CN107049980A - 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，该缓释片是通过缓释剂和包衣达到缓释效果，所述缓释剂为羧甲纤维素钠和预胶化淀粉的组合，所述包衣液由乙基纤维素及其他组分溶解在质量分数95%乙醇中配制而成，所述其他组分为聚乙二醇6000和十六醇；所述羟丙甲纤维素溶于纯化水中制备为粘合剂。通过本发明得到的盐酸二甲双胍缓释片能使药物在体内缓慢释放，维持有效血药浓度，提高患者用药的顺应性及安全性。本发明产品的制备方法安全、可靠，能规模化生产。

Description

一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口服药片，特别涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍是临床使用的主要双胍类降糖药，因不良反应小，也是多个国家糖尿病指南中推荐的Ⅱ型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。盐酸二甲双胍为极易水溶性药物，其生物利用度低(50-60％)，半衰期短且波动较大(0.9-2.6h)。临床上需要大剂量反复用药以维持有效血药浓度(每日3次，每次500mg)，患者顺应性差，服药后主要副作用为胃肠道反应，过量后引起乳酸中毒。

缓释制剂可有效降低盐酸二甲双胍的毒副作用，减少药物蓄积，但由于该药的主要吸收部位为小肠，结肠处的吸收能力很弱，而普通缓释制剂主要在结肠释药，因此利用率低。盐酸二甲双胍在水中的溶解度﹥2.4mol/L，因此其缓释剂型以亲水凝胶骨架缓释片为主，但采用通常的骨架缓释技术，对开始段的药物释放难以控制，很难在控制片重在1g以下的同时，控制体外释放达到12h以上。

专利号为CN200810140349.X公开了盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，具体为将处方量的盐酸二甲双胍、缓释材料和填充剂粉碎混匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合，压片得素片。通过该方法制得的缓释片1h、3h体外释放度为20-40％、40-65％(2015年药典标准要求：2h，10-35％；6h，40-70％)，有突释现象。

申请号为02133574.5公开了口服二甲双胍缓释剂及其制备方法，其工艺概要为利用高粘度高分子材料吸水膨胀形成凝胶，制成每天只需服用一次的缓释片。此专利存在如下问题：①主药成分盐酸二甲双胍占比大(高达500mg)，片重大，不利于患者服药的顺应性；②1-3h体外释放度为10-60％，有突释现象。

专利号为200910104099.9公开了一种主要依靠膜包衣技术达到缓释效果的盐酸二甲双胍缓释片，通过该专利中的制备方法制备的盐酸二甲双胍缓释片在加速6个月和24个月后释放度接近标准值，存在质量风险，且片剂易被污染。

发明内容

针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明的目的旨在提供一种能使药物在体内缓慢释放，维持有效血药浓度，提高患者用药的顺应性及安全性的盐酸二甲双胍缓释片。

本发明的另一目的在于提供一种安全、可靠，能规模化生产的盐酸二甲双胍缓释片备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于：所述盐酸二甲双胍缓释片是通过缓释剂和包衣达到缓释效果，其中各组分按以下重量份计为：

所述缓释剂为羧甲纤维素钠和预胶化淀粉的组合，所述包衣液由乙基纤维素及其他组分溶解在质量分数95％乙醇中配制而成，所述其他组分为聚乙二醇6000和十六醇；以乙基纤维素及其他组分为溶质，包衣液质量浓度为7-10％，其中，乙基纤维素:其他组分＝1:0.8-1，聚乙二醇6000:十六醇＝1:0.8-1.2；所述羟丙甲纤维素溶于纯化水中制备为粘合剂，所述粘合剂的质量分数为3-5％。

进一步的，所述盐酸二甲双胍缓释片中各组分按以下重量份计为：盐酸二甲双胍150份，羧甲纤维素钠8份，预胶化淀粉15份，羟丙甲纤维素1.5份，乙基纤维素3份，聚乙二醇6000 1.5份和十六醇1.5份。

进一步的，所述盐酸二甲双胍缓释片的硬度为10kgf-18kgf，脆碎度≤1％。

一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤：

S1：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素按配比称取，备用，其中，各组分配比按重量计比为：盐酸二甲双胍120-180份，羧甲纤维素钠10-20份，预胶化淀粉20-60份，羟丙甲纤维素2-4份；

