CN101396553B - 重组人血管内皮抑制素缓释注射组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是重组人血管内皮抑制素(rhEndostatin)的缓释注射组合物及其应用。本发明的组合物包括一种或几种可生物降解热塑性聚合物，一种或几种生物相容性的极性非质子溶剂和重组人血管内皮抑制素。本发明的可注射组合物改变重组人血管内皮抑制素释放行为，适合制备用于持续释放重组人血管内皮抑制素的可注射药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是重组人血管内皮抑制素(rhEndostatin)的缓释注射组合物。
背景技术
20世纪60年代，美国哈佛医学院的Folkman博士提出“肿瘤生长依赖血管生长”这一假设，即血管生成在实体瘤生长和转移过程中起着重要的作用，并于1971年提出“饿死肿瘤疗法”理论。为了刺激血管的生成，肿瘤细胞会上调一系列血管生成因子，如：有酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF，bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等。同时也会产生一些血管生成抑制因子。组织中血管生成表型的开放与关闭将取决于组织局部区域血管生成刺激因子和抑制因子之间的动态平衡(Folkman，J.Nat.MED.1：27-31，1995；Hanahan，D.，et al.Cell.86：353-364，1996)。研究发现内源性的血管生成抑制因子，如：血管紧张素(Angiostatin)，血管内皮抑制素(Endostatin)等，均能够抑制小鼠体内肿瘤的生长(O’Relly，M.S.，et al.Cell.79：315-328，1994；O’Relly，M.S.，et al.Cell.88：277-285，1997)。
血管内皮抑制素(Endostatin)是O’Reilly于1997年从小鼠内皮细胞系EOMAD的培养液中分离得到的一种具有抑制血管内皮细胞作用的物质(O’Relly，M.S.，et al.Cell.88：277-285，1997)。氨基酸序列分析该物质为胶原蛋白XVIII的羧基末端的降解片段，分子量为20kD左右。血管内皮抑制素能够显著地抑制小鼠多种原发性肿瘤的生长。重复使用可使小鼠肿瘤处于持久的休眠状态，并且不会产生耐药性(Boehm，T.et al.Nature.390：404-407，1997)。
重组人血管内皮抑制素(rhEndostatin)与重组鼠血管内皮抑制素在氨基酸序列上有85％的同源性。1996年美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑制素。Folkman报道采用连续皮下给药方式能够使rhEndostatin对小鼠Lewis肺癌的抑制率达到99％。Entremed公司于1998年10月进行了I期临床试验，研究表明，即使剂量高达600mg/m2也未发现剂量限制毒性。
以重组DNA技术生产，以大肠杆菌为表达系统，表达出的重组人血管内皮抑制素与先前的Endostatin相比较，表达水平更高，疗效更强，并且没有因为附加N端序列而导致体内免疫原性。它通过阻断肿瘤新生血管生成，从而阻断肿瘤的营养供给，逐步减小肿瘤体积，达到抗肿瘤作用。目前已经获得国家药品食品监督管理局的批准，进行市场销售。本说明书中使用的术语“内皮抑制素”是指还原和非还原凝胶电泳测得的分子量为18-22KDa，能够合抑制内皮细胞增殖的蛋白质、片段或其修饰形式。
利用传统的大肠杆菌表达方法得到的重组人血管内皮抑制素难以复性并且易于形成沉淀，而用巴斯德毕赤酵母表达系统所耗费的生产成本巨大，两种方法均未能解决将重组人血管内皮抑制素进行工业生产的问题。为此罗永章等人通过修饰人血管内皮抑制素的核苷酸编码序列，生产出N末端带有附加氨基酸序列的重组人血管内皮抑制素(rhEndostatin，商品名Endostar
，中文商品名：恩度
