CN118105334A - 一种可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂的制备方法 - Google Patents
一种可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂的制备方法。本发明通过制备巴瑞替尼/再生丝素蛋白混合溶液，并使用油酸钠诱导其发生自组装，形成再生丝素蛋白凝胶，通过冷冻干燥技术与球磨技术制备得到巴瑞替尼/再生丝素蛋白粉体微粒。将巴瑞替尼/再生丝素蛋白粉体微粒与助悬剂羧甲基纤维素钠和冻干保护剂甘露醇复配后，湿热灭菌并通过无菌冻干工艺制备药物缓释制剂。本发明制备的巴瑞替尼缓释制剂复溶后悬浮稳定性良好，可进行皮下注射，制备材料安全，药物释放周期长且溶出度高，具有良好的斑秃治疗功效，可缓释巴瑞替尼达到抗炎和促进毛发生长的功能，是一种极具有临床应用前景的创新型药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂的制备方法。
背景技术
斑秃(Alopecia areata，AA)是一种常见的自身免疫性疾病，由T细胞损伤毛囊引起。AA是一种复发性、慢性、免疫介导的疾病，其特征为非瘢痕形成、炎性脱发，可影响任何毛发生长部位。典型地，AA表现为单个或多个无症状、界限清楚、圆形和光滑的脱发斑块。斑片状头皮脱发可以进展为全秃(头皮全部脱发)或普秃(全身脱发)。AA治疗旨在阻止其进展并逆转脱发。尽管持续时间少于12个月的轻度发作可能会自发消退，但广泛AA不太可能在未经治疗的情况下消退。目前的治疗选择是有限的。AA发病机制涉及免疫和遗传因素。参与AA发病机制的几种促炎细胞因子信号通过Janus激酶(JAK)途径，包括1型(例如，IL-15和IFN-γ)和2型细胞因子(IL-13)。JAK抑制已经显示出一旦安装就停止脱发并逆转脱发的优势，在临床试验中显示出治疗AA的前景。在具有显著头皮和/或体毛损失的患者中，AA与全身性炎症相关，表明需要全身性治疗。巴瑞替尼作为获批的治疗AA的JAK抑制剂，通过抑制JAK-STAT通路，减少炎症反应，改善AA病情，尽可能避免造成不可逆的毛囊损伤，提高患者的生活质量，但存在半衰期短、长期频繁用药毒副作用大等问题。
缓释制剂是指在释放介质中，缓慢非恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性。药物缓释制剂已成为当前药物研发的重要方向。缓释制剂按照给药途径可分为经胃肠道给药的片剂、丸剂、胶囊剂等和不经胃肠道给药的注射剂、栓剂、膜剂、植入剂等。其中可注射缓释制剂的优点如下：1)直接注入到所希望的治疗的部位，降低系统毒性，增加治疗效果。2)药物只需在体内特殊部位有活性，如局麻药/局部止痛药。因此减少或消除全身用药。3)减少给药次数，提高用药的依从性。
再生丝素蛋白(RSF)具有良好的生物相容性，生物降解性，1993年，被美国食品和药物管理局(FDA)批准为生物材料，目前广泛应用于生物医药和组织工程领域。RSF可以被加工成微球/微粒、溶液、丝膜、水凝胶、支架和电纺膜等具有不同结构的材料，应用于药物载体、创伤修复、组织填充和人造器官等领域。目前，RSF微球的制备方法主要包括乳液法、自组装法、离子凝聚法、相分离法和微制备法等。在日常储存过程中，RSF水溶液会逐渐变成凝胶状态，形成β-折叠结构，但此过程需要数月，当采用自组装的方法制备RSF微球时，通常需要加入诱导剂以促进RSF形成β-折叠结构，缩短凝胶形成时间，诱导剂包括油酸钠(OA)、无水乙醇(Ethanol)、聚乙二醇(PEG)等。RSF具有两亲特性，作为载体时，既可以负载水溶性药物，又可以负载疏水性药物，其中水溶性药物通常集中在RSF微球的表层，故释放时间较短；疏水性药物被富集在疏水的微球内部，伴随着微球的逐层降解得到充分的释放，故释放时间较长。RSF作为药物载体时，具有较高的包封率，可以通过调控组分的配比达到药物的控制释放。通过OA诱导RSF水溶液自组装形成凝胶，而后使用冷冻干燥结合球磨技术制备出粒径均匀，尺寸可控，并且具有良好水相分散性、高溶出度和高生物利用度的药物缓释制剂。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：一种可注射的巴瑞替尼缓释制剂，按重量份数计包括以下组分，172.0～224.5份的RSF、60.6-102.2份巴瑞替尼、15.0～25.8份的OA、60份甘露醇和120份羧甲基纤维素钠。
