaprovisionamiento directo del sulfato heparano renal;
2) Inhibición de la superproducción de matriz mesangial mediada por el factor \beta-1 del crecimiento transformante (TGF\beta-1);
3) Inhibición de la fibrosis túbulo-intersticial mediada por la endotelina; y
4) Inhibición de la hiperplasia celular mesangial
[Véanse Harenber J., Med Res Rev vol 18, 1-20 (1998), Gambaro G. y Van Der Woude, J. Am. Soc. Nephrol. 11: 359-368 (2000)].
\newpage
Kanwar Y. S. et al. Sem Nephrol., 5, 307 (1985) y Groggel G. C. et al. Kidney Int. 33, 517 (1988) han proporcionado pruebas de la posible función de los glucosaminoglucanos a la hora de ayudar a mantener la integridad y el funcionamiento de las células renales.
Es más, Canfield J. P. et al., Lab Invest, 39, 505 (1978) habían mostrado con anterioridad una disminución de los glucosaminoglucanos en la membrana basal glomerular en muchas situaciones de nefropatía, mientras que Baggio B. et al., Nephron., 43, 187 (1986) demostraron un aumento de la eliminación de glucosaminoglucanos por la orina en los pacientes diabéticos sin albuminuria. Este aumento de excreción de glucosaminoglucanos en las nefropatías diabéticas también fue mostrado por Partasarathy N. et al. Diabetes 31, 738 (1982).
Además, Diamond J. R. et al. Renal Physiol., 9, 366 (1986) y Parkerson M. B. et al. J. Clin Invest. 81, 69 (1988) mostraron, en animales, el posible efecto protector de la heparina y sus derivados en modelos de nefropatía experimental que no están relacionados con la nefropatía diabética, como la nefrosis crónica de los aminoglucósidos y las enfermedades renales que aparecen por la resección renal parcial en las ratas.
En la publicación de patente europea EP 0513513 y la patente de los EE.UU. n.º 5.236.910 se ha investigado la utilización de la heparina, fracciones de heparina de bajo peso molecular, heparinas modificadas químicamente o sulfato de dermatano de bajo peso molecular para tratar la nefropatía diabética y la neuropatía. La posibilidad de la utilización terapéutica se mostró por medio de pruebas farmacológicas en los animales: se provocó la diabetes mediante estreptozotocina en ratas macho albinas Sprague Dawley y las ratas diabéticas se trataron con el glucosaminoglucano que se acaba de mencionar. Se determinó la eficacia del tratamiento en los animales sobre la base de la disminución de la albuminuria, y de la reducción del grosor de la membrana basal glomerular y el aumento de las cargas aniónicas glomerulares.
El uso de la sulodexida para tratar la nefropatía diabética se describe en la patente de los EE.UU. n.º 5.496.807. Esta patente describe la eficacia de la sulodexida en dos estudios clínicos en los que se administraron dosis de sulodexida a pacientes diabéticos, algunos con microalbuminuria y otros con macroalbuminuria. En un estudio, la sulodexida se administró en la dosis, que por entonces se reconocía como segura y eficaz, de 1000 unidades liberadoras de lipoproteinlipasa al día (ULL/día) (equivalente a 100 mg/día). Esta dosis diaria requirió la administración de dos cápsulas de 250 ULL de VESSEL DUE F(R) dos veces al día. Después de 60 días, 8 de los 10 pacientes diabéticos, 4 con microalbuminuria y 4 con macroalbuminuria, mostraron una disminución media del 44% y 35% en la excreción de la albúmina, respectivamente. Dos de los pacientes con microalbuminuria no obtuvieron ninguna mejora. Además, no se observó ningún cambio sustancial de la velocidad de filtración glomerular en ninguno de los pacientes en un seguimiento de cuatro meses tras finalizar el tratamiento.
