WO2005011682A1 - 経口徐放性錠剤 - Google Patents

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tablet
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Ryouichi Hoshino
Katashi Nakashima
Kazuo Kazama
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to 4_ (2-methyl-11-imidazolyl) _2,2-diphenylbutyramide (hereinafter abbreviated as KRP-197), which is expected to be useful as a therapeutic agent for pollakiuria and urinary incontinence.
  • KRP-197 4_ (2-methyl-11-imidazolyl) _2,2-diphenylbutyramide
  • the present invention relates to a sustained release tablet for oral administration that can maintain blood concentration for a long time.
  • KRP-197 is a novel compound created by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. (Patent Document 1), has selective muscarinic antagonism, and is regarded as a promising therapeutic agent for pollakiuria incontinence (Non-patent Document 1). ).
  • Patent Document 2 As a formulation for KRP-197, an oral solid formulation has already been disclosed (Patent Document 2).
  • KRP-197 is absorbed immediately after taking it, a conventional oral solid preparation having a short elimination half-life requires administration several times a day.
  • Patent Document 1 JP-A-7-15943
  • Patent document 2 W ⁇ 01 / 34147 A1 pamphlet
  • Non-patent document l Bioorg.Med.Chem., 1999, 7, 1151-1161.
  • the present inventors blended KRP-197 and a gel-forming substance in a pharmaceutical composition and formed a compression-molded tablet, thereby controlling the release rate of KRP-197 from the tablet to provide an oral sustained-release tablet. Is completed.
  • An oral sustained-release tablet characterized by incorporating a gel-forming substance into a pharmaceutical composition containing KRP-197 as an active ingredient
  • An oral sustained-release tablet according to 1) which comprises mixing a granular composition containing KRP-197 with a composition containing a gel-forming substance to produce a granular composition for tableting. ;
  • the gel-forming substance swells by absorbing water, and the formed gel layer controls the diffusion of the drug from the tablet. is there.
  • FIG. 1 is a graph showing elution curves of Examples 1 to 6 and Comparative Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in dog blood concentration in Example 3 and Comparative Example 1.
  • KRP-197 an active ingredient of the oral sustained release tablet of the present invention, is a therapeutic agent for urinary frequency incontinence, which has a selective anticholinergic effect on the bladder, 4_ (2-methyl-11).
  • the gel-forming substance in the oral sustained-release tablet of the present invention refers to a jelly-like substance that has swollen in a solvent, has colloidal particles connected to each other, has a three-dimensional network structure, and has lost fluidity. It is a substance that can be formed.
  • hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter abbreviated as HPMC) is suitably used and is a feature of the present invention.
  • HPMC is commercially available from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. under the trade name of "Metroise”. There are various types having different degrees of substitution and viscosity of hydroxypropoxyl group ⁇ methoxyl group. (HPMC2910) or 90SH (HPMC2208) types with an average viscosity of 4000 cps are particularly suitable.
  • the amount of the gel-forming substance such as HPMC is determined in the pharmaceutical composition containing KRP-197.
  • Components other than the gel-forming substance in the pharmaceutical composition include excipients usually used in the production of pharmaceuticals (eg, sugars such as lactose and glucose, sugar alcohols such as D-sorbitol and mannitol, crystalline cellulose).
  • excipients eg, sugars such as lactose and glucose, sugar alcohols such as D-sorbitol and mannitol, crystalline cellulose.
  • lubricants eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hardened oil, and the like.
  • Can be magnesium stearate) and higher alcohols eg, laurinole alcohol, cetanol, stearyl alcohol, oleyl alcohol,
  • a binder or a pH adjuster for example, adipic acid, ascorbic acid, erythorbic acid, citric acid, dalconic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, malic acid, aspartic acid, gnoretamic acid, alginic acid, etc.
  • Organic acids may be added.
  • the method for producing an oral sustained-release tablet of the present invention comprises the steps of: adding a gel-forming substance such as HPMC to a pharmaceutical composition containing KRP-197 as a powder;
  • tablets may be produced by compression-molding granules granulated by a conventional method.
  • a granular composition containing KRP-197 and a composition containing a gel-forming substance Is preferably mixed to produce a granule composition for tableting, and the granule composition is compression-molded to produce a tablet.
