PL201658B1

PL201658B1 - Zastosowanie sulodeksydu do leczenia nefropatii cukrzycowej

Info

Publication number: PL201658B1
Application number: PL359346A
Authority: PL
Inventors: Ernesto Palazzini; Giovanni Gambaro
Original assignee: Alfa Wassermann
Priority date: 2000-06-07
Filing date: 2001-06-06
Publication date: 2009-04-30
Also published as: WO2001093850A3; IL153074A0; EP1292315B1; CA2411243A1; WO2001093850A2; US7259152B2; IL153074A; NO20025849D0; CY1108595T1; ATE409042T1; MXPA02011708A; WO2001093850B1; AU6538801A; KR20030031493A; US20020065233A1; US20080045476A1; BR0111464A; KR100815287B1; PT1292315E; NO20025849L

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie sulodeksydu do wytwarzania leku do leczenia ne- fropatii cukrzycowej u pacjentów z cukrzyc a zarówno insulinozale zn a, jak i insulinoniezale zn a. Opra- cowano preparaty doustne zawieraj ace dawki przystosowane do podawania w celu uzyskania zmniej- szenia wydalania albuminy u pacjentów zarówno z mikro-, jak i z makrobia lkomoczem oraz uzyskania trwa lego polepszenia szybko sci wydalania albuminy. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 359346	(11) 201658 (13) B1
	(22) Data zgłoszenia: 06.06.2001	(51) Int.Cl. A61K 31/737 (2006.01)
	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 06.06.2001, PCT/US01/18411	A61P 13/12 (2006.01)
Urząd Patentowy	(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej	13.12.2001, WO01/93850 PCT Gazette nr 50/01

(54)

Zastosowanie sulodeksydu do leczenia nefropatii cukrzycowej

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	ALFA WASSERMANN, INC.,West Caldwell,US
07.06.2000,US,60/209,907	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 23.08.2004 BUP 17/04	Ernesto Palazzini,Bolonia,IT Giovanni Gambaro,Scorze,IT
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09	(74) Pełnomocnik: Pietruszyńska-Dajewska Elżbieta, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie sulodeksydu do wytwarzania leku do leczenia nefropatii cukrzycowej u pacjentów z cukrzycą zarówno insulinozależną, jak i insulinoniezależną. Opracowano preparaty doustne zawierające dawki przystosowane do podawania w celu uzyskania zmniejszenia wydalania albuminy u pacjentów zarówno z mikro-, jak i z makrobiałkomoczem oraz uzyskania trwałego polepszenia szybkości wydalania albuminy.

PL 201 658 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie sulodeksydu do wytwarzania leku do leczenia nefropatii cukrzycowej, jak również białkomoczu spowodowanego na przykład przez cukrzycę insulinozależną i insulinoniezależną.

Zastosowanie glikozaminoglikanów, takich jak heparyna, w różnych terapiach przeciwkoagulacyjnych i przeciwzakrzepowych jest dobrze znane. Sulodeksyd jest glikozaminoglikanem pochodzenia naturalnego, ekstrahowanym z błony śluzowej jelit ssaków, który wykazuje aktywność przeciwzakrzepową. Jak wykazali Radhakrishnamurthy B. et al., Atherosclerosis, 31, 217-229 (1978), sulodeksyd ma stopień zasiarczanowania niższy niż stopień zasiarczanowania heparyny. Wytwarzanie sulodeksydu jest znane z amerykańskiego opisu patentowego nr US 3,936,351.

Sulodeksyd jest wprowadzony w Europie do handlu pod nazwą handlową VESSEL DUE F (R) i przepisuje się go przy leczeniu patologii naczyniowych z ryzykiem zakrzepicy, takich jak miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych (POAD), gojenie się wrzodów żylnych na nogach i chromanie przestankowe (patrz Harenberg J., Med. Res. Rev., tom 18, 1-20 (1998), Crepaldi G. et al., Atherosclerosis, 81, 233 (1990), choroby naczyniowo-sercowe, opisane przez Tramarin R. et al., Medical Praxis, 8, 1 (1987), choroby mózgowo-naczyniowe, opisane przez Sozzi C., Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 6, 295 (1984), i choroby żył kończyn dolnych, opisane przez Cospite M. et al., Acta Therapeutica, 18, 149 (1992).