)，大大简化了纯化步骤，提高了产物的纯度(ZL00107569.1)。所生产的重组人血管内皮抑制素由192个氨基酸构成，其氨基酸序列为：MGGSHHHHHHSHRDFQPVLHLVALNSPLSGGMRGIRGADFQCFQQARAVGLAGTFRAFLSSRLQDLYSIVRRADRAAVPIVNLKDELLFPSWEALFSGSEGPLKPGARIFSFDGKDVLRHPTWPQKSVWHGSDPNGRRLTESYCETWRTEAPSATGQASSLLGGRLLGQSAASCHHAYIVLCIENSFMTASK
一般来说，目前进入临床研究的重组人血管内皮抑制素均使用静脉给药，或者皮下注射给药。以目前市场销售的恩度注射液为例，其规格为15mg/3ml/支，临用时将本品加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。本品在与NP化疗方案联合给药时，在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，连续给药14天，休息一周，再继续下一治疗周期。通常可进行2～4个治疗周期。显而易见，如此频繁的注射给药，每次滴注时间3～4小时，一方面在生理上给患者带来了巨大的痛苦，另一方面也在心理上给患者带来了巨大的压力。
蛋白与多肽在很多治疗方面都是理想的药物，然而这些有益的效用最终可能受限于传递蛋白的困难。在口服和透皮给药中，其生物利用度通常很低，并且半衰期短。将蛋白和多肽类药物制备成注射缓释制剂可以减少注射频率，提高患者的顺应性。目前国际上注射缓释系统主要有微球、脂质体和植入剂。对蛋白和多肽类药物，由生物可降解材料制备的微球是相当理想的载药系统。目前有多种蛋白、多肽类药物的缓控释微球处于研发阶段，包括促黄体生成素释放激素拮抗物(LXT-101)，重组人胰岛素样生长激素(rhIGF-I)以及干扰素α2-b(IFNα2-b)等。
近年来，聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide)，PLGA]作为一种优良的生物可降解材料，已经被广泛用于蛋白多肽类药物长效制剂的制备，特别是微球制剂的开发。一些微球制剂已获FDA批准应用于临床，如日本Takeda公司的亮丙瑞林微球Lupron Depot，瑞士Debiopharm公司的曲普瑞林微球Trelstar Depot和瑞士Novartis公司的奥曲肽微球Sandostatin Depot等。但微球制剂的产业化复杂，难度很大。对于蛋白类药物而言，复杂的工艺、剧烈的条件都可能导致蛋白活性的丧失。目前市场未见蛋白类药物缓释微球制剂。所以迫切需要新型技术开发新型制剂，简化制备工艺，降低生产成本。
发明内容
本发明目的是提供一种适合用作重组人血管内皮抑制素可注射的缓控释组合物，一次注射以后可连续释放药物，从而大大降低患者生理上的痛苦，减轻经济负担，提高患者生命质量。
本发明的重组人血管内皮抑制素可注射的缓控释组合物包括可生物降解热塑性聚合物，生物相容性的极性非质子溶剂和重组人血管内皮抑制素。其中重组人血管内皮抑制素的使用量为可生物降解热塑性聚合物重量的1-30wt％，重组人血管内皮抑制素与可生物降解热塑性聚合物的重量之和占组合物重量的10-90wt％，生物相容性的极性非质子溶剂占组合物重量的90-10wt％。此组合物配制成为可皮下注射、瘤内注射的释放系统。该组合物适合在制备用于持续释放重组人血管内皮抑制素的可注射药物中的用途。
可生物降解热塑性聚合物系指在生物体内能被降解或酶解，生成的小分子物质被机体吸收并排出体外的热塑性聚合物。该聚合物大分子之间以物理力聚合成，加热时可熔融，冷却时则固化成型，并且可以如此反复进行。其加热时可以溶于适当溶剂中。“可生物降解热塑性聚合物”已有公开，如美国专利5,324,519、4,938,763、5,702,716、5,744,153和5,990,194。本组合物中可生物降解热塑性聚合物，它至少不溶于水性介质或体液。优选地，本发明中可生物降解的热塑性聚合物主要是聚酸酐或聚乙二醇修饰的聚酸酐，其包括聚乳酸，聚乙二醇-聚乳酸，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)及它们的混合物。