  • KRP-197 when producing a granular composition containing KRP-197, if KRP-197 is added in a solution state and granulated, more uniform granules can be obtained and the uniformity of the content can be improved. Can be secured.
  • a solution that can dissolve KRP-197 is good, but a mixed solution of 2040 parts by mass of water with respect to 100 parts by mass of ethanol is used even if a mixed solution of ethanol and water is preferred. It is preferable to manufacture it.
  • a film can be applied to the compression-molded tablet according to a conventional method.
  • the coating agent is not particularly limited, and a commonly used water-soluble polymer can be used.
  • the active ingredient 4_ (2-methyl_1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutyramide per unit dosage form of the pharmaceutical composition is in the range of 0.025 to 5 mg, preferably 0.1 to lmg. , More preferably 0.2 to 0.7 mg.
  • Granules for tableting were obtained by adding 40 g of hydroxypropylmethylcellulose 29.40 g and magnesium stearate 0.45 g to 14.55 g of the KRP-197 granules and compression-molding with a single tableting machine to a diameter of 6.5 mm. A tablet weighing 110 mg (KRP-197 content in one tablet: 0.7 mg) was produced.
  • the granulated product was sieved and sized with a 850 ⁇ sieve to obtain KRP-197 granules.
  • the granulated product was sieved with an 850 / im sieve to obtain KRP-197 granules.
  • KRP-197 granules (396 g), partially alpha-starched starch (7245 g) and hydroxypropyl methylcellulose 2910 (360 g), mixed with magnesium stearate (4.5 g) to form granules for tableting.
  • the tablets were compression-molded with Hatatsutsusho Co., Ltd.) to produce tablets having a diameter of 7.5 mm and a mass of 165 mg (KRP-197 content in one tablet: 0.5 mg).
  • KRP-197 dissolved in a mixture of (95) and water (ethanol (95): water: KRP_197 76. 894 g of (1: 22 ⁇ 5: 1 ⁇ 4, mass% ratio) was sprayed to obtain a granulated product.
  • the granulated product was sieved with an 850 ⁇ m sieve to obtain KRP-197 granules.
  • KRP-197 granules were mixed with 352 g of KRP-197 granules and 960 g of hydroxymethyl propylmethylcellulose 2910 960 g by heating 8.0 g of magnesium stearate to form granules for tableting, and were compression-molded with a small automatic tableting machine to a diameter of 7.5 mm.
  • Fig. 2 shows changes in the blood concentration of KRP-197 when one tablet each of Example 3 and Comparative Example 1 was orally administered to a dog.
  • Example 3 suppressed the rapid increase in blood concentration and maintained a tendency to maintain the blood concentration as compared with the preparation of Comparative Example 1.
  • an oral sustained-release tablet having a controlled release rate of KRP-197 was obtained by mixing KRP-197 and a gel-forming substance in a pharmaceutical composition to form a tablet.
  • This oral sustained-release tablet can be used as a once-daily oral dosage form because the release of KRP-197 can be controlled over a long period of time by increasing the amount of gel-forming substance and tablet mass. I can do it.