S2：取步骤S1中称取的羟丙甲纤维素配制粘合剂溶液，其中溶剂为纯化水，粘合剂的质量分数为3-5％；

S3：将乙基纤维素、其他组分按配比称取，备用；所述其他组分为聚乙二醇6000和十六醇，其中，乙基纤维素∶其他组分＝1∶0.8-1.0，聚乙二醇6000∶十六醇＝1∶0.8-1.2，将称取完成的上述原料加入到质量分数为95％的乙醇/水溶液中配制成质量浓度为7-10％的包衣液，过125目筛，备用；所述包衣液的溶质为乙基纤维素和其他组分，溶剂为质量分数为95％的乙醇/水溶液；

S4：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠和预胶化淀粉统一粉碎过85目筛，放入搅拌机搅拌混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒、沸腾干燥，将干燥后的颗粒放入整粒机进行整粒，总混，压片得素片，检验；

S5：素片检验合格后，将素片倒入包衣锅包衣，调整喷枪高度为140-200mm，对素片进行预热，热风温度为30-40℃,开启喷枪，开始喷浆，喷浆完成后，继续在30-40℃热风下干燥，冷至室温，包衣完成，检测、包装。

进一步的，在步骤S2中，粘合剂溶液的质量分数为4％的羟丙基甲纤维素水溶液。

进一步的，在步骤S3中，将乙基纤维素、其他组分按配比称取，备用；所述其他组分为聚乙二醇6000和十六醇，其中，乙基纤维素∶其他组分＝1∶0.8-1.0，聚乙二醇6000∶十六醇＝1∶0.8-1.2，在搅拌下，依次将称取完成的乙基纤维素、聚乙二醇6000、十六醇加入到浓度为95％的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为7-10％的包衣液，浸泡过夜，过125目筛，备用；所述包衣液的溶质为乙基纤维素和其他组分，溶剂为浓度为95％的乙醇溶液。

进一步的，在步骤S4中，搅拌混合时间为30分钟，沸腾干燥至颗粒水分含量为2.8％-3.0％，整粒机的转速为12-17HZ，整粒后过12-16目筛，总混时间为15分钟。

进一步的，在步骤S5中，包衣锅体的转速为4-6转/分，喷枪的流量为200-250mL/分钟。

进一步的，所述盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括下述步骤：

S1：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素按配比称取，备用，其中组分按重量计份为：盐酸二甲双胍150份，羧甲纤维素钠8份，预胶化淀粉15份，羟丙甲纤维素1.5份；

S2：取S1中称取的羟丙甲纤维素配制粘合剂溶液，其中溶剂为纯化水，粘合剂的质量分数为4％；

S3：将乙基纤维素、其他组分按配比称取，备用，其他组分为聚乙二醇6000和十六醇，在搅拌下，依次将称取完成的乙基纤维素、聚乙二醇6000和十六醇加入95％的乙醇溶液，继续搅拌至完全溶解，浸泡过夜，过125目筛，备用，其中，按重量计份，乙基纤维素3份，聚乙二醇6000 1.5份，十六醇1.5份。

S4：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠和预胶化淀粉统一粉碎过85目筛，搅拌混合30分钟，加入粘合剂制软材，过15目筛制粒、沸腾干燥，沸腾干燥的热风温度为55-65℃，干燥至颗粒水分含量为2.8％，将干燥后的颗粒进行整粒，整粒机转速为12-17Hz，整粒过15目筛，总混15分钟，压片得素片，检验；

S5：素片检验合格后，将素片倒入包衣锅包衣，调整喷枪高度为140-200mm，对素片进行预热，锅体的转速为5转/分，热风温度为30-40℃,开启喷枪，开始喷浆，喷浆流量控制在200-250mL/分，锅体的转速为4-6转/分，喷浆完成后，继续在30-40℃热风下干燥，锅体的转速为5转/分，干燥完成后，冷至室温，包衣完成，检测、包装。