Nefropatia cukrzycowa jest powszechnym i poważnym powikłaniem choroby cukrzycowej i jest główną przyczyną przewlekłego niedomagania nerek (CRF) w Stanach Zjednoczonych, będąc odpowiedzialną za jedną trzecią wszystkich przypadków CFR. Dokładne przyczyny zmian w nerkach spowodowanych przez cukrzycę nie są wszystkie znane, przy czym jednak wiadomo, że cechą znamienną nefropatii cukrzycowej jest obecność białka w moczu pacjentów (białkomocz). Białko albumina, która normalnie występuje w osoczu, jest wydzielana do moczu pacjentów cierpiących na nefropatię cukrzycową, co jest znane jako białkomocz. Szybkość wydalania tego białka jest dobrym wskaźnikiem stopnia patologii nerek. Wysokie poziomy wydalania albuminy wskazują silnie na przyspieszone zmniejszanie szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) i ewentualne niedomaganie nerek. Stopień wydalania albuminy wykorzystuje się do dzielenia pacjentów na dwie grupy: pacjentów z mikrobiałkomoczem (szybkość wydalania 200 mcg/min albo mniej) i pacjentów z makrobiałkomoczem (szybkość wydalania większa niż 200 mcg/min.).

Leki przeciwnadciśnieniowe, znane jako inhibitory ACE (ACEI), zmniejszają białkomocz w przypadku nefropatii cukrzycowej, przy czym jednak zmiany patologiczne w nerkach i pogorszenie pracy nerek mogą ciągnąć się aż do ostatniego stadium choroby nerek (ESRD). ACEI są także mniej skuteczne w nefropatii cukrzycowej typu 2 albo insulinoniezależnej (DM2) w porównaniu z tym, co obserwuje się w przypadku cukrzycy typu 1 albo insulinozależnej (DM1) (patrz Salvetti A. et al., Drugs 57 (5):665-693 (1999).

Nefropatia cukrzycowa jest klinicznie dobrze zdefiniowanym stanem chorobowym charakteryzującym się białkomoczem, nadciśnieniem, obrzękiem oraz niewydolnością nerek i występuje na ogół u pacjentów cierpiących na cukrzycę od ponad dziesięciu lat. Nefropatia cukrzycowa powoduje szereg zmian strukturalnych w nerkach, z których najbardziej charakterystyczny jest uraz kłębuszków nerkowych wykrywalny na skutek powiększenia tkanki łącznej kłębuszków i pogrubienie błony podstawnej w kłębuszkach (patrz Cecil Textbook of Medicine (strony 1281-1283), wydanej przez Goldman L. i Claude Bennett J., 21 wydanie (2000), W.B. Saunders, Philadelphia).

Glikozaminoglikany, takie jak sulodeksyd, są znane jako środki obniżające wydalanie albuminy u pacjentów cierpiących na nefropatię cukrzycową. Dokładny mechanizm nie jest znany, lecz może polegać na:

1) przywróceniu fizjologicznej bariery dla anionowego ładunku przez błonę kłębuszkową poprzez zwiększoną syntezę i usiarczanowanie siarczanu heparyny w błonach naczyń nerkowych oraz bezpośrednie uzupełnienie siarczanu heparyny w nerkach,

2) hamowaniu nadprodukcji osnowy mezangialnej za pośrednictwem transformacyjnego czynnika wzrostu beta-1 (TGF beta-1),

3) hamowaniu zwłóknienia kanalikowo-śródmiąższowego z pośrednictwem endoteliny oraz

4) hamowaniu rozrostu komórek mezangialnych (patrz Harenberg J., Med. Res. Rev., tom 18, 1-20 (1988), Gambaro G. i Van der Woude, J. Am. Soc. Nephrol. 11:359-368 (2000).

PL 201 658 B1

Kanwar Y. S. et al., Sem. Nephrol., 5, 307 (1985) i Groggel G. C. et al., Kidney Int., 33, 517 (1988) wykazali prawdopodobną rolę glikozaminoglikanów we wspomaganiu integralności i działania komórek nerkowych.

Co więcej, Canfield J. P. et al., Lab. Invest., 39, 505 (1978), wykazali poprzednio zmniejszenie się glikozaminoglikanów w błonie podstawnej kłębuszków w wielu stanach chorobowych związanych z nefropatią, natomiast Baggio B. et al., Nephron, 43, 187 (1986) wykazali zwiększone eliminowanie z moczem glikozaminoglikanów u cukrzycowych pacjentów bez białkomoczu. To zwiększone wydzielanie glikozaminoglikanów przy nefropatiach cukrzycowych zostało wykazane także przez Partasarathy N. et al., Diabetes, 31,738 (1982).

Ponadto, Diamond J. R. et al., Renal Physiol., 9, 366 (1986) i Parkerson M.B. et al., J. Clin. Invest., 81,69 (1988) wykazali u zwierząt silny efekt ochronny heparyny i jej pochodnych w modelach doświadczalnej nefropatii nie związanych z nefropatią cukrzycową, taką jak przewlekła nerczyca z aminoglikozydów i patologii nerkowych wynikających z niepełnego usunięcia nerek u szczurów.

