CN111346047B - 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用，该制剂具有可注射性，在低温时为溶液状态，高温时可以转变为物理凝胶态，实现二甲双胍的缓慢释放，该复合物由二甲双胍与聚酯‑聚醚嵌段共聚物在共溶解后在特定条件下复配，然后经过冷冻干燥获得，该方法制备的热致水凝胶二甲双胍冻干粉制剂性质稳定，便于存贮，遇水后快速分散成水溶液，使用便捷，同时该溶液在人体温度下可转变为凝胶态，通过皮下注射或肌肉注射，可以实现二甲双胍的缓慢释放，用于治疗糖尿病、肥胖、肿瘤等疾病。

Description

一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用高分子技术领域和药物技术领域，具体涉及一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用。
背景技术
二甲双胍是在20世纪20年代被法国科学家从植物中提取出的胍类生物碱。自其上市后至今，一直被用于Ⅱ型糖尿病的一线治疗，且因其同时具有有效性、安全性、经济性等诸多优势，临床应用非常广泛。大多数糖尿病患者，尤其是肥胖和高血脂引起的Ⅱ型糖尿病患者都在使用二甲双胍。同时，二甲双胍除了作为经典的口服降糖药以外，在临床上还被用于治疗多囊卵巢综合征以及肥胖等疾病。更值得注意的是，近年来对于二甲双胍的进一步研究，发现其可以抑制肿瘤增殖，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，由此再次成为研究热点。
二甲双胍是极易溶于水的小分子药物，属于生物药剂学分类系统中BCSⅢ类药物，即具有高溶解性、低渗透性。二甲双胍目前临床上使用最多的主要为口服片剂，由于其较低的胃肠道膜的渗透性导致体内的生物利用度低。因此普通片剂需要每日服用2-3次，每次约250mg，频繁服药以及较高的剂量可以维持二甲双胍有效的血药浓度，但却不能解决其生物利用度低的难题。同时大剂量的服药会造成血药浓度波动以及患者顺应性差的问题，严重限制了二甲双胍更大范围的临床应用。另外，由于其水溶性强，在胃中会遇到大量体液，易造成药物突释，局部形成的过饱和浓度会引起胃肠道副作用，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。因此针对二甲双胍的新剂型的开发已经引起研究者们的广泛关注。
目前，现有制剂中新出现的二甲双胍剂型，包括缓释片、骨架片、肠溶胶囊等为解决这些问题带来了一丝希望。目前有部分专利公开了这类二甲双胍的缓释制剂，例如专利CN 106659794 A公开了一种缓释制剂，该缓释颗粒材料包括含有二甲双胍或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物的颗粒，以及含有涂布在颗粒表面上的水不溶性聚合物的包衣层和超级崩解剂，但其最大释放周期也仅有12h，这些制剂在一定程度上减少了胃肠道副作用和给药频率，但仍然需要一日一次服药，同时由于是口服制剂，胃肠道反应仍然存在，因此，针对二甲双胍更长效缓释制剂的开发仍然具有重要意义。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用，该制剂具有可注射性，在低温时为溶液状态，高温时可以转变为物理凝胶态，实现二甲双胍的缓慢释放。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂，以聚酯-聚醚嵌段共聚物为载体材料，将二甲双胍与所述载体材料共混后，制成冻干粉，所述缓释制剂在含水介质中溶解后，形成可注射热致水凝胶，在低温时为溶液状态，高温时转变为物理凝胶，该凝胶对二甲双胍具有缓释作用，缓释周期达1-8周。
优选地，所述缓释制剂的组分及重量百分比例为：二甲双胍0.1-60wt％，聚酯-聚醚嵌段共聚物40-99.9wt％。
优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物中聚醚嵌段为分子量400-1500的聚乙二醇，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物中聚酯嵌段为分子量400-4000的脂肪族聚酯。
优选地，所述聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚ε-己内酯、聚δ-戊内酯或聚碳酸酯中的一种或几种的任何形式的共聚物。
优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(AB)n共聚物，或者A(BA)n或B(AB)n型的共聚物中的一种或几种，其中，A为聚乙二醇，B为脂肪族聚酯。
优选地，所述二甲双胍包含二甲双胍或其药学上可接受的盐，或根据需要加入其他组分，如氯化钙。
一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：二甲双胍与聚酯-聚醚嵌段共聚物在溶剂中的复配；
