PL206994B1 - Tabletka matrycowa do przedłużonego uwalniania trimetazydyny lub jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym - Google Patents
Tabletka matrycowa do przedłużonego uwalniania trimetazydyny lub jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznymInfo
- Publication number
- PL206994B1 PL206994B1 PL344564A PL34456400A PL206994B1 PL 206994 B1 PL206994 B1 PL 206994B1 PL 344564 A PL344564 A PL 344564A PL 34456400 A PL34456400 A PL 34456400A PL 206994 B1 PL206994 B1 PL 206994B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablet
- trimetazidine
- total weight
- dihydrochloride
- matrix
- Prior art date
Links
- 239000003826 tablet Substances 0.000 title claims description 46
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 title claims description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 10
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest tabletka matrycowa do przedłużonego uwalniania trimetazydyny lub jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym.
Trimetazydyna lub 1-(2,3,4-trójmetoksybenzylo)piperazyna jest związkiem, który zachowując metabolizm energetyczny komórki narażonej na niedotlenienie lub niedokrwienie, zapobiega spadkowi wewnątrzkomórkowego poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP). W ten sposób zapewnia ona funkcjonowanie pompy jonowej i przezbłonowe przepływy sodowo-potasowe oraz utrzymuje homeostazę komórkową.
Dwuchlorowodorek trimetazydyny jest powszechnie stosowany terapeutycznie w profilaktycznym leczeniu ataków dusznicy bolesnej, w atakach naczyniówkowo-siatkówkowych i w leczeniu zawrotów głowy pochodzenia naczyniowego (zawrót głowy Meniere'a, szum w uszach).
Dotychczas dwuchlorowodorek trimetazydyny podawano doustnie w dawkach od 40 do 60 mg/dzień, w postaci tabletek zawierających 20 mg substancji czynnej lub w postaci pitnego roztworu zawierającego 20 mg substancji czynnej na ml. Te dwie postacie są formami natychmiast uwalnianymi. Opis patentowy nr FR 2 490 963 przedstawia natychmiast uwalnianą formę tabletki. Dwuchlorowodorek trimetazydyny jest szybko wchłaniany i wydalany przez organizm, przy czym jego okres półtrwania osocza wynosi mniej niż 6 godzin, co oznacza, że podawanie substancji czynnej musi być podzielone na 2 lub 3 podania na dzień w celu zapewnienia dostatecznych poziomów osocza. Najczęściej pożądanym sposobem dawkowania w trakcie leczenia jest podawanie trzech tabletek na dzień. Wielokrotne podawanie leku w ciągu dnia niesie z sobą ryzyko tego, że zarówno pacjenci prowadzący aktywny tryb życia, jak i starsi pacjenci biorący już liczne leki, będą o nim zapominać.
Z powodu szybkiego wchłaniania i 6-godzinnego okresu półtrwania takie formy natychmiast uwalniane skutkują niskimi poziomami we krwi do czasu następnego podania leku. Wiadomo jest, że ważne jest utrzymanie skutecznej ochrony mięśnia sercowego w ciągu okresu 24 godzin, a zwłaszcza wczesnym rankiem, kiedy to skutki niedokrwienia są najgroźniejsze. Ponieważ w przypadku formy natychmiast uwalnianej nie osiąga się pełnej osłony obejmującej dzień. Zgłaszający opracował formę przedłużonego uwalniania, która umożliwia 24-godzinną osłonę, zapewniając między dwoma podaniami leku dostateczny poziom we krwi, utrzymując wysoką wartość szczytową osocza po każdym podaniu, tak aby utrzymać skuteczność trimetazydyny, zachowując metabolizm energetyczny komórki narażonej na niedotlenienie lub niedokrwienie i unikając zmniejszenia wewnątrzkomórkowego poziomu ATP.
Pozwala to również na unikanie zjawisk rozszerzania naczyń obwodowych, stabilizując szybkości przepływu krwi i zjawiska ciśnieniowe.