优选地，所述可注射的巴瑞替尼缓释制剂，按重量份数计包括以下组分，172.0份的RSF、102.2份巴瑞替尼、25.8份的OA、60份甘露醇和120份羧甲基纤维素钠。
优选地，所述可注射的巴瑞替尼缓释制剂，按重量份数计包括以下组分，191.7份的RSF、85.4份巴瑞替尼、23.0份的OA、60份甘露醇和120份羧甲基纤维素钠。
本发明还提供了所述可注射的巴瑞替尼缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，在一定温度下充分溶解，然后进行离心、透析、浓缩处理，得到RSF水溶液；
2)将溶有巴瑞替尼的二甲基亚砜(DMSO)溶液滴加到RSF水溶液中，搅拌一定时间，制备得到巴瑞替尼/RSF混合溶液；
3)OA溶解于水中，得到OA水溶液；
4)将步骤3)中的OA水溶液加入到步骤2)中的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌混合均匀后形成凝胶，将凝胶冻干并进行球磨，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒；
5)甘露醇和羧甲基纤维素钠加入到超纯水中，搅拌至全部溶解；
6)将步骤4)制备得到的粉体微粒加入步骤5)的溶液中，搅拌均匀后灭菌、再次冻干制备得到巴瑞替尼缓释制剂。
优选地，所述步骤1)中CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8。
优选地，所述步骤1)中脱胶蚕丝在三元体系中的溶解温度为60-90℃，优选为70℃。
优选地，所述步骤1)中离心时间为20min，转速为8500rpm。
优选地，所述步骤1)中透析时间为2-4天，优选为3天。
优选地，所述步骤2)中溶有巴瑞替尼的DMSO溶液的浓度为520～1040mg/mL，优选为520mg/mL。
优选地，所述步骤2)中溶有巴瑞替尼的DMSO溶液与RSF水溶液的体积比为1:5-20，优选为1:20。
优选地，所述步骤2)中所述搅拌时间为10～100min，优选为20min。
优选地，所述步骤3)中OA水溶液的质量浓度为10～40mg/mL，优选为30mg/mL。
优选地，所述步骤4)中OA水溶液与巴瑞替尼/RSF混合溶液的体积比为1:2.5-10，优选为1:5。
优选地，所述步骤4)中球磨时间为4-8h，优选为6h。
优选地，所述步骤5)中甘露醇的质量浓度为5mg/mL-10mg/mL，优选为6mg/mL。
优选地，所述步骤5)中羧甲基纤维素钠的质量浓度为10mg/mL-20mg/mL，优选为12mg/mL。
优选地，所述步骤6)中灭菌方法为湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
本发明提供的可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂在制备治疗AA或类风湿性关节炎药物中的用途。
本发明的有益效果：本发明通过制备巴瑞替尼/RSF混合溶液，并使用OA诱导其发生自组装，形成巴瑞替尼/RSF凝胶，将凝胶冻干并进行球磨，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒。进一步，巴瑞替尼/RSF粉体微粒与甘露醇和羧甲基纤维素钠辅料进行复配后冻干，得到巴瑞替尼缓释制剂。
巴瑞替尼作为获批的治疗AA的JAK抑制剂，通过抑制JAK-STAT通路，减少炎症反应，改善AA病情，尽可能避免造成不可逆的毛囊损伤，提高患者的生活质量。
RSF是一种具有优良生物相容性、生物降解性和生物活性的天然生物高分子材料，近年来广泛用作组织工程材料和药物缓释载体。特别地，利用RSF制备的缓释制剂，具有制备方法简单、多样，且具有良好的可注射性，可在体内完全降解。使其成为一种具有极大临床应用潜力的药物缓释载体材料。
