UA80087C2 - Matrix tablet for prolonged release of trimetazidine and method for production thereof - Google Patents

Description

- гранулят, отриманий у такий спосіб, змішують з 16. Матриксна таблетка за будь-яким з пп. 1 - 14, похідним целюлози, яка застосовується для профілактичного лікування - після цього додають змащувальний агент та стенокардії, у випадках хоріоретинальних нападів агент, що підвищує плинність, та для лікування запаморочення судинного похо- - потім отриману суміш пресують. дження.

Предметом цього винаходу є матриксна таб- плазми після кожного прийому і отже зберігаючи летка, яка при пероральному прийомі викликає силу дії триметазидину, а також підтримувати ене- подовжене вивільнення триметазидину або його ргетичний обмін речовин у клітині, що піддається адитивної солі з фармацевтично прийнятною кис- гіпоксії або ішемії, та уникати зниження міжклітин- лотою. ного рівня АТФ.

Триметазидин, або 1-(2,3,4- Препарат також дозволяє уникати перифера- триметоксибензил)піперазин - це сполука, яка льного судинорозширювального ефекту, водночас шляхом підтримання енергетичного обміну речо- стабілізуючи інтенсивність кровообігу та тиск. вин у клітині, що піддається гіпоксії або ішемії, до- Згідно з даним винаходом нова композиція зволяє уникати руйнування міжклітинного рівня зберігає позитивні характеристики композиції, опи- аденозину трифосфату (АТФ). Таким чином, вона саної в (патенті ЕК 2490963), водночас забезпечу- забезпечує функціонування іонних насосів і натрі- ючи більш високий рівень подовженої дії протягом єво-калієвих трансмембранних потоків та підтри- дня, що гарантує задоволення відповідних потреб і мує клітинний гомеостаз. безперервний захист.

Триметазидину гідрохлорид зараз застосову- Предметом цього винаходу є матриксна таб- ють терапевтично для профілактичного лікування летка, яка при пероральному прийомі викликає стенокардії, у випадках хоріоретинальних нападів подовжене вивільнення триметазидину або його та для лікування запаморочення судинного похо- адитивної солі і яка складається з гідрофільного дження (запаморочення Менієра, дзвін у вухах). матриксу, який відрізняється тим, що подовжене

Триметазидину гідрохлорид до цього часу вивільнення активної речовини забезпечується вживався перорально дозами від 40 до бомг на шляхом використання полімеру, похідного від це- день у формі таблеток, що містять 20мг активної люлози. речовини, або питного розчину з вмістом 20мг ак- Ця матриксна таблетка, приймати яку бажано тивної речовини на мл. Ці дві форми препарату є двічі на день, забезпечує подовжене вивільнення формами з швидким вивільненням активної речо- активної речовини, що досягається за збереження вини (патент ЕК 2 490 963 описує форму таблет- великого максимального рівня плазми після кож- ки)|Ї. Триметазидину гідрохлорид швидко засвою- ного прийому. При цьому після кожного прийому ється і знищується організмом, оскільки період рівень плазми в організмі людини досягає понад його плазмового напіврозпаду триває менш, ніж 6 7Оцг/л, а до моменту наступного прийому підтри- годин. Це означає, що для підтримання достатньо- мується рівень плазми, який перевищує або дорів- го рівня плазми активної речовини її застосування нює 40О0цг/л, чого не спостерігалося під час трьо- слід розділяти на 2 або З рази на день. Найчасті- хразового на день прийому таблетки за (патентом ше необхідною лікувальною дозою є три таблетки ЕВ 24909631). на день. Недоліком багаторазового прийому є те, Серед похідних целюлози, які використані у що і пацієнти, які ведуть активний спосіб життя, і матриксі за даним винаходом, можна особливо особи старшого віку, які одночасно вживають та- виділити целюлозні ефіри, такі як гідроксипропіл- кож багато інших ліків, можуть забувати й пропус- целюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксиметил- кати чергову дозу. целюлоза, метилцелюлоза та гідроксипропілме-