本发明是基于专利号CN200910104099.9的进一步改进，旨在优化专利中的配方、包衣液的配比及盐酸二甲双胍缓释片制备工艺，主要体现在以下几点：1)配方中改变了粘合剂的种类，选用质量分数为3-5％羟丙甲纤维素钠水溶液为粘合剂，减小产品颗粒间隙，降低产品体外释放速度；2)调整包衣液的配比，扩大包衣液中其他组分的占比，并且增加了其他组分中致孔剂聚乙二醇6000的重量占比，使得制备的盐酸二甲双胍缓释片在稳定性测试中加速6个月和长期24个月的释放度都能保持在释放度标准的中间值,不存在质量风险；3)本发明方法，严格控制沸腾干燥的终点，使颗粒的水分含量为2.8-3.0％，能有效提高产品的合格率，减少松边和缺边现象。

总之，本发明不仅具备专利CN200910104099.9的选料价廉，成本低，收率高，方法简单、易控及可大批量生产等优势，而且进一步优化配方及缓释片制备工艺，解决了现有技术中缓释片突释或不释及质量风险等问题。

具体实施方式

下面结合具体实施例详述本发明，实施例1,2,3,4中盐酸二甲双胍缓释片的制备方法参见如下。

一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤：

S1：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素按配比称取，备用，其中，各组分配比按重量计比为：盐酸二甲双胍120-180份，羧甲纤维素钠10-20份，预胶化淀粉20-60份，羟丙甲纤维素2-4份；

S2：取步骤S1中称取的羟丙甲纤维素配制粘合剂溶液，其中溶剂为纯化水，粘合剂的质量分数为3-5％；

S3：将乙基纤维素、其他组分按配比称取，备用；所述其他组分为聚乙二醇6000和十六醇，其中，乙基纤维素∶其他组分＝1∶0.8-1.0，聚乙二醇6000∶十六醇＝1∶0.8-1.2；在搅拌下，依次将称取完成的乙基纤维素，聚乙二醇6000和十六醇加入到质量分数为95％的乙醇/水溶液中，继续搅拌至完全溶解，浸泡过夜，配制成质量浓度为7-10％的包衣液，过125目筛，备用；所述包衣液的溶质为乙基纤维素和其他组分，溶剂为质量分数为95％的乙醇/水溶液；

S4：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠和预胶化淀粉统一粉碎过85目筛，放入搅拌机混合搅拌30分钟，加入粘合剂制软材，过13-15目筛制粒、沸腾干燥，干燥热风温度为55-65℃，干燥至颗粒水分含量为2.8％-3.0％，将干燥后的颗粒放入整粒机进行整粒，整粒机转速为12-17Hz，整粒过12-16目筛，总混15分钟，压片得素片，检验；

S5：素片检验合格后，将素片倒入包衣锅包衣，调整喷枪高度为140-200(170)mm，对素片进行预热，锅体的转速为4-6转/分，热风温度为30-40℃,开启喷枪，开始喷浆，喷浆流量控制在200-250mL/分，喷浆完成后，继续在30-40℃热风下干燥，冷至室温，包衣完成，检测、包装。

实施例1：一种盐酸二甲双胍缓释片，其中各组分重量配比见表一。

表一

实施例1中盐酸二甲双胍缓释片的合格率为99.5％。

实施例2：盐酸二甲双胍缓释片，其中各组分重量配比见表二。

表二

素片组分	重量分配比
		盐酸二甲双胍	180
羧甲纤维素钠	10
		预胶化淀粉	60
羟丙甲纤维素	2
		包衣液组分	重量分配比
乙基纤维素	30
		聚乙二醇6000	14
十六醇	16
		95％乙醇	适量，加乙醇至包衣液浓度为7％，(包衣液-溶剂)/包衣液。

实施例2中盐酸二甲双胍缓释片的合格率为99.3％。

实施例3：盐酸二甲双胍缓释片，其中各组分重量配比见表三。

表三

素片组分	重量分配比
		盐酸二甲双胍	150
羧甲纤维素钠	8
		预胶化淀粉	15
羟丙甲纤维素	1.5
		包衣液组分	重量分配比
乙基纤维素	3
		聚乙二醇6000	1.5
十六醇	1.5
		95％乙醇	适量，加乙醇至包衣液浓度为10％，(包衣液-溶剂)/包衣液。