OA是一种优良的两亲性分子，可以与RSF分子链结合，诱导RSF分子间形成β-折叠结构，从而形成凝胶态结构。本发明通过使用OA诱导RSF形成凝胶，将疏水性药物巴瑞替尼富集在凝胶内部，再进一步将凝胶冻干、球磨制备成巴瑞替尼/RSF粉体微粒，使巴瑞替尼能伴随着微粒的逐层降解得到充分释放，解决了疏水性药物溶出度低的问题。进一步，将巴瑞替尼/RSF粉体微粒与甘露醇和羧甲基纤维素钠复配后冻干制备成巴瑞替尼缓释制剂。由于缓释制剂复溶性良好，复溶后可以通过注射器进行体内注射。因此，本发明制备的巴瑞替尼缓释制剂具有制备材料安全，制备方法简单，药物释放周期长且药物溶出度高，可通过注射器注射(微创)等优点，是一种极具有临床应用前景的创新型药物制剂。
本发明制备的巴瑞替尼缓释制剂复溶后悬浮稳定性良好，可以通过注射器进行皮下注射，制备材料安全，制备方法简单，药物释放周期长且药物溶出度高。本发明制备的巴瑞替尼药物缓释制剂具有很好的AA治疗功效，可缓释巴瑞替尼达到抗炎和促进毛发生长的功能，是一种极具有临床应用前景的创新型药物制剂。
附图说明
图1巴瑞替尼缓释制剂的制备方法的示意性流程图
图2巴瑞替尼缓释制剂的制备方法的示意性结构流程图
图3实施例1-8的巴瑞替尼/RSF粉体微粒制备工艺参数及其载药量、包封率
图4实施例1-4制备的巴瑞替尼缓释制剂的体外药物溶出曲线图
图5实施例1的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的扫描电镜图
图6实施例1制备的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的粒径分布图。
图7实施例1的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的X射线衍射图
图8实施例1的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的差示扫描量热图
图9实施例1的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的红外光谱图
图10实施例1制备的巴瑞替尼缓释制剂在不同药物浓度下对RAW264.7细胞的CCK-8细胞毒性
图11实施例1制备的巴瑞替尼缓释制剂对RAW264.7细胞的细胞活死染色荧光图
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的本领域技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
溶出测试方法：体外溶出实验在模拟体内的生理环境下进行，使用PBS缓冲溶液(pH＝7.4)对可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂进行体外药物释放实验。称取一定量的巴瑞替尼和实施例1-4制备的巴瑞替尼缓释制剂，溶于3mLPBS缓冲溶液中，涡旋、分散均匀后置于透析袋中(MwCO：3500Da)中，两端绑紧后置于30mL的PBS缓冲溶液中，置于37℃水浴中。在固定的时间取透析袋外的PBS缓冲溶液3mL，加入新鲜的PBS缓冲溶液3mL。对于取出的待测液，使用紫外-可见分光光度计(UV)检测液体的吸光度，利用标准曲线即可算出液体中巴瑞替尼的含量，计算药物的累计释放量，进而计算出药物的累计释放率，得出药物累计释放率与时间的关系曲线，即体外溶出曲线。累计释放量计算如下：
第一个时间点的药物释放量：m1＝30×c1；
第二个时间点的药物释放量：m2＝30×c2+3×c1；
第三个时间点的药物释放量：m3＝30×c3+3×(c1+c2)；
第四个时间点的药物释放量：m4＝30×c4+3×(c1+c2+c3)；
……
第n个时间点的药物释放量：mn＝30×cn+3×(c1+c2+……+cn-1)。
本发明其他参数的测试方法采用本领域常用的方法进行测试。
实施例1
步骤S1：把脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8，在70℃温度下充分溶解，然后在8500r/min下离心20min，将溶液加入到透析袋中，用超纯水透析3d，将透析溶液进行离心、浓缩处理，得到质量浓度为4％的RSF水溶液；
步骤S2：将260mg的巴瑞替尼加入到500μL DMSO中涡旋超声至全部溶解，将其滴加到10ml的4％RSF水溶液中，室温搅拌20min，制备成巴瑞替尼/RSF混合溶液；
步骤S3：将60mg OA加入到2mL超纯水溶液中搅拌至全部溶解；
