CN1842333A - 口服缓释片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在服用初期4－(2－甲基－1－咪唑基)－2，2－二苯基丁酰胺(KRP－197)血中浓度没有急速的血中浓度上升、并且可以长时间维持适度的血中浓度的口服缓释片剂。在含有KRP－197作为有效成分的药物组合物中掺合有凝胶形成物质为特征的口服缓释片剂。

Description

口服缓释片剂
技术领域
本发明涉及可以长时间保持有望用作尿频、尿失禁的治疗药的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺(以下简称为KRP-197)的血中浓度的口服给药缓释片剂。
背景技术
近年来，老年人的尿失禁正成为社会性的问题，尿频、尿失禁治疗药物的开发很繁盛。KRP-197是杏林制药株式会社创制的新型化合物(专利文献1)，具有选择性的毒蕈碱拮抗作用，被视为有望治疗尿频、尿失禁的药物(非专利文献1)。作为关于KRP-197的制剂剂型，口服固体剂型已有公开(专利文献2)。
然而，尽管KRP-197口服后迅速被吸收，但半衰期短，现有的口服固体剂型1日必须给药数次。
专利文献1：特开平7-15943号公报
专利文献2：WO01/34147 A1册子
非专利文献1：Bioorg.Med.Chem.，1999，7，1151-1161。
发明内容
尿频、尿失禁患者由于该症状而很难长时间外出，因此，减少服用次数不仅涉及将患者生活进行质的提高，也可期待减少忘了服药等来改善药剂的正常使用率。此外，具有毒蕈碱拮抗作用的化合物，已知有引起口渴的副作用，避免急速血中浓度上升也可以期待作为避免副作用的措施。本发明是提供KRP-197在服用初期没有急速的血中浓度上升，并且可以长时间维持适度的血中浓度的口服缓释片剂。
本发明者们通过在药物组合物中将KPR-197与凝胶形成物质进行掺合并压缩成形为片剂，完成了抑制KPR-197从片剂中的释放速度的口服缓释片剂。
即，本发明是关于以下内容：
1)一种口服缓释片剂，其特征在于在含有KPR-197作为有效成分的药物组合物中掺合有凝胶形成物质；
2)1)中所述的口服缓释片剂，其特征在于前述凝胶形成物质是羟丙基甲基纤维素；
3)1)中所述的口服缓释片剂，其特征在于在药物组合物中含有18～73质量％的羟丙基甲基纤维素；
4)1)中所述的口服缓释片剂，其特征在于将含有KPR-197的颗粒状组合物与含有凝胶形成物质的组合物混合，制备成打片用的颗粒组合物；
5)权利要求4的口服缓释片剂，其特征在于使用4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的溶液来制备颗粒状组合物。
这样制备的口服缓释片剂，凝胶形成物质通过吸水溶胀形成的凝胶层抑制从药物片剂中扩散。
附图说明
图1是表示实施例1～6以及对比例1的溶出曲线的图。
图2是表示实施例3以及对比例1的犬血中浓度的图。
实施发明的最佳方式
本发明口服缓释片剂的有效成分KPR-197是在膀胱中具有选择性抗胆碱作用的尿频、尿失禁治疗药4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺。
本发明口缓释片剂中的凝胶形成物质是可以形成以下物体的物质：含有溶媒而溶胀，其胶体粒子互相连接，形成三维网状结构，失去流动性形成胶状物样的物体。在制剂上，主要作为粘合剂、增粘剂以及缓释性基质使用。例如可以使用阿拉伯胶、琼脂、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸钠、丙二醇褐藻酸酯、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素。其中优选使用羟丙基甲基纤维素(以下简称为HPMC)，是本发明的特征。
HPMC是信越化学工业(株)的以商品名“metlose”销售，有羟丙氧基或甲氧基的取代度或粘度不同的各种类型，本发明中，metlose60SH(HPMC2910)或者90SH(HPMC2208)型，平均粘度是4000cps的特别适合。
HPMC等凝胶形成物质的掺合量优选在含有KPR-197的药物组合物中是18～73质量％。
