KR100815287B1

KR100815287B1 - 당뇨성 신장병의 치료에 슐로덱사이드를 사용하는 방법 및조성물

Info

Publication number: KR100815287B1
Application number: KR1020027016731A
Authority: KR
Inventors: 팔라지니에르네스토; 감바로기오바니
Original assignee: 알파 와슬만, 인크.
Priority date: 2000-06-07
Filing date: 2001-06-06
Publication date: 2008-03-19
Also published as: WO2001093850A3; IL153074A0; EP1292315B1; CA2411243A1; WO2001093850A2; US7259152B2; IL153074A; NO20025849D0; CY1108595T1; ATE409042T1; MXPA02011708A; WO2001093850B1; AU6538801A; KR20030031493A; PL201658B1; US20020065233A1; US20080045476A1; BR0111464A; PT1292315E; NO20025849L

Abstract

본 발명은 인슐린 의존성 당뇨병과 비-인슐린 의존성 당뇨병 환자 모두에서 당뇨성 신장병을 치료하기 위한 슐로덱사이드의 경구 제형을 제공한다. 미량 및 다량 알부민뇨 환자에서 알부민 분비를 감소시키고 알부민 분비율을 영구적으로 개선시키기 위해 투여하기에 적합한 용량을 함유하는 경구 제형을 제공한다. 이러한 제형을 사용하여 당뇨성 신장병을 치료하는 방법을 또한 제공한다.

당뇨성 신장병, 알부민뇨증, 슐로덱사이드

Description

당뇨성 신장병의 치료에 슐로덱사이드를 사용하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS USING SULODEXIDE FOR THE TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY}

본 발명은, 예를 들어 인슐린 의존성 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병에 의해 야기된 당뇨성 신장병 및 알부민뇨증 환자의 치료를 위한, 특정 용량의 슐로덱사이드(Sulodexide)를 포함하는 약학 조성물 및 특정 용량의 슐로덱사이드를 사용하는 방법에 관한 것이다.

다양한 항응고 및 항혈전 요법에 헤파린과 같은 글리코스아미노글리칸을 사용하는 것은 널리 공지되어 있다. 슐로덱사이드는 항응고 활성을 갖는 포유동물의 장 점막으로부터 추출된 천연의 글리코스아미노글리칸이다. 슐로덱사이드는 문헌[Radhakrishnamurthy B. et al., Atherosclerosis, 31, 217-229(1978)]에 나타낸 바와 같이 헤파린보다 낮은 황산화 정도를 갖는다. 슐로덱사이드 제제는 미국 특허 제 3,936,351 호(본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시되어 있다.

슐로덱사이드는 상표명 베셀 듀(VESSEL DUE) F(R)로서 유럽에서 시판되고 있으며, 말초 폐색성 동맥 질환(POAD)과 같이 혈전 위험이 있는 맥관 병의 치료에 처 방되어 정맥성 다리 궤양과 간헐적인 파행(Harenberg J, Med. Res. Rev. vol. 18, 1-20(1998), Crepaldi G. et al., Atherosclerosis, 81, 233, (1990)), 심혈관병증(Tramarin R. et al., Medical Praxis, 8, 1(1987)), 뇌혈관병증(Sozzi C., Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 6, 295(1984)) 및 다리의 정맥 병증(Cospite M. et al., Acta Therapeutica, 18, 149(1992))을 치유한다.

당뇨성 신장병은 당뇨병 질환에 흔하고 심각한 합병증으로, 미국에서 만성 신부전(CRF)의 주도적인 원인이며 이는 모든 CFR 사례의 1/3을 차지한다. 신장에서 당뇨병에 의해 발생되는 변화의 정확한 원인이 전부 알려져 있지는 않다. 그러나, 당뇨성 신장병의 확인표시는 환자 소변 중의 단백질의 존재(단백뇨)인 것으로 공지되어 있다. 혈장 중에 통상적으로 존재하는 단백질인 알부민은 당뇨성 신장병 환자의 소변으로 분비된다. 이를 알부민뇨라 칭한다. 상기 단백질의 분비율은 신장 병증의 정도에 대한 양호한 지표이다. 알부민 분비 수준이 높은 것은 사구체 여과율(GFR)의 감소를 가속화시키고 결국에는 신부전을 예견한다. 알부민 분비 정도를 이용하여 환자를 2 개의 그룹, 즉 미량 알부민뇨(200 mcg/분 이하로 분비) 환자와 다량 알부민뇨(200 mcg/분 이상으로 분비) 환자로 분할한다.