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Abstract

　（課題）　服用初期における４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド（ＫＲＰ−１９７）の血中濃度の急激な血中濃度上昇がなく、かつ適度な血中濃度を長時間持続させることが可能な経口徐放性錠剤を提供する。 　（解決手段）　ＫＲＰ−１９７を有効成分として含有する医薬組成物中にゲル形成物質を配合することを特徴とする経口徐放性錠剤。

Description

明 細 書
経口徐放性錠剤
技術分野
[0001] 本発明は、頻尿 ·尿失禁の治療薬としての有用性が期待される 4_ (2—メチルー 1一 イミダゾリル )_2， 2—ジフヱニルブチルアミド（以下 KRP—197と略す）の血中濃度を 長時間持続できる経口投与用の徐放性錠剤に関する。
^景技術
[0002] 近年、高齢者の尿失禁が社会的問題となる中で、頻尿'尿失禁治療薬の開発が盛 んである。 KRP— 197は杏林製薬株式会社において創製された新規化合物であり（ 特許文献 1)、選択的ムスカリン拮抗作用を有し、頻尿'尿失禁治療薬として有望視さ れている（非特許文献 1)。 KRP— 197に関する製剤剤型としては経口固形製剤が既 に開示されてレ、る（特許文献 2)。
[0003] しかし、 KRP-197は服用後速やかに吸収されるが、消失半減期が短ぐ従来の経 口固形製剤では、 1日に複数回の投与を行う必要がある。
特許文献 1 :特開平 7 - 15943号公報
特許文献 2 :W〇01/34147 A1パンフレット
非特許文献 l : Bioorg. Med. Chem. , 1999,7,1151-1161.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 頻尿 ·尿失禁の患者はその症状から、長時間の外出が困難であることが多ぐこの ため、服用回数を減らすことは、患者の生活の質的向上につながるだけでなぐ薬の 飲み忘れも減少する等、薬剤の適正使用率の改善も期待できる。また、ムスカリン拮 抗作用を有する化合物は、副作用としてロ渴を引き起こすことが知られており、急激 な血中濃度の上昇を回避することは、副作用を回避する手段としても期待し得る。本 発明は、服用初期における KRP— 197の急激な血中濃度上昇がなぐかつ適度な血 中濃度を長時間持続させることが可能な経口徐放性錠剤を提供するものである。 課題を解決するための手段 [0005] 本発明者らは医薬組成物中に KRP-197とゲル形成物質を配合し、圧縮成形した 錠剤とすることにより、 KRP— 197の錠剤からの放出速度を制御し経口徐放性錠剤を 完成したものである。
[0006] すなわち、本発明は、
1 ) KRP— 197を有効成分として含有する医薬組成物中にゲル形成物質を配合す ることを特徴とする経口徐放性錠剤；
2) 前記ゲル形成物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする 1)に記載の経口徐放性錠剤；
3) 医薬組成物中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを 18 73質量％含有する ことを特徴とする 1)記載の経口徐放性錠剤；
4) KRP - 197を含有する顆粒状組成物と、ゲル形成物質を含有する組成物とを混 合して打錠用顆粒組成物を製造することを特徴とする 1)の経口徐放性錠剤；
5)顆粒状組成物を、 4一（2—メチルー 1一イミダゾリル)一 2, 2—ジフエニルブチルアミド の溶解液を用いて製造することを特徴とする請求項 4の経口徐放性錠剤； に関するものである。
発明の効果
[0007] このようにして製した経口徐放性錠剤は、ゲル形成物質が、水を吸収することによつ て膨潤し、形成されたゲル層が錠剤からの薬物の拡散を制御するものである。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]実施例 1一 6及び比較例 1の溶出曲線を示すグラフ
[図 2]実施例 3及び比較例 1のィヌ血中濃度推移を示すグラフ
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の経口徐放性錠剤の有効成分である KRP-197とは、膀胱に選択的な抗コ リン作用を有する頻尿'尿失禁治療薬である、 4_ (2—メチルー 1一イミダゾリル)— 2， 2
—ジフエニルブチルアミドである。
[0010] 本発明の経口徐放性錠剤におけるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、その コロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様 の物体を形成可能な物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤及び徐放性基剤と して使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビエルピロリドン、アルギン酸ナ トリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビ二ルポリマー、カル ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グァガム、ゼラチン 、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ポリビニノレアノレ コール、メチルセルロース、ヒドロキシェチルメチルセルロースが使用できる。中でもヒ ドロキシプロピルメチルセルロース（以下 HPMCと略す）が好適に用いられ、本発明 の特徴である。
[0011] HPMCは信越化学工業 (株）より「メトローズ」の商品名で市販されており、ヒドロキ シプロボキシル基ゃメトキシル基の置換度や粘度の異なる種々のタイプのものがある 力 本発明ではメトローズ 60SH (HPMC2910)もしくは 90SH (HPMC2208)タイ プで、平均粘度が 4000cpsのものが特に適している。
[0012] HPMC等のゲル形成物質の配合量は、 KRP— 197を含有する医薬組成物中に、
18— 73質量％が好適である。
