MXPA04002910A

MXPA04002910A - Composicion farmaceutica de liberacion prolongada que contiene metformin.

Info

Publication number: MXPA04002910A
Application number: MXPA04002910A
Authority: MX
Inventors: Malik Rajiv
Original assignee: Ranbaxy Lab Ltd
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2002-09-27
Publication date: 2004-07-05
Also published as: IN192180B; EA200400487A1; BR0212931A; AR037326A1; KR20040063900A; EP1434568A1; CN1582145A; WO2003028704A1; ZA200402532B; US20040059001A1; JP2005507896A

Abstract

La presente invencion se relaciona a una composicion farmaceutica de liberacion prolongada que contiene metformin y un polimero de control de velocidad y un proceso para la preparacion de la misma.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA DE LIBERACION PROLONGADA QUE CONTIENE METFORMIN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con una composición farmacéutica de liberación prolongada que contiene metformin y un polímero que controla de la velocidad y un proceso para la preparación de los 'mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El metformin es un agente antihiperglucémico oral de la clase de biguanida utilizado en el manejo de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (diabetes tipo 2). El clorhidrato de metformin es un medicamento altamente soluble en agua que tiene características de flujo y compresibilidad, deficientes, de aquí, no puede ser comprimido en su forma pura. El metformin es un medicamento de alta dosis y por consiguiente la tendencia a la coronación es particularmente alta durante la producción de las tabletas. La coronación da como resultado pérdidas de rendimiento durante la producción y deterioro de la calidad. La patente norteamericana No. 6,117,451 describe el uso de excipientes específicos de tamaño e intervalo de densidad particulares y para mejorar el flujo y compresibilidad del clorhidrato de metformin. Estos excipientes son' combinados con metformin y luego la combinación es comprimida directamente. El uso de excipientes con un tamaño de partícula especifico e intervalo de densidad se suma al costo y vuelve tedioso el proceso. La patente norteamericana No. 5,955,106 describe un proceso de granulación en húmedo para preparar tabletas de clorhidrato de metformin de liberación prolongada. El proceso comprende la granulación de metformin y un agente de retardo de formación de hidrocoloideo con un solvente acuoso para formar un producto granulado y el secado del producto granulado a un contenido de humedad residual de aproximadamente 0.5 a 3% en peso. El documento WO 99/47128 describe un método para la preparación de tabletas de metformin de liberación controlada bifásicas. El método comprende formar una fase en partículas sólida interna en forma de partículas individuales que contienen metformin y un material liberación prolongada y mezclar las partículas individuales formando la fase de partículas sólidas internas con una fase continua sólida externa que comprende un material de liberación prolongada en el cual las partículas de la fase en partículas sólida interna están dispersadas y embebidas. La fase en partículas interna es preparada mediante granulación en húmedo de metformin y el material liberación prolongada con agua ó solventes orgánicos. Luego la fase en partículas interna es secada y mezclada con la fase continua externa y comprimida para formar tabletas. El proceso de granulación en húmedo cuando se utiliza para aglomerar la mezcla en polvo proporciona características de flujo apropiadas a la formulación de matriz de liberación controlada. Sin embargo, la mayoría de los polímeros hidrofílicos frecuentemente interactúan con el sistema acuoso haciendo difícil la granulación en húmedo. El proceso de granulación en húmedo puede también dar como resultado características de liberación variables dependiendo del grado de hidratación del polímero. Aún el volumen fluido del agente de granulación del tiempo de granulación puede también afectar las características de liberación. El uso de solventes orgánicos conduce al problema de solventes residuales . Por consiguiente, es deseable proporcionar un proceso simple de producción que no requiera la granulación en húmedo con solventes orgánicos ó agua y el uso de excipientes específicos caros y directamente compresibles, sino que imparta buenas características