ACE 억제제(ACEI)로서 공지된 고혈압 치료 약물은 당뇨성 신장병에서 알부민뇨를 감소시키지만 신장의 병적인 변화와 신 기능 악화가 말기 신장 질환(ESRD)으로 계속해서 이어질 수 있다. ACEI는 또한 1 형 또는 인슐린 의존성 당뇨병(DM1)에서 나타나는 것에 비해 2 형 또는 비-인슐린 의존성 당뇨성(DM2) 신장병에서 덜 효과적이다(Salvetti A. et al., Drugs 57(5):665-693(1999)).

당뇨성 신장병은 단백뇨, 고혈압, 부종 및 신장 기능 부전을 특징으로 하는 임상적으로 잘 정의된 병리 상태이며, 일반적으로는 10 년 이상 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 발생한다. 당뇨성 신장병은 신장에 다수의 구조적인 변화를 일으키며, 이의 가장 큰 특징은 마그네슘 증대 및 사구체의 기저막 비후에 의해 탐지되는 사구체 손상이다(Cecil Textbook of Medicine, pages 1281-1283, Edited by Goldman L. and Claude Bennett J., 21st Edition(2000), W.B. Saunders, Philadelphia).

슐로덱사이드와 같은 글리코스아미노글리칸은 당뇨성 신장병 환자에서 알부민 분비를 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 정확한 기전은 알려지지 않았지만 하기를 포함할 수 있다:

1) 신혈관막에서 헤파란 설페이트의 향상된 합성 및 황산화를 통한 생리적인 사구체 막 음이온 전하 차단층의 복원, 및 신장 헤파란 설페이트의 직접적인 보충,

2) 변환 성장 인자 베타-1(TGF 베타-1) 매개된 혈관 사이 기질 과생산의 억제,

3) 내피 매개된 세뇨관 간질성 섬유증의 억제, 및

4) 혈관 사이 세포 증식의 억제.

(Harenberg J., Med. Res. Rev. vol. 18, 1-20(1998), Gambaro G. and Van Der Woude, J. Am. Soc. Nephrol. 11:359-368(2000)).

문헌[Kanwar Y.S. et al., Sem. Nephrol., 5, 307, (1985) 및 Groggel G.C. et al., Kidney Int., 33, 517(1988)]에는 신장 세포의 보전과 작용을 돕는 글리코 스아미노글리칸의 추정 가능한 역할에 대한 증거가 제시되어 있다.

더욱 또한, 문헌[Canfield J.P. et al., Lab. Invest., 39, 505(1978)]에서는 먼저 다수의 신장병 증상들에서 사구체 기저막 중의 글리코스아미노글리칸의 감소를 보인 반면, 문헌[Baggio B. et al., Nephron., 43, 187, 1986]은 당뇨성 비-알부민뇨 환자에서 글리코스아미노글리칸의 증가된 뇨 제거를 나타내었다. 당뇨성 신장병에서 이러한 증가된 글리코스아미노글리칸의 분비가 또한 문헌[Partasarathy N. et al., Diabetes, 31, 738, 1982]에 나타나 있다.

또한 문헌[Diamond J.R. et al., Renal Physiol., 9, 366(1986); 및 Parkerson M.B. et al., J. Clin. Invest., 81, 69(1988)]은 동물에서, 아미노글리코사이드로부터의 만성 신증 및 래트에서 일부 신장 제거로부터 발생한 신장 병증과 같이, 당뇨성 신장병과 관련 없는 실험적인 신장병 모델에서의 헤파린 및 그의 유도체의 잠재적인 보호 효과를 입증하였다.

당뇨성 신장병과 신경병 모두의 치료에서 헤파린, 저 분자량 헤파린 분획, 화학적으로 개질된 헤파린 또는 저 분자량 황산 데르마탄의 용도가 유럽 특허 공보 EP 0513513 및 미국 특허 제 5,236,910 호(이들은 본 발명에 참고로 인용되어 있다)에서 연구되었다. 상기의 치료학적 사용 가능성은 동물에서의 약리학적 시험에 의해 입증되었다, 즉 당뇨병을 스프래그 다우리 수컷 백변종 래트에서 스트렙토조토신에 의해 야기시켰고, 상기 당뇨병 래트를 상기 언급한 글리코스아미노글리칸으로 치료하였다. 동물에서의 상기 치료 유효성을 알부민뇨의 감소 및 사구체 기저막 비후의 감소, 및 사구체 음이온 전하의 증가를 근거로 정하였다.