[0013] 医薬組成物中のゲル形成物質以外の成分としては、医薬品の製造に通常用いら れる賦形剤（例えば乳糖、ブドウ糖などの糖類、 D—ソルビトール、マンニトールなどの 糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプンゃ部分 アルファ一化デンプンなどの澱粉類などで、好ましくは部分アルファ一化デンプン）、 滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油 などで、好ましくはステアリン酸マグネシウム）及び高級アルコール (例えば、ラウリノレ アルコール、セタノール、ステアリルアルコール、ォレイルアルコール、ラノリンアルコ ール等）を使用することができる。またその他必要に応じて結合剤又は pH調整剤（例 えば、アジピン酸、ァスコルビン酸、エリソルビン酸、クェン酸、ダルコン酸、コハク酸、 酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、ァスパラギン酸、グノレタミン酸、アルギン酸等の有機酸） 等を添加しても良い。
[0014] 本発明の経口徐放性錠剤の製造方法は、 KRP - 197を含む医薬組成物に HPM C等のゲル形成物質を粉末で添加して、そのまま直接圧縮して錠剤を製する力、、ある いは常法により造粒した顆粒を圧縮成形して錠剤を製しても良い。
[0015] 中でも、 KRP— 197を含有する顆粒状組成物と、ゲル形成物質を含有する組成物 とを混合して打錠用顆粒組成物を製造し、該顆粒組成物を圧縮成形して錠剤を製造 するのが好ましい。
[0016] また、 KRP— 197を含有する顆粒状組成物を製造する際には、 KRP-197を溶液状 態で添加し造粒すれば、より均質な顆粒が得られ、含量の均一性が確保できる。溶 解溶液としては、 KRP-197を溶解できる溶液であれば良レ、が、エタノールと水の混合 溶液が好ましぐ中でもエタノール 100質量部に対して 20 40質量部の水との混液 を使用して製造することが好ましい。
[0017] 必要に応じて、圧縮成形した錠剤に、常法に従レ、フィルムコーティングを施すことが できる。コーティング剤は特に限定されず、通常用いられている水溶性ポリマーを使 用すること力 Sできる。
[0018] 本発明によれば、比較的低用量の有効成分を含有した経口徐放性錠剤を製造す ること力 Sできる。すなわち、医薬組成物単位剤形あたり有効成分である 4_ (2—メチル _1一イミダゾリル)— 2, 2—ジフエニルブチルアミドを 0. 025から 5mgの範囲で、好まし くは 0. 1— lmg、より好ましくは 0. 2力ら 0. 7mgの範囲で含有させることができる。
[0019] 以下、実施例を挙げて、更に本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら の実施例によってなんら限定されるものではない。
実施例 1
[0020] 部分アルファ一化デンプン（商品名「スターチ 1500G」、カラコン (株)製） 710gをフ ローコーター FBG_5 (フロイント産業（株）製）に入れ、エタノール（95)と水の混液に KRP—197を溶角军した f夜（エタノーノレ（95)：水： KRP_197 = 76. 1 : 22. 5 : 1. 4、質 量％比）を 1250g噴霧し造粒物を得た。この造粒物を 850 μ mの篩で篩過整粒した 後、 KRP—197顆粒を得た。この KRP—197顆粒 14. 55gに、部分アルファ一化デン プン 30g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメトロース 2910 (商品名「メトローズ 60 SH— 4000」、信越化学工業 (株)製） 10g及びステアリン酸マグネシウム
(太平化学産業 (株)製) 0. 45gを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、単発打錠 機（岡田精ェ (株)製）で圧縮成形して、直径 6. 5mm、質量 l lOmgの錠剤（1錠中の KRP—197含有量： 0. 7mg)を製した。
実施例 2 [0021] 部分アルファ一化デンプン 710gをフローコーター FBG—5に入れ、エタノール（95 )と水の混液に KRP—197を溶解した液（エタノール（95)：水： KRP— 197 = 76. 1 : 2 2. 5 : 1. 4、質量％比）を 1250g噴霧し造粒物を得た。この造粒物を 850 μ ΐηの篩で 篩過整粒し KRP— 197顆粒を得た。この KRP— 197顆粒 14. 55gに、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース 2910 40g及びステアリン酸マグネシウム 0. 45gを加えて混 合したものを打錠用顆粒とし、単発打錠機で圧縮成形して直径 6. 5mm,質量 110 mgの錠剤（1錠中の KRP— 197含有量: 0. 7mg)を製した。
実施例 3
[0022] 部分アルファ一化デンプン 710· Ogをフローコーター FBG—5に入れ、エタノール（ 95)と水の混液に KRP—197を溶解した液（エタノール（95)：水： KRP— 197 = 76. 1 : 22. 5 : 1. 4、質量％比）を 1250g噴霧し造粒物を得た。この造粒物を 850 μ ΐηの 篩で篩過整粒した後、 KRP— 197顆粒を得た。この KRP— 197顆粒 14. 55gに、部 分アルファ一化デンプン 14. 55g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 80g 及びステアリン酸マグネシウム 0. 9gを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、単発打 錠機で圧縮成形して直径 8mm、質量 220mgの錠剤を製した（1錠中の KRP-197 含有量: 0. 7mg)。
実施例 4
[0023] 部分アルファ一化デンプン 3262. 5gをフローコーター FBG—5に入れ、エタノール
