KR20040063900A - 메트포르민을 함유하는 서방 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 메트포르민(metformin)과 속도 조절 중합체(rate controlling polymer)를 함유하는 서방 약학 조성물(extended release pharmaceutical composition)과 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

메트포르민을 함유하는 서방 약학 조성물{EXTENDED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING METFORMIN}

메트포르민은 비-인슐린 의존성 당뇨병(타입 2-당뇨병)을 치료하는데 사용되는 비구아나이드류 경구용 항고혈당제이다. 메트포르민 히드로클로라이드는 나쁜 흐름성 및 압축성을 갖는 매우 수용성인 약물이므로, 이의 순수 형태로 압축될 수 없다. 메트포르민은 고투여량 약물이므로, 정제를 제조하는 중에 캡화하는 경향이 특히 높다. 상기 캡화에 의해, 제조 중의 수득율이 손실되고, 품질이 손상된다.

미국 특허 제6,117,451호에는 메트포르민 히드로클로라이드의 흐름성 및 압축성을 개선시키기 위한 특정 크기 및 밀도 범위를 갖는 특정 부형제를 사용하는 것이 개시되어 있다. 상기 부형제들은 메트포르민과 혼합되어, 그 혼합물이 이후에 직접 압착된다. 특정 과립 크기 및 밀도 범위를 갖는 부형제를 사용하면, 비용이 더 들며, 과정이 더 장황해진다.

미국 특허 제5,955,106호에는 서방 메트포르민 히드로클로라이드 정제를 제조하는 습식 조립 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은 메트포르민 및 히드로콜로이드 형성 지연제와 수성 용매를 조립하여 조립 생성물을 형성하는 단계 및 약 0.5 중량% 내지 3 중량%의 잔류 수분 함량까지 상기 조립 생성물을 건조하는 단계를 포함한다.

WO 99/47128에는 이상성 조절 방출 메트포르민 정제를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 상기 방법은 메트포르민 및 서방 물질을 함유하는 개별 과립들의 형태로 내부 고형 입자상을 형성하는 단계, 및 내부 고형 입자상의 과립들이 분산 및 함침된 서방 물질을 포함하는 외부 고형 연속상과 내부 고형 입자상을 형성하는 각 과립들을 혼합하는 단계를 포함한다. 메트포르민 및 서방 물질이 물 또는 유기 용매에 의해 습식 조립됨으로써 상기 내부 입자상이 제조된다. 그 후 내부 입자상이 건조되고 외부 연속상과 혼합되고, 압착되어 정제를 형성한다.

분말 믹스를 응집하는데 사용되는 경우 습식 조립 방법은 조절 방출 매트릭스 배합물에 적당한 흐름 특성들을 부여한다. 그러나, 대부분의 친수성 중합체들은 수성 시스템과 종종 상호작용하여 습식 조립을 어렵게 한다. 습식 조립 방법에서, 중합체의 수화도에 따라 다양한 방출 특성들이 형성된다. 조립제의 유체 부피 및 조립 시간이 또한 방출 특성에 영향을 미칠 수도 있다. 유기 용매를 사용하면 잔류 용매들의 문제점이 생긴다.

그러므로, 유기 용매 또는 물에 의한 습식 조립을 필요로 하지 않고, 특정의 값비싼 직접 압착가능한 부형제를 사용하지 않지만, 혼합물에 양호한 흐름성 및 압착성을 부여하고, 캡화의 문제점을 해결하고 목적하는 서방을 제공하는 간단한 제조방법을 제공하는 것이 바람직하다.

발명의 요약

상기 목적은 본 발명의 독특한 조립/치밀화 방법에 의해 이루어진다. 종래에, 건성 조립 방법이 수분의 도움없이 혼합물을 압입 또는 슬러깅함에 의해 실시된다. 약물 또는 부형제 또는 적용 압입력의 본래 수분은 과립들 사이에 점착성 및 결합성을 제공한다. 본 발명에서, 과립의 함수량을 증가시킴으로써 캡화 문제를 제거할 뿐만 아니라, 보다 나은 경도, 정제에 대한 엘레강스를 부여하고, 마손도가 상당히 감소된다는 점이 밝혀졌다.