Stosowanie heparyny, frakcji heparyny o niskim ciężarze cząsteczkowym, chemicznie modyfikowanych heparyn albo siarczanu dermatanu o niskim ciężarze cząsteczkowym w leczeniu zarówno nefropatii cukrzycowej, jak i neuropatii, zbadano w europejskim dokumencie patentowym nr EP 0513513 i amerykańskim opisie patentowym nr US 5,236,910. Możliwość stosowania terapeutycznego wykazano za pomocą prób farmakologicznych na zwierzętach, przy czym cukrzyca była wywoływana za pomocą streptozotocyny u albinosowych szczurów płci męskiej Sprague-Dawleya, a szczury cukrzycowe leczono za pomocą powyższych glikozaminoglikanów. Skuteczność leczenia u zwierząt określano na podstawie zmniejszenia białkomoczu i zmniejszenia grubości błony podstawnej kłębuszków oraz zwiększenia anionowych ładunków kłębuszków.

Stosowanie sulodeksydu do leczenia nefropatii cukrzycowej jest znane z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5,496,807. W tym patencie opisuje się skuteczność sulodeksydu w dwóch badaniach klinicznych, w których pacjentom z cukrzycą, jednym z mikrobiałkomoczem i innym z makrobiałkomoczem, podawano dawki sulodeksydu. W jednym z badań podawano sulodeksyd, a następnie ustalano bezpieczną i skuteczną dawkę jednostek wydzielających 1000 lipoproteinolipaz na dzień (LRU/dzień, co jest równoważne 100 mg/dzień). Ta dzienna dawka wymagała dwóch kapsułek 250 LRU VESSEL DUE F (R) podawanych dwa razy dziennie. Po 60 dniach, 8 z 10 pacjentów z cukrzycą, 4 z mikrobiałkomoczem i 4 z makrobiałkomoczem, wykazywało średnie zmniejszenie wydalania albuminy odpowiednio o 44% i 35%. Dwoje pacjentów z białkomoczami nie wykazywało żadnego polepszenia. Poza tym u żadnego z pacjentów nie odnotowano żadnej znaczącej zmiany szybkości przesączania kłębuszkowego po czterech miesiącach od zakończenia leczenia.

Druga próba kliniczna opisana w amerykańskim dokumencie patentowym nr US 5,496,807 obejmowała trzech cukrzycowych pacjentów z mikrobiałkomoczem i makrobiałkomoczem, którym podawano dziennie domięśniowo w ciągu 21 dni 600 LRU sulodeksydu. Wszyscy pięcioro z tych pacjentów wykazywali znaczące zmniejszenie wydalania albuminy.

W żadnym z tych badań opisanych w patencie '807 nie wykazywano zachowania polepszenia wydalania albuminy po zakończeniu podawania sulodeksydu. Zakres dawek podanych w tym opisie patentowym i zastrzeżeniach wynosił od 500 do 1500 L.R.U. albo 50 do 150 mg/dzień.

Gambaro G. i Van der Woude dokonali ostatnio w J. Am. Soc. Nephrol. 11:359-368 (2000) przeglądu stosowania glikozaminoglikanów, włącznie z sulodeksydem, w leczeniu nefropatii cukrzycowej. W tym przeglądzie Gambaro et al., Kidney Int., 42:285-291, 1922, opisują sulodeksyd jako środek czynny przy zapobieganiu nefropatii w doświadczalnym modelu zwierzęcym. Poza tym uważa się, że wykazano, że sulodeksyd zmniejsza białkomocz zarówno w przypadku cukrzycy insulinozależnej (IDDM), jak i insulinoniezależnej (NIDDM) (patrz Skrha J. et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 38:25-51 (1997), Solini A. et al., Diabetes Nutr. Metab. 7:304-307 (1994), Poplawska A. et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 38:109-114 (1997), Dedov. I. et al. Nephrol Dial Transplant 12:2295-2300 (1997) i Szelanowska M. et al., Curr Med. Res. Opin. 13:539-545 (1997)).

W tych badaniach ustalono, że leczenie sulodeksydem w przypadku IMMN jest zgodnie skuteczne przy zmniejszaniu mikrobiałkomoczu, przy czym jednak ten efekt hipobiałkomoczowy obserwowano tylko u 30 do 50% pacjentów z NIDDM, a efekt trwał co najwyżej tylko kilka tygodni po wycofaniu sulodeksydu. W badaniach poddanych przeglądowi przez Gambaro maksymalna stosowana dawka sulodeksydu wynosiła 100 mg/dzień doustnie, a bardziej typowo stosowano dawki tylko 60 mg/dzień albo doustnie albo drogą zastrzyku domięśniowego. Poprzednie doświadczenie ze stosowaniem sulodeksydu

PL 201 658 B1 do leczenia innych stanów patologicznych wykazało, że za klinicznie skuteczne dawki uważano 25-100 mg/dzień (250-1000 LRU).