Оскільки триметазидину гідрохлорид має ви- тилцелюлоза. сокий ступінь засвоюваності та б-годинний напів- Серед полімерів, похідних від целюлози, пе- розпад, при вживанні форм препарату з швидким ревага при виготовленні таблетки надається гідро- вивільненням на момент прийому наступної дози в ксипропілметил целю лозі. Частка полімеру, похід- крові вже залишається низький рівень вмісту акти- ного від целюлози, складає від 25 до 5095 вної речовини. Водночас, відомо про важливість загальної маси таблетки. підтримування ефективного міокардного захисту Можуть використовуватись гідроксипропілме- протягом усієї доби, особливо рано вранці, коли тилцелюлози, які мають в'язкість від 100СсП до наслідки ішемії є найбільш серйозними. Оскільки 100000сП. Перевага при цьому надається в'язкості при застосуванні форм препарату з швидким виві- в 4000сП. льненням активної речовини необхідний рівень дії Гідрофільний матрикс містить різноманітні протягом дня не досягається. Заявником розроб- ексципієнти, наприклад, зв'язуючі, розріджувачі, лено форму з подовженим вивільненням, яка до- змащувальні агенти та агенти, що підвищують зволяє забезпечувати ідеальний рівень дії протя- плинність. Серед зв'язуючих агентів перевага при гом 24 годин, достатній рівень вмісту активної виготовленні таблетки надається полівідону. Част- речовини в крові в період між прийомами, водно- ка полівідону складає від З до 1295 загальної маси час підтримуючи великий максимальний рівень таблетки. Серед розріджувачів перевага при виго-

товленні таблетки надається кальційводневому - Етап А: Змішування триметазидину, поліві- фосфат дигідрату, який забезпечує кращу плин- дону та кальційводневого фосфат дигідрату, потім ність та кращу стисливість, ніж інші розріджувачі, змочування суміші достатньою кількістю дисти- такі як моногідрат лактози. Доля кальційводневого льованої води, грануляція і висушування грану- фосфату складає від 25 до 7595 загальної маси ляту. таблетки. - Етап В: Змішування грануляту, отриманого

Хоча не слід звужувати коло змащувальних на етапі А, з гідроксикпропілметилцелюлозою. агентів, які потенційно можуть бути застосовані, - Етап С: Змащування суміші, отриманої на серед них особливо виділяються стеарат магнію, етапі В, стеаратом магнію та колоїдним діоксидом стеаринова кислота, бегенат гліцерину та бензоат кремнію. натрію. Перевага при цьому надається стеарату - Етап 0: Компресія змащеної суміші, отрима- магнію. Що стосується агента, що підвищує плин- ної на етапі С, на ротаційному агрегаті, в резуль- ність, то в цьому випадку перевага надається ко- таті якої отримують таблетки з приблизною твер- лоїдному діоксиду кремнію. дістю від 40 до 160 М, вимірюваною при

Згідно з цим винаходом при виготовленні мат- переломлюванні по діаметру. риксної таблетки перевага надається триметази- Приклад 1: Формули різних матриксних табле- дину у формі дигідрохлориду. ток з вмістом різних обсягів триметазидину

Доля триметазидину дигідрохлориду складає ЯХаблице /: Загольні формули ди З яндів паблеток від 15 до 3095 загальної маси таблетки, переважно г п м Й - від 15 до 1895. пана В СМ

Фахівці в даній галузі техніки вважають, що рілеметазидину дигідрохлорнд 5 (8

Й . ШПідроксипровівметинцелюлоза. пе 74 174 притаманна матриксним таблеткам кінетика виві- ІПолівілон 134 87 7 льнення активної речовини залежить від складу та ІЖКальційводневна фосфат дигідрат 2 855 доз і обсягу основного компоненту матриксу, яким, зок- всю еві діскски міне ни ну ба рема, в цьому випадку є похідне целюлози. | сему ие я ет

Проте, несподівано, виявляється, що кінетика І І Шк НІ 4 вивільнення активної речовини, притаманна мат- І Приклад 2 Що т риксній таблетці згідно з цим винаходом, не зале- Приклад 2 показує, що різниця в обсягах гідро- жить ані від кількості, ані від ступеню чистоти ви- ксипропілметилцелюлози не впливає на розчиню- користовуваного похідного целюлози. | вальну кінетику таблетки.

Різноманітні препарати, при виготовленні яких Таблиця 2; Загадені формує гтмінчі збсжен підрокснпрпонієметитнеяктзи використовувались, З "одного боку, пдроксипропіл- ую 0 ма метилцелюлози різної в'язкості і, з іншого боку, і п ИН різні обсяги гідроксипропілметилцелюлози одна- а и ВН НН кового ступеню чистоти, виявили еквівалентну п клокснцрогілметнщеюновя па з кінетику вивільнення активної речовини, що вказує Кклвівавоцневий фосфат литідлат р 523 на існування певної взаємодії між похідним целю- НСтгеврат магнію В: М лози і триметазидином. Безводний колоїдний діоксид аремнию 40000 - : Гегольна Мора ВЕНИ сн очні

Цей винахід також стосується процесу вигото- влення матриксної таблетки. Матриксна таблетка Таблиця З показує процент речовини, що ви- може виготовлятись шляхом мокрої грануляції з вільняється протягом певного проміжку часу зі подальшою компресією, шляхом сухої грануляції з складу ФА та Фо. подальшою компресією, а також шляхом прямої Тоблича. 3: Кінетика вивільнення активної речовини компресії. Перевага надається мокрій грануляції з о Часітод) Процент речовини, що вивільняється (953; подальшою компресією. Фа Ф5 !

