CN101428007A - 一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括：(1)将乙基纤维素溶解于乙醇溶液中，将其与盐酸二甲双胍混和制成颗粒，颗粒于45℃～55℃干燥并过筛；(2)将烃丙甲纤维素溶解于乙醇溶液中制成粘合剂，将步骤(1)制备的颗粒与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、致孔剂混合并加入粘合剂，过筛整粒，并外加入羟丙甲纤维素和润滑剂混合均匀，检测含量，确定片重，压制成素片；(3)将羟丙甲纤维素及乙基纤维素成膜剂、增塑剂、掩盖剂和助流剂溶解于乙醇溶液中充分搅拌1小时以上，制成缓释制剂包衣液，对本品素片进行薄膜包衣，即得。该缓释制剂不仅体现了药物持续缓慢释放的缓释制剂主要特征，而且呈现出较高的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属治疗高血糖症药物的制备领域，特别是涉及一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍缓释片是由Bristol-Myers Squibb公司于2000年10月在美国上市的商品名为Glucophage XR的双胍类降血糖药物，适用于II型糖尿病尤其是肥胖、血浆胰岛素偏高者、继发性磺脲类失效和I型糖尿病胰岛素治疗血糖控制不佳者，是肥胖的II型糖尿病患者是首选药。该产品自从国内首家药厂获批到现在，在这二年多时间内虽说已有十多家药厂取得本品的新药生产批件，但实现生产上市的药厂为数不多。
目前，将盐酸二甲双胍制备成为口服缓释制剂存在两大难题：1、主药(盐酸二甲双胍)水溶解度大：对于口服缓释制剂而言，水溶解度高(如大于100mg/ml)的药物难以制成口服缓释制剂，而盐酸二甲双胍的水溶解度非常高(在25℃时大于300mg/ml)，如工艺技术采用不当其制剂产品易出现主药突释现象。如果采用常规的水溶凝胶骨架缓释技术来控制主药所需的释放速度，可能导致主药从缓释骨架中的最初阶段的释放过快且不稳定；2、本品剂量规格较大(0.5克/片)：为了将主药从制剂中的释放速度降到与所需血药浓度特征相一致的水平，需选用大量凝胶骨架材料(纤维素聚合物)，如果主药剂量仅为几毫克，就不成为问题，但是如盐酸二甲双胍的药物剂量规格为500毫克，这就需要采用大量的高粘度聚合物来制备口服缓释片，将给产品生产工艺带来很大的技术难度。而且制剂外形尺寸过大，虽能促进延长药物制剂在胃内的停留时间、有利于药物在胃肠道上部的吸收，但因吸收液体后体积膨胀过大，可能导致制剂在体内降解及溶蚀速度延缓并易引起胃或肠堵塞。
因此，有必要研究一种新的工艺技术，以克服目前生产过程中所出现的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，该缓释制剂不仅体现了药物持续缓慢释放的缓释制剂主要特征，而且呈现出较高的生物利用度。
本发明的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括：
(1)将乙基纤维素溶解于重量百分比浓度为80％～90％的乙醇溶液中，将其与盐酸二甲双胍混和制成颗粒，颗粒于45℃～55℃干燥并过筛；其中，颗粒的平均粒径为100μm～0.85mm；
(2)将羟丙甲纤维素溶解于重量百分比浓度为50％～70％的乙醇溶液中制成粘合剂，将步骤(1)制备的颗粒与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、致孔剂混合并加入粘合剂，过18～24目筛，湿颗粒于55℃～65℃干燥后用18～24目筛整粒，并外加入羟丙甲纤维素和润滑剂混合均匀，检测含量，确定片重，压制成片；
(3)将羟丙甲纤维素成膜剂、乙基纤维素成膜剂、增塑剂、掩盖剂和助流剂溶解于重量百分比浓度为80％～90％的乙醇溶液中充分搅拌1小时以上，制成缓释制剂包衣液，进行薄膜包衣，制得盐酸二甲双胍缓释片。
所述步骤(1)中的乙基纤维素与乙醇溶液的重量比为0.16：1～0.22：1；
所述步骤(1)中的盐酸二甲双胍与乙基纤维素的重量比为1：0.03～1：0.05；
所述步骤(2)中的羟丙甲纤维素占片总重量的25％～35％；乙基纤维素占片总重量的8％～12％；致孔剂为羧甲淀粉钠，其占片总重量的1.5％～3.5％；外加的羟丙甲纤维素占片总重量的1.5％～3.0％；润滑剂为硬脂酸镁，其占片总重量的0.5％～1.5％；
所述步骤(2)中的羟丙甲纤维素与乙醇溶液的重量比为0.025：1～0.050：1；
所述步骤(2)中的片的外形为椭圆或胶囊状；
所述步骤(3)中的包衣液中，羟丙甲纤维素2910USP成膜剂占包衣液总重量的0.6％～1.2％；乙基纤维素成膜剂占包衣液总重量的3.6％～4.6％；增塑剂为聚乙二醇6000，占包衣液总重量的0.5％～0.9％；掩盖剂为二氧化钛，占包衣液总重量的0.4％～0.8％；助流剂为硬脂酸镁和滑石粉，硬脂酸镁占包衣液总重量的0.02％～0.04％，滑石粉占包衣液总重量的0.04％～0.08％；包衣材料用量为片剂增重量的2.0％～3.0％；