de flujo y compresibilidad a la combinación, resuelva el problema de coronación y proporcione la liberación prolongada deseada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto mencionado anteriormente es obtenido mediante un único proceso de granulación/densificación de la presente invención. Convencionalmente, se efectúa un proceso de granulación en húmedo mediante compactacion ó formación en trozos de la combinación con la ayuda de humedad. La humedad inherente del medicamento ó los excipientes ó la fuerza de compactacion aplicada proporciona cohesividad y aglutinación entre las partículas. En la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que el incremento en el contenido de agua de los gránulos, no solamente elimina el problema de coronación sino que también imparte mejor dureza, elegancia a la tableta y reduce la desmenuzabilidad considerablemente. También se ha encontrado que los gránulos que tienen un contenido de agua de 3.2% peso/peso dan tabletas aceptables pero un contenido de agua incrementado de hasta 8% peso/peso proporciona mejor dureza (hasta 1 1/2 más), elegancia mejorada y reduce la desmenuzabilidad hasta 1/4. El contenido de agua de gránulos podría ser incrementado hasta 10%; sin embargo, el incremento por encima de 7% no mejora las características físicas adicionalmente . De manera interesante, el contenido de agua residual de la tableta no incrementa éxponencialmente con el incremento en el contenido de agua de la combinación. Aún la adición de 10% en agua produce tabletas con 5% de contenido de agua final. El contenido de agua deseado de los gránulos se obtuvo mediante acondicionamiento de humedad. El acondicionamiento de humedad se realizó mediante: - la adición d¾ antidad limitada de agua al (los) ingrediente ( s ) /combinación ó - exposición del (los) ingrediente ( s ) ó combinación a condiciones de humedad más alta ó - escoger tales ?ílfe* cipientes, que proporcionen un contenido de agua óptimo a la combinación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende metformin y un polímero que controla la velocidad, en donde la composición farmacéutica tiene un contenido de agua de aproximadamente 3.2 a aproximadamente 10.0% en peso. La presente invención es concerniente además con un proceso para producir una composición farmacéutica de metformin liberación prolongada que comprende la etapa de acondicionamiento de humedad de metformin solo ó su combinación con un polímero que controla la velocidad y excipientes aceptables farmacéuticamente, en donde la composición farmacéutica tiene un contenido de agua de aproximadamente 3.2% a aproximadamente 10.0% en peso. El término acondicionamiento de humedad significa impartir un contenido de agua óptimo a los gránulos. El contenido de agua óptimo de los gránulos por el propósito de 3.2% IP¾¾| .0% jén El proceso de la presente invención se efectúa mediante : (a) acondicionamiento de la humedad del (los) ingrediente (s) , que puede inÉluir metformin, polímeros que controlan la velocidad y otros excipientes aceptables farmacéuticamente ó una combinación de dos ó más ingredientes; (b) compactación ó formación de- trozos; (c) molienda ó trituración del material compactado/en trozos de la etapa (b) en gránulos y (d) compresión de los gránulos para formar tabletas . Los gránulos producidos mediante el proceso de la presente invención son simples para fabricar, tienen buenas características de flujo y son fáciles de comprimir aún a escala industrial. El proceso de la presente invención proporciona buen rendimiento ya que se evitan las pérdidas debido a la coronación completamente. Además, ya que el proceso presente difiere del proceso de granulación en húmedo al emplear la cantidad limitada de agua, elimina la variabilidad en el grado de hidratación de los polímeros hidrofílicos y características de ' liberación . Aún la variabilidad en la proporción de fino a grueso de los liberación. El en un ciclo, a diferencia del proceso de granulación en seco convencional, reduciendo mediante «pto el tiempo del proceso. También reduce la generacióa-¿¿re polvo, que es un problema común con el proceso de granuwlación en seco. El proceso tiene buen potencial de reprocesamiento ya que los compactos/en trozos/tabletas pueden ser triturados en polvo y recompactados para elaborar las tabletas sin cambios en los perfiles de liberación. Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para producir las tableras de liberación prolongada de metformin que tienen mejor resistencia, rendimiento, apariencia estética y perfil de liberación deseado. El proceso es particularmente útil para eliminar el problema de coronación. Para la presente invención, se puede usar metformin en forma de sales de adición de ácido ó ácidos inorgánicos u orgánicos. Estos ácidos son ejemplificados por, pero de ninguna manera limitada a, ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico ó ácido fumárico. La sal de clorhidrato es usada preferiblemente. Los polímeros que controlan la velocidad pueden ser seleccionados de cualesquiera de tales excipientes aceptables farmacéuticamente liberación del polímero que controla la velocidad es seleccionado del grupo que consiste de derivados de >. celulosa, almidón, gomas, alginatos, derivados de ácido ¾<f¾ilico y polímeros a base de carbohidratos . El derivado de celulosa es seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidSlfipropil-celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio de grado diferente de substitución y pesos moleculares. Estos polímeros que controlan la velocidad pueden ser usados solos ó en combinación. Varios grados de substitución y/o diferentes pesos moleculares correspondientes a un grado de viscosidad diferente pueden ser usados como polímeros que controlan la velocidad a base de celulosa apropiado. El polímero que controla la velocidad puede ser usado en una concentración de 10% a 60% dependiendo del polímero usado. Se prefiere el uso de hidroxipropil metilcelulosa. (HPMC) , hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa. Estos polímeros se hinchan para formar un sistema de matriz hidrofílico, que controla la velocidad de liberación del clorhidrato de metformin. Los hidratos de tabletas en la humectación y polímeros hidrofílicos forman una capa de gel . Debíd» a la permeac ón del' agua a la tableta, el espesor de la c¾pa de gel es incrementado y el clorhidrato de metformin se difunde lentamente de la capa de farmacéuticamente de la invención pueden ser seleccionados de entre los agentes diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, de deslizamiento, colorantes y agentes aromatizantes que son química y físicamente compatibles con metformin y los cuales ayudarían a optimizar la dureza de la tableta, desmenuzabilidad y disolución del medicamento. Los diluyentes de esta invención pueden ser seleccionados de cualquiera de tales Excipientes aceptables farmacéuticamente, que dan volumen a la composición y mejoran la compresibilidad. Los diluyentes son seleccionados de almidón, celulosa microcristalina, lactosa, glucosa, manitol, 'alginatos, sales de metal alcalino férreos, arcillas ó polietilenglicoles . La celulosa microcristalina es particularmente preferida ya que tiene mejor compresibilidad. Los aglutinantes de esta invención pueden ser seleccionados de cualquiera de tales excipientes aceptables farmacéuticamente, que tengan propiedades cohesivas para actuar como aglutinante. Los aglutinantes son seleccionados del grupo que consiste de almidón, celulosa microcristalina, sílice altamente dispersada, manitol, lactosa, sintéticas . Los desintegrantes ... ¾¾ara la presente invención pueden ser seleccionados a partir de almidones ó almidones modificados tales como almidón glicolato de sodio, almidón de maíz, almidón de patata ó almidón pregelatinizado, arcillas tales como bentonita, de montmorilonita ó veegum; celulosas tales como celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa ó carboximetilcelulosa, alginatos tales como alginato de sodio ó ácido alginico; celulosa reticulada tal como croscaramelosa sodio, gomas tales como goma guar ó goma de xantana; polímeros reticulados tales como crospovidona; agentes efervescentes tales como bicarbonato de sodio y ácido cítrico ó mezclas de los mismos. Los lubricantes de la presente invención pueden ser seleccionados a partir de talco, estearato de magnesio y otro estearato de metal alcalino térreo como calcio, zinc, etc., sulfato de laurilo, aceite vegetal hidrogenado, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, monoestearato de glicerilo y PEG 4000. Los agentes de deslizamiento de la presente invención pueden ser seleccionados a partir de dióxido de silicio coloidal y talco.