당뇨성 신장병을 치료하기 위한 슐로덱사이드의 용도가 미국 특허 제 5,496,807 호(본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시되어 있다. 상기 특허에는 일부는 미량 알부민뇨가 있고, 일부는 다량 알부민뇨가 있는 당뇨병 환자들에게 소정 용량의 슐로덱사이드를 투여하는 2 개의 임상 연구에서의 슐로덱사이드의 유효성이 개시되어 있다. 하나의 연구에서, 슐로덱사이드를 그 당시 인정된 안전하고 유효한 용량인 1000 리포프로테인리파제 방출 단위/일(LRU/일)(100 ㎎/일에 상당함)로 투여하였다. 이러한 1 일 용량은 하루에 2 회 2 개의 베셀 듀 F(R) 250 LRU 캡슐의 투여를 요하였다. 60 일 후에, 10 명의 당뇨병 환자 중 8 명, 즉 미량 알부민뇨 환자 4 명 및 다량 알부민뇨 환자 4 명이 알부민 분비에서 각각 평균 44% 및 35%의 감소를 나타내었다. 상기 미량 알부민뇨 환자 중 2 명은 어떠한 개선도 얻지 못하였다. 또한, 치료 종료 후 추적 조사를 받은 4 개월 간 상기 환자들 중 어느 누구도 사구체 여과율의 실질적인 변화를 나타내지 않았다.

미국 특허 제 5,496,807 호에 개시된 두 번째 임상 실험은 21 일 동안 근육 내 경로에 의해 슐로덱사이드 600 LRU/일을 투여한 3 명의 미량 알부민뇨성 당뇨병 환자와 2 명의 다량 알부민뇨성 당뇨병 환자를 포함하였다.

'807 특허에 개시된 연구들 중 어느 것도 슐로덱사이드 투여 종료 후에 알부민 분비의 개선을 유지함을 보이지 못했다. 상기 특허 명세서 및 청구의 범위에 개시된 용량 범위는 500 내지 1500 L.R.U. 또는 50 내지 150 ㎎/일이었다.

최근에, 당뇨성 신장병의 치료에서 슐로덱사이드를 포함한 글리코스아미노글리칸의 용도가 문헌[Gambaro G. and Van Der Woude, J. Am. Soc. Nephrol. 11:359- 368(2000)]에 고찰되어 있다. 상기 고찰에서, 슐로덱사이드는 실험 동물 모델에서 당뇨성 신장병의 예방에 유효한 것으로 개시되었다(Gambaro et al. Kidney Int. 42:285-291, 1992). 또한, 슐로덱사이드는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)과 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM) 모두에서 알부민뇨를 감소시키는 것으로 나타났다고 한다(Skrha J. et al. Diabetes Res. Clin. Pract. 38:25-51(1997), Solini a. et al. Diabetes Nutr. Metab. 7:304-307, (1994), Poplawska A. et al. Diabetes Res Clin. Pract. 38:109-114, (1997), Dedov. I. et al. Nephrol Dial Transplant 12:2295-2300, (1997) 및 Szelanowska M. et al. Curr Med. Res. Opin. 13:539-545, (1997)).

이들 연구에서, IDDM에서의 슐로덱사이드 치료는 미량 알부민뇨의 감소에 일관되게 유효한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기 저알부민뇨 효과는 NIDDM 환자의 단지 30 내지 50%에서만 관찰되었으며 상기 효과는 상기 슐로덱사이드 회수 후 기껏해야 단지 수 주간 지속되었다. 상기 감바로(Gambaro)에 의해 고찰된 연구에서 사용된 슐로덱사이드의 최대 용량은 경구로 100 ㎎/일이었으며, 보다 전형적으로는 단지 60 ㎎/일의 용량이 경구 경로 또는 근육 내 주사에 의해 사용되었다. 다른 병리 증상의 치료에 슐로덱사이드를 사용한 선행 경험은 25 내지 100 ㎎/일(250 내지 1000 LRU)의 용량이 임상적으로 유효한 것으로 간주됨을 나타내었다.