3.2 %w/w의 함수량을 갖는 과립들이 허용가능한 정제들을 제공하지만, 8 %w/w까지 함수량을 증가시키면 보다 나은 경도(1.5배 이상까지)를 부여하며, 엘레강스가 개선되고, 마손도가 1/4까지 감소되는 것을 발견하였다. 과립의 함수량은 10%까지 증가될 수 있지만; 7% 이상의 증가는 물리적 특성들을 더이상 개선시키지 않았다. 흥미롭게도, 혼합물의 함수량이 증가함에 의해 정제의 잔류 함수량은 기하급수적으로 증가하지 않았다. 10% 물을 첨가해도, 최종 함수량이 5%인 정제가 제조되었다.

과립의 목적하는 함수량은 수분 조건화(moisture conditioning)에 의해 수득되었다. 수분 조건화는 하기에 의해 실시되었다:

- 성분(들)/혼합물에 한정된 정량의 물을 첨가하는 단계; 또는

- 상기 성분(들) 또는 혼합물을 높은 습도 조건하에 노출시키는 단계; 또는

- 혼합물에 최적의 함수량을 부여하는 상기 부형제들을 선택하는 단계.

본 발명은 메트포르민(metformin) 및 속도 조절 중합체(rate controlling polymer)를 함유하는 서방 약학 조성물(extended release pharmaceutical composition) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 메트포르민 및 속도 조절 중합체를 포함하는 서방 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 약 3.2 중량% 내지 10.0 중량%의 함수량을 가진다.

본 발명은 또한, 메트포르민 단독 또는 속도 조절 중합체 및 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물의 수분 조건화 단계를 포함하는 서방 메트포르민 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 약 3.2 중량% 내지 10.0 중량%의 함수량을 가진다.

수분 조건화라는 용어는 과립들에 최적의 함수량을 부여하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 과립들의 최적의 함수량은 약 3.2 %w/w 내지 10.0 %w.w이다.

본 발명의 방법은 하기의 단계들에 의해 실시된다:

(a) 메트포르민, 속도 조절 중합체 및 다른 약학적 허용가능한 부형제(들) 또는 둘 이상의 성분들의 혼합물을 포함하는, 성분(들)의 수분 조건화 단계;

(b) 압입 또는 슬러깅 단계;

(c) (b)단계의 압입된/슬러깅된 물질을 과립들로 밀링 또는 분쇄하는 단계; 및

(d) 상기 과립들을 압착하여 정제를 형성하는 단계.

본 발명의 방법에 의해 제조된 과립들은 제조하기에 단순하고, 양호한 흐름특성들을 가지며, 산업적 규모로 압착하기에도 용이했다. 캡화에 의한 손실이 완전히 피해짐에 따라 본 발명의 방법은 양호한 수득율을 제공한다.

또한, 본 발명의 방법은 한정된 양의 물을 사용한다는 점에서 습식 조립 방법과 다르기 때문에, 친수성 중합체의 수화도 및 방출 특성들에 있어서 변화성이 제거된다. 과립들의 조립자에 대한 미세과립의 비율이 다양하면 방출 특성들에 영향을 미치지 않는다. 상기 방법은 종래의 건성 조립 방법과는 달리, 한 주기내에서 목적하는 과립들과 미세입자들을 제공하며, 그럼으로써 처리 시간이 단축된다. 또한, 건성 조립 방법에 의한 통상적인 문제점인 먼지 발생이 감소된다. 방출 프로필을 변화시키지 않으면서 압착물/슬러그/정제들이 분말로 분쇄되고, 재압착되어 정제들을 제조할 수 있으므로, 상기 방법은 양호한 재처리 가능성을 가진다.

그러므로, 본 발명은 양호한 강도, 수득율, 심미적 외관 및 목적하는 방출 프로필을 갖는 메트포르민 서방 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 캡화 문제를 제거하는데 특히 유용하다.

본 발명을 위해, 메트포르민은 무기산 또는 유기산의 산부가염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 산들의 예로는 염산, 포름산, 아세트산, 말산, 타르타르산 또는 푸마르산과 같은 산들이 있으며, 어떤 방법으로도 이들을 제한하지는 않는다. 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.

속도 조절 중합체는 유효 성분의 방출 속도를 조절할 수 있는, 상기 약학적 허용가능한 부형제들로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 속도 조절 중합체는 셀룰로오스 유도체, 전분, 검, 알기네이트, 아크릴산 유도체 및 탄수화물계중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

셀룰로오스 유도체는 다른 치환도 및 분자량을 갖는, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 속도 조절 중합체는 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있다. 다른 점성도에 대응하는 다양한 치환도 및/또는 다른 분자량이 적당한 셀룰로오스계 속도 조절 중합체들에 사용될 수 있다.