Poza tym inna przyczyna stosowania tak niskich dawek polegała na trosce o możliwe zagrożenia i skutki uboczne leku, takiego jak sulodeksyd. Wiadomo na przykład, że sulodeksyd wykazuje aktywność przeciwzakrzepową równą aktywności heparyny (patrz Thomas D. P. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 556, 313 (1989)) i przy wysokich dawkach całkowicie zapobiega tworzeniu się skrzeplin. U naczelnych podawanie doustne 10 mg/kg sulodeksydu zwiększało poziom aktywatora plazminogenu tkanki (TPA) od 5 do 10 ng/ml i dawało wzrost U-PA od 3 do 6,5 ng/ml, co sugeruje, że sulodeksyd jest silnym środkiem przeciwkoagulacyjnym, przeciwzakrzepowym i profibromolitycznym (patrz Callas

D. D. et al., Thromb. Hemost., 19 (suppl. 1), 49(1993).

Skuteczne doustne dawki sulodeksydu wyniosły 25-100 mg/dzień albo 250-1000 LRU/dzień w przypadku leczenia patologii naczyniowych (patrz Harenberg J., Med. Res. Rev., tom 18, 1-20 (1998). Największą dawką podaną w literaturze przy leczeniu nefropatii cukrzycowej była, zgodnie z naszą wiedzą, dawka doustna 1000 LRU/dzień albo 100 mg/dzień. Ta dawka nie zwiększała szybkości wydalania albuminy u pacjentów z NIDDM (cukrzyca typu II albo DM2), przy czym jednak ustalono, że szybkość wydalania albuminy wzrastała ponownie po czterech miesiącach po zaprzestaniu leczenia (patrz Solina A., Diab. Nutr. Metabo., 7, 304 (1994).

Z dziedziny dotyczącej stosowania sulodeksydu do leczenia naczyniowych stanów chorobowych wynika, że skuteczne są dawki 100 mg/dzień albo 1000 LRU albo mniejsze oraz że większe dawki mogą powodować niepożądane albo niebezpieczne skutki, takie jak heparyna, przy czym jednak dawki w zakresie 100 mg/dzień (1000 LRU) albo mniejsze nie okazały się skuteczne u wszystkich osobników z nefropatią cukrzycową i nie wykazano, że dają one trwałe polepszenie szybkości wydalania albuminy u leczonych pacjentów (patrz Harenberg J., Med. Res. Rev., tom 18, 1-20 (1998) i Gambaro G. i Van der Waude, J. Am. Soc. Nephrol. 11:359-368 (2000)). Co więcej, podawanie doustne jest o wiele bardziej pożądane i mniej problematyczne dla pacjenta w porównaniu z podawaniem domięśniowym.

Z tych przyczyn istnieje potrzeba zapewnienia doustnych kompozycji sulodeksydu w preparatach dawek przystosowanych do odpowiedniego leczenia nefropatii cukrzycowej u pacjentów zarówno makro-, jak i mikrobiałkomoczem, i do dawania długotrwałego polepszenia szybkości wydalania albuminy u pacjentów z cukrzycą.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie sulodeksydu do wytwarzania leku do leczenia nefropatii cukrzycowej, przy czym lek przeznaczony jest do podawania doustnie w ilości od 200 do 1000 mg/dzień sulodeksydu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Korzystnie dawkowanie jednostkowe sulodeksydu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wynosi 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg lub 600 mg na dawkę jednostkową.

Korzystnie lek jest w postaci tabletki, kapletki, twardej kapsułki żelatynowej, miękkiej kapsułki żelatynowej, kołaczyka, drażetki, dyspersji, zawiesiny lub roztworu.

Kompozycje są korzystnie preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania doustnego, zawierającymi ilość sulodeksydu wystarczającą do powodowania znacznego zmniejszenia szybkości wydalania albuminy (AER) u pacjentów z nefropatią cukrzycową, którzy mają mikro- albo makrobiałkomocz w wyniku indukowanych cukrzycą zmian pracy nerek, wraz z farmaceutycznym rozczynnikiem, rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.

Niniejszym wynalazkiem objęte jest zastosowanie sulodeksydu w dawce zawierającej ilość sulodeksydu wystarczającą do wywoływania natychmiastowego i trwałego zmniejszenia AER bez znaczących niekorzystnych skutków ubocznych.

Dawki sulodeksydu opisane w niniejszym opisie są dawkami nowymi przy leczeniu nefropatii cukrzycowej i są oparte, przynajmniej częściowo, na stwierdzeniu, że takie dawki zapewniają trwałe polepszenie szybkości wydalania albuminy i nie dają przewidywanych skutków ubocznych.

Te i inne cechy, aspekty i zalety niniejszego wynalazku staną się lepiej zrozumiałe w odniesieniu do następującego opisu, figury i załączonych zastrzeżeń.

Krótki opis rysunków

Na fig. 1 przedstawiono procentowe zmniejszenie szybkości wydalania albuminy (AER) u pacjentów z DM2 (połączonych pacjentów z mikro- i makrobiałkomoczem).