또한, 상기와 같은 낮은 용량을 사용하는 또 다른 이유는 슐로덱사이드와 같은 약물의 가능한 위험성과 부작용에 대한 걱정이었다. 예를 들어, 슐로덱사이드는 헤파린의 항혈전 활성과 동등한 활성을 갖고(Thomas D.P. et al. Ann. N.Y. Acad. Sci., 556, 313(1989)) 고 용량에서 혈병 형성을 완전히 방지하는 것으로 공지되어 있다. 영장류에서 슐로덱사이드 10 ㎎/㎏을 경구 투여하면 조직 플라스미노겐 활성인자(TPA)가 5에서 10 ng/㎖로 증가되었으며 U-PA는 3에서 6.5 ng/㎖로 증가되었다. 이는 슐로덱사이드가 강력한 항응고제, 항혈전제 및 전섬유분해제(profibromolytic agent)임을 시사한다(Callas D.D. et al., Thromb. Hemost. 19(Suppl. 1), 49(1993)).

슐로덱사이드의 유효 경구 용량 범위는 혈관 병증의 치료에 대해 25 내지 100 ㎎/일 또는 250 내지 1000 LRU/일이었다(Harenberg J., Med. Res. Rev. vol. 18, 1-20(1998)). 당뇨성 신장병의 치료에 대해서 우리가 알고 있는 한 문헌에 보고된 최대 용량은 1000 LRU/일 또는 100 ㎎/일의 경구 용량이었다. 상기 용량은 NIDDM(II 형 당뇨병 또는 DM2) 환자에서 알부민 분비율을 감소시켰지만 상기 알부민 분비율은 상기 치료를 멈춘 후 4 개월째에 다시 증가하는 것으로 밝혀졌다(Solina A. Diab. Nutr. Metabo., 7, 304(1994)).

혈관 증상의 치료를 위해 슐로덱사이드를 사용하는 것에 관한 기술은 100 ㎎/일 또는 1000 LRU 이하의 용량이 유효하며 보다 높은 용량은 원치않거나 위험한 헤파린과 같은 효과를 발생시킬 수도 있음을 교시한다. 그러나, 100 ㎎/일(1000 LRU) 이하 범위의 용량은 당뇨성 신장병에 걸린 모든 대상자에게 유효한 것으로 입증되지는 않았으며 치료된 환자에서 알부민 분비율의 영구적인 개선을 생성시키는 것으로 나타나지도 않았다(Harenberg J. Med. Res. Rev. vol. 18, 1-20(1998) 및 Gambaro G. and Van Der Woude, J. Am. Soc. Nephrol. 11:359-368(2000)).

더욱 또한, 경구 투여가 근육 내 투여에 비해 환자에게 훨씬 더 바람직하며 문제가 적다.

이러한 이유로, 다량 및 미량 알부민뇨 환자 모두에서 당뇨성 신장병을 적절히 치료하고 당뇨병 환자에서 알부민 분비율의 영구적인 개선을 생성시키는데 적합한 투여 제형으로 슐로덱사이드의 경구 제형이 요구된다.

발명의 요약

본 발명은 당뇨성 신장병의 치료에 특히 매우 적합한 단위 투여형의 슐로덱사이드 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물 또는 제형은 약 100 ㎎(1000 LRU) 내지 약 1000 ㎎(10,000 LRU) 범위 내의 유효하고 비 독성인 양의 슐로덱사이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

상기 조성물은 바람직하게는 당뇨병에 의해 유발된 신장 기능 변화의 결과로서 미량 또는 다량 알부민뇨가 있는 당뇨성 신장병 환자에서 알부민 분비율(AER)을 실질적으로 감소시키기에 충분한 양의 슐로덱사이드를 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 경구 투여에 적합한 약학 제제이다.

본 발명은 현저한 부작용없이 AER을 즉각적이고 영구적으로 감소시키기에 충분한 양의 슐로덱사이드를 포함하는 단일의 단위 투여형을 포함한다.

또한, 본 발명은 상기 특정 용량의 제형을 사용하여 당뇨성 신장병 환자를 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명에 개시된 슐로덱사이드의 용량은 당뇨성 신장병의 치료에 새로운 것이며, 적어도 부분적으로 상기와 같은 용량이 알부민 분비율의 영구적인 개선을 생성시키고 예상되는 독성 효과를 발생시키지 않는다는 발견을 기본으로 한다.

본 발명의 상기 및 다른 특징, 태양 및 이점은 하기 설명, 도면 및 첨부된 청구의 범위를 참고로 보다 잘 이해될 것이다.

도 1은 DM2 환자(미량 및 다량 알부민뇨 환자를 합하여)에서 알부민 분비율(AER) 감소 퍼센트를 나타낸다.