更优选地，可生物降解的热塑性聚合物是聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，其中共聚物中乳酸与羟基乙酸的单体比值范围为50∶50～85∶15，共聚物的数均分子量为2000～150000。更优选地，其中热塑性聚合物可以为一种或几种单体比值范围不同的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的混合物，比值范围选自聚乳酸∶羟基乙酸＝50∶50～65∶35、聚乳酸∶羟基乙酸＝65∶35～75∶25或聚乳酸∶羟基乙酸＝75∶25～85∶15。优选地，热塑性聚合物包括含酯基端的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、含羧基端的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)及它们的混合物。合适的可生物降解热塑性聚合物的量是任意的，只要可生物降解热塑性聚合物基本上不溶于水性介质或体液。重组人血管内皮抑制素与可生物降解热塑性聚合物的重量之和占组合物重量的10-90wt％。
生物相容性极性非质子溶剂是指对生物安全，不影响生物功能的，分子中无转移性质子的极性溶剂。此类溶剂的质子自递反应极其微弱或没有自递倾向。合适的极性非质子溶剂已有公开，例如，在Aldrich Handbook of Fine Chemical and Laboratory Equipment中，Milwaukee，WI(2000)；美国专利5,324,519、4,938,763、5,702,716、5,744,153和5,990,194。本组合物中生物相容性的极性非质子溶剂可以为一种单一的溶剂，也可以为几种溶剂组成的混合溶剂。优选地，生物相容性的极性非质子溶剂为一种单一的溶剂，其中溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、三醋酸甘油酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、甘油缩甲醛、四氢呋喃聚乙二醇醚。优选地，生物相容性的极性非质子溶剂可以为几种溶剂组成的混合溶剂，其中溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、三醋酸甘油酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、甘油缩甲醛、四氢呋喃聚乙二醇醚。更优选地，生物相容性的极性非质子溶剂占组合物重量的90-10wt％。
该发明的组合物也包括重组人血管内皮抑制素。其中“内皮抑制素”是指还原和非还原凝胶电泳测得的分子量为18-22KDa，能够抑制内皮细胞增殖的蛋白质、片段或其修饰形式。较优选的重组人血管内皮抑制素是冷冻干燥的，或者喷雾干燥的固体。经冷冻干燥的重组人血管内皮抑制素可以含有一定比例的赋形剂，包括甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖。赋形剂与重组人血管内皮抑制素的质量比为0-1∶1～6∶1。冷冻干燥或者喷雾干燥这一过程对重组人血管内皮抑制素的活性降低不超过5％(见图1)。重组人血管内皮抑制素的优选使用量为可生物降解热塑性聚合物的1-30wt％。优选的重组人血管内皮抑制素为Endostar。
制备的方法是，将重组人血管内皮抑制素溶液直接喷雾干燥，或者在重组人血管内皮抑制素溶液加入一定量的药学上可接受的赋形剂后喷雾干燥或冷冻干燥，得到的固体过筛制备成重组人血管内皮抑制素蛋白颗粒。可生物降解的热塑性聚合物溶解于生物相容性的极性非质子溶剂，溶解温度为30℃～50℃，溶解时间为24h～120h，中间间歇振摇或搅拌。使用前，将分装的一定量的蛋白颗粒加入聚合物溶液中，或将聚合物溶液加入分装有蛋白颗粒的容器中，混匀即可注射给药。
本发明的可注射组合物改变重组人血管内皮抑制素释放行为，适合制备用于持续释放重组人血管内皮抑制素的可注射药物制剂。
本发明的优点主要在于：
第一，在体外制得的含活性成分的聚合物溶液注射进入包含人的动物体内后形成储库，缓慢释放活性成分，稳定的血药浓度更有利于重组人血管内皮抑制素持续发挥其抗癌药效；