Por el la presente in eif¡¡¡Í6n,. el acondicionamiento efectúa mediante la adición de una cantidad limitada de agua al (los) ingrediente ( s ) /combinación ó al exponer el (los) ingrediente ( s ) ó combinación 3 condiciones de humedad más alta ó al escoger tales excipientes, que proporcionen un contenido de agua óptimo a la combinación. En general, el acondicionamiento de humedad de cualquier ingrediente se puede efectuar, sin embargo, el acondicionamiento de humedad del polímero que controla la velocidad se debe evitar. Para el acondicionamiento de humedad mediante la adición del agua, una cantidad deseada de agua es agregada lentamente al ingrediente/combinación con una mezcla constante en un mezclador apropiado para evitar la formación de grumos y mantener las características de flujo libre de la combinación/ingredientes . Sin embargo, para el acondicionamiento de humedad mediante humectación, ya se el ingrediente/combinación se mantiene en bandejas y es expuesto a una humedad relativa de más del 50% ó el proceso completo se efectúa bajo condiciones de humedad elevadas (esto es, más de 50% de humedad relativa) . La combinación acondicionada en humedad ó combinación que contiene ingredientes acondicionados en humedad es compactada mediante compactación por rodillo. El compactador puede ser c¾|j:avo ó convexo , tener recto ó en perfiles ó un ¾ seño diferente de tornillos de transporte de polvo. Alternativamente, esta combinación puede ser comprimida para elaborar trozos. Por el propósito de la presente invención la compactát¾í¾n ó formación de trozos, se puede efectuar ya sea de metformin solo ó con un polímero que controla la velocidad y/o con excipiente (s) ; El material de compactado/en trozos es triturado/molido mediante una máquina de molienda apropiada como el granulador oscilante/multimolino/fitzmill y tamizado al tamaño de gránulo deseado. Como etapa opcional, los gránulos que son ya sea demasiado grandes ó demasiado pequeños son reciclados y combinados con una mezcla de polvo original y se hace pasar a través de un compactador de rodillos ó una máquina de formación de tabletas. Normalmente el 30-70% de los gránulos gruesos (retenidos en tamiz de malla 60) son preferidos y se obtienen usualmente en un solo ciclo de compactación.. Estos gránulos son lubricados con el lubricante y son comprimidos en tabletas. Opcionalmente, estos gránulos pueden ser formados en cápsulas de gelatina dura. Alternativamente, se puede efectuar el acondicionamiento de humedad mediante mezcla del ingrediente acondicionado en humedad a gránulos producidos mediante, compactación ó formación en trozos ó mediante exposición de estos llevar a iSá o el proceso bajo condiciones d |-liumedad elevadas. La invención es ilustrada adicionalmente, pero de ninguna manera limitada a los siguientes ejemplos. En el siguiente ejefívplo 1, las tabletas fueron preparadas mediante el proceso de granulación en seco convencional. Sin embargo, en los ejemplos comparativos 2A-2C, el contenido de agua de la combinación fue ajustado para producir gránulos que tienen un contenido de humedad entre aproximadamente 3.2 a 8'% en peso.