PL 201 658 B1

Niniejszy wynalazek obejmuje zastosowanie sulodeksydu, korzystnie w postaci podawanej doustnie, przy czym ilość sulodeksydu jest wystarczająca do znacznego obniżenia ilości albuminy wydalonej do moczu pacjenta z nefropatią cukrzycową.

Sulodeksyd jest dostępny w handlu pod nazwą handlową VESSEL DUE F (r) i można go wytwarzać sposobami znanymi z amerykańskiego opisu patentowego nr US 3,936,351.

Niniejszy wynalazek opiera się częściowo na odkryciu nieoczekiwanych korzyści stosowania dawek sulodeksydu u człowieka, które są o wiele wyższe niż stosowano poprzednio, włącznie z brakiem przewidywanych niekorzystnych skutków ubocznych przy wyższych poziomach dawek. Niespodziewane korzyści wyższych dawek wykazuje się u pacjentów, którym podano doustnie sulodeksyd w celu leczenia nefropatii cukrzycowej.

Skuteczność tych wyższych dawek jest nieoczekiwana, ponieważ przy leczeniu stanów chorobowych innych niż nefropatia cukrzycowa zastosowano o wiele niższe dawki sulodeksydu i stwierdzono ich skuteczność kliniczną. Nawet przy leczeniu nefropatii cukrzycowej nie podano nigdy dawek sulodeksydu większych niż 100 mg/dzień albo 1000 LRU i zgodnie z naszą wiedzą nie podaje się w tej dziedzinie, ż e wyższe dawki byłyby i skuteczne i nietoksyczne. Poza tym możliwość niekorzystnych skutków ubocznych typu heparyny była dobrze znana i to stanowiło informację odbiegającą od stosowania tych wyższych dawek sulodeksydu.

Zgodnie z wynalazkiem dawka sulodeksydu jest wystarczająca do zmniejszenia szybkości wydalania albuminy, lecz niewystarczająca do wywołania niekorzystnych skutków ubocznych. Ponadto, zgodnie z wynalazkiem sulodeksyd jest podawany w jednostkowych postaciach dawkowania 100 mg,

125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg,

400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg,

675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg,

950 mg, 975 mg i 1000 mg.

Skuteczność terapeutyczną sulodeksydu przy wysokich dawkach oceniono w regulowanych, podwójnych ślepych próbach z placebo. Wyniki tych badań podane w przykładzie pokazują poniżej leczenie za pomocą 200 mg/dzień sulodeksydu w porównaniu z placebo oraz wykazują 70% zmniejszenie AER u pacjentów z IDDM (DM1) i 77% zmniejszenie AER u pacjentów z NIDDM (DM2) w porównaniu z 48% i 52% zmniejszeniem u pacjentów leczonych dawką 100 mg/dzień w ciągu czterech miesięcy. Jeszcze bardziej drastyczne było polepszenie szybkości wydalania albuminy wykazane przy uzupełniającym leczeniu po czterech miesiącach. W tej uzupełniającej części badań dawka 200 mg/dzień dawała 62% zmniejszenie AER u pacjentów z DM1 i 63% zmniejszenie AER u pacjentów z DM2 w porównaniu odpowiednio z 38% i 18% zmniejszeniem u pacjentów otrzymują cych dawkę 100 mg/dzień.

Zatem pacjenci z DM2 przyjmujący dawkę sulodeksydu 200 mg/dzień wykazywali większe niż trzykrotne zmniejszenie szybkości wydalania albuminy w momencie leczenia po czterech miesiącach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę 100 mg/dzień. Ten drastyczny nieliniowy skutek wysokiej dawki sulodeksydu był bardziej znaczący klinicznie i nieoczekiwany.

Następujący przykład podaje się celem ilustracji wynalazku.

P r z y k ł a d

Leczenie doustne białkomoczu u pacjentów z nefropatią cukrzycową za pomocą sulodeksydu

Celem tych badań jest ocena skuteczności trzech reżimów doustnego podawania dawek sulodeksydu w porównaniu z placebo zarówno u pacjentów z DM1, jak i z DM2, z nefropatią cukrzycową i biał komoczem.

Metodologia doświadczalna polegała na losowym podzieleniu 240 pacjentów z nefropatią cukrzycową i białkomoczem na cztery grupy. Te grupy poddawano leczeniu albo za pomocą placebo albo za pomocą sulodeksydu w doustnych dawkach 50, 100 i 200 mg dziennie. Aktywna faza leczenia trwała cztery miesiące, po której po czterech miesiącach następowała faza dodatkowego leczenia uzupełniającego. Wyznaczenie i leczenie pacjentów prowadzono w sposób podwójnie ślepy.

Kryteria włączenia pacjentów do badania wymagały stałego ciśnienia krwi większego niż

160/90, poziomu kreatyniny osocza mniejszego niż 150 μmoli/l, białkomoczu niższego niż 3 g/dzień i stabilnego HgBA1C.