第二，与微球等预储库性给药系统相比，本发明中的缓释注射组合物工艺路线简便可靠，成本低廉；制备条件温和，对蛋白活性影响很小，蛋白活性保持80％以上。
第三，本发明得到的组合物可调控活性成分的释放时间，通过改变乳酸-羟基乙酸的分子量和单体比例，可方便调节药物从原位系统中的释放速率，使在体内的释放时间在3天～28天，甚至更长。
附图说明
图1Endostar冻干前后抑制HUVEC细胞增殖的活性
图2实施例1中N-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂组合物Endostar释放曲线
图3实施例2中N-甲基-2-吡咯烷酮和三醋酸甘油酯混合溶剂组合物Endostar释放曲线
图4实施例3中苯甲酸甲酯为溶剂组合物Endostar释放曲线
图5实施例4中含羧基末端和酯基末端PLGA混合聚合物组合物Endostar释放曲线
实施方式
下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。
实施例1：
将650mg PLGA(Mw＝15000，聚乳酸∶羟基乙酸＝50∶50，山东医疗器械研究所提供)溶于1.16ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，37℃水浴密闭振摇溶解24小时。精确称量该聚合物溶液0.6g于5ml PE管内，加入Endostar 0.032g冻干粉末(其中赋形剂为蔗糖，赋形剂与重组人血管内皮抑制素的质量比为0.5∶1)，用一次性针筒抽吸混合约100次。得到组合物，其中聚合物占组合物的33.9wt％，溶剂占组合物的62.7％，Endostar为聚合物10wt％。取混匀后的组合物适量，加入5ml PE管底部后，加入1ml磷酸盐缓冲液(0.05mol/L，pH7.4)，PLGA固化，形成缓释释放系统，密闭PE管置于37℃恒温水浴震荡器中。每个取样点PE管中取释放液0.1ml，同时补充同体积新鲜的磷酸缓冲液。样品中Endostar的含量用BCA法测定。用药物的累计释放百分率与释药时间作图(参见图2)。第1天释放7.3％，第7天释放54.3％，第14天释放83.0％。
实施例2：
在650mg PLGA(Mw＝13000，聚乳酸∶羟基乙酸＝65∶35，美国Durect公司提供)中加入0.419ml N-甲基-2-吡咯烷酮和0.376ml三醋酸甘油酯，37℃水浴密闭溶解48小时。精确称量该聚合物溶液0.7g于5ml PE管内，加入Endostar 0.060g冻干粉末(其中赋形剂为甘露醇，赋形剂与重组人血管内皮抑制素的质量比为3∶1)，用一次性针筒抽吸混合约100次。得到组合物，其中聚合物占组合物的42.0wt％，溶剂占组合物的55.9％，Endostar为聚合物5wt％。取混匀后的组合物适量，加入5ml PE管底部后，加入1ml磷酸盐缓冲液(0.05mol/L，pH7.4)，PLGA固化，形成缓释释放系统，密闭PE管置于37℃恒温水浴震荡器中。每个取样点PE管中取释放液0.1ml，同时补充同体积新鲜的磷酸缓冲液。样品中Endostar的含量用BCA法测定。用药物的累计释放百分率与释药时间作图(参见图3)。第1天释放3.7％，第15天释放61.3％，第28天释放80.6％。
实施例3：
在650mg PLGA(Mw＝15000，聚乳酸∶羟基乙酸＝50∶50)中加入1.195ml苯甲酸甲酯，37℃水浴密闭溶解48小时。精确称量该聚合物溶液0.6g于5ml PE管内，加入Endostar 0.195g喷雾干燥粉末，用一次性针筒抽吸混合约100次。得到组合物，其中聚合物占组合物的30.3wt％，溶剂占组合物的60.6％，Endostar为聚合物30wt％。取混匀后的组合物适量，加入5ml PE管底部后，加入1ml磷酸盐缓冲液(0.05mol/L，pH7.4)，PLGA固化，形成缓释释放系统，密闭PE管置于37℃恒温水浴震荡器中。每个取样点PE管中取释放液0.1ml，同时补充同体积新鲜的磷酸缓冲液。样品中Endostar的含量用BCA法测定。用药物的累计释放百分率与释药时间作图(参见图4)。第1天释放23.0％，第3天释放58.1％，第7天释放81.4％。
实施例4：