Opis patentowy EP 673 649 ujawnia kompozycję farmaceutyczną dla przedłużonego uwalniania trimetazydyny, przy czym uwalnianie to jest kontrolowane przez układ rezerwujący wzrost. Opis patentowy JP 612 212 517 ujawnia tabletkę o przedłużonym uwalnianiu zawierającą substancję czynną rozpuszczalną w wodzie, zastosowanie ultra drobnego proszku polimeru jelitowego, tj. ftalanu-HPMC i zastosowanie utwardzonego oleju.
A zatem tabletka według wynalazku pozwala na utrzymanie pozytywnych własności preparatu opisanego w opisie patentowym nr FR 2 490 963, umożliwiając lepszą osłonę w ciągu dnia, która prowadzi do lepszego działania leczniczego i trwałej ochrony.
Przedmiotem wynalazku jest tabletka matrycowa do przedłużonego uwalniania trimetazydyny lub jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym, do stosowania w profilaktycznym leczeniu ataków dusznicy bolesnej, w atakach naczyniówkowo-siatkówkowych i w leczeniu zawrotów głowy pochodzenia naczyniowego, która zawiera trimetazydynę lub jej sól akceptowaną pod względem farmaceutycznym w ilości od 15 do 30% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki, hydroksypropylometylocelulozę w ilości od 25 do 50% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki, poliwidon w ilości od 3 do 12% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki, dwuwodny wodorofosforan wapniowy w ilości od 25 do 75% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki oraz jako środek poślizgowy zawiera stearynian magnezowy, a jako środek poprawiający płynność zawiera bezwodną krzemionkę koloidalną.
Korzystnie tabletka zawiera trimetazydynę w postaci dwuchlorowodorku.
Korzystnie tabletka zawiera dwuchlorowodorek trimetazydyny w ilości 17,5% w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki.
PL 206 994 B1
Korzystnie tabletka zawiera 35 mg dwuchlorowodorku trimetazydyny, 74 mg hydroksypropylometylocelulozy, 8,7 mg poliwidonu, 80,9 mg dwuwodnego wodorofosforanu wapniowego, 1 mg stearynianu magnezowego i 0,4 mg bezwodnej krzemionki koloidalnej.
Korzystnie tabletkę według wynalazku podaje się dwa razy dziennie.
Korzystnie tabletka według wynalazku umożliwia uzyskanie poziomów osocza większych niż μg/l u ludzi po każdym podaniu i utrzymanie poziomu osocza większego niż 40 μg/l lub równego tej wartości aż do następnego podania.
Tabletka matrycowa, podawana korzystnie dwa razy dziennie, umożliwia uzyskanie przedłużonego uwalniania substancji czynnej, utrzymując wysoką wartość szczytową osocza po każdym podaniu. Pozwala to na uzyskanie poziomów osocza większych niż 70 μg/l u ludzi po każdym podaniu i utrzymanie poziomu osocza większego niż 40 μg/l lub równego tej wartości aż do następnego podania, co nie ma miejsca w przypadku tabletek opisanych w opisie patentowym nr FR 2 490 963, przy podawaniu 3 razy na dzień.
Wśród pochodnych celulozy stosowanych w tabletce według wynalazku można wymienić szczególnie etery celulozowe, takie jak hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, metylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystnie pochodną celulozy jest hydroksypropylometyloceluloza. Zawartość procentowa polimeru pochodnej celulozy wynosi od 25 do 50% całkowitej masy tabletki.
Można stosować hydroksypropylometylocelulozy, które mają lepkość od 100 mPas do 100 000 mPas. Korzystna lepkość wynosi 4 000 mPas.
Do hydrofilowej matrycy dodaje się różne rozczynniki, na przykład, lepiszcza, rozcieńczalniki, środki poślizgowe i środki poprawiające płynność. Wśród lepiszczy korzystnie stosuje się poliwidon. Zawartość procentowa poliwidonu wynosi od 3 do 12% całkowitej masy tabletki. Wśród rozcieńczalników korzystnie stosuje się dwuwodny wodorofosforan wapniowy, który zapewnia lepszą płynność i lepszą ściśliwość niż inne rozcieńczalniki, takie jak jednowodna laktoza. Zawartość procentowa wodorofosforanu wapniowego wynosi od 25 do 75% całkowitej masy tabletki.