본 발명은 당뇨성 신장병 환자의 소변에 분비되는 알부민의 양을 현저히 감소시키기에 충분한 양의 슐로덱사이드를, 바람직하게는 경구 투여 형으로 포함하는, 미량 또는 다량 알부민뇨가 있는 당뇨성 신장병 인간 환자의 치료를 위한 약학 조성물을 포함한다.

슐로덱사이드는 상표명 베셀 듀 F(r)로 상업적으로 입수할 수 있으며, 상기를 미국 특허 제 3,936,351 호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명은 부분적으로, 보다 높은 용량 수준에서 예상되는 부작용의 부재를 포함하여, 인간에서 이전에 사용된 것보다 훨씬 더 높은 슐로덱사이드 용량을 사용하는 뜻밖의 이점들의 발견을 기본으로 한다. 상기 보다 높은 용량에 대한 뜻밖 의 이점들은 당뇨성 신장병의 치료를 위해 슐로덱사이드가 경구로 제공된 환자에서 입증된다.

이들 보다 높은 용량의 유효성은 당뇨성 신장병 이외의 증상의 치료에서 훨씬 더 낮은 용량의 슐로덱사이드가 사용되었고 임상적으로 유효한 것으로 밝혀졌기 때문에 뜻밖의 것이다. 심지어는 당뇨성 신장병의 치료에서 100 ㎎/일 또는 1000 LRU 이상의 슐로덱사이드 용량은 결코 보고된 적이 없으며 우리가 아는 한 당해 분야에서는 보다 높은 용량이 유효하고 비 독성일 것이라는 교시가 없다. 또한, 헤파린과 같은 부작용의 가능성은 널리 공지되어 있으며 이는 상기 보다 높은 용량의 슐로덱사이드의 사용과 별도의 교시를 이룬다.

본 발명은 인간에게 알부민 분비율을 감소시키기에는 충분하지만 부작용을 일으키기에는 불충분하고 하루에 1 회 이상 투여되는, 약 100 ㎎(1000 LRU) 내지 1000 ㎎(10,000 LRU) 양의 슐로덱사이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고체 단위 투여 형으로 투여함을 포함하는, 상기 인간에서 당뇨성 신장병을 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 약 100 ㎎, 125 ㎎, 150 ㎎, 175 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎, 250 ㎎, 275 ㎎, 300 ㎎, 325 ㎎, 350 ㎎, 375 ㎎, 400 ㎎, 425 ㎎, 450 ㎎, 475 ㎎, 500 ㎎, 525 ㎎, 550 ㎎, 575 ㎎, 600 ㎎, 625 ㎎, 650 ㎎, 675 ㎎, 700 ㎎, 725 ㎎, 750 ㎎, 775 ㎎, 800 ㎎, 825 ㎎, 850 ㎎, 875 ㎎, 900 ㎎, 925 ㎎, 950 ㎎, 975 ㎎ 및 1000 ㎎의 슐로덱사이드의 단위 투여형을 포함한다.

고 용량의 슐로덱사이드의 치료 유효성을 위약 대조군의 이중 맹검 시험으로 평가하였다. 실시예에 보고된 상기 시험의 결과를 200 ㎎/일의 슐로덱사이드로 처리한 위약과 비교하여 하기에 나타내며, 4 개월 동안 100 ㎎/일의 용량으로 처리된 환자에서 48% 및 52%의 감소에 비해 IDDM(DM1) 환자에서 AER이 70% 감소되었고 NIDDM(DM2) 환자에서 AER이 77% 감소된 것으로 나타났다. 처리 후 4 개월의 추적 조사에서 입증된 알부민 분비율의 개선은 훨씬 더 극적이었다. 상기 연구의 상기 추적 조사 부분에서, 200 ㎎/일의 용량은 100 ㎎/일을 공급받은 환자에서 각각 38% 및 18% 감소한 것에 비해 DM1 환자에서 AER을 62% 감소시켰고 DM2 환자에서는 AER을 63% 감소시켰다.

따라서, 200 ㎎/일의 슐로덱사이드를 공급받은 DM2 환자는 100 ㎎/일을 공급받은 환자에 비해 처리 후 4 개월 시점에서 3 배 이상의 알부민 분비 감소를 나타내었다. 이러한 고 용량 슐로덱사이드의 극적인 비-선형 효과는 임상적으로 매우 중대하고 예상밖의 것이었다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 본 발명 자체를 제한할 수 없다.

당뇨성 신장병 환자의 슐로덱사이드에 의한 알부민뇨의 경구 치료

본 연구의 목적은 당뇨성 신장병과 알부민뇨가 있는 DM1 및 DM2 환자 모두에서 경구 슐로덱사이드 대 위약의 3 가지 용량 섭생의 효능을 평가하는 것이다.