Мокру грануляцію виконують шляхом змішу- у с- вання триметазидину, полівідону та розчинника з З 5 нх ! подальшим змочуванням отриманої суміші. Такий з хо : з і перший етап спричиняють до створення навколо і 97 з6 ш активного інгредієнту гідрофільного середовища, Приклад 3: шо що сприяє таб; розчиненню, а також дозволяє Приклад З показує, що різні ступені чистоти

ПТРдавом най льш однорідні дози. - використовуваної гідроксипропілметилцелюлози а другому етапі попередньо отриманий гра- не впливають на розчинювальну кінетику таб- нулят змішують з похідним целюлози. Після цього петки до суміші додають змащувальний агент та агент, табу зи: сах / знінні стнулені икотююгу хідровсттрем хека неоови що підвищує плинність. На третьому етапі перед- шроти нин НН бачають компресію отриманої змащеної суміші. г а

Таким чином виготовляють таблетки, які після Трименедвнну впідрохлювий 00000001350035 13 цього в разі потреби покривають оболонкою за Гідропропінметиацетолога ч000 СТ в - і. ! . Гідропроцілметялцсллога 300 с - - | 73 стандартною технологією. й Гідролропітметятиепиога 300 000 СТ - т 1- Е

Приклади, наведені нижче, ілюструють вина- Повіяідон вл зо Е хід, але жодним чином його не обмежують. Мат- Хальційволнкяна фосфех дитілрих зп я пе риксні таблетки, описані в Прикладах, виготовляли Безвацний потойдний, діожендкреміно да шШУШИ Н 4 наступним чином:

Таблиця 5 показує процент речовини, що ви- Триметазидину дигідрохлорид 20мг вільняється протягом певного проміжку ч і курудзяний крохмаль МГ

Єєтьс: отяго евного о асу з К З охма 26 складу Ф3З, Фб та Ф7. Манітол З4мМг з аблиця З Кінетика вивільнення цктивної реховини Полівідон Ам

Часікод) Піроцен речовинн, що вивільняється (5) Стеарат магнію 1мг (Фу. З2З2К00ЗЗ 5 55-0- Я Тальк 5МГ 1 43 а за Середню концентрацію плазми показано на 1 І6з ізо бо Фігурі 1 з |в Івз 83 УР ! 4 1605 поз об Фіг.1 - плазмова кінетика триметазидину; се-

Приклад 4 : Дослідження плазмової кінетики редня плазмова концентрація триметазидину (в

Плазмову кінетику досліджували після прийо- нг/л) після перорального прийому 12 здоровими му 12 здоровими волонтерами матриксної таблет- волонтерами таблетки, виготовленої за формулою ки, виготовленої за формулою Ф3, яка описана в ФЗ, та ШВ-форми.

Прикладі 1 Ця діаграма чітко показує, що форма Ф3 за-

Прийом здійснювали протягом 4 днів за схе- безпечує подовжене вивільнення триметазидину, мою дві таблетки на день. Плазмову кінетику таб- водночас підтримуючи великий максимальний летки, виготовленої за формулою Ф3, було порів- рівень плазми після кожного прийому. няно з цим показником для таблетки зі швидким Після кожного прийому спостерігається рівень вивільненням активної речовини (ШВ), яку прий- плазми, що наближується до Зоцг/л і мало відріз- мали протягом 4 днів за схемою три таблетки на няється від рівня, якии досягається при вживанні день ШВ-форми. Наприкінці 24-годинного періоду рі-

Загальна формула таблетки зі швидким виві- вень плазми перевищує 40 мг/л, тоді як для ШВ- льненням активної речовини (ШВ) виглядає насту- форми цей показник становить лише близько пним чином: ци.

Концентрація плазми (шг/я) ниджи ЦІВ (ве , ! 160 кайй-к 3 й 80 КУ зу Ь й вк т М я х ї ; Я ча 2. й -й і С. в я га А ША 50 а Я ча " х У

З С г г. х х .. 5 Її Щч ї; - мч 2 т 8. У К ГУ у - 404 я) че о Час (года)

Ох 7577 7 Я 85 87 90 5

Фіг. 1

Комп'ютерна верстка І.Скворцова Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601