所述的盐酸二甲双胍缓释片进行体外缓释度检测时，药物释放特征表现如下：
时间(小时) 素片释放(％) 包衣片释放(％)
1 28～36 15～30
2 40～52 30～40
3 53～65 35～55
5 66～78 55～70
7 80～90 70～85
10 >85 >75。
本工艺技术所制备的盐酸二甲双胍缓释片是以亲水性和疏水性凝胶骨架材料为基质的缓释制剂，其中亲水性聚合物为羟丙甲纤维素，其粘度为70000cp～130000cp；疏水性聚合物为乙基纤维素，其粘度为60cp～140cp。该制剂通过在胃中吸收液体膨胀伸展至能抵抗胃排空的尺寸，从而延长其在胃部停留时间，使得药物能够有效地从制剂内部持续地释放并递送到胃肠道上部的吸收部位，直至在适当时间内制剂被溶蚀或降解成小片或颗粒并通过幽门从胃中排出为止。
本发明在工艺技术上采用了三相控释递送系统(颗粒内、颗粒间及素片外的三重控释技术)的方法，使高水溶性主药成份的释放得到稳定控制，即在内部颗粒相、中部固体连续相以及外部薄膜包衣相，使用数种纤维素聚合物进行不同的控释措施。缓释制剂中的主药成份从形成的内部固体颗粒层、经过颗粒间连续层、再透过素片外薄膜包衣层，稳定而持续地释放到胃肠道上部，并且，服用后遇胃液迅速膨胀能够较好的抵抗胃排空作用，有效地延长药物在胃部停留时间，使得主药成份能够有足够时间有效地递送至胃肠道上。
本工艺技术通过采用适宜且适量的数种聚合物凝胶骨架材料制成的缓释制剂，使高水溶性药物透过不同的凝胶屏障膜来延缓其溶解及释放速度，能有效地避免了高水溶性药物在释药最初阶段的释放过快且不稳定现象，并且有效地使缓释制剂在体液中伸展至合适体积且能在适当时间内溶蚀，从而降低了其在胃肠内堵塞风险。因而使本品在达到比较稳态的血药浓度的同时获得较高的生物利用度，并且可以实现工业化的规模生产。因此，本公司获批的盐酸二甲双胍缓释片质量标准中的释放度控制项目高于其他企业同类产品的质量控制要求，本品释放度项目的控制限度为：每片在1小时、3小时与10小时的释放量应分别相应为标示量的15％～35％、35％～55％与75％以上，但其他企业的该产品释放度项目的控制限度大致为：20％～45％、45％～65％与80％以上。
有益效果
本发明的盐酸二甲双胍缓释片不仅体现了药物持续缓慢释放的缓释制剂主要特征，而且呈现出较高的生物利用度。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
盐酸二甲双胍缓释片制备：
将20g乙基纤维素溶解于110ml95％乙醇溶液中，在混合机内于搅拌过程中将该乙基纤维素乙醇溶液逐步加入500g盐酸二甲双胍中，制成软材过24目筛网呈颗粒，湿颗粒于45℃～55℃干燥2小时后粉碎过24目筛。然后，将该盐酸二甲双胍的乙基纤维素细颗粒再与100g乙基纤维素、230g羟丙甲纤维素、25g羧甲基淀粉钠于混合机内混合均匀，加入粘合剂(22g羟丙甲纤维素溶于630ml60％乙醇溶液制成粘合剂)制成软材，用20目筛网制粒，湿颗粒于55℃～65℃干燥至干燥失重为2％～5％，并过20目筛整粒。然后，在干颗粒中加入18g羟丙甲纤维素及5g硬脂酸镁，于混和机内混合10分钟。然后，压制成椭圆形或胶囊状片，每片含盐酸二甲双胍500mg。
分别将26.8g乙基纤维素、6.5g羟丙甲纤维素、4.0g二氧化钛、0.5g聚乙二醇600、0.2g硬脂酸镁及0.4g滑石粉溶解于750ml85％乙醇溶液。搅拌60分钟以上，于高效薄膜包衣机进行包衣，包衣材料耗用量为素片增重量的2.0％～3.0％。
本品进行体外释放度试验，检测得如下数据：
时间(小时) 素片释放(％) 包衣片释放(％)
1 33.7 18.8
2 46.4 33.2
3 58.5 46.8
5 73.3 63.5
7 85.5 78.5
10 92.2 88.2
以上述制得盐酸二甲双胍缓释片(500mg/片)为供试制剂，并以中美施贵宝制药有限公司的格华止片(盐酸二甲双胍500mg)为参比制剂，单剂量组和多剂量组各18名男性健康志愿者随机交叉口服供试制剂或参比制剂进行生物等效性试验。
单剂量组：随机分成两组，禁食12h后服用供试制剂或参比制剂，剂量均为1.0g，于服药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、17和24小时采集血样并分析盐酸二甲双胍浓度。间隔1周，自身交叉服用另一制剂并采集血样进行分析。经时采集血样，HPLC法测定血药浓度，结果供试制剂和参比制剂的实测数据如下：
| 制剂 | Tmax(h) | Cmax(mg/L) | T1/2(h) | AUC0 t(mg.h/L) | AUC0 ∞(mg.h/L) |
| 格华止片(参比制剂) | 2.0±0.0 | 2.20±0.47 | 4.6±0.4 | 19.1±3.7 | 19.9±3.9 |