속도 조절 중합체는 사용된 중합체에 의존하여, 10% 내지 60%의 농도로 사용될 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 중합체는 팽윤하여 친수성 매트릭스 시스템을 형성하며, 이는 메트포르민 염산염의 방출을 조절한다. 상기 정제는 습윤시에 수화하며, 친수성 중합체는 겔 층을 형성한다. 정제에 물이 침투하여, 겔 층의 두께가 증가하고, 메트포르민 염산염이 겔 층 밖으로 천천히 확산한다.

본 발명의 약학적으로 허용가능한 부형제들은 메트포르민과 화학적 및 물리적으로 상용성이고, 정제 경도, 마손도 및 약물 용해를 최적화하는데 도움을 주는, 희석제, 결합제, 분해제, 윤활제, 글라이던트(glidant), 착색제 및 향료제들로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 희석제는 조성물에 벌크(bulk)를 제공하고, 압착성을 개선시키는 약학적으로 허용가능한 부형제들로부터 선택될 수 있다. 상기 희석제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 락토스, 글루코스, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류 금속염, 클레이 또는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 미세결정성 셀룰로오스가 양호한 압착성을 가지기 때문에 특히 바람직하다.

본 발명의 결합제는 결합제로서 작용하기 위한 점착성을 가지는, 약학적 허용가능한 부형제들로부터 선택될 수 있다. 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 가교성 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 천연 검 및 합성 검으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명을 위한 분해제는 전분 또는 변성 전분, 가령 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비젤라틴화 전분, 클레이, 가령 벤토나이트, 몬모릴로나이트 또는 비검(veegum); 셀룰로오스, 가령 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴류, 가령 알긴산 나트륨 또는 알긴산; 가교 셀룰로오스, 가령 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨, 검류, 가령 구아 검 또는 크산탄 검; 가교 중합체, 가령 크로스포비돈(crospovidone); 비등성 제제, 가령 중탄산나트륨 및 시트르산; 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 윤활제는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 다른 알칼리토 금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 PEG 4000으로이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 글라이던트는 콜로이드 이산화 규소 및 탈크로부터 선택된다.

본 발명의 목적을 위해, 수분 조건화는 성분(들)/혼합물에 한정된 양의 물을 첨가하거나, 또는 성분(들) 또는 혼합물을 높은 습도 조건하에 노출시키는 단계; 또는 혼합물에 최적의 함수량을 제공하는 상기 부형제들을 선택하는 단계에 의해 실시된다. 일반적으로, 성분의 수분 조건화가 실시될 수 있지만, 속도 조절 중합체의 수분 조건화는 피해져야 한다.

물을 첨가함에 의한 수분 조건화를 위해, 적당한 혼합기내에서 일정하게 혼합하면서 성분/혼합물에 목적하는 양의 물이 천천히 첨가되어 럼프(lump) 형성이 피해지고, 혼합물/성분들의 자유 흐름 특성들이 유지된다.

그러나, 습도에 의한 수분 조건화를 위해, 성분/혼합물이 트레이내에서 유지되고, 50% 이상의 상대 습도에 노출되거나, 높은 습도 조건(즉, 50% 이상의 상대 습도)하에서 완전한 방법이 실시된다.

수분 조건화된 혼합물 또는 수분 조건화된 성분들을 함유하는 혼합물이 롤러 압착에 의해 압착된다. 상기 압착기는 오목하거나 볼록할 수 있으며, 직선형 또는 확산형 롤러 또는 다른 디자인의 분말 수송 나선부를 갖는다. 임의로, 상기 혼합물은 압착되어 슬러그를 제조할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 메트포르민 단독으로 또는 속도 조절 중합체 및/또는 부형제(들)와 함께, 압착 또는 슬러깅이 실시될 수 있다.

압착/슬러깅된 물질은 진동 조립기/멀티밀(Multimill)/핏츠밀(Fitzmill)과같은 적당한 분쇄기에 의해 분쇄/밀링되며, 목적하는 과립 크기로 걸러진다.

임의 단계로서, 너무 크거나 너무 작은 과립들은 재순환되어 원래의 분말 혼합물과 혼합되어 롤러 압착기 또는 정제화 기계로 통과된다. 보통, (60-메시 체 위에 남은) 조립자(coarse granule)들의 30-70%가 바람직하며, 단일 압착 주기로 보통 수득된다.