实施例3中盐酸二甲双胍缓释片的合格率为99.8％。

实施例4：盐酸二甲双胍缓释片，其中各组分重量配比见表四。

表四

素片组分	重量分配比
		盐酸二甲双胍	150
羧甲纤维素钠	15
		预胶化淀粉	35
羟丙甲纤维素	4
		包衣液组分	重量分配比
乙基纤维素	25
		聚乙二醇6000	10
十六醇	10
		95％乙醇	适量，加乙醇至包衣液浓度为10％，(包衣液-溶剂)/包衣液。

实施例4中盐酸二甲双胍缓释片的合格率为99.5％。

对比例：按照专利CN200910104099.9中的配方及制备方法制备盐酸二甲双胍缓释片，其中各组分重量配比见表五。

表五

素片组分	重量分配比
		盐酸二甲双胍	150
乳糖	12
		7％可压性淀粉浆	3.6
硬脂酸镁	3
		包衣液组分	重量分配比
乙基纤维素	4.5
		羟丙基纤维素	1.5
聚维酮	0.9
		十六醇	1.2
95％乙醇	适量，加乙醇至包衣液浓度为5％，(包衣液-溶剂)/包衣液。

具体制备过程如下：

按上表配比将盐酸二甲双胍、可压性淀粉、乳糖分别粉碎，过120目筛，备用；取乙基纤维素和适量的95％乙醇(冷藏过夜)后，按上述配比补足95％乙醇使成5％的包衣液，备用；

取可压性淀粉，配制成7％的淀粉浆液，备用；

取盐酸二甲双胍、乳糖粉末，按等量递加原则混合均匀，用7％的淀粉浆液制成软材；

以14目筛制粒，于55-60℃干燥，控制含水量小于3％；

以16目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀、压素片；

素片检查合格后，将片剂置于包衣锅中进行包衣，调节包衣液喷浆流量200-250ml/分钟，包衣机转速4-6转/分钟，进风温度50-60℃，出风温度40-50℃和喷枪压力约4kpa在素片不粘结的情况下，连续喷雾(流量控制在200ml/分钟)，喷浆完毕，冷却至室温出料。

对比例中制备的盐酸二甲双胍缓释片的合格率为98.5％。

表六 本发明各实施例制备的盐酸二甲双胍缓释片释放度测定结果

表七 本发明各实施例及对比例中盐酸二甲双胍缓释片放置0天、加速6个月、长期24个月样品释放度检测结果

由上述各实施例可得出如下结论：

1)实施例1-4及对应的体外释放度检测结果表明，通过本发明配方及方法制备的盐酸二甲胍缓释片产品质量高，外观光洁完美，能达到体外释放度标准及其他各项质量指标且增重较小，易于患者接受；

2)表七可以看出产品在存储过程中，随着时间的增加，各个时间点的释放度有所增加，其中在2h和6h增幅较明显。本发明实施例1、实施例4所得产品在2h和6h增幅约为2-6％，对比例值得产品在2h和6h增幅约为9％，在长期放置24个月后，实施例1及4产品释放度均在标准范围内，对比例产品释放度接近标准限度，存在质量风险。

以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于：所述盐酸二甲双胍缓释片是通过缓释剂和包衣达到缓释效果，其中，各组分按以下重量份计为：

所述缓释剂为羧甲纤维素钠和预胶化淀粉的组合，所述包衣液由乙基纤维素及其他组分溶解在质量分数95％乙醇中配制而成，所述其他组分为聚乙二醇6000和十六醇；以乙基纤维素及其他组分为溶质，包衣液质量浓度为7-10％，其中，乙基纤维素:其他组分＝1:0.8-1，聚乙二醇6000:十六醇＝1:0.8-1.2；所述羟丙甲纤维素溶于纯化水中制备为粘合剂，所述粘合剂的质量分数为3-5％。

2.如权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于：所述盐酸二甲双胍缓释片中各组分按以下重量份计为：盐酸二甲双胍150份，羧甲纤维素钠8份，预胶化淀粉15份，羟丙甲纤维素1.5份，乙基纤维素3份，聚乙二醇60001.5份和十六醇1.5份。