作为药物组合物中凝胶形成物质以外的成分，可以使用药物制备中通常使用的赋形剂(例如乳糖、葡萄糖等糖类，D-山梨糖醇、甘露糖醇等糖醇类，结晶纤维素等纤维素类，玉米淀粉或部分α化淀粉等淀粉类，其中优选部分α化淀粉)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬化油等，优选硬脂酸镁)以及高级醇(例如月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、羊毛脂醇等)。此外，根据需要也可以添加粘合剂或pH调节剂(例如己二酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、葡糖酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸、褐藻酸等有机酸)等。
本发明的口服缓释片剂的制备方法是，在含有KPR-197的药物组合物中以粉末形式添加HPMC等凝胶形成物质，然后直接压缩制成片剂，或者也可以将根据通常的方法制粒得的颗粒压缩成形制成片剂。
其中，优选将含有KPR-197的颗粒状组合物与含有凝胶形成物质的组合物混合制备成打片用的颗粒组合物，然后将该颗粒组合物压缩成形制成片剂。
此外，在制备含有KPR-197的颗粒状组合物时，如果将KPR-197以溶液状态添加来制粒，可以得到更均匀的颗粒，从而可以确保含量的均一性。作为溶解溶液，只要是能溶解KPR-197的溶液都可以，但优选乙醇和水的混合溶液，其中优选使用每100质量份的乙醇对应20～40质量份的水的混合液来制备。
根据需要，可以在压缩成形的片剂上按照常法实施薄膜包衣。包衣剂没有特别的限制，可以使用通常使用的水溶性聚合物。
根据本发明，可以制备含有较低用量的有效成分的口服缓释片剂。也就是说，可以使单位剂型的药物组合物中含有的有效成分4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的范围为0.025～5mg，优选0.1～1mg，更优选0.2～0.7mg。
以下列举实施例更详细地说明本发明，但本发明的范围不受这些
实施例限制。
实施例1
将710g的部分α化淀粉(商品名“Starch 1500G”，Colorcon(株)制)加入到流涂机(flow coater)-FBG-5(Freund产业(株)制)中，将在乙醇(95)与水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，质量％比)喷雾1250g，得到造粒物。将该造粒物过850μm筛整粒后，得到KRP-197颗粒。在14.55g该KRP-197颗粒中加入部分α化淀粉30g、羟丙基甲基纤维素2910(商品名“Metolse 60SH-4000”，信越化学工业(株)制)10g以及硬脂酸镁(太平化学产业(株)株)0.45g，将混合物作为打片用颗粒于单冲打片机(冈田精工(株)制)上压缩成形，制成直径6.5mm，质量为110mg的片剂(1片中KRP-197的含有量是0.7mg)。
实施例2
将710g的部分α化淀粉加入到流涂机-FBG-5中，将在乙醇(95)与水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，质量％比)喷雾1250g，得到造粒物。将该造粒物过850μm筛整粒后，得到KRP-197颗粒。在14.55g该KRP-197颗粒中加入40g羟丙基甲基纤维素2910以及硬脂酸镁0.45g，将混合物作为打片用颗粒于单冲打片机上压缩成形，制成直径6.5mm，质量为110mg的片剂(1片中KRP-197的含有量是0.7mg)。
实施例3
将710.0g的部分α化淀粉加入到流涂机-FBG-5中，将在乙醇(95)与水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，质量％比)喷雾1250g，得到造粒物。将该造粒物过850μm筛整粒后，得到KRP-197颗粒。在14.55g该KRP-197颗粒中加入部分α化淀粉14.55g、80g羟丙基甲基纤维素2910以及硬脂酸镁0.9g，将混合物作为打片用颗粒于单冲打片机上压缩成形，制成直径8mm，质量为220mg的片剂(1片中KRP-197的含有量是0.7mg)。
实施例4
将3562.5g的部分α化淀粉加入到流涂机-FBG-5中，将在乙醇(95)与水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，质量％比)喷雾2678.6g，得到造粒物。将该造粒物过850μm筛整粒后，得到KRP-197颗粒。在396g该KRP-197颗粒、部分α化淀粉724.5g、以及360g羟丙基甲基纤维素2910中加入硬脂酸镁4.5g，将所得的混合物作为打片用颗粒于小型全自动打片机(HataIron Works Co.，Ltd.制)上压缩成形，制成直径7.5mm，质量为165mg的片剂(1片中KRP-197的含有量是0.5mg)。