El segundo estudio clínico descrito en la patente de los EE.UU. n.º 5.496.807 involucró a tres pacientes diabéticos con microalbuminuria y dos con macroalbuminuria a los que se administraron 600 ULL/día de sulodexida por vía intramuscular durante 21 días. Los cinco pacientes mostraron una disminución significativa de la excreción de la albúmina.
En ninguno de estos estudios, descritos en la patente '807, se mostró que se mantenía la mejora de la excreción de la albúmina después de que terminara la administración de a sulodexida. El margen de dosis descrito en esta especificación de patente y las reivindicaciones fue de 500 a 1500 ULL o 50 a 150 mg/día.
Recientemente, la utilización de glucosaminoglucanos, incluida la sulodexida, en el tratamiento de la nefropatía diabética ha sido revisado por Gambaro G. y van der Woude en J. Am. Soc. Nephrol. 11: 359-368 (2000). En esta revisión se describe que la sulodexida actúa previniendo la nefropatía diabética en un modelo animal experimental, Gambaro et al. Kidney Int. 42: 285-291 (1992). Además, se dice que la sulodexida se ha visto que reduce la albuminuria tanto en la diabetes sacarina insulinodependiente como en la insulinoindependiente [véanse Skrha J. et al. Diabetes Res Clin Pract 38: 25-51 (1997), Solini et al. Diabetes Nutr. Metab. 7: 304-307 (1994), Poplawska A. et al. Diabetes Res. Clin. Pract. 38: 109-114 (1997), Dedov I. et al. Nephrol. Dial. Transplant 12: 2295-2300 (1997), y Szelanowska M. et al. Curr. Med. Res. Opin. 13: 539-545 (1997)].
En estos estudios, el tratamiento con sulodexida de la diabetes sacarina insulinodependiente se encontró que era coherentemente eficaz a la hora de reducir la microalbuminuria. Sin embargo, este efecto hipoalbuminúrico se observó sólo en el 30 al 50% de los pacientes con diabetes sacarina insulinoindependiente, y el efecto duró como mucho sólo unas semanas después de retirar la sulodexida. En los estudios revisados por Gambaro, la dosis máxima utilizada de la sulodexida fue de 100 mg/día por vía oral y, más típicamente, se usaron dosis de tan solo 60 mg/día por vía oral o por inyección intramuscular. La experiencia previa a la hora de utilizar sulodexida para tratar otras situaciones patológicas había mostrado que las dosis de 25 a 100 mg/día (250 a 1000 ULL) se consideraban clínicamente eficaces.
Además, otra razón para el uso de tales dosis bajas fue la preocupación acerca de los posibles riesgos y efectos secundarios de un fármaco tal como la sulodexida. Por ejemplo, se sabe que la sulodexida tiene actividad antitrombótica como la de la heparina, Thomas D. P. et al. Am. N. Y. Acad. Sci. 556, 313 (1989) y que en dosis elevadas prevenía completamente la formación de coágulos. En los primates, la administración oral de 10 mg/kg de sulodexida aumentó el activador del plasminógeno tisular (TPA) de 5 a 10 ng/ml y produjo un aumento de la U-PA de 3 a 6,5 ng/ml. Esto sugiere que la sulodexida es un potente agente anticoagulante, antitrombótico y profibromolítico. Callas D. D. et al., Thromb. Hemost. 19 (suppl, 1), 49 (1993).
Las dosis orales eficaces de la sulodexida se encuentran en el margen de 25 a 100 mg/día o 250 a 1000 ULL/día para el tratamiento de las enfermedades vasculares, Harenberg J., Med. Res. Rev. vol 18, 1-20 (1998). La mayor dosis descrita en la literatura, por lo que sabemos, para el tratamiento de la nefropatía diabética fue una dosis oral de 1000 ULL/día o 100 mg/día. Esta dosis hizo disminuir el índice de secreción de albúmina en los pacientes con diabetes sacarina insulinoindependiente (diabetes sacarina de tipo 2 o DM2), pero el índice de excreción de albúmina de nuevo se encontró que aumentaba cuatro meses después del tratamiento, Solina A. Diab. Nutr. Metabo. 7: 304 (1994).