800mg PLGA(Mw＝15000，聚乳酸∶羟基乙酸＝50∶50，成都化学有限公司提供，聚合物末端为羧基)中加入1.149ml苯甲酸乙酯，37℃水浴密闭溶解48小时，编号1号溶液。800mgPLGA(Mw＝15000，聚乳酸∶羟基乙酸＝50∶50，山东医疗器械研究所，聚合物末端为酯基)中加入1.149ml苯甲酸乙酯，37℃水浴密闭溶解48小时，编号2号溶液。在400mg PLGA((Mw＝15000，聚乳酸∶羟基乙酸＝50∶50，山东医疗器械研究所，聚合物末端为酯基)和400mgPLGA((Mw＝15000，聚乳酸∶羟基乙酸＝50∶50，成都化学有限公司，聚合物末端为羧基)中加入1.149ml苯甲酸乙酯，37℃水浴密闭溶解48小时，编号3号溶液。精确称量聚合物溶液1～3号各0.6g于5ml PE管内，分别加入加入Endostar 0.168g冻干粉末(其中赋形剂为乳糖，赋形剂与重组人血管内皮抑制素的质量比为6∶1)，各用一次性针筒抽吸混合约100次。得到1～3号组合物，其中聚合物占组合物的39.8wt％，溶剂占组合物的59.8％，Endostar为聚合物1wt％。分别取混匀后的1～3号组合物适量，加入5ml PE管底部后，加入1ml磷酸盐缓冲液(0.05mol/L，pH7.4)，PLGA固化，形成缓释释放系统，密闭PE管置于37℃恒温水浴震荡器中。每个取样点PE管中取释放液0.1ml，同时补充同体积新鲜的磷酸缓冲液。样品中Endostar的含量用BCA法测定。用药物的累计释放百分率与释药时间作图，比对三者释放曲线(参见图5)。其中混合PLGA(3号组合物)的处方表现出较佳的释放曲线，第1天释放25.4％，第3天释放50.8％，第7天释放82.4％。
Claims (7)
1.一种重组人血管内皮抑制素可注射的缓释组合物，组合物包括
(a) 可生物降解热塑性聚合物；
(b) 生物相容性的极性非质子溶剂；和
(c) 重组人血管内皮抑制素；
所述可生物降解热塑性聚合物是聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
所述生物相容性的极性非质子溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮，或者N-甲基-2-吡咯烷酮和三醋酸甘油酯；
所述重组人血管内皮抑制素的使用量为可生物降解热塑性聚合物重量的1-30wt％，重组人血管内皮抑制素与可生物降解热塑性聚合物的重量之和占组合物重量的10-90wt％。
2.权利要求1的组合物，其特征在于所述的重组人血管内皮抑制素是经冷冻干燥的固体，或者经喷雾干燥得到的固体。
3.权利要求1的组合物，其特征在于聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的单体比值范围为50:50～85:15，共聚物的数均分子量为2000～150000。
4.权利要求3的组合物，其特征在于聚乳酸-羟基乙酸共聚物为一种或几种单体比值范围不同的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，比值范围选自聚乳酸:羟基乙酸＝50:50～65:35、聚乳酸:羟基乙酸＝65:35～75:25或聚乳酸:羟基乙酸＝75:25～85:15。
5.权利要求3的组合物，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物选自含酯基端的聚乳酸-羟基乙酸共聚物、含羧基端的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的一种或多种。
6.权利要求2的组合物，其特征在于经冷冻干燥的重组人血管内皮抑制素含有赋形剂，所述赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖，赋形剂与重组人血管内皮抑制素的质量比为0.1:1～6:1。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其特征在于所述的重组人血管内皮抑制素是Endostar。
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