步骤(2)：冷冻、干燥获得二甲双胍和聚酯-聚醚嵌段共聚物的复合物。
优选地，步骤(1)中复配方式为搅拌、超声、震荡或静置中的一种或几种组合，复配温度为-10-50℃，复配时间为0.1～24h；步骤(2)中冷冻温度为-200～-4℃，冷冻时间为0.1～24h，干燥时间为6～48h。
本发明的聚酯-聚醚嵌段共聚物组成的水凝胶是一种具备注射性、温敏性和良好生物相容性的生物药用材料。该材料具有对温度的敏感性，与药物共混后，制剂在低温条件下为可流动液体，注射入体内后，在体温条件下自发形成物理凝胶将药物包载于凝胶内，实现药物的缓释。
该方法制备的热致水凝胶二甲双胍冻干粉制剂，由于二甲双胍带正电，聚酯-聚醚嵌段共聚物具有负电性，可以通过二甲双胍与聚酯-聚醚嵌段共聚物的静电相互作用，解决亲水性药物在聚酯-聚醚嵌段共聚物水凝胶中易产生前期“突释”的问题，实现亲水性药物的长效缓释。
该方法制备的热致水凝胶二甲双胍冻干粉制剂，在遇水后可快速分散成可注射热致水凝胶的药物缓释制剂，这种缓释制剂经过皮下或肌肉注射后，可以在原位形成物理凝胶包裹药物，实现二甲双胍的长效缓释，降低给药频率，提高患者顺应性，具有广阔的临床应用前景。
该方法制备的热致水凝胶二甲双胍冻干粉制剂性质稳定，便于存贮，遇水后快速分散成水溶液，使用便捷。同时该溶液在人体温度下可转变为凝胶态，通过皮下注射或肌肉注射，可以实现二甲双胍的缓慢释放，最大释放周期可以达到15-20天，相比现有技术，具有显著的进步，用于治疗糖尿病、肥胖、肿瘤等疾病。
附图说明
图1为本发明实施例10中二甲双胍的累积释放率随时间的变化。
图2为本发明实施例11中二甲双胍的累积释放率随时间的变化。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂P1，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为mPEG-PLGA二嵌段共聚物，分子量为550-1000，聚合物质量为2g，二甲双胍1g。
步骤(1)：将2g聚酯-聚醚嵌段共聚物置于水中，4℃下磁力搅拌24h，配成聚合物浓度为20wt％的聚合物胶束溶液；
步骤(2)：将1g二甲双胍加入至步骤(1)中配成的20wt％的聚合物胶束溶液，并加水稀释至聚合物浓度为15wt％，置于20℃搅拌0.5h，形成二甲双胍共聚物溶液；
步骤(3)：将步骤(2)获得的溶液置于-4℃冷冻24h，然后置于冷冻干燥机内抽真空干燥48h后获得遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂。
该二甲双胍水凝胶缓释制剂特性：室温下为粉末状固体，加入8ml生理盐水中后手摇30s即可分散成均一的胶束溶液，该溶液可经皮下或肌肉注射，在原位可以形成物理凝胶，实现二甲双胍的缓释。
实施例2
遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂P2，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1850-1500-1850，聚合物质量为2g，二甲双胍2g。
步骤(1)：将2g二甲双胍加入至生理盐水中，形成二甲双胍溶液；
步骤(2)：将将2g聚酯-聚醚嵌段共聚物加入至步骤(1)中配成的20wt％的聚合物二甲双胍溶液，置于30℃搅拌24h，形成二甲双胍共聚物溶液；
步骤(3)：将步骤(2)获得的溶液置于-80℃冷冻2h，然后置于冷冻干燥机内抽真空干燥24h后获得遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂。
该二甲双胍水凝胶缓释制剂特性：室温下为粉末状固体，加入8ml水中后手摇1min即可分散成均一的胶束溶液，该溶液具有热致凝胶化性能，可以实现二甲双胍的缓释。
实施例3
遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂P3，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的PLGA-PEG-PLGA1g，分子量为1250-1500-1250的PLGA-PEG-PLGA 1g，二甲双胍0.1g，氯化钙0.2g。
步骤(1)：将两种分子量的嵌段共聚物共同置于PBS中，4℃下磁力搅拌24h，配成聚合物浓度为20wt％的聚合物胶束溶液；
步骤(2)：将0.1g二甲双胍和0.2g氯化钙溶解在PBS中，形成二甲双胍-氯化钙水溶液；
步骤(3)：将步骤(2)中的二甲双胍-氯化钙溶液加入步骤(1)中的聚合物溶液，并加PBS稀释至聚合物浓度为5wt％，置于20℃搅拌0.5h，形成二甲双胍-氯化钙共聚物溶液；
步骤(4)：将步骤(3)获得的溶液置于-200℃冷冻0.1h，然后置于冷冻干燥机内抽真空干燥48h后获得遇水快速分散成含钙可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂。