La técnica que se refiere a la utilización de la sulodexida para tratar las afecciones vasculares nos enseña que son eficaces las dosis de 100 mg/día o de 1000 ULL o menos, y que las dosis mayores pueden producir efectos indeseados o peligrosos como los de la heparina. Sin embargo, las dosis en el margen de 100 mg/día (1000 ULL) o menos no se ha probado que sean eficaces en todos los pacientes con nefropatía diabética, y no se ha mostrado que produzca una mejora perdurable en el índice de excreción de la albúmina en los pacientes tratados [véanse Harenberg J. Med. Res. Rev. vol 18, 1-20 (1998) y Gambaro G. y van der Woude, J. Am. Soc. Nephrol. 11: 359-368 (2000)]. Es más, la administración oral es mucho más deseable y menos problemática para los pacientes en comparación con la administración intramuscular.
Por estos motivos, existe la necesidad de formulaciones orales de sulodexida en formulaciones dosificadas adaptadas para tratar correctamente la nefropatía diabética tanto en los pacientes macroalbuminúricos como en los microalbuminúricos, y para producir una mejora perdurable en el índice de excreción de la albúmina en los pacientes diabéticos.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere al uso de la sulodexida en una dosis de 200 mg/día a 1000 mg/día para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las nefropatías diabéticas.
El medicamento es adecuado para la administración oral.
La presente invención abarca el uso de la sulodexida en una dosis que comprende una cantidad de sulodexida suficiente para producir una reducción inmediata y duradera del índice de excreción de la albúmina (IEA) sin efectos adversos secundarios significativos.
Las dosis de sulodexida descritas en la presente invención son nuevas para el tratamiento de la nefropatía diabética y se basan en, el menos en parte, el descubrimiento de que tales dosis producen mejoras duraderas del índice de excreción de la albúmina y no producen los efectos tóxicos esperados.
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se comprenderán mejor al referirnos a la siguiente descripción, figura y reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el porcentaje de reducción del índice de excreción de la albúmina (IEA) en los pacientes con DM2 (tratados en conjunto los pacientes micro- y macroalbuminúricos).
Descripción detallada de la invención
La presente invención abarca el uso de la sulodexida, preferiblemente en una forma administrable por vía oral, para hacer disminuir la cantidad de albúmina excretada en la orina de los pacientes con nefropatía diabética.
La sulodexida está disponible comercialmente bajo la marca registrada VESSEL DUE F(r) y se puede fabricar mediante los métodos descritos en la patente de los EE.UU. 3.936.351.
Esta invención se basa, en parte, en el descubrimiento de beneficios inesperados al utilizar dosis de sulodexida mucho más elevadas de lo que se habían usado previamente en los humanos, incluida la ausencia de efectos adversos secundarios esperados con niveles de dosificación mayores. Los beneficios inesperados de las dosis más elevadas se demuestran en los pacientes a los que se da sulodexida oral para el tratamiento de la nefropatía diabética.
La eficacia de estas dosis más elevadas es inesperado ya que en el tratamiento de afecciones diferentes a la nefropatía diabética se han utilizado dosis mucho más bajas de sulodexida y se ha encontrado que era clínicamente eficaz. Incluso en el tratamiento de la nefropatía diabética, nunca se han descrito dosis de sulodexida de más de 100 mg/día o 1000 ULL y, por lo que sabemos, la técnica no enseña que la dosis mayores fueran eficaces y sin toxicidad. Además, se conocía bien la posibilidad de efectos adversos secundarios similares a los de la heparina, y esto hacía que no se enseñara la utilización de estas dosis mayores de sulodexida.