상기 과립들은 윤활제에 의해 윤활되며, 정제로 압착된다. 선택적으로, 상기 과립들은 경질의 젤라틴 캡슐로 캡슐화될 수 있다.

선택적으로, 압착 또는 슬러깅에 의해 제조된 과립들에 수분 조건화된 성분들을 혼합하는 단계, 또는 고습도에 상기 과립들을 노출시키거나 높은 습도 조건하에서 상기 방법을 실시하는 단계에 의해 수분 조건화가 실시될 수 있다.

본 발명은 또한, 이하의 실시예들에 의해 상술되며, 이에 제한되지는 않는다.

이하 실시예 1에서, 정제들은 종래의 건성 조립 방법에 의해 제조되었다. 그러나, 비교 실시예 2A - 2C에서 혼합물의 함수량을 조절하여 약 3.2 내지 8 %w/w의 함수량을 갖는 과립들을 제조하였다.

실시예 1

과립의 함수량(karl Fisher 장치에 의해서 결정) - 2.8 % w/w

방법:

1. 메트포르민 히드로클로라이드, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 40 BSS 체로 거르고, 스테아린산 마그네슘으로 매끄럽게 한다.

2. 단계 1의 혼합물을 압축한다.

3. 압축물을 진동 과립기를 통해서 어떤 크기로 만들고, 18 BSS 체로 거른다.

4. 수득된 미세물을 굵은 것과 미세한 것의 목적하는 비율을 수득하기 위해 재순환시킨다.

5. 단계 4의 과립을 스테아린산 마그네슘으로 매끄럽게 하고, 압착한다.

비교 실시예 2A-2C:

방법:

1. 상기 성분을 중량을 재고, 40 BSS 체로 거른다.

2. 메트포르민 히드로클로라이드와 미세결정성 셀룰로오스를 혼합기에서 혼합하고, 혼합하면서 천천히 물을 첨가한다. 상기 혼합물은 체를 통과시키고, 혼합기에서 다른 성분들과 혼합한다. 그 이후에, 스테아린산 마그네슘(양의 반)을 60-메쉬 스크린으로 거르고, 혼합기에 첨가하며, 5 분 동안 혼합한다.

3. 최종 결과 혼합물을 롤러 압축기를 사용하여 압축한다.

4. 압축된 물질을 분쇄하고, 18-메쉬 스크린으로 거른다.

5. 그렇게 해서 수득된 과립을 트윈 셀 혼합기를 사용하여 스테아린산 마그네슘(나머지 양)으로 매끄럽게 한다.

6. 16-스테이션 정제화 기계로 평균 중량이 1 gm인 정제로 압착한다.

실시예 1의 조성물에 따라서 종래의 건조 조립 기술과 실시예 2A, 2B, 및 2C에 따라서 수분 조정화 단계를 포함하는 본 발명의 과립 방법에 의해서 제조된 정제의 물리적 성질은 하기의 파라미터를 사용하여 평가하였다.

(i) 평균 경도 - 각 정제의 경도는 Schleuniger 경도 시험기를 사용하여 평가하였다. 상기 시험은 6개의 정제를 실행하여, 평균을 측정하였다.

(ii) 마손도 - 마손도 시험은 USP-24/NF-19,2000,Page 2148-49에 기술되어 있는 방법에 따라서 실행하였다.

(iii) 엘레강스 - 엘레강스는 40 ℃/75 % RH의 조절된 조건하에서 HDPE 병에 초기와 30 일간 저장 한 후에 정제의 물리적 외관(부드러움 및 광택)으로 측정하였다.

추가로, 상기 실시예/비교 실시예에 의해 제조된 정제의 방출 분석표는 pH 6.8 인산 완충액/900 ml/100 rpm/USP 1 장치/233 nm에서 비교하였다. 상기 결과는 표 1과 표 2에 요약하였다.

- 거친 정제 표면

+, ++, +++ 엘레강스 정도 표시

본 발명은 이것의 특정한 구체예에 기술되어있지만, 특정 변형과 동일한 것은 당업에 통상의 지식을 가진 자에 의해 명백하게 구별될 것이며, 본 발명의 범주안에 포함된다.