该二甲双胍水凝胶缓释制剂特性：室温下为粉末状固体，加入8ml水中后手摇1min即可分散成均一的胶束溶液，该溶液可经皮下或肌肉注射，在原位可以形成含钙的物理凝胶，实现二甲双胍的缓释。
实施例4
遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂P4，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的PLGA-PEG-PLGA1g，分子量为1250-1500-1250的PLGA-PEG-PLGA 1g，二甲双胍0.25g。
步骤(1)：将两种分子量的嵌段共聚物共同置于PBS中，0℃下磁力搅拌48h，配成聚合物浓度为20wt％的聚合物胶束溶液；
步骤(2)：将0.25g二甲双胍溶解在PBS中，形成二甲双胍水溶液；
步骤(3)：将步骤(2)中的二甲双胍溶液加入步骤(1)中的聚合物溶液，并加PBS稀释至聚合物浓度为1wt％，置于20℃搅拌0.5h，形成二甲双胍共聚物溶液；
步骤(4)：将步骤(3)获得的溶液置于-200℃冷冻0.1h，然后置于冷冻干燥机内抽真空干燥48h后获得遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂。
该二甲双胍水凝胶缓释制剂特性：室温下为粉末状固体，加入8ml水中后手摇1min即可分散成均一的胶束溶液，该溶液可经皮下或肌肉注射，在原位可以形成物理凝胶，实现二甲双胍的缓释。
实施例5
遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂P5，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1950-1500-1950的PLGA-PEG-PLGA2g，二甲双胍2g。
步骤(1)：将PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物置于水中，4℃下磁力搅拌24h，配成聚合物浓度为20wt％的聚合物胶束溶液；
步骤(2)：将2g二甲双胍溶解在乙醇，加入步骤(1)中的聚合物溶液，并加水和乙醇稀释至聚合物浓度为5wt％，乙醇含量为10％(v/v)，置于-10℃搅拌2h，形成二甲双胍共聚物乙醇溶液；
步骤(3)：将步骤(2)获得的溶液置于-4℃冷冻24h，然后置于冷冻干燥机内抽真空干燥24h后，获得遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂。
该二甲双胍水凝胶缓释制剂特性：室温下为粉末状固体，加入8ml水中后手摇1min即可分散成均一的胶束溶液，该溶液在温度升高时具有物理凝胶化性能，实现二甲双胍缓释。
实施例6
遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂P6，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1950-1500-1950的PLGA-PEG-PLGA2g，二甲双胍0.02g，氯化钙0.4g。
步骤(1)：将PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物置于水中，4℃下磁力搅拌24h，配成聚合物浓度为20wt％的聚合物胶束溶液；
步骤(2)：将0.02g二甲双胍和0.4g氯化钙溶解在水中，加入步骤(1)中的聚合物溶液，并加水稀释至聚合物浓度为15wt％，置于20℃搅拌0.5h，形成二甲双胍-氯化钙共聚物溶液；
步骤(3)：将步骤(2)获得的溶液置于-4℃冷冻24h，利用喷雾干燥技术获得遇水快速分散成含钙可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂。
该二甲双胍水凝胶缓释制剂特性：室温下为粉末状固体，加入8ml水中后手摇1min即可分散成均一的胶束溶液，该溶液可经皮下或肌肉注射，在原位可以形成含钙的物理凝胶，实现二甲双胍和钙离子的缓释。
实施例7
遇水快速分散成可注射热致水凝胶的复合物P7，其组成为分子量为1750-1500-1750的PCLA-PEG-PCLA1.8g，二甲双胍0.2g。
步骤(1)：将1.8g分子量为1750-1500-1750的PCLA-PEG-PCLA置于水中，4℃下磁力搅拌24h，形成聚合物浓度为20％的溶液；
步骤(2)：将0.2g二甲双胍溶解在水中，形成二甲双胍溶液；
步骤(3)：将步骤(2)中的二甲双胍溶液加入步骤(1)中的聚合物溶液，加水稀释至聚合物浓度为5％，置于20℃搅拌0.5h，然后边搅拌边升温至40℃，继续搅拌0.5h获得复配溶液；
步骤(4)：将步骤(3)获得的溶液置于-20℃冷冻12h，然后置于冷冻干燥机内抽真空干燥24h后，获得遇水快速分散成可注射热致水凝胶二甲双胍的药物缓释制剂。
该二甲双胍水凝胶缓释制剂特性：室温下为粉末状固体，加入8ml水中后手摇5min即可分散成均一的胶束溶液，该溶液可经皮下或肌肉注射，在原位可以形成物理凝胶，实现二甲双胍的缓释。
实施例8