步骤S4：将步骤S3中的OA水溶液滴加到步骤S2中制备的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌20min后再静置至其形成凝胶，放入冻干机中进行程序降温、冻干并进行球磨处理，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒；
步骤S5：60mg甘露醇和120mg羧甲基纤维素钠加入到10mL超纯水中，磁力搅拌至全部溶解；
步骤S6：称取步骤S4中粉体微粒300mg加入步骤S5的溶液中，通过湿热灭菌的方法在121℃湿热灭菌15min，再次冻干后得到可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂。
实施例2
步骤S1：把脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8，在70℃温度下充分溶解，然后在8500r/min下离心20min，将溶液加入到透析袋中，用超纯水透析3d，将透析溶液进行离心、浓缩处理，得到质量浓度为5％的RSF水溶液；
步骤S2：将260mg的巴瑞替尼加入到500μL DMSO中涡旋超声至全部溶解，将其滴加到10ml的5％RSF水溶液中，室温搅拌20min，制备成巴瑞替尼/RSF混合溶液；
步骤S3：将60mg OA加入到2mL超纯水溶液中搅拌至全部溶解；
步骤S4：将步骤S3中的OA水溶液滴加到步骤S2中制备的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌20min后再静置至其形成凝胶，放入冻干机中进行程序降温、冻干并进行球磨处理，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒；
步骤S5：60mg甘露醇和120mg羧甲基纤维素钠加入到10mL超纯水中，磁力搅拌至全部溶解；
步骤S6：称取步骤S4中粉体微粒300mg加入步骤S5的溶液中，通过湿热灭菌的方法在121℃湿热灭菌15min，再次冻干后得到可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂。
实施例3
步骤S1：把脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8，在70℃温度下充分溶解，然后在8500r/min下离心20min，将溶液加入到透析袋中，用超纯水透析3d，将透析溶液进行离心、浓缩处理，得到质量浓度为7％的RSF水溶液；
步骤S2：将260mg的巴瑞替尼加入到500μL DMSO中涡旋超声至全部溶解，将其滴加到10ml的7％RSF水溶液中，室温搅拌20min，制备成巴瑞替尼/RSF混合溶液；
步骤S3：将60mg OA加入到2mL超纯水溶液中搅拌至全部溶解；
步骤S4：将步骤S3中的OA水溶液滴加到步骤S2中制备的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌20min后再静置至其形成凝胶，放入冻干机中进行程序降温、冻干并进行球磨处理，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒；
步骤S5：60mg甘露醇和120mg羧甲基纤维素钠加入到10mL超纯水中，磁力搅拌至全部溶解；
步骤S6：称取步骤S4中粉体微粒300mg加入步骤S5的溶液中，通过湿热灭菌的方法在121℃湿热灭菌15min，再次冻干后得到可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂。
实施例4
步骤S1：把脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8，在70℃温度下充分溶解，然后在8500r/min下离心20min，将溶液加入到透析袋中，用超纯水透析3d，将透析溶液进行离心、浓缩处理，得到质量浓度为9％的RSF水溶液；
步骤S2：将260mg的巴瑞替尼加入到500μL DMSO中涡旋超声至全部溶解，将其滴加到10ml的9％RSF水溶液中，室温搅拌20min，制备成巴瑞替尼/RSF混合溶液；
步骤S3：将60mg OA加入到2mL超纯水溶液中搅拌至全部溶解；