실험 방법은 당뇨성 신장병과 알부민뇨가 있는 240 명의 환자를 4 개의 그룹으로 무작위 분할하는 것이다. 이들 그룹을 위약 또는 하루에 50, 100 또는 200 ㎎ 용량의 경구 슐로덱사이드로 처리하였다. 유효 처리 단계는 4 개월 정도로 길었으며 후속적으로 4 개월 후에 추가적인 처리 후 추적 조사를 수행하였다. 상기 환자들의 할당 및 처리를 이중 맹검 방식으로 수행하였다.

상기 연구에 포함된 기준은 160/90 미만의 안정한 혈압, 150 μ몰/ℓ 미만의 혈청 크레아티닌, 3 g/일 미만의 단백뇨 및 안정한 HgBA1C를 요하였다.

알부민 분비율(AER)의 주요 종점 변화를 3 회의 밤샘 뇨 수거에 의해 측정하였다(logAER의 기준값에 대한 ANCOVA 조절에 의해 분석하였음).

결과는 슐로덱사이드로 4 개월 처리한 후 AER의 감소%가 위약과 현저하게 상이하며, 용량 증분에 대해 대략적으로 1 차적임을 입증하였다. 슐로덱사이드 50 ㎎/일을 공급받은 그룹은 AER이 31% 감소(p=0.0026)되었고, 100 ㎎/일 그룹은 50% 감소(p=0.0001) 및 200 ㎎/일 그룹은 75% 감소(p=0.0001)되었다. 4 개월 추적 조사 후에, 슐로덱사이드 100 ㎎ 그룹은 위약(p=0.0179) 그룹에 비해 28%의 AER 감소를 유지하였으며, 200 ㎎ 그룹은 65%의 감소(p=0.0001)를 유지하였다. 당뇨병 유형(DM1 대 DM2), 미량 알부민뇨 대 다량 알부민뇨, 및 ACE 억제제로 처리한 환자 또는 처리하지 않은 환자에 의한 하위 분석은 AER의 유사한 감소를 입증하였다. 슐로덱사이드는 모든 용량 수준에서 잘 허용되었다. 상기 4 개의 그룹들 중에서 혈액학, 응고 및 간 기능 변수들에 있어서 현저한 변화는 없었다. 사망은 기록되지 않았다.

결론은 경구 슐로덱사이드가 미량 또는 다량 알부민뇨를 나타내는 DM1 및 DM2 모두에 의해 야기된 당뇨성 신장병 환자에서 AER을 감소시킨다는 것이다. 상 기 연구는 상기 연구에 사용된 최대 용량에 의한 정체 효과를 나타내지 않았다. 이는 상기 연구에 사용된 최대 용량이 임의의 선행 연구에 사용된 슐로덱사이드의 최대 용량의 2 배였기 때문에 매우 중대하고 뜻밖의 결과이다.

또한, 알부민뇨를 감소시키는 경구 슐로덱사이드의 능력은 4 개월의 치료 중단에 이어서 지속되었다. 이러한 효과는 극적이고 뜻밖의 발견이었으며 고 용량에서 슐로덱사이드의 영구적인 유리한 효과를 입증하였다. 이는 사구체 막 정전 전하 차단층의 보충 또는 "치유" 효과를 생성시키는 고 용량 슐로덱사이드의 일부 다른 능력에 기인할 수 있다.

상기 고 용량 슐로덱사이드의 추가적인 효능은 심지어 이미 ACE 억제제를 복용한 당뇨성 신장병 환자에서 조차도 관찰되었다.

이러한 발견들은 ACE 억제제에 의해 성취된 개선을 넘어서, 당뇨성 신장병 환자의 알부민뇨를 장기적으로 낮추는 슐로덱사이드의 능력을 보여준다. 이는 ACE 억제제에 덜 반응하고 가장 빠르게 성장하는 ESRD 환자 그룹과 타협하는 NIDDM 또는 DM2 신장병 환자에서 특히 중요할 수 있다.