(95)と水の混液に KRP—197を溶解した液（エタノール（95)：水： KRP— 197 = 76. 1 : 22. 5 : 1. 4、質量％比）を 2678· 6g噴霧し造粒物を得た。この造粒物を 850 /i m の篩で篩過整粒した後、 KRP— 197顆粒を得た。 KRP— 197顆粒 396g、部分アルフ ァー化デンプン 724· 5g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 360gに、ス テアリン酸マグネシウム 4. 5gを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、小型全自動 打錠機 (畑鐡ェ所 (株)製)で圧縮成形して直径 7. 5mm、質量 165mgの錠剤（1錠 中の KRP—197含有量： 0· 5mg)を製した。
実施例 5
[0024] 部分アルファ一化デンプン 1087. 5gをフローコーター FBG—5に入れ、エタノール
(95)と水の混液に KRP—197を溶解した液（エタノール（95)：水： KRP_197 = 76. 1 : 22· 5 : 1 · 4、質量％比）を 894g噴霧し造粒物を得た。この造粒物を 850 μ mの篩 で篩過整粒した後、 KRP—197顆粒を得た。 KRP— 197顆粒 352g、部分アルファ一 化デンプン 320g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 640gに、ステアリ ン酸マグネシウム
8. 0gを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、小型全自動打錠機で圧縮成形して 直径 7. 5mm、質量 165mgの錠剤（1錠中の KRP—197含有量： 0. 5mg)を製した。 実施例 6
[0025] 部分アルファ一化デンプン 1087· 5gをフローコーター FBG—5に入れ、エタノール
(95)と水の混液に KRP—197を溶解した液（エタノール（95)：水： KRP— 197 = 76. 1 : 22· 5 : 1 · 4、質量％比）を 894g噴霧し造粒物を得た。この造粒物を 850 μ mの篩 で篩過整粒した後、 KRP-197顆粒を得た。 KRP-197顆粒 352g及びヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース 2910 960gに、ステアリン酸マグネシウム 8. 0gをカロえて混 合したものを打錠用顆粒とし、小型全自動打錠機で圧縮成形して直径 7. 5mm、質 量 165mgの錠剤（1錠中の KRP—197含有量： 0. 5mg)を製した。
比較例 1
[0026] 部分アルファ一化デンプン 243. 2g及び結晶セルロース（商品名「アビセル PH—3 01」、旭化成（株）製） 970. 8gをフローコーター FBG— 5に入れ、 KRP—197 2gと ポリビュルピロリドン（商品名「ポビドン」、 BASF社製） 12. 8gをエタノール（95) /水 混液（1 : 1、質量％比）に溶解した液を噴霧し造粒物を得た。造粒物を 850 μ ΐηの篩 で篩過整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを 3. 2g加えて混合したものを打錠用 顆粒とし、ロータリー打錠機 HT - P18SSII (畑鉄工所 (株)製)で圧縮成形し直径 7. 5mm、質量 154mgの素錠を得た。得られた素錠に、常法で OPADRY 03A4500 9 (カラコン (株)製）を 1錠あたり 6mgコーティングし、微量のカルナウパロウ（商品名「 ポリシングワックス一 103」、フロイント産業 (株)製）を添加し、フィルムコーティング錠（ 1錠中 KRP—197含有量： 0. 25mg)を製した。
実験例 1
[0027] 実施例 1一 6及び比較例 1の錠剤について、第 14改正日本薬局方溶出試験法第 2 法に準じて、回転数毎分 50回転にて、 37°Cの精製水 900mL中で溶出試験を行つ た。その結果を図 1に示す。
[0028] 図 1から、実施例 1一 6の錠剤は、比較例 1の錠剤に比べて、いずれも徐放性を示 すことが確認された。
実験例 2
[0029] 実施例 3及び比較例 1の錠剤をそれぞれ 1錠、犬に経口投与した時の KRP - 197 の血中濃度推移を図 2に示す。
[0030] 図 2から、実施例 3の錠剤は比較例 1の製剤に比べ、急激な血中濃度の上昇が抑 制され、かっ血中濃度が持続される傾向が確認された。
産業上の利用可能性
[0031] 本発明により、医薬組成物中に KRP— 197とゲル形成物質を配合し、錠剤とするこ とにより、 KRP— 197の放出速度を制御した経口徐放性錠剤が得られた。本経口徐 放性錠剤は、ゲル形成物質の配合量及び錠剤質量を増大することにより、 KRP-19 7の放出を長時間制御可能なことから、 1日 1回経口投与製剤としての利用が可能で める。

Claims

請求の範囲
[1] 4一（2—メチルー 1一イミダゾリル)一 2, 2—ジフエニルブチルアミドを有効成分として含 有する医薬組成物中にゲル形成物質を配合することを特徴とする経口徐放性錠剤。
[2] 前記ゲル形成物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請 求項 1記載の経口徐放性錠剤。
[3] 医薬組成物中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを 18 73質量％含有すること を特徴とする請求項 1記載の経口徐放性錠剤。
[4] 4一（2—メチルー 1一イミダゾリル)一 2, 2—ジフエニルブチルアミドを含有する顆粒状 組成物と、ゲル形成物質を含有する組成物とを混合して打錠用顆粒組成物を製造 することを特徴とする請求項 1の経口徐放性錠剤。
[5] 顆粒状組成物を、 4一（2—メチルー 1一イミダゾリル)一 2, 2—ジフエニルブチルアミドの 溶解液を用いて製造することを特徴とする請求項 4の経口徐放性錠剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006001924A (ja) * 2004-05-20 2006-01-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 固形医薬製剤
JPWO2006080481A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 杏林製薬株式会社 マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法