Wśród środków poślizgowych można wymienić, co nie stanowi żadnego ograniczenia, stearynian magnezowy, kwas stearynowy, behenian gliceryny i benzoesan sodowy. Korzystnym środkiem poślizgowym jest stearynian magnezowy. I w końcu, jako środek poprawiający płynność korzystnie stosuje się krzemionkę koloidalną.
Korzystnie trimetazydyna stosowana w tabletkach matrycowych zgodnie z wynalazkiem ma formę dwuchlorowodorku.
Zawartość procentowa dwuchlorowodorku trimetazydyny wynosi od 15 do 30% całkowitej masy tabletki, korzystnie od 15 do 18%.
Fachowiec w technice podda ogólnie analizie kinetykę uwalniania tabletek matrycowych w zależności od charakteru i ilości podstawowego składnika matrycy - w tym przypadku jest to pochodna celulozy.
Obecnie stwierdza się nieoczekiwanie, że na kinetykę uwalniania tabletki matrycowej według wynalazku nie ma wpływu ilość ani gatunek stosowanej pochodnej celulozy.
Różne preparaty wyprodukowane z zastosowaniem, z jednej strony, hydroksypropylometylocelulozy o różnych lepkościach, i, z drugiej strony, różnych ilości tego samego gatunku hydroksypropylometylocelulozy, wykazują ekwiwalentne kinetyki uwalniania, co wskazuje na to, że istnieje szczególne współdziałanie między pochodną celulozy i trimetazydyną.
Tabletkę matrycową można wytwarzać przez granulowanie na mokro, po którym następuje prasowanie, przez granulowanie na sucho, po którym następuje prasowanie lub przez bezpośrednie prasowanie. Korzystnie sposobem wytwarzania jest granulowanie na mokro, po którym następuje prasowanie.
Granulowanie na mokro przeprowadza się przez mieszanie trimetazydyny, poliwidonu i rozcieńczalnika, a następnie zwilżanie tej mieszaniny. Ten pierwszy etap umożliwia wytworzenie hydrofilowego środowiska wokół substancji czynnej, co jest korzystne dla jej rozpuszczania, a także umożliwia otrzymanie maksymalnie jednorodnej dawki jednostkowej.
W drugim etapie otrzymany uprzednio granulat miesza się z pochodną celulozy. Następnie dodaje się do mieszaniny środek poślizgowy i środek poprawiający płynność. Trzecim etapem jest prasowanie uprzednio otrzymanej mieszaniny o własnościach poślizgowych.
Tak wytworzone tabletki powleka się następnie, w razie potrzeby, zgodnie z typową techniką powlekania.
PL 206 994 B1
Tabletki matrycowe opisane w przykładach wytworzono w następujący sposób:
Etap A: Mieszanie trimetazydyny, poliwidonu i dwuwodnego wodorofosforanu wapniowego, następnie zwilżanie mieszaniny z zastosowaniem wystarczającej ilości oczyszczonej wody, granulowanie, a następnie suszenie granulatu.
- Etap B: Mieszanie granulatu otrzymanego w Etapie A z hydroksypropylometylocelulozą.
- Etap C: Nadawanie własności poślizgowych mieszaninie otrzymanej w Etapie B za pomocą stearynianu magnezowego i krzemionki koloidalnej.
Etap D: Prasowanie mieszaniny o własnościach poślizgowych otrzymanej w Etapie C w rotacyjnej tabletkarce, tak aby otrzymać tabletki mające twardość od 40 do 160 N, mierzoną przez rozerwanie w poprzek średnicy.