步骤S4：将步骤S3中的OA水溶液滴加到步骤S2中制备的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌20min后再静置至其形成凝胶，放入冻干机中进行程序降温、冻干并进行球磨处理，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒；
步骤S5：60mg甘露醇和120mg羧甲基纤维素钠加入到10mL超纯水中，磁力搅拌至全部溶解；
步骤S6：称取步骤S4中粉体微粒300mg加入步骤S5的溶液中，通过湿热灭菌的方法在121℃湿热灭菌15min，再次冻干后得到可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂。
实施例5
步骤S1：把脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8，在70℃温度下充分溶解，然后在8500r/min下离心20min，将溶液加入到透析袋中，用超纯水透析3d，将透析溶液进行离心、浓缩处理，得到质量浓度为4％的RSF水溶液；
步骤S2：将520mg的巴瑞替尼加入到500μL DMSO中涡旋超声至全部溶解，将其滴加到10ml的4％RSF水溶液中，室温搅拌20min，制备成巴瑞替尼/RSF混合溶液；
步骤S3：将60mg OA加入到2mL超纯水溶液中搅拌至全部溶解；
步骤S4：将步骤S3中的OA水溶液滴加到步骤S2中制备的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌20min后再静置至其形成凝胶，放入冻干机中进行程序降温、冻干并进行球磨处理，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒；
步骤S5：60mg甘露醇和120mg羧甲基纤维素钠加入到10mL超纯水中，磁力搅拌至全部溶解；
步骤S6：称取步骤S4中粉体微粒300mg加入步骤S5的溶液中，通过湿热灭菌的方法在121℃湿热灭菌15min，再次冻干后得到可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂。
实施例6
步骤S1：把脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8，在70℃温度下充分溶解，然后在8500r/min下离心20min，将溶液加入到透析袋中，用超纯水透析3d，将透析溶液进行离心、浓缩处理，得到质量浓度为5％的RSF水溶液；
步骤S2：将520mg的巴瑞替尼加入到500μL DMSO中涡旋超声至全部溶解，将其滴加到10ml的5％RSF水溶液中，室温搅拌20min，制备成巴瑞替尼/RSF混合溶液；
步骤S3：将60mg OA加入到2mL超纯水溶液中搅拌至全部溶解；
步骤S4：将步骤S3中的OA水溶液滴加到步骤S2中制备的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌20min后再静置至其形成凝胶，放入冻干机中进行程序降温、冻干并进行球磨处理，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒；
步骤S5：60mg甘露醇和120mg羧甲基纤维素钠加入到10mL超纯水中，磁力搅拌至全部溶解；
步骤S6：称取步骤S4中粉体微粒300mg加入步骤S5的溶液中，通过湿热灭菌的方法在121℃湿热灭菌15min，再次冻干后得到可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂。
实施例7
步骤S1：把脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8，在70℃温度下充分溶解，然后在8500r/min下离心20min，将溶液加入到透析袋中，用超纯水透析3d，将透析溶液进行离心、浓缩处理，得到质量浓度为7％的RSF水溶液；
步骤S2：将520mg的巴瑞替尼加入到500μL DMSO中涡旋超声至全部溶解，将其滴加到10ml的7％RSF水溶液中，室温搅拌20min，制备成巴瑞替尼/RSF混合溶液；
步骤S3：将60mg OA加入到2mL超纯水溶液中搅拌至全部溶解；