Zmiany głównego punktu końcowego szybkości wydalania albuminy (AER) oznaczano drogą gromadzenia moczu w ciągu trzech nocy (analiza za pomocą nastawiania ANCOVA na wartość podstawową log AER).

PL 201 658 B1

Wyniki wykazywały, że procentowe zmniejszenie AER po czterech miesiącach leczenia za pomocą sulodeksydu różniło się znacznie od leczenia za pomocą placebo i było w przybliżeniu liniowe względem przyrostu dawek. Grupa otrzymująca sulodeksyd przy dawce 50 mg/dzień wykazywała 31% zmniejszenie AER (p = 0,0026), grupa otrzymująca dawkę 100 mg/dzień - 50% zmniejszenie (p = 0,0001) i grupa przyjmująca dawkę 200 mg/dzień - 75% zmniejszenie (p = 0,0001). Po uzupełnieniu po 4 miesiącach grupa otrzymująca dawkę 100 mg sulodeksydu zachowywała 28% zmniejszenie AER w porównaniu z placebo (p = 0,0179), a grupa przyjmująca dawkę 200 mg zachowywała zmniejszenie 65% (p = 0,0001). Subanaliza w odniesieniu do rodzaju cukrzycy (DM1 względnie DM2), mikro- względnie makromoczu oraz pacjentów leczonych albo nie leczonych za pomocą inhibitorów ACE wykazywały podobne zmniejszenie AER. Sulodeksyd był dobrze tolerowany przy wszystkich poziomach dawek, wśród czterech grup pacjentów nie było znaczących zmian parametrów hematologicznych, koagulacyjnych i działania wątroby oraz nie odnotowano żadnych przypadków śmierci.

Stąd wnioski, że podawany doustnie sulodeksyd zmniejszał AER u pacjentów z nefropatią cukrzycową spowodowaną zarówno przez DM1, jak i DM2, którzy wykazują mikro- albo makrobiałkomocz. Badania nie wykazały żadnej oznaki efektu plateau przy maksymalnych dawkach stosowanych w tych badania, co było tym bardziej znaczące i nieoczekiwane, że maksymalna dawka stosowana w tych badaniach była dwukrotną dawką sulodeksydu stosowaną we wszystkich poprzednich badaniach.

Poza tym zdolność doustnych dawek sulodeksydu do zmniejszania białkomoczu utrzymywała się po czterech miesiącach od zaprzestania leczenia. Ten efekt był drastycznym i nieoczekiwanym odkryciem i wykazywał trwały korzystny wpływ sulodeksydu przy wysokich dawkach, co może być spowodowane odświeżaniem bariery dla ładunku elektrostatycznego przez błonę kłębuszkową albo przez inną zdolność sulodeksydu do dawania przy wysokich dawkach efektu „gojenia”.

Dodatkową skuteczność sulodeksydu przy wysokich dawkach obserwowano nawet u pacjentów z nefropatią cukrzycową już przyjmujących inhibitory ACE.

Te odkrycia wykazują zdolność sulodeksydu do obniżania białkomoczu u pacjentów z nefropatią cukrzycową w dłuższym okresie czasu, oprócz ulepszeń uzyskanych ze stosowania inhibitorów ACE, i może być to szczególnie ważne w przypadku nefrologicznych pacjentów NIDDM albo DM2, którzy reagują gorzej na inhibitory ACE i którzy wchodzą do szybko rosnącej grupy pacjentów z ESRD.

Wyniki kliniczne pokazujące skuteczność leczenia różnymi dawkami sulodeksydu są zebrane w następującej tabeli:

T a b e l a 1

Procentowe zmniejszenie AER w podgrupach pacjentów

Grupa

DM1

DM2

Mikrobiałko - mocz

Makrobiałko - mocz

Terapia ACEI

tak

nie

T4

T8

T4

T8

T4

T8

T4

T8

T4

T8

T4

T8

Sulodeksyd 50 mg

16%

0%

47%

12%

30%

0%

35%*

20%

35%*

12%

27%

-5%

Sulodeksyd 100 mg

48% _*

38%

52% _*

18%

50% _*

25%

49%*

42% _*

51%*

28%

48%*

36%

Sulodeksyd 200 mg

70% _*

62% _*

77% _*

63% _*

74% _*

65% _*

75%*

62%*

74%*

60% _*

74%*

67% _*

T4 = koniec okresu leczenia

T8 = koniec okresu uzupełniania leczenia po 4 miesiącach * oznacza wartość p < 0,05 ** oznacza wartość p < 0,01

Terapia ACEI oznacza jednoczesne leczenie za pomocą inhibitorów enzymatycznych przekształcających angiotensynę.