EJEMPLO 1 : Tabletas preparadas mediante la técnica granulación en seco convencional Contenido de agua (determinado mediante el aparato de Karl Fischer) de los gránulos - 2.8% peso/peso Proceso : 1. El clorhidrato de metformin, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio son tamizados a través de un tamiz 40 BSS y lubricadó^^on estearato de magnesio. 2. La combinación de la etapa 1 es compactada. 3. Los productos compactados son dimensionados a través de un granulador osc¾$ ¡ríte y tamizados a través del tamiz 18 BSS. 4. Los finos obtenidos son reciclados para obtener la proporción deseada de gruesos y fines. 5. Los gránulos de la etapa 4 son lubricados con estearato de magnesio y comprimidos.

EJEMPLO COMPARATIVO 2A-2C: Tabletas preparadas mediante el proceso de granulación de la presente invención que comprende la etapa de acondicionamiento de humedad Proceso : 1. Los ingredientes son pesados y tamizados a través del tamiz 40 BSS. El clorhidrato de metformin y celulosa microcristalina son meSíÉLadcs en un mezclador y se agrega agua lentamente con mezcla.' La mezcla se hacer pasar a través del tamiz y se mezcla con otros ingredientes en la mezcladora. Subsecuentemente, el estearato de magnesio (la 5 mitad de la cantidad) es tamizado a través de un tamiz de malla 60, se agrega a la mezcladora y se mezcla durante 5 minutos . 3. La combinación final resultante es compactada utilizando el compactador de rodillos. 10 4. El material compactado es molido y tamizado a través de tamiz de malla 18. 5. Los gránulos asi obtenidos son lubricados con estearato de magnesio utilizando una mezcladora de doble cubierta (resto de la cantidad). 15 6. Son comprimidos en una máquina de formación de tableta de 16 estaciones a tabletas con un peso promedio de 1 gramo . Las propiedades físicas de las tabletas preparadas mediante la técnica de granulación en seco convencional según 20 la composición del ejemplo 1 y mediante el proceso de granulación de la presente invención que comprende la etapa de acondicionamiento de humedad según los ejemplos 2A, 2B y 2C fueron evaluados utilizando los siguientes parámetros. (i) Dureza promedio- la dureza de cada tableta fue 25 medida con un probador de dureza Schleur.iger . La prueba se , i ??&??- i ¦ - ' illliÍfÉtiÉff; efectuó en 6 tabletas yt||ei^ calculó el promedio. ( - las pruebas de desmenuzabilidad se realizaron según el método descrito en USP-24/NF-19, 2000, páginas 2148-49. (iii) Elegancia- - la elegancia fue evaluada por la apariencia física de las tabletas (lisura y brillo) , iniciales y después de 30 días de almacenamiento en botellas de HDPE bajo condiciones controladas de 40°C/75% de humedad relativa . Además, los perfiles de liberación de las tabletas preparadas mediante los ejemplos anteriores/ejemplos comparativos fueron comparados en solución reguladora del pH de fostafo pH 6.8/900 ml/100 rpm/USP 1 aparato/233 nn. Los resultados son resumidos en las tablas 1 y 2.

Tabla 1 : Propiedades físicas de las tabletas de clorhidrato de metformin preparadas según la composición del ejemplo 1 y ejemplos comparativos 2A-2C.

Propiedades Físicas Ejemplo Ejemplos Comparativos 1 2R 2B 2C Dureza (Kp) 16.9 20.85 23.50 -23' * 2*5' Desmenuzabilidad (¾ 0.43 0.10 0.099 0.10 peso/ peso) Elegancia + ++ +4+ +++ Elegancia después de 30 dias + +++ +++ de almacenamiento a 40° C/75% de humedad relativa - superficie de tableta ás era +, ++, +++ denotan el grado de elegancia Tabla 2 : Perfil de % de liberación de tabletas de clorhidrato de metformin preparadas según ¾ composición de los ejemplos 1 y ejemplos comparativos 2A-2C a pH 6.8 solución reguladora del pH de fosfato/900 ml/100 rpm/aparato USP 1/233 nm.