다양한 용량의 슐로덱사이드에 의한 처리 유효성을 나타내는 임상 결과들을 하기 표에 요약한다:

환자 소그룹들에 의한 AER 감소%

그룹

DM1

DM2

미량 알부민뇨

다량 알부민뇨

ACEI 요법

O

X

T4

T8

T4

T8

T4

T8

T4

T8

T4

T8

T4

T8

슐로덱사이드 50 ㎎

16%

0%

47%

12%

30%

0%

35%^*

20%

35%^*

12%

27%

-5%

슐로덱사이드 100 ㎎

48%^*

38%

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T4=처리 기간의 끝 T8=처리 후 4 개월 추적 조사 기간의 끝 ^*p-값 < 0.05를 표시함 ^**p-값 < 0.01을 표시함 ACEI 요법은 안지오텐신 전환 효소 억제제와의 동시 처리를 나타냄

본 발명의 약학 조성물은 유효 성분으로서 슐로덱사이드를 포함하며, 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제 및 임의로 다른 치료 성분들을 함유할 수 있다.

경구 투여에 적합한 임의의 제형을 본 발명에 사용할 수 있다. 이러한 투여형으로는 정제, 코팅 정제, 캐플릿, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 트로키, 당의정, 분산액, 현탁액, 용액, 패치 등이 있으며, 당해 분야에 널리 공지된 서방성 제형이 포함된다(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1985, Ansel, H.C., Lea and Febiger, Philadelphia, PA; Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co., Easton, PA).

실제적인 사용에서, 본 발명의 약학 조성물 중의 활성 약제(슐로덱사이드)를 유효 성분으로서 통상적인 제약 배합 기법에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체와의 긴밀한 혼합물로 배합할 수 있다. 상기 담체는 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있으며 목적하는 투여 제제의 형태에 따라 다수의 성분들을 포함한다. 본 발명의 조성물은 비 제한적으로 현탁액, 용액 및 엘릭서; 에어로졸; 또는 부형제, 예를 들어 비 제한적으로 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.

바람직하게는, 상기 약학 조성물은 경구 제제의 형태이다. 투여 용이성으로 인해 정제 및 캡슐이 바람직하며 이들은 가장 유리한 경구 단위 투여형을 나타내고, 이 경우 고체 약학 부형제가 사용된다. 경우에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비 수성 기법에 의해 코팅시킬 수도 있다.

바람직하게는, 본 발명의 경구 약학 조성물을 하루에 1 내지 4 회, 단일 또는 분할 용량으로 투여할 수 있다. 상기 경구 투여형은 편의상 단위 투여형으로 제공하며 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물을 별도의 약학적 단위 투여형, 예를 들어 캡슐, 교갑, 연질 탄성 젤라틴 캡슐, 정제, 캐플릿 또는 에어로졸 스프레이로서 제공할 수 있으며, 이들은 각각 소정량의 유효 성분을 분말 또는 과립으로서, 또는 수성 액체, 비 수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 수중 유적형 유화액 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서 함유한다. 상기와 같은 조성물을 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있으나, 이들 모든 방법은 하나 이상의 유효 성분(들)을 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 유효 성분들을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하고, 이어서 경우에 따라 생성물을 목적하는 외양으로 성형시킴으로써 제조된다. 경구 고체 제제가 경구 액체 제제에 비해 바람직하다. 하나의 바 람직한 경구 고체 제제는 정제이나, 가장 바람직한 경구 고체 제제는 캡슐이다.

예를 들어, 정제를 임의로 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서 유효 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 과립화제, 표면 활성 또는 분산제 등과 혼합하여 자유 흐름 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제를 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제, 교갑, 캐플릿 또는 캡슐은 약 100 내지 약 1000 ㎎의 슐로덱사이드, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 250 ㎎의 슐로덱사이드를 함유한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물을 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 방법을 사용함으로써 연질 탄성 젤라틴 캡슐 단위 투여형의 약학 조성물로서 제형화할 수 있다(Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44-50(1977)). 연질 탄성 젤라틴 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐보다 다소 두꺼운 연질의 구형 젤라틴 외피를 가지며, 여기에서 젤라틴은 가소화제, 예를 들어 글리세린, 솔비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된다. 상기 캡슐 외피의 경도는 사용되는 젤라틴의 유형과 가소화제 및 물의 양을 변화시킴으로써 변화될 수 있다. 연질 젤라틴 외피는 진균의 성장을 방지하기 위해서 보존제, 예를 들어 메틸- 및 프로필파라벤 및 소르브산을 함유할 수 있다. 유효 성분을 액체 비히클 또는 담체, 예를 들어 식물성 또는 광물성 오일, 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 트리글리세라이드, 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 또는 이들의 조합에 용해 또는 현탁 시킬 수도 있다.