Kompozycje farmaceutyczne do zastosowania według niniejszego wynalazku zawierają sulodeksyd jako składnik czynny i mogą zawierać także farmaceutycznie akceptowalny nośnik, rozczynnik albo rozcieńczalnik oraz ewentualnie także inne składniki terapeutyczne.

W niniejszym wynalazku można stosować każdy preparat nadający się do podawania doustnego. Te postacie dawek obejmują tabletki, tabletki powlekane, kapletki, twarde kapsułki żelatynowe, miękkie kapsułki żelatynowe, kołaczyki, drażetki, dyspersje, zawiesiny, roztwory, plastry, itp., włącznie

PL 201 658 B1 z dobrze znanymi w tej dziedzinie preparatami o przedłużonym uwalnianiu (patrz na przykład Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1985, Ansel, H. C., Lea and Febiger, Philadelphia, PA, Remington^ Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co. Easton, PA.

W praktyce środek czynny (sulodeksyd) w kompozycjach do zastosowania według wynalazku można łączyć jako składnik czynny w dokładnej domieszce z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem zgodnie z konwencjonalnymi technikami mieszania ze sobą składników farmaceutycznych. Nośnik może przyjmować wiele postaci i obejmuje szereg składników w zależności od postaci preparatu wymaganego do podawania. Kompozycje do zastosowania według niniejszego wynalazku obejmują zawiesiny, roztwory i eliksiry, aerozole albo rozczynniki włącznie ze skrobiami, cukrami, mikrokrystaliczną celulozą, rozczynnikami, środkami granulacyjnymi, środkami poślizgowymi, spoiwami, środkami rozpulchniającymi, itp.

Kompozycja farmaceutyczna ma korzystnie postać preparatu doustnego. Na skutek swojej łatwości podawania korzystne są tabletki i kapsułki i stanowią one większość korzystnych, doustnych postaci dawek jednostkowych. W takim przypadku stosuje się stałe rozczynniki farmaceutyczne. Jeżeli jest to pożądane, to tabletki można, powlekać standardowymi technikami wodnymi i niewodnymi.

Doustne kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można podawać korzystnie w dawkach pojedynczych albo dzielonych jeden do czterech razy dziennie. Doustne postacie dawkowania mogą występować korzystnie w postaciach dawek jednostkowych i można je wytwarzać wszelkimi sposobami znanymi w dziedzinie farmacji.

Kompozycje farmaceutyczne nadające się do podawania doustnego mogą występować jako dyskretne, farmaceutyczne postacie dawkowania jednostkowego, takie jak kapsułki, opłatki, kapsułki z miękkiej elastycznej żelatyny, tabletki, kapletki albo aerozole rozpyłowe, z których każde zawiera określoną ilość składników czynnych, jako proszek albo granulki albo jako roztwór albo zawiesina w wodnej cieczy, niewodnej cieczy, emulsja typu olej w wodzie albo ciekła emulsja typu woda w oleju. Takie kompozycje można wytwarzać wszelkimi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji, przy czym jednak wszystkie sposoby zawierają etap doprowadzenia do związku jednego albo więcej składników czynnych z nośnikiem. Na ogół kompozycje wytwarza się drogą jednorodnego i dokładnego mieszania składników czynnych z ciekłymi nośnikami albo drobno rozdzielonymi stałymi nośnikami albo z jednym i drugim, a następnie, jeżeli jest to wymagane, kształtowania produktu w pożądaną postać, przy czym doustne stałe preparaty są korzystniejsze w porównaniu z preparatami ciekłymi. Jednym z korzystnych doustnych stałych preparatów są tabletki, a najkorzystniejszym doustnym stałym preparatem jest kapsułka.

Tabletkę można wytwarzać na przykład drogą prasowania albo formowania, ewentualnie z jednym albo więcej składników pomocniczych. Sprasowane tabletki można wytwarzać drogą prasowania w odpowiedniej maszynie składnika czynnego w swobodnie płynącej postaci, takiej jak proszek albo granulki, ewentualnie zmieszanego ze spoiwem, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem granulacyjnym, środkiem powierzchniowo czynnym albo dyspergującym, itp. Tabletki uformowane można wytwarzać drogą formowania w odpowiedniej maszynie mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Każda tabletka, opłatek, kapletka albo kapsułka zawiera korzystnie od około 100 do około 1000 mg sulodeksydu, a zwłaszcza od około 100 do około 250 mg sulodeksydu.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku nadające się do podawania doustnego można komponować w postaci kompozycji farmaceutycznej w postaci dawki jednostkowej w miękkiej, elastycznej kapsułce żelatynowej drogą stosowania konwencjonalnnych sposobów dobrze znanych w tej dziedzinie (patrz na przykład Ebert, Pharm. Tech., 1(5):44-50 (1977)). Kapsułki z miękkiej elastycznej żelatyny mają miękką, kulistą osłonkę żelatynową, trochę grubszą niż osłonka kapsułek z twardej żelatyny, w której żelatynę plastyfikuje się przez dodanie środka plastyfikującego, na przykład gliceryny, sorbitu albo podobnego poliolu. Twardość osłonki kapsułki można zmieniać zmieniając rodzaj stosowanej żelatyny oraz ilości plastyfikatora i wody. Osłonki z miękkiej żelatyny mogą zawierać środek konserwujący, taki jak metylo- i propyloparabeny i kwas sorbowy, w celu zapobieżenia rozwojowi grzybów. Składnik czynny można rozpuszczać albo zawieszać w ciekłym rozczynniku albo nośniku, takim jak oleje roślinne albo mineralne, glikole, takie jak poliglikol etylenowy i glikol propylenowy, trójglicerydy, środki powierzchniowo czynne, takie jak polisorbaty, albo ich połączenie.

Oprócz przedstawionych wyżej zwykłych postaci dawkowania związki zgodnie z wynalazkiem można podawać także za pomocą środka o kontrolowanym uwalnianiu albo urządzeń doprowadzających, które są dobrze znane specjalistom o zwykłych umiejętnościach w tej dziedzinie, takich jakie są

PL 201 658 B1 znane z amerykańskich opisów patentowych nr US 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123 oraz 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 i 5,733,566.

Te kompozycje farmaceutyczne można stosować zapewniając powolne albo kontrolowane uwalnianie jednego albo więcej zawartych w nich składników czynnych, stosując na przykład hydroksypropylometylocelulozę, inne osnowy polimeryczne, żele, błony przepuszczalne, układy osmotyczne, powłoki wielowarstwowe, mikrocząstki, liposomy, mikrosfery, itp., albo ich połączenie, zapewniając pożądany profil uwalniania w różnych proporcjach. Do stosowania z kompozycjami farmaceutycznymi według wynalazku można łatwo wybrać odpowiednie preparaty o kontrolowanym uwalnianiu znane specjalistom o zwykłych umiejętnościach w tej dziedzinie, włącznie z opisanymi tu preparatami. Zatem niniejszym wynalazkiem są objęte pojedyncze postacie dawkowania jednostkowego, odpowiednie do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki, kapsułki żelatynowe, kapletki, itp., które są przystosowane do kontrolowanego uwalniania.

Wszystkie produkty farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu mają wspólny cel polepszania terapii lekowej w porównaniu z terapią uzyskaną za pomocą ich produktów bez kontrolowanego uwalniania. Stosowanie w leczeniu preparatu o optymalnie kontrolowanym uwalnianiu charakteryzuje się minimalną ilością substancji lekowej stosowanej do leczenia albo regulowania stanu chorobowego w minimalnym okresie czasu. Zalety preparatów o kontrolowanym uwalnianiu mogą obejmować 1) przedłużoną aktywność leku, 2) mniejszą częstość dawkowania i 3) większe zdyscyplinowanie pacjenta.

Większość preparatów o kontrolowanym uwalnianiu jest przeznaczona do uwalniania początkowo ilości leku, która daje natychmiast pożądany skutek terapeutyczny, i które następnie stopniowo i w sposób ciągły uwalniają dalsze ilości leku utrzymując ten poziom skutku terapeutycznego w ciągu dłuższego okresu czasu. W celu zachowania tego stałego poziomu leku w organizmie lek musi być uwalniany z postaci dawkowania z szybkością, przy której będzie zastępowana ilość leku poddana metabolizmowi i wydalona z organizmu.

Kontrolowane uwalnianie składnika czynnego można pobudzać za pomocą różnych induktorów, na przykład pH, temperatury, enzymów, wody albo innych warunków fizjologicznych albo związków. Określenie „składnik o kontrolowanym uwalnianiu” określa się w kontekście niniejszego wynalazku jako związek albo związki, włączając polimery, osnowy polimerowe, żele, błony przepuszczalne, liposomy, mikrosfery, itp., lub ich kombinacje, które ułatwiają kontrolowane uwalnianie składnika czynnego.

Do stabilizowania kompozycji zawierających sulodeksyd można stosować także stabilizatory farmaceutyczne. Akceptowalne stabilizatory obejmują, lecz nie tylko, chlorowodorek L-cysteiny, chlorowodorek glicyny, kwas jabłkowy, metawodorosiarczyn sodowy, kwas cytrynowy, kwas winowy i dwuchlorowodorek L-cysteiny.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie sulodeksydu do wytwarzania leku do leczenia nefropatii cukrzycowej, przy czym lek przeznaczony jest do podawania doustnie w ilości od 200 do 1000 mg/dzień sulodeksydu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawkowanie jednostkowe sulodeksydu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wynosi 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg lub 600 mg na dawkę jednostkową.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest w postaci tabletki, kapletki, twardej kapsułki żelatynowej, miękkiej kapsułki żelatynowej, kołaczyka, drażetki, dyspersji, zawiesiny lub roztworu.