步骤S4：将步骤S3中的OA水溶液滴加到步骤S2中制备的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌20min后再静置至其形成凝胶，放入冻干机中进行程序降温、冻干并进行球磨处理，得到巴瑞替尼粉体微粒；
步骤S5：60mg甘露醇和120mg羧甲基纤维素钠加入到10mL超纯水中，磁力搅拌至全部溶解；
步骤S6：称取步骤S4中粉体微粒300mg加入步骤S5的溶液中，通过湿热灭菌的方法在121℃湿热灭菌15min，再次冻干后得到可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂。
实施例8
步骤S1：把脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8，在70℃温度下充分溶解，然后在8500r/min下离心20min，将溶液加入到透析袋中，用超纯水透析3d，将透析溶液进行离心、浓缩处理，得到质量浓度为9％的RSF水溶液；
步骤S2：将520mg的巴瑞替尼加入到500μL DMSO中涡旋超声至全部溶解，将其滴加到10ml的9％RSF水溶液中，室温搅拌20min，制备成巴瑞替尼/RSF混合溶液；
步骤S3：将60mg OA加入到2mL超纯水溶液中搅拌至全部溶解；
步骤S4：将步骤S3中的OA水溶液滴加到步骤S2中制备的巴瑞替尼/RSF混合溶液中，搅拌20min后再静置至其形成凝胶，放入冻干机中进行程序降温、冻干并进行球磨处理，得到巴瑞替尼/RSF粉体微粒；
步骤S5：60mg甘露醇和120mg羧甲基纤维素钠加入到10mL超纯水中，磁力搅拌至全部溶解；
步骤S6：称取步骤S4中粉体微粒300mg加入步骤S5的溶液中，通过湿热灭菌的方法在121℃湿热灭菌15min，再次冻干后得到可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂。
图3示出了根据本发明实施例1-8的巴瑞替尼粉体微粒制备工艺参数。其中本发明实施例5-8步骤S2均无法维持稳定的水相分散体，显示出沉淀，故无法测定载药量和包封率。
图4示出了本发明实施例1-4的巴瑞替尼缓释制剂的体外药物溶出曲线图。其中横坐标为时间/d，纵坐标为累积相对释放量/％。结果显示实施例1-4制备的巴瑞替尼缓释制剂的体外药物溶出曲线与巴瑞替尼原料药粉体形状相似，其中实施例1制备的巴瑞替尼缓释制剂与巴瑞替尼原料药粉体组相比，累计相对释放量增加了近2倍。巴瑞替尼缓释制剂具有良好的药物缓释行为，能够在长达20天内缓慢释放药物，物理混合组为巴瑞替尼与RSF物理混合，其中巴瑞替尼含量与实施1制备的缓释制剂中巴瑞替尼含量相同。
图5示出了本发明实施例1制备的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的扫描电镜图。结果显示实施例1制备的巴瑞替尼/RSF粉体微粒其形状为类球形，微粒尺寸分布在2-10μm之间，尺寸大小相对均一。
图6示出了本发明实施例1制备的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的粒径分布图。结果显示实施例1制备的巴瑞替尼/RSF粉体微粒尺寸整体分布在2-10μm之间，尺寸集中分布在2-4μm之间，尺寸大小相对均一。
图7示出了本发明实施例1制备的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的X射线衍射图。结果显示RSF材料改变了巴瑞替尼药物的晶型结构，使其结晶度降低，从而使药物释放量增加。
图8示出了本发明实施例1制备的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的差示扫描量热图。结果显示巴瑞替尼/RSF粉体微粒中成功包封巴瑞替尼药物。
图9示出了本发明实施例1制备的巴瑞替尼/RSF粉体微粒的红外光谱图。结果显示巴瑞替尼/RSF粉体微粒中含有巴瑞替尼药物的特征峰，巴瑞替尼/RSF粉体微粒中成功包封巴瑞替尼药物。
图10示出了本发明实施例1制备的巴瑞替尼缓释制剂在不同药物浓度下对RAW264.7细胞的CCK-8细胞毒性数据。结果显示载体RSF和巴瑞替尼缓释制剂均具有良好的生物相容性。