상기 열거한 통상적인 투여 형태 이외에, 본 발명의 화합물을 또한 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 조절된 방출 수단 또는 전달 장치, 예를 들어 미국 특허 제 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566 호(이들은 각각 본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시된 것들에 의해 투여할 수 있다.

이들 약학 조성물을 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로즈, 다른 중합체 기질, 젤, 투과성 멤브레인, 삼투압 시스템, 다층 코팅제, 미세입자, 리포솜, 미소구 등 또는 이들의 조합을 사용하여 상기 조성물 중의 하나 이상의 유효 성분을 서서히 또는 조절 방출시켜 다양한 비율의 목적하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지된 적합한 조절 방출 제형, 예를 들어 본 발명에 개시된 것들을 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 위해 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 경구 투여에 적합한 단일의 단위 투여형, 예를 들어 조절된 방출에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡, 캐플릿 등이 본 발명에 포함된다.

모든 방출 조절된 약학 제품들은 그들의 조절되지 않은 대응물에 의해 성취된 것에 비해 약물 요법을 개선시키려는 공통의 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 고안된 방출 조절된 제제의 사용은 증상을 치유 또는 조절하는데 최소량의 시간으로 최소의 약물을 사용함을 특징으로 한다. 방출 조절된 제형의 이점으로는 1) 약물의 연장된 활성; 2) 감소된 투여 회수; 및 3) 증가된 환 자 순응성이 있을 수 있다.

대부분의 방출 조절된 제형들은 초기에 목적하는 치료 효과를 즉시 생성시키는 양의 약물을 방출시키고, 이러한 수준의 치료 효과를 연장된 기간에 걸쳐 유지시키기 위해 다른 양의 약물을 점진적이고 연속적으로 방출시키도록 고안된다. 체 내에서 이러한 일정한 약물 수준을 유지시키기 위해서 상기 약물은, 대사되고 몸으로부터 분비되는 약물의 양을 대체시키는 속도로 투여형으로부터 방출되어야 한다.

유효 성분의 조절된 방출은 다양한 유도인자들, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건들 또는 화합물들에 의해 자극될 수 있다. 본 발명과 관련하여 "조절된 방출 성분"이란 용어는 본 발명에서 상기 유효 성분의 조절된 방출을 촉진시키는, 예를 들어 비 제한적으로 중합체, 중합체 기질, 젤, 투과성 멤브레인, 리포솜, 미소구 등 또는 이들의 조합을 포함한 화합물 또는 화합물들로서 정의된다.

약학적 안정화제를 또한 슐로덱사이드를 함유하는 조성물을 안정화시키기 위해 사용할 수 있으며; 허용 가능한 안정화제로는 비 제한적으로 L-시스테인 하이드로클로라이드, 글리신 하이드로클로라이드, 말산, 나트륨 메타비설파이트, 시트르산, 타르타르산 및 L-시스테인 디하이드로클로라이드가 있다.

본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 모든 특허들은 본 발명에 참고로 인용된다.

본 발명을 본 원에 개시된 특정 실시태양에 의해 제한하지 않으며, 단지 본 발명의 개별적인 태양들을 예시하고자 한다. 본 원에 열거된 것들 이외에, 본 발명의 범위 내에서 작용적으로 동등한 약학 조성물 및 치료 방법들은 상기 설명으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 상기와 같은 변경 및 변화들을 첨부된 청구의 범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims

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당뇨성 신장병의 치료가 필요한 인간을 제외한 동물에게 부작용을 일으키지 않으면서 알부민 분비율을 감소시키기에 충분한, 200 ㎎/일의 양으로 슐로덱사이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 경구 투여함을 포함하는, 당뇨성 신장병 치료가 필요한 인간을 제외한 동물의 치료 방법.
제 47 항에 있어서, 슐로덱사이드 또는 그의 염을 정제, 캡슐 또는 액체 현탁액으로서 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨성 신장병 치료가 필요한 인간을 제외한 동물의 치료 방법.
제 47 항에 있어서, 슐로덱사이드 또는 그의 염을 하루에 1 내지 4의 단위 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨성 신장병 치료가 필요한 인간을 제외한 동물의 치료 방법.
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단위 용량 당 200 ㎎(2000 LRU)의 슐로덱사이드(Sulodexide) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 당뇨성 신장병의 치료를 위한 단위 투여형이면서 경구 투여용인 약학 조성물.
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제 47 항에 있어서, 슐로덱사이드 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 캐플릿, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 당의정, 분산액, 현탁액 또는 용액으로서 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨성 신장병 치료가 필요한 인간을 제외한 동물의 치료 방법.