Claims (40)

1. 메트포르민과 속도 조절 중합체를 포함하는 서방 약학 조성물로서,

   상기 약학 조성물은 3.2 중량% 내지 약 10.0 중량%의 함수량을 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 함수량은 약 3.2 중량% 내지 약 8.0 중량%인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
3. 제 2 항에 있어서,

   상기 함수량은 약 3.5 중량% 내지 약 6.0 중량%인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 함수량은 수분 조절화(moisture conditioning)에 의해서 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
5. 제 4 항에 있어서,

   상기 수분 조절화는 물의 첨가에 의해서, 또는 높은 습도에 노출함에 의해서, 또는 높은 함수량을 가지는 부형제를 선택함으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 수분 조절화는 물을 첨가함으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
7. 제 5 항에 있어서,

   상기 수분 조절화는 높은 습도에 노출시킴으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
8. 제 5 항에 있어서,

   상기 수분 조절화는 높은 함수량을 가지는 부형제를 선택함으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
9. 제 1 항에 있어서,

   상기 메트포르민은 무기산 또는 유기산의 산 부가 염의 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
10. 제 10 항에 있어서,

    상기 메트포르민은 히드로클로라이드 염으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
11. 제 1 항에 있어서,

    상기 속도 조절 중합체는 셀룰로오스 유도체, 전분, 검, 알기네이트, 아크릴산 유도체, 및 탄수화물계 중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
12. 제 11 항에 있어서,

    상기 속도 조절 중합체는 셀룰로오스 유도체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
13. 제 12 항에 있어서,

    상기 셀룰로오스 유도체는 에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
14. 제 13 항에 있어서,

    상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로하는 약학 조성물.
15. 제 13 항에 있어서,

    상기 셀룰로오스 유도체는 카르복시메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
16. 제 13 항에 있어서,

    상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스의 결합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
17. 제 1 항에 있어서,

    상기는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
18. 제 17 항에 있어서,

    상기 다른 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 분해제, 윤활제, 글라이던트(glidant), 착색제, 및 향료제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
19. 제 18 항에 있어서,

    상기 희석제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 락토스, 글루코스, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속 염, 클레이 또는 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
20. 제 19 항에 있어서,

    상기 희석제는 미세결정성 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
21. 제 1 항에 있어서,

    상기 조성물은 과립, 정제 또는 캡슐의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
22. 메트포르민의 수분 조절화 단계를 포함하는 서방 메트포르민 약학 조성물의 제조 방법으로서,

    상기 약학 조성물은 약 3.2 중량% 내지 약 10.0 중량%의 함수량을 가지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
23. 제 22 항에 있어서,

    상기 방법은 수분이 조절된 메트포르민을 속도 조절 중합체 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제(들)과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
24. 제 22 항에 있어서,

    상기 방법은 메트포르민과 다른 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물의 수분 조절화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
25. 제 24 항에 있어서,

    상기 방법은 수분이 조절된 메트포르민과 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 속도 조절 중합체와 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
26. 제 22 항에 있어서,

    상기 방법은 메트포르민, 속도 조절 중합체, 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물의 수분 조절화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
27. 제 23 항, 제 25 항, 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 혼합물은 추가로 압입 또는 슬러깅되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
28. 제 27 항에 있어서,

    상기 혼합물은 압입되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
29. 제 28 항에 있어서,

    상기 압입은 롤러 압입에 의해 실행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
30. 제 27 항에 있어서,

    상기 혼합물은 슬러깅되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
31. 제 27 항에 있어서,

    상기 압입 또는 슬러깅된 물질은 추가로 과립으로 밀링되거나 또는 분쇄되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
32. 제 31 항에 있어서,

    상기 압입 또는 슬러깅된 물질은 밀링되어 과립을 생성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
33. 제 31 항에 있어서,

    상기 압입 또는 슬러깅된 물질은 분쇄되어 과립을 생성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
34. 제 31 항에 있어서,

    상기 과립은 추가로 정제로 압착되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
35. 제 34 항에 있어서,

    상기 과립은 압입되기 전에 윤활화되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
36. 제 23 항, 제 25 항, 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 분해제, 윤활제, 글라이던트, 착색제, 및 향료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
37. 제 36 항에 있어서,

    상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
38. 제 37 항에 있어서,

    상기 희석제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 락토스, 글루코스, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속 염, 클레이, 또는 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
39. 제 38 항에 있어서,

    상기 희석제는 미세결정성 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
40. 제 34 항에 있어서,

    상기 정제는 개선된 경도, 엘레강스(elegance), 및 감소된 마손도(frability)를 가지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.