实施例5
将1087.5g的部分α化淀粉加入到流涂机-FBG-5中，将在乙醇(95)与水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，质量％比)喷雾894g，得到造粒物。将该造粒物过850μm筛整粒后，得到KRP-197颗粒。在352g该KRP-197颗粒、部分α化淀粉320g、以及640g羟丙基甲基纤维素2910中加入硬脂酸镁8.0g，将所得的混合物作为打片用颗粒于小型全自动打片机上压缩成形，制成直径7.5mm，质量为165mg的片剂(1片中KRP-197的含有量是0.5mg)。
实施例6
将1087.5g的部分α化淀粉加入到流涂机-FBG-5中，将在乙醇(95)与水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，质量％比)喷雾894g，得到造粒物。将该造粒物过850μm筛整粒后，得到KRP-197颗粒。在352g该KRP-197颗粒以及960g羟丙基甲基纤维素2910中加入硬脂酸镁8.0g，将所得的混合物作为打片用颗粒于小型全自动打片机上压缩成形，制成直径7.5mm，质量为165mg的片剂(1片中KRP-197的含有量是0.5mg)。
对比例1
将243.2g的部分α化淀粉和970.8g结晶纤维素(商品名“Abicel-PH301”旭化成(株)制)加入到流涂机-FBG-5中，将溶解有2g的KRP-197和12.8g的聚乙烯吡咯烷酮(商品名“Povidone”，BASF公司制)的乙醇(95)/水的混合液(1∶1，质量％比)喷雾，得到造粒物。将该造粒物过850μm筛整粒后，加入硬脂酸镁3.2g，将所得的混合物作为打片用颗粒于旋转打片机HT-P18SSII(Hata Iron Works Co.，Ltd.制)上压缩成形，制成直径7.5mm，质量为154mg的素片(simpletablet)。在得到的素片上，通过常法每片包衣OPADRY 03 A45009(Colorcon公司制)6mg，加入微量的巴西棕榈蜡(商品名“Polishingwax-103”，Freund产业(株)制)，制成薄膜包衣片剂(1片中KRP-197的含有量是0.25mg)。
实验例1
将实施例1～6以及对比例1的片剂，按照第14版日本药典溶出试验第2法，转数为每分钟50转，在37℃的纯净水900mL中进行溶出试验。其结果如图1所示。
由图1可确认，与对比例1的片剂相比，实施例1～6的片剂都显示出缓释性。
实验例2
将实施例3和对比例1的片剂各一片对犬口服给药时，KRP-197的血中浓度变化如图2所示。
由图2可确认，与对比例1的制剂相比，实施例2的片剂具有抑制血中浓度的急剧上升并且可维持血中浓度的倾向。
产业实用性
根据本发明，通过在药物组合物中掺合KPR-197与凝胶形成物质并制成片剂，得到抑制KPR-197的释放速度的口服缓释片剂。因为该口服缓释片剂可通过增大凝胶形成物质以及片剂质量来长时间抑制KRP-197的释放，所以可以作为1日1次口服给药的制剂来利用。

Claims (5)

1.一种口服缓释片剂，其特征在于在含有4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺作为有效成分的药物组合物中掺合有凝胶形成物质。
2.权利要求1所述的口服缓释片剂，其特征在于该凝胶形成物质是羟丙基甲基纤维素。
3.权利要求1所述的口服缓释片剂，其特征在于在药物组合物中含有18～73质量％的羟丙基甲基纤维素。
4.权利要求1所述的口服缓释片剂，其特征在于将含有4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的颗粒状组合物与含有凝胶形成物质的组合物混合，制备成打片用的颗粒组合物。
5.权利要求4的口服缓释片剂，其特征在于使用4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的溶液来制备颗粒状组合物。
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