WO2009096560A1 (ja) 2008-01-31 2009-08-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. イミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤
WO2009096559A1 (ja) 2008-01-31 2009-08-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. イミダフェナシンを有効成分とする口腔内速崩錠の製造方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060188554A1 (en) * 2003-08-04 2006-08-24 Katashi Nakashima Transdermal absorption preparation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1067657A (ja) * 1996-06-18 1998-03-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd マルチプルユニット型持続性製剤
WO2001034147A1 (fr) * 1999-11-11 2001-05-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation solide orale
WO2001076557A1 (fr) * 2000-04-10 2001-10-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4571333A (en) * 1983-06-14 1986-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets
JPS6248618A (ja) * 1985-08-27 1987-03-03 Zeria Shinyaku Kogyo Kk 徐放性製剤およびその製造法
US4734285A (en) * 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
FR2677886B1 (fr) * 1991-06-18 1995-03-31 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale.
JP3294961B2 (ja) 1993-12-10 2002-06-24 杏林製薬株式会社 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
US5399359A (en) * 1994-03-04 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release oxybutynin formulations
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1067657A (ja) * 1996-06-18 1998-03-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd マルチプルユニット型持続性製剤
WO2001034147A1 (fr) * 1999-11-11 2001-05-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation solide orale
WO2001076557A1 (fr) * 2000-04-10 2001-10-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIYACHI H. ET AL.: "Synthesis and antimuscarinic activity of a series of 4-(1-imidazolyl)-2,2-diphenylbutyramides: Discovery of potent and subtype-selective antimuscarinic agents", BIOORG. MED. CHEM,, vol. 7, 1999, pages 1151 - 1161, XP001097491 *
See also references of EP1652522A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006001924A (ja) * 2004-05-20 2006-01-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 固形医薬製剤
JPWO2006080481A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 杏林製薬株式会社 マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法
WO2009096560A1 (ja) 2008-01-31 2009-08-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. イミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤
WO2009096559A1 (ja) 2008-01-31 2009-08-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. イミダフェナシンを有効成分とする口腔内速崩錠の製造方法
US8722133B2 (en) 2008-01-31 2014-05-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for production of orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin as active ingredient

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