图11示出了本发明实施例1制备的巴瑞替尼缓释制剂对RAW264.7细胞的细胞活死染色荧光图片。结果显示巴瑞替尼缓释制剂具有非常低的细胞毒性，荧光照片中绝大多数细胞都为绿色荧光的存活细胞，只有极少量细胞为红色荧光的死亡细胞。
Claims (10)
1.一种可注射的巴瑞替尼缓释制剂，按重量份数计包括以下组分，172.0～224.5份的再生丝素蛋白、60.6-102.2份巴瑞替尼、15.0～25.8份的油酸钠、60份甘露醇和120份羧甲基纤维素钠。
2.根据权利要求1所述的可注射的巴瑞替尼缓释制剂，其特征在于，所述可注射的巴瑞替尼缓释制剂按重量份数计包括以下组分，172.0份的再生丝素蛋白、102.2份巴瑞替尼、25.8份的油酸钠、60份甘露醇和120份羧甲基纤维素钠。
3.根据权利要求1所述的可注射的巴瑞替尼缓释制剂，其特征在于，所述可注射的巴瑞替尼缓释制剂按重量份数计包括以下组分，191.7份的再生丝素蛋白、85.4份巴瑞替尼、23.0份的油酸钠、60份甘露醇和120份羧甲基纤维素钠。
4.权利要求1所述的可注射的巴瑞替尼缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将脱胶蚕丝加入到三元体系CaCl2:C2H5OH:H2O中，在一定温度下充分溶解，然后进行离心、透析、浓缩处理，得到再生丝素蛋白水溶液；
2)将溶有巴瑞替尼的二甲基亚砜溶液滴加到再生丝素蛋白水溶液中，搅拌一定时间，制备得到巴瑞替尼/再生丝素蛋白混合溶液；
3)油酸钠溶解于水中，得到油酸钠水溶液；
4)将步骤3)中的油酸钠水溶液加入到步骤2)中的巴瑞替尼/再生丝素蛋白混合溶液中，搅拌混合均匀后形成凝胶，将凝胶冻干并进行球磨，得到巴瑞替尼/再生丝素蛋白粉体微粒；
5)甘露醇和羧甲基纤维素钠加入到超纯水中，搅拌至全部溶解；
6)将步骤4)制备得到的粉体微粒加入步骤5)的溶液中，搅拌均匀后灭菌、再次冻干制备得到可注射的巴瑞替尼缓释制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中CaCl2:C2H5OH:H2O的摩尔比为1:2:8；优选地，所述步骤1)中脱胶蚕丝在三元体系中的溶解温度为60-90℃，优选为70℃；优选地，所述步骤1)中离心时间为20min，转速为8500rpm；优选地，所述步骤1)中透析时间为2-4天，优选为3天。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中溶有巴瑞替尼的二甲基亚砜溶液的浓度为520～1040mg/mL，优选为520mg/mL；优选地，所述步骤2)中溶有巴瑞替尼的二甲基亚砜溶液与再生丝素蛋白水溶液的体积比为1:5-20，优选为1:20；优选地，所述步骤2)中所述搅拌时间为10～100min，优选为20min。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中油酸钠水溶液的质量浓度为10～40mg/mL，优选为30mg/mL；优选地，所述步骤4)中油酸钠水溶液与巴瑞替尼/再生丝素蛋白混合溶液的体积比为1:2.5-10，优选为1:5；优选地，所述步骤4)中球磨时间为4-8h，优选为6h。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中甘露醇的质量浓度为5mg/mL-10mg/mL，优选为6mg/mL；优选地，所述步骤5)中羧甲基纤维素钠的质量浓度为10mg/mL-20mg/mL，优选为12mg/mL。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中灭菌方法为湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
10.权利要求1-3任意一项所述的可注射巴瑞替尼缓释制剂在制备治疗斑秃或类风湿性关节炎药物中的用途。
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| CN202410235489.4A CN118105334A (zh) | 2024-03-01 | 2024-03-01 | 一种可注射的高溶出度巴瑞替尼缓释制剂的制备方法 |
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