P r z y k ł a d 1: Preparaty różnych tabletek matrycowych zawierające różne ilości trimetazydyny
T a b e l a 1: Jednostkowe formuły dla 3 typów tabletek
| Związek | Ilość (mg) | ||
| F1 | F2 | F3 | |
| Dwuchlorowodorek trimetazydyny | 60 | 30 | 35 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 112 | 74 | 74 |
| Poliwidon | 13,3 | 8,7 | 8,7 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapniowy | 92 | 85,9 | 80,9 |
| Stearynian magnezowy | 2,2 | 1 | 1 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Całkowita masa tabletki | 280 | 200 | 200 |
P r z y k ł a d 2
Przykład 2 wykazuje, że różne ilości hydroksypropylometylocelulozy nie mają wpływu na kinetykę rozpuszczania tabletki.
T a b e l a 2: Jednostkowe formuł y/różne ilości HPMC
| Związek | Ilość(mg) | |
| F4 | F5 | |
| Dwuchlorowodorek trimetazydyny | 35 | 35 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 54 | 94 |
| Poliwidon | 10,1 | 7,3 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapniowy | 99,5 | 62,3 |
| Stearynian magnezowy | 1 | 1 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,4 | 0,4 |
| Całkowita masa tabletki | 200 | 200 |
Tabela 3 przedstawia zawartości procentowe uwalnianego związku jako funkcję czasu dla preparatów F4 i F5.
T a b e l a 3: Kinetyka uwalniania
| Czas (godz.) | Zawartość procentowa uwalnianego związku (%) | |
| F4 | F5 | |
| 1 | 41 | 38 |
| 2 | 59 | 59 |
| 3 | 80 | 77 |
| 4 | 97 | 96 |
PL 206 994 B1
P r z y k ł a d 3
Przykład 3 wykazuje, że różne gatunki hydroksypropylometylocelulozy nie mają wpływu na kinetykę rozpuszczania tabletki.
T a b e l a 4. Preparaty/różne gatunki HPMC
| Związek | Ilość (mg) | ||
| F3 | F6 | F7 | |
| Dwuchlorowodorek trimetazydyny | 35 | 35 | 35 |
| Hydroksypropylometyloceluloza 4000 mPas | 74 | - | - |
| Hydroksypropylometyloceluloza 100 mPas | - | - | 74 |
| Hydroksypropylometyloceluloza 100000 mPas | - | 74 | - |
| Poliwidon | 8,7 | 8,7 | 8,7 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapniowy | 80,9 | 80,9 | 80,9 |
| Stearynian magnezowy | 1 | 1 | 1 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
Tabela 5 przedstawia zawartości procentowe uwalnianego związku jako funkcję czasu dla preparatów F3, F6 i F7.
T a b e l a 5 : Kinetyka uwalniania
| Czas (godz.) | Zawartość procentowa uwalnianego związku (%) | ||
| F3 | F6 | F7 | |
| 1 | 43 | 41 | 40 |
| 2 | 62 | 59 | 60 |
| 3 | 86 | 83 | 83 |
| 4 | 105 | 102 | 100 |
P r z y k ł a d 4. Badanie kinetyki osocza
Badano kinetykę osocza po podaniu 12 zdrowym ochotnikom tabletki matrycowej preparatu F3 opisanego w Przykładzie 1.
Preparat podawano w ciągu 4 dni stosując dwie tabletki dziennie.
Kinetykę osocza tabletki preparatu F3 porównano z kinetyką osocza tabletki natychmiast uwalnianej (IR) podawanej w ciągu 4 dni, stosując trzy tabletki dziennie.
Jednostkowy preparat tabletki natychmiast uwalnianej (IR) przedstawia się następująco:
Dwuchlorowodorek trimetazydyny........................................................................20 mg
Skrobia kukurydziana...........................................................................................................26 mg
Mannitol................................................................................................................................34 mg
Poliwidon..........................................................................................................4 mg
Stearynian magnezowy..........................................................................................................1 mg
Talk...................................................................................................................5 mg
Średnie stężenie osocza podano na rysunku, gdzie wykres przedstawia kinetykę osacza trimetazydyny, średnie stężenie w osoczu trimetazydyny (w μg/l) po podaniu doustnym 12 zdrowym ochotnikom formy F3 i formy IR.