En tanto que la presente invención se ha descrito en términos de sus modalidades especificas, -ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para aquellos experimentados en la técnica y se proponen estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICAC?ONES 1. Una composición farmacéutica de liberación prolongada caracterizada porque comprende metformin y un polímero que controla la velocidad, en donde la composición farmacéutica tiene un contenido de agua de 3.2 a aproximadamente 10.0% en peso.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido dé agua es de 3.2 a aproximadamente 8.0% en peso. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el contenido de agua es de
3.5 a aproximadamente 6.0% en peso.
4. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque el contenido de agua es obtenido mediante acondicionamiento de humedad .
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el acondicionamiento de humedad se efectúa mediante la adición de agua ó mediante a exposición a humedad más alta ó al escoger excipientes que tienen un alto contenido de agua.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el acondicionamiento de humedad se efectúa mediante la adición de agua.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el acondicionamiento de humedad se efectúa mediante exposición a humedad más alta.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el acondicionamiento de humedad se efectúa al escoger los excipientes que tienen un alto contenido de agua.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se usa metformin en forma de sales de adición de ácido de ácido inorgánico u orgánico .
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque se usa metformin como sal de clorhidrato.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero que controla la velocidad es seleccionado del grupo que consiste de derivados de celulosa, almidón, gomas, alginatos, derivados de ácido acrílico y polímeros a base de carbohidrato.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero que controla la velocidad es un derivado de celulosa.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el de¾¡ÍÍ¾ib: de celulosa es seleccionacf$ HÍ-Sl grupo que consiste 'de etil celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y una mezcla de los mismos.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el derivado de celulosa es hidroxipropil metilcelulosa.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el derivado de celulosa es carboximetilcelulosa .
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el derivado de celulosa es una combinación de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa .
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además otros excipientes aceptables farmacéuticamente.-
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque los otros excipientes aceptables farmacéuticamente son seleccionados a partir de diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, agentes colorantes y agentes aromatizantes.
19. La conposición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, cátfecterizada porque el diluyente es seleccionado del grupo que consiste de almidón, celulosa microcristalina , lactosa, glucosa, manitol, alginatos, sales de metales alcalinos, arcillas ó polietilengl-icoles .
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el diluyente es celulosa microcristalina.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en forma gránulos, tabletas ó cápsulas.
22. Un proceso para producir una composición farmacéutica de metformin de liberación prolongada, caracterizado porque comprende el acondicionamiento de humedad de metformin, en donde la composición farmacéutica tiene un contenido de agua de 3.2% a aproximadamente 10.0% en peso .
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende además combinar el metformin de humedad acondicionada con un polímero que controla la velocidad y otro(s) excipiente ( s ) aceptable (s) farmacéuticamente .
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el proceso comprende el acondicionamiento' de humedad de una combinación de metformin y otros excipientes aceptables f rmacéuticamente
25. El proceso ?? conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende combinar el metformin de humedad acondicionada y otros excipientes aceptables farmacéuticamente con un polímero que controla la velocidad.
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el proceso comprende el acondicionamiento de humedad de una combinación de metformin, el polímero que controla la velocidad y otros excipientes aceptables farmacéuticamente.
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, 25 ó 26, caracterizado porque la combinación es sometida adicionalmente a compactación ó formación en trozos.
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la combinación es compactada.
29. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la compactación se realiza mediante compactación por rodillos •
30. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la combinación es formada en trozos.
31. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el material compactado ó formado en trozos es molido ó triturado adicionalmente en gránulos.
32. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el material compactado ó en trozos es molido para producir gránulos.
33. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el material compactado ó en trozos es triturado para producir gránulos.
34. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque los gránulos son comprimidos adicionalmente en tabletas.
35. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque los gránulos son lubricados antes de la compresión.
36. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 23r 25 ó 26, caracterizado porque el excipiente aceptable farmacéuticamente es seleccionado a partir de diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, agentes colorantes y agentes aromatizantes.
37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el excipiente aceptable farmacéuticamente es un diluyente.
38. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el diluyente es seleccionado del grupo que consiste de almidón, celulosa microcristalina, lactosa, glucosa, manitol, alginatos, sales de metales alcalino férreos, arcillas ó polietilenglicoles .
39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el diluyente es celulosa microcristalina . -: i -
40. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque las tabletas tienen dureza, elegancia mejoradas y desmenuzabilidad reducida.