3.如权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于：所述盐酸二甲双胍缓释片的硬度为10kgf-18kgf，脆碎度≤1％。

4.如权利要求1-3任一项所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素按配比称取，备用，其中，各组分配比按重量计比为：盐酸二甲双胍120-180份，羧甲纤维素钠10-20份，预胶化淀粉20-60份，羟丙甲纤维素2-4份；

S2：取步骤S1中称取的羟丙甲纤维素配制粘合剂溶液，其中溶剂为纯化水，粘合剂的质量分数为3-5％；

S3：将乙基纤维素、其他组分按配比称取，备用；所述其他组分为聚乙二醇6000和十六醇，其中，乙基纤维素∶其他组分＝1∶0.8-1.0，聚乙二醇6000∶十六醇＝1∶0.8-1.2，将称取完成的上述原料加入到质量分数为95％的乙醇/水溶液中配制成质量浓度为7-10％的包衣液，过125目筛，备用；所述包衣液的溶质为乙基纤维素和其他组分，溶剂为质量分数为95％的乙醇/水溶液；

S4：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠和预胶化淀粉统一粉碎过85目筛，放入搅拌机搅拌混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒、沸腾干燥，将干燥后的颗粒放入整粒机进行整粒，总混，压片得素片，检验；

S5：素片检验合格后，将素片倒入包衣锅包衣，调整喷枪高度为140-200mm，对素片进行预热，热风温度为30-40℃,开启喷枪，开始喷浆，喷浆完成后，继续在30-40℃热风下干燥，冷至室温，包衣完成，检测、包装。

5.如权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，粘合剂溶液的质量分数为4％的羟丙基甲纤维素水溶液。

6.如权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，将乙基纤维素、其他组分按配比称取，备用；所述其他组分为聚乙二醇6000和十六醇，其中，乙基纤维素∶其他组分＝1∶0.8-1.0，聚乙二醇6000∶十六醇＝1∶0.8-1.2，在搅拌下，依次将称取完成的乙基纤维素、聚乙二醇6000、十六醇加入到浓度为95％的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为7-10％的包衣液，浸泡过夜，过125目筛，备用；所述包衣液的溶质为乙基纤维素和其他组分，溶剂为浓度为95％的乙醇溶液。

7.如权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，搅拌混合时间为30分钟，沸腾干燥至颗粒水分含量为2.8％-3.0％，整粒机的转速为12-17HZ，整粒后过12-16目筛，总混时间为15分钟。

8.如权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，包衣锅体的转速为4-6转/分，喷枪的流量为200-250mL/分钟。

9.如权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括下述步骤：

S1：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素按配比称取，备用，其中组分按重量计份为：盐酸二甲双胍150份，羧甲纤维素钠8份，预胶化淀粉15份，羟丙甲纤维素1.5份；

S2：取S1中称取的羟丙甲纤维素配制粘合剂溶液，其中溶剂为纯化水，粘合剂的质量分数为4％；

S3：将乙基纤维素、其他组分按配比称取，备用，其他组分为聚乙二醇6000和十六醇，在搅拌下，依次将称取完成的乙基纤维素、聚乙二醇6000和十六醇加入95％的乙醇溶液，继续搅拌至完全溶解，浸泡过夜，过125目筛，备用，其中，按重量计份，乙基纤维素3份，聚乙二醇6000 1.5份，十六醇1.5份。

S4：将盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠和预胶化淀粉统一粉碎过85目筛，搅拌混合30分钟，加入粘合剂制软材，过15目筛制粒、沸腾干燥，沸腾干燥的热风温度为55-65℃，干燥至颗粒水分含量为2.8％，将干燥后的颗粒进行整粒，整粒机转速为12-17Hz，整粒过15目筛，总混15分钟，压片得素片，检验；

S5：素片检验合格后，将素片倒入包衣锅包衣，调整喷枪高度为140-200mm，对素片进行预热，锅体的转速为5转/分，热风温度为30-40℃,开启喷枪，开始喷浆，喷浆流量控制在200-250mL/分，锅体的转速为4-6转/分，喷浆完成后，继续在30-40℃热风下干燥，锅体的转速为5转/分，干燥完成后，冷至室温，包衣完成，检测、包装。