Krzywa na rysunku wyraźnie wskazuje na to, że forma F3 umożliwia uzyskanie przedłużonego uwalniania trimetazydyny, utrzymując wysoką wartość szczytową osocza po każdym podaniu.
Poziom osocza obserwowany po każdym podaniu bliski jest 90 μg/l i prawie nie różni się od poziomu obserwowanego w przypadku formy IR. Po 24 godzinach poziom osocza jest większy niż 40 μg/l, podczas gdy w przypadku preparatu natychmiast uwalnianego wynosi jedynie około 25 μg/l.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Tabletka matrycowa do przedłużonego uwalniania trimetazydyny lub jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym, do stosowania w profilaktycznym leczeniu ataków dusznicy bolesnej, w atakach naczyniówkowo-siatkówkowych i w leczeniu zawrotów głowy pochodzenia naczyniowego, znamienna tym, że zawiera trimetazydynę lub jej sól akceptowaną pod względem farmaceutycznym w ilości od 15 do 30% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki, hydroksypropylometylocelulozę w ilości od 25 do 50% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki, poliwidon w ilości od 3 do 12% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki, dwuwodny wodorofosforan wapniowy w ilości od 25 do 75% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki oraz jako środek poślizgowy zawiera stearynian magnezowy, a jako środek poprawiający płynność zawiera bezwodną krzemionkę koloidalną.
- 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera trimetazydynę w postaci dwuchlorowodorku.
- 3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera dwuchlorowodorek trimetazydyny w ilości 17,5% w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki.
- 4. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera 35 mg dwuchlorowodorku trimetazydyny, 74 mg hydroksypropylometylocelulozy, 8,7 mg poliwidonu, 80,9 mg dwuwodnego wodorofosforanu wapniowego, 1 mg stearynianu magnezowego i 0,4 mg bezwodnej krzemionki koloidalnej.
- 5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że podaje się ją dwa razy dziennie.
- 6. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że umożliwia uzyskanie poziomów osocza większych niż 70 μg/l u ludzi po każdym podaniu i utrzymanie poziomu osocza większego niż 40 μg/l lub równego tej wartości aż do następnego podania.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9915960A FR2802424B1 (fr) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344564A1 PL344564A1 (en) | 2001-06-18 |
| PL206994B1 true PL206994B1 (pl) | 2010-10-29 |
Family
ID=9553398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344564A PL206994B1 (pl) | 1999-12-17 | 2000-12-15 | Tabletka matrycowa do przedłużonego uwalniania trimetazydyny lub jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1108424B2 (pl) |
| JP (2) | JP2001172181A (pl) |
| KR (1) | KR100456933B1 (pl) |
| CN (1) | CN1166408C (pl) |
| AR (1) | AR026968A1 (pl) |
| AT (1) | ATE296622T1 (pl) |
| AU (1) | AU780011B2 (pl) |
| BG (1) | BG65773B1 (pl) |
| BR (1) | BR0005915A (pl) |
| CY (1) | CY2347B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299461B6 (pl) |
| DE (1) | DE60020501T3 (pl) |
| DK (1) | DK1108424T4 (pl) |
| EA (2) | EA008223B1 (pl) |
| ES (2) | ES2176106B1 (pl) |
| FR (1) | FR2802424B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20053540B (pl) |
| GR (1) | GR1003658B (pl) |
| HU (1) | HU226956B1 (pl) |
| IE (1) | IE20001017A1 (pl) |
| IT (1) | IT1317075B1 (pl) |
| LU (1) | LU90700B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA00012462A (pl) |
| NZ (1) | NZ508912A (pl) |
| OA (1) | OA12121A (pl) |
| PL (1) | PL206994B1 (pl) |
| PT (2) | PT1108424E (pl) |
| SI (1) | SI1108424T2 (pl) |
| SK (1) | SK286752B6 (pl) |
| UA (1) | UA80087C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001043747A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200007548B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1195160B1 (en) * | 2000-10-05 | 2009-09-16 | USV Ltd. | Sustained release trimetazidine pharmaceutical compositions and a method of their preparation |
| EP1652522A4 (en) * | 2003-08-04 | 2008-11-26 | Kyorin Seiyaku Kk | TABLET WITH DELAYED RELEASE FOR ORAL INJECTION |