| 本品制剂(供试制剂) | 4.0±0.0 | 3.94±0.82 | 5.7±0.8 | 19.3±4.1 | 21.0±4.5 |
以格华止片为参比制剂，算得本品制剂的生物利用度单剂量F1为101.4±11.5％，F2为105.9±12.9％。经方差分析和双单侧t检验证明，两种制剂具有生物等效性。
多剂量组：上述完成单剂量组试验后，随机分两组，禁食12小时后，于每日晨6:00和晚6:00服参比制剂500mg，或晨6:00服一次供试制剂1000mg，；连续6天；第7天均服药一次(供试制剂1000mg，参比制剂500mg)，于服药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、17和24小时采集血样并分析盐酸二甲双胍浓度。间隔1周，自身交叉服用另一制剂并采集血样进行分析。经时采集血样，HPLC法测定血药浓度，结果供试制剂和参比制剂的实测数据如下：
| 制剂 | Tmax(h) | Cmax(mg/L) | Cmin(mg/L) | T1/2(h) | AUCss(mg.h/L) | Cav(mg/L) | DF(％) |
| 格华止片(参比制剂) | 1.5±0.0 | 2.38±0.53 | 0.19±0.07 | 3.3±0.5 | 9.8±2.5 | 0.82±0.20 | 269.9±34.9 |
| 本品制剂(供试制剂) | 4.0±0.0 | 2.38±0.58 | 0.24±0.06 | 6.0±0.8 | 21.8±4.6 | 0.91±0.19 | 235.4±33.9 |
以格华止片为参比制剂，算得本品制剂的生物利用度F为111.9±7.6％。经方差分析和双单侧t检验证明，两种制剂具有生物等效性。与参比制剂相比较，供试制剂的药峰时间(Tmax)延长、药谷浓度(Cmin)及平均稳态血药浓度(Cav)提高、血药浓度波动度(DF)值变小，表明供试制剂(本品制剂)具有缓释制剂的特征。
Claims (7)
1.一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括：
(1)将乙基纤维素溶解于重量百分比浓度为80％～90％的乙醇溶液中，将其与盐酸二甲双胍混和制成颗粒，颗粒于45℃～55℃干燥并过筛；其中，颗粒的平均粒径为100μm～0.85mm；
(2)将羟丙甲纤维素溶解于重量百分比浓度为50％～70％的乙醇溶液中制成粘合剂，将步骤(1)制备的颗粒与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、致孔剂混合并加入粘合剂，过18～24目筛，湿颗粒于55℃～65℃干燥后用18～24目筛整粒，并外加入羟丙甲纤维素和润滑剂混合均匀，检测含量，确定片重，压制成片；
(3)将羟丙甲纤维素成膜剂、乙基纤维素成膜剂、增塑剂、掩盖剂和助流剂溶解于质量百分比浓度为80％～90％的乙醇溶液中充分搅拌1小时以上，制成缓释制剂包衣液，进行薄膜包衣，制得盐酸二甲双胍缓释片。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的乙基纤维素与乙醇溶液的重量比为0.16：1～0.22：1。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的盐酸二甲双胍与乙基纤维素的重量比为1：0.03～1：0.05。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的羟丙甲纤维素占片总重量的25％～35％；乙基纤维素占片总重量的8％～12％；致孔剂为羧甲淀粉钠，其占片总重量的1.5％～3.5％；外加的羟丙甲纤维素占片总重量的1.5％～3.0％；润滑剂为硬脂酸镁，其占片总重量的0.5％～1.5％。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的羟丙甲纤维素与乙醇溶液的重量比为0.025：1～0.050：1。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的片的外形为椭圆或胶囊状。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的包衣液中，羟丙甲纤维素成膜剂占包衣液总重量的0.6％～1.2％；乙基纤维素成膜剂占包衣液总重量的3.6％～4.6％；增塑剂为聚乙二醇，占包衣液总重量的0.5％～0.9％；掩盖剂为二氧化钛，占包衣液总重量的0.4％～0.8％；助流剂为硬脂酸镁和滑石粉，硬脂酸镁占包衣液总重量的0.02％～0.04％，滑石粉占包衣液总重量的0.04％～0.08％；包衣材料用量为片剂增重量的2.0％～3.0％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090513 |