La presente invención abarca el uso de la sulodexida en una dosificación desde 200 mg/día a 1000 mg/día para el tratamiento de la nefropatía diabética. La dosificación de la sulodexida es suficiente para reducir el índice de excreción de albúmina, pero insuficiente para causar efectos adversos secundarios. La administración de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg y 1000 mg.
La eficacia terapéutica de la sulodexida en dosis elevadas se ha evaluado en un estudio de doble ciego controlado con placebo. Los resultados de este estudio mostrados en el ejemplo que se muestra más adelante compararon el tratamiento con placebo y con 200 mg/día de sulodexida, y mostraron una reducción del 70% en el IEA en los pacientes con DM1 (diabetes insulinodependiente), y una reducción del 77% del IEA en los pacientes con DM2 (diabetes insulinoindependiente) en comparación con una reducción del 48% y del 52% en los pacientes tratados con dosis de 100 mg/día durante cuatro meses. Aún más espectacular fue la mejora del índice de excreción de la albúmina mostrado en un seguimiento de cuatro meses tras el tratamiento. En este seguimiento, la porción del estudio de la dosis de 200 mg/día produjo una reducción del 62% en el IEA en los pacientes con DM1, y una reducción del 63% en los pacientes con DM2, en comparación con las reducciones del 38% y 18%, respectivamente, en los pacientes que recibieron
100 mg/día.
Por lo tanto, los pacientes con DM2 que recibieron 200 mg/día de sulodexida mostraron una reducción de más tres veces de la excreción de la albúmina a los cuatro meses después del tratamiento, en comparación con los pacientes que recibieron 100 mg/día. Este efecto no lineal espectacular de la dosis elevada de sulodexida fue muy significativo clínicamente, además de inesperado.
El siguiente ejemplo se da para ilustrar la invención.
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Ejemplo
Tratamiento de la albuminuria con sulodexida oral en los pacientes diabéticos nefropáticos
El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de tres pautas de dosificación de la sulodexida por vía oral frente al placebo, tanto en los pacientes con DM1 como con DM2, con nefropatía diabética y albuminuria.
La metodología experimental fue dividir al azar 240 pacientes con nefropatía diabética y albuminuria en cuatro grupos. Estos grupos recibieron tratamiento con placebo o con sulodexida por vía oral en dosis de 50, 100 o 200 mg/día. La fase de tratamiento activo fue de cuatro meses, a la que siguió un seguimiento posterior al tratamiento durante cuatro meses. La asignación y el tratamiento de los pacientes se hizo con doble ciego.
Los criterios de inclusión para el estudio requirieron una tensión arterial estable de menos de 160/90, una creatina sérica de menos de 150 \mumol/l, proteinuria de menos de 3 g/día y HgBA1C estable.
El criterio de valoración inicial fue el cambio en el índice de excreción de la albúmina (IEA), que se determinó mediante tres recogidas de orina de la noche (análisis por ANCOVA, ajustando para que incluya el valor de referencia del logaritmo del IEA).
Los resultados demostraron que el porcentaje de reducción en el IEA después de 4 meses de tratamiento con sulodexida fue significativamente diferente del placebo, y aproximadamente lineal a los incrementos de la dosis. El grupo que recibió sulodexida a 50 mg/día tuvo una reducción del IEA del 31% (p = 0,0026), el grupo de 100 mg/día tuvo una reducción del 50% (p = 0,0001) y el grupo de 200 mg/día tuvo una reducción del 75% (p = 0,0001). Después de 4 meses de seguimiento, el grupo de sulodexida a 100 mg mantuvo una reducción del IEA del 28% en comparación con el placebo (p = 0,0179), y el grupo de 200 mg mantuvo una reducción del 65% (p = 0,0001). El subanálisis por el tipo de diabetes (DM1 frente a DM2), micro- frente a macroalbuminuria, y pacientes tratados con o sin inhibidores de la ECA demostraron reducciones similares del IEA. La sulodexida a todas las dosificaciones se toleró bien. No se produjeron cambios significativos en los parámetros hemáticos, de coagulación y de función hepática entre los cuatro grupos. No se produjo ninguna muerte.
Las conclusiones fueron que la sulodexida por vía oral reduce el IEA en los pacientes con nefropatía diabética causada tanto por la DM1 como la DM2, que muestran micro- o macroalbuminuria. El estudio no mostró indicios de efecto saturación con las dosis máximas utilizadas en este estudio. Fue muy significativo e inesperado porque la dosis máxima utilizada en este estudio era dos veces la dosis máxima de sulodexida utilizada en los estudios anteriores.
Además, la capacidad que tiene la sulodexida por vía oral para reducir la albuminuria se mantuvo después de un mes de terminar el tratamiento. Este efecto fue un hallazgo espectacular e inesperado y demostró que la sulodexida producía un efecto beneficioso y duradero en dosis elevadas. Esto podría deberse al relleno de la barrera de cargas electrostáticas de la membrana glomerular o alguna otra capacidad de la sulodexida a dosis elevadas para producir un efecto "curativo".
La eficacia adicional de la sulodexida a dosis elevadas se observó incluso en los pacientes con nefropatía diabética que ya habían tomado inhibidores de la ECA.
Estos hallazgos muestran la capacidad de la sulodexida para disminuir la albuminuria en los pacientes diabéticos con nefropatía a largo plazo, más allá de las mejoras conseguidas con los inhibidores de la ECA. Esto debe ser de particular importancia en los pacientes nefropáticos con DM2 o diabetes sacarina insulinoindependiente, que responden peor a los inhibidores de la ECA y que comprometen el grupo de pacientes de crecimiento más rápido con ERET.
Los resultados clínicos que muestran la eficacia del tratamiento con diferentes dosis de sulodexida se resumen en la siguiente tabla:
TABLA 1 Porcentaje de reducción del IEA por subgrupo de pacientes
1
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden sulodexida como el ingrediente activo, y también pueden contener un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, u opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
En la presente invención se puede usar cualquier formulación adecuada para la administración oral. Estas formas farmacéuticas incluyen comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, pastillas para chupar, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones, parches y similares, entre ellos formulaciones de liberación prolongada bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1985, Ansel, H. C., Lea y Febiger, Filadelfia, PA; Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995, Marck Publ. Co., Easton, PA.
En la práctica, el agente activo (sulodexida) de las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden combinar como el ingrediente activo para las técnicas de formulación farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una serie de formas y comprende numerosos componentes que dependen de la forma de preparación deseada para la administración. Las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a ellas, suspensiones, soluciones y elixires; aerosoles; o excipientes que incluyen, pero sin limitarse a ellos, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se encuentra en forma de una preparación oral. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas son los preferidos, y representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean excipientes farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención se pueden administrar en dosis fraccionadas o únicas, de una a cuatro veces al día. Las formas farmacéuticas orales se pueden presentar convenientemente en formas de dosis unitarias y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como formas farmacéuticas de dosis unitarias independientes, tales como cápsulas, cachets, cápsulas de gelatina elástica blanda, comprimidos, comprimidos con forma de cápsula o aerosoles, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de ingredientes activos, tales como polvo o gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, un una emulsión líquida de agua en aceite. Tales composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos que se conocen bien en la técnica farmacéutica, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar uno o más ingrediente(s) activo(s) con el vehículo. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme y estrecha los ingredientes activos con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finos o ambos y, entonces, si fuera necesario, se da forma al producto en la forma deseada. Se prefieren las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas orales. Una preparación sólida oral preferida son los comprimidos, pero la preparación sólida oral más preferible es en cápsulas.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar por compresión o moldeado, opcionalmente, con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en cualquier máquina adecuada el ingrediente activo en un forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente de granulación, surfactante o dispersante, o similares. Los comprimidos por moldeado se pueden fabricar moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuestos en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Preferiblemente, cada comprimido, cachet, comprimido con forma de cápsula o cápsula contiene desde unos 100 mg hasta unos 1000 mg de sulodexida, más preferiblemente de unos 100 mg a unos 250 mg de sulodexida.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden formular como una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria en cápsula de gelatina elástica blanda al utilizar métodos convencionales bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Ebert, Pharm Tech, 1(5): 44-50 (1977). Las cápsulas de gelatina elástica blandas tienen una cáscara de gelatina globular y blanda algo más gruesa que las cápsulas de gelatina dura, en las que se plastifica gelatina mediante la adición de un agente plastificante, por ejemplo, glicerina, sorbitol o un polialcohol similar. La dureza de la cáscara de la cápsula se puede cambiar al variar el tipo de gelatina utilizado y la cantidad de plastificante y agua. Las cáscaras de gelatina blandas contienen un conservante, tal como metil- y propil-parabenos y ácido ascórbico, para evitar la proliferación de los hongos. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un vehículo o excipiente líquido, tal como aceites vegetales o minerales, glicoles, tales como polietilenglicol y propilenglicol, triglicéridos, surfactantes, tales como polisorbatos, o una combinación de los mismos.
Además de las habituales dosis unitarias expuestas antes, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante medios de liberación controlada o dispositivos de administración que conocen bien los expertos en la técnica, tales como los descritos en las patentes de los EE.UU. números 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.589.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden usar para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más de los ingredientes activos usados en éstas, por ejemplo, hidropropilmetil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, y similares, o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, que incluye las descritas en la presente memoria, se puede seleccionar con facilidad para usarse con las composiciones farmacéuticas de la invención. Por lo tanto, la presente invención abarca las formas de dosis unitarias únicas adecuadas para la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas recubiertas de gelatina, cápsulas en forma de comprimidos, y similares, que están adaptadas para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común, el de mejorar el tratamiento farmacológico respecto a lo conseguido por sus equivalentes no controlados. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en el tratamiento médico se caracteriza por el empleo de una cantidad mínima de fármaco para curar o controlar la afectación en el menor tiempo posible. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada pueden incluir: 1) extensión de la actividad del fármaco; 2) reducción de la frecuencia de dosificación; y 3) aumento del cumplimiento por parte del paciente.
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco que reduce rápidamente el efecto terapéutico deseado y, gradual y continuamente, libera otras cantidades del fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico a lo largo de un largo periodo de tiempo. Para mantener constante este nivel de fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar de la forma farmacéutica a una velocidad que reemplazará la cantidad del fármaco que metaboliza y excreta el cuerpo.
La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular mediante varios inductores, por ejemplo, pH, temperatura, enzimas, agua y otras situaciones o compuestos fisiológicos. El término "compuesto de liberación controlada" en el contexto de la presente invención se define en la presente memoria como un compuesto o compuestos, que incluye(n), sin limitarse a ellos, polímeros, matrices poliméricas, geles, membranas permeables, liposomas, microesferas, o similares, o una combinación de los mismos, que facilita la liberación controlada del ingrediente activo.
Los estabilizantes farmacéuticos también se pueden usar para estabilizar las composiciones que contienen sulodexida; los estabilizantes aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellos, clorhidrato de L-cisteína, clorhidrato de glicina, ácido málico, metabisulfito de sodio, ácido cítrico, ácido tartárico y diclorhidrato de L-cisteína.

Claims (4)

1. Utilización de la sulodexida para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética, en la que el medicamento administra desde 200 mg/día hasta 1000 mg/día de sulodexida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una utilización según la reivindicación 1, en la que la dosis unitaria de sulodexida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg o 600 mg por dosis unitaria.
3. Una utilización según las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho medicamento se administra por vía oral.
4. Una utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho medicamento está en forma de comprimido, comprimido revestido, comprimido oblongo (con forma de cápsula), cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina blanda, pastilla para chupar, gragea, dispersión, suspensión o solución.
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