| SG126792A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-29 | Servier Lab | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route |
| FR2885807B1 (fr) * | 2005-05-18 | 2008-05-16 | Mg Pharma | Composition pharmaceutique solide a liberation prolongee de 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, et procede de preparation |
| UA12297U (en) * | 2005-11-24 | 2006-01-16 | Pharma Start Ltd Liability Com | Matrix tablet providing for delayed release of trimetasin |
| CZ300307B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2009-04-15 | Zentiva, A. S. | Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním |
| EA009776B1 (ru) * | 2006-07-18 | 2008-04-28 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и ее состав |
| EA009810B1 (ru) * | 2006-12-26 | 2008-04-28 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения |
| EP2200591A2 (en) * | 2007-09-11 | 2010-06-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine |
| RU2362548C1 (ru) * | 2007-11-20 | 2009-07-27 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения |
| RU2377989C2 (ru) * | 2007-11-27 | 2010-01-10 | Товарыство з обмэжэною видповидальнистю "Фарма Старт" | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения |
| EP2389167A2 (en) | 2009-01-20 | 2011-11-30 | Micro Labs Limited | Modified release solid pharmaceutical compositions of trimetazidine and process thereof |
| EP2391353B1 (en) * | 2009-01-30 | 2016-02-10 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of trimetazidine |
| TR201001902A2 (tr) | 2010-03-12 | 2011-04-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Uzatılmış salınımlı trimetazidin tablet |
| RU2445958C2 (ru) * | 2010-04-20 | 2012-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления |
| ES2508490T3 (es) | 2010-05-04 | 2014-10-16 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Formulación de trimetazidina con diferentes perfiles de liberación |
| EP2386302A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof |
| EP2491930A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of betahistine and trimetazidine |
| FR2978916B1 (fr) * | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| FR2986431B1 (fr) | 2012-02-03 | 2017-03-17 | Servier Lab | Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques |
| CN102824644B (zh) * | 2012-09-13 | 2013-12-25 | 浙江诚意药业有限公司 | 使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片 |
| KR20160118733A (ko) | 2015-04-03 | 2016-10-12 | 이인현 | 호스 권취용 호스 안내장치 및 이를 구비한 호스 권취기 |
| CN109316455B (zh) * | 2017-07-31 | 2021-05-25 | 北京福元医药股份有限公司 | 一种盐酸曲美他嗪缓释片 |
| CN109908096A (zh) * | 2017-12-12 | 2019-06-21 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法 |
| KR20250169304A (ko) * | 2023-04-20 | 2025-12-02 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 신규 트리메타지딘 고체 상 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| FR2490963B1 (fr) * | 1980-09-30 | 1986-04-18 | Science Union & Cie | Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine |
| KR850006132A (ko) * | 1984-02-29 | 1985-10-02 | 진 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 브로모크립틴 조성물 |
| JPS61293931A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | Teijin Ltd | 徐放性医薬品組成物 |
| JPH0625055B2 (ja) * | 1985-03-18 | 1994-04-06 | 日本ケミフア株式会社 | 持続性錠剤 |
| DE3676235D1 (de) * | 1985-06-04 | 1991-01-31 | Teijin Ltd | Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe. |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| FR2677886B1 (fr) * | 1991-06-18 | 1995-03-31 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale. |
| FR2681324B1 (fr) * | 1991-09-18 | 1993-10-29 | Adir Cie | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| KR940021051A (ko) * | 1993-03-03 | 1994-10-17 | 손정삼 | 3단계 약물방출형 지속성 정제 |
| RU2082400C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-06-27 | Акционерное общество - Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Способ получения нитроглицерина пролонгированного действия |
| FR2717687B1 (fr) * | 1994-03-24 | 1996-06-14 | Adir | Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale. |
-
1999