遇水快速分散成可注射热致水凝胶的复合物P8，其组成为分子量为550-2750-550的PEG-PLGA-PEG 2g，二甲双胍3g。
步骤(1)：将2g分子量为550-2750-550的PEG-PLGA-PEG置于水中，4℃下搅拌12h，形成聚合物浓度为15％的溶液；
步骤(2)：将3g二甲双胍加入到步骤(1)的溶液中，4℃下继续搅拌0.5h至完全溶解；
步骤(3)：将步骤(2)获得的溶液置于-4℃静置处理24h，然后置于冷冻干燥机内抽真空干燥30h后获得遇水快速分散成可注射热致水凝胶的复合物。
该二甲双胍水凝胶缓释制剂特性：室温下为粉末状固体，加入8ml水中后手摇5min即可分散成均一的胶束溶液，该溶液可经皮下或肌肉注射，在原位可以形成物理凝胶，实现二甲双胍的缓释。
实施例9
按实施实例1中的制备方法，复配的10wt％的二甲双胍水凝胶溶液，按倒管法测试凝胶温度，成胶温度为28℃。
实施例10
按实施实例1中的制备方法，配成10wt％的二甲双胍水凝胶溶液。在37℃水浴摇床内放置3个10mL圆柱玻璃瓶，分别将0.5g二甲双胍水凝胶溶液加入至玻璃瓶底部，恒温10min使其成胶。在每个玻璃瓶中加入5mL去离子水。在固定时间点抽取圆柱玻璃瓶内的1mL液体，并更换等量新鲜去离子水，将取出的样品用紫外分光光度计测量二甲双胍浓度，并换算成药物的累计释放率，绘制累计释放曲线。
结果如图1，二甲双胍的释放在14天左右达到平台期。
实施例11
按实施实例4中的制备方法，配成2.5wt％的二甲双胍水凝胶溶液。在37℃水浴摇床内放置3个10mL圆柱玻璃瓶，分别将0.5g二甲双胍水凝胶溶液加入至玻璃瓶底部，恒温10min使其成胶。在每个玻璃瓶中加入5mL去离子水。在固定时间点抽取圆柱玻璃瓶内的1mL液体，并更换等量新鲜去离子水，将取出的样品用紫外分光光度计测量二甲双胍浓度，并换算成药物的累计释放率，绘制累计释放曲线。
结果如图2，二甲双胍的释放在10天左右达到平台期。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂，其特征在于，为聚酯-聚醚嵌段共聚物与二甲双胍的共混冻干粉，
所述聚酯-聚醚嵌段共聚物中聚醚嵌段为分子量400-1500的聚乙二醇，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物中聚酯嵌段为分子量400-4000的脂肪族聚酯；
所述缓释制剂在含水介质中溶解后，形成可注射热致水凝胶，在低温时为溶液状态，高温时转变为物理凝胶，该凝胶对二甲双胍具有缓释作用；
所述聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚ε-己内酯、聚δ-戊内酯或聚碳酸酯中的一种或几种的任何形式的共聚物。
2.根据权利要求1所述的一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂的组分及重量百分比例为：二甲双胍 0.1-60 wt％，聚酯-聚醚嵌段共聚物40-99.9wt％。
3.根据权利要求1所述的一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂，其特征在于，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(AB)n共聚物，或者A(BA)n或B(AB)n型的共聚物中的一种或几种，其中，A为聚乙二醇，B为脂肪族聚酯。
4.根据权利要求1所述的一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂，其特征在于，所述二甲双胍包含二甲双胍或其药学上可接受的盐，或根据需要加入其他组分。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂在含水介质中溶解后，形成可注射热致水凝胶，在低温时为溶液状态，高温时转变为物理凝胶，该凝胶对二甲双胍具有缓释作用，缓释周期达1-8周。
6.一种如权利要求1-4任一项所述的一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤（1）：二甲双胍与聚酯-聚醚嵌段共聚物在溶剂中的复配；
步骤（2）：冷冻干燥获得二甲双胍和聚酯-聚醚嵌段共聚物的复合物。
7.根据权利要求6所述的一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中复配方式为搅拌、超声、震荡或静置中的一种或几种组合，复配温度为-10-50 ºC，复配时间为0.1~24 h；步骤（2）中冷冻温度为-200~-4 ºC，冷冻时间为0.1~24 h，干燥时间为6~48 h。
8.一种如权利要求1所述的一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂的应用，其特征在于，所述制剂用于制备治疗糖尿病、肥胖或肿瘤的药品。
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