- 1999-12-17 FR FR9915960A patent/FR2802424B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-11 JP JP2000375812A patent/JP2001172181A/ja active Pending
- 2000-12-14 CY CY0000059A patent/CY2347B1/xx unknown
- 2000-12-14 MX MXPA00012462A patent/MXPA00012462A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 AU AU72285/00A patent/AU780011B2/en not_active Expired
- 2000-12-14 IT IT2000RM000667A patent/IT1317075B1/it active
- 2000-12-15 CZ CZ20022082A patent/CZ299461B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 NZ NZ508912A patent/NZ508912A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 LU LU90700A patent/LU90700B1/fr active
- 2000-12-15 KR KR10-2000-0076962A patent/KR100456933B1/ko not_active Ceased
- 2000-12-15 ES ES200003018A patent/ES2176106B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 SI SI200030704T patent/SI1108424T2/sl unknown
- 2000-12-15 SK SK863-2002A patent/SK286752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 WO PCT/FR2000/003546 patent/WO2001043747A1/fr not_active Ceased
- 2000-12-15 PL PL344564A patent/PL206994B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 EP EP00403533.3A patent/EP1108424B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 AT AT00403533T patent/ATE296622T1/de active
- 2000-12-15 CN CNB001380605A patent/CN1166408C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 AR ARP000106662A patent/AR026968A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 IE IE20001017A patent/IE20001017A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 GE GE4838A patent/GEP20053540B/en unknown
- 2000-12-15 PT PT00403533T patent/PT1108424E/pt unknown
- 2000-12-15 OA OA1200200181A patent/OA12121A/en unknown
- 2000-12-15 UA UA2002075914A patent/UA80087C2/uk unknown
- 2000-12-15 ZA ZA200007548A patent/ZA200007548B/xx unknown
- 2000-12-15 HU HU0004966A patent/HU226956B1/hu active IP Right Maintenance
- 2000-12-15 PT PT102542A patent/PT102542A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 DK DK00403533.3T patent/DK1108424T4/da active
- 2000-12-15 GR GR20000100433A patent/GR1003658B/el unknown
- 2000-12-15 DE DE60020501.0T patent/DE60020501T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 ES ES00403533.3T patent/ES2240033T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 BR BR0005915-3A patent/BR0005915A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 EA EA200001201A patent/EA008223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 EA EA200501901A patent/EA200501901A1/ru unknown
-
2002
- 2002-07-16 BG BG106927A patent/BG65773B1/bg unknown
-
2007
- 2007-08-31 JP JP2007224959A patent/JP2007314578A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206994B1 (pl) | Tabletka matrycowa do przedłużonego uwalniania trimetazydyny lub jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym | |
| CA2432644C (en) | Pharmaceutical composition comprising aspirintm and cs-747 | |
| SK138099A3 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| EP3013327B1 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| HUT72635A (en) | Compositions containing alfuzonin-hydrochloride of sustained release | |
| EP4667003A2 (en) | Bi-layer pharmaceutical tablet formulation | |
| EP1539148A2 (en) | Bicifadine formulation | |
| PL200858B1 (pl) | Jednostka dawkowania do podawania doustnie zawierająca mirtazapinę | |
| PL191767B1 (pl) | Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków | |
| KR20250047702A (ko) | 바레니클린 서방성 제제의 건식 제조 방법 | |
| HU225779B1 (en) | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it | |
| EP2976067B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a fluoroquinolone antibacterial agent and method for the preparation thereof | |
| RU2603469C2 (ru) | Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления | |
| KR20120093500A (ko) | 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제 | |
| HK1036937B (en) | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route | |
| KR20050085386A (ko) | 불안증 치료 방법 및 조성물 | |
| HK1056118B (en) | Medicinal compositions containing aspirin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 386124 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |