CN1916050B - 可注射温敏性聚(丙交酯-乙交酯-对二氧六环酮)-聚乙二醇嵌段共聚物水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可注射温敏性聚(丙交酯-乙交酯-对二氧六环酮)-聚乙二醇嵌段共聚物水凝胶及其药物控制释放体系。它是以聚(丙交酯-乙交酯-对二氧六环酮)[P(LA-GA-PDO)]为疏水链段(A)和聚乙二醇(PEG)为亲水链段(B)组成的ABA或BAB三嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在室温或室温以下以液体形式存在，而在人体温度下则变成凝胶态，显示出溶液-凝胶的可逆热转变特性。这种物理交联的水凝胶具有良好的生物相容性、可生物降解性、易操作性和两亲性，对疏水性药物或亲水性药物都有较强的亲和力。药物在室温或室温以下均匀分散于共聚物水溶液中，通过注射方式给药，在人体局部组织内原位形成水凝胶，实现药物向周围组织的控制释放。药物释放速度可通过改变三嵌段共聚物的疏水链段的组成、亲水/疏水比例、分子量和分子量分布来调节。
Description
技术领域
本发明涉及一种可注射温敏性聚(丙交酯-乙交酯-对二氧六环酮)-聚乙二醇嵌段共聚物水凝胶及其药物控制释放体系。它是以聚(丙交酯-乙交酯-对二氧六环酮)[P(LA-GA-PDO)]为疏水链段(A)和聚乙二醇(PEG)为亲水链段(B)组成的ABA或BAB三嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在室温或室温以下为可流动的液体，而在人体温度下则以稳定的凝胶形式存在，显示出溶胶-凝胶的可逆热转变特性。本发明属可生物降解材料和控制释放药物领域。
背景技术
随着科学技术的迅速发展，人们对药物治疗作用的要求越来越高。近十年来，药物剂型和制剂的研究和开发已经进入药物释放系统(Drug Delivery System)的时代。药物控制释放体系不仅能提高药效和药物的生物利用度，简化给药方式，减少服药次数，大大降低药物的毒副作用，还可以使药物在预定的部位，按设计的计量，在需要的时间范围内以一定的速度在体内缓慢释放，从而达到治疗某种疾病或调节生育的目。具有温敏性的可注射水凝胶药物控制释放体系，由于具有给药方便，对疏水性药物和亲水性药物都具有适应性，在制备过程中不使用有机溶剂、活性组分活性易于保持，以及凝胶具有柔韧性、生物相容性好等优势而广受关注。
商业名称为Pluronic或Poloxamer的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物，其中聚氧乙烯为亲水性链段，聚氧丙烯为疏水性链段，其一定浓度的水溶液随温度的变化会发生溶胶-凝胶转变。然而由于该三嵌段共聚物不具有可生物降解的特性，所形成的凝胶在水相体系中稳定时间短、药物释放速率快等缺点，限制了其在可注射载药水凝胶领域中的应用。
Rathi等人在美国专利US 6,117,949，US 6,201,072，US 6,004,573以及其相应的中国专利CN 1161396C中公开了以聚(丙交酯-乙交酯)[P(LA-GA)]为疏水性链段A和聚乙二醇为亲水性链段B组成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在低温时为可流动的液体状态，在30-35℃之间时开始形成水凝胶，而当温度升高到40-70℃之间时水凝胶发生塌陷。体外药物释放实验表明，在人体温度下，胰岛素和紫杉醇分别在200小时和50天内从所述水凝胶内匀速释放完毕。尽管这些专利显示疏水性药物以恒速的方式从所述的水凝胶内释放，然而其药物释放速率较慢，释放周期为6周左右，对于某些需要释放周期更短的药物不适用。另外，这些专利并未意识到含有醚键的亲水性很强的对二氧六环酮单体，也可以作为三嵌段共聚物疏水性链段中的一组分，在合适组分和组成的条件下，展现出可注射温敏性的特性。
Bhattarai等人，European Polymer Journal，39，1603-1608(2003)，合成了聚(对二氧六环酮-L-丙交酯)-聚乙二醇嵌段聚合物，该两亲嵌段共聚物在水溶液中可以自组装形成胶束。该文并未提及所述嵌段共聚物是否具有温敏性的性能，并且其应用形式主要是包裹药物的胶束溶液，而非可注射的载药温敏性水凝胶。
Seo等人在US 6,599,519中公开了一种由聚(对二氧六环酮)(PDDO)链段和聚乙二醇链段组成的嵌段共聚物，聚乙二醇链段引入的目的主要是增强聚(对二氧六环酮)链段在有机溶剂中的溶解性。该专利提及的嵌段共聚物的应用形式主要是载药的胶束溶液、微球悬浮液、植入体等，而非可注射的载药温敏性水凝胶。
Choi等人在KR 2002027747中报道了一种由对二氧六环酮和L-丙交酯无轨共聚的疏水性链段(A)和聚乙二醇亲水性链段(B)组成的ABA型三嵌段共聚物，该共聚物的水溶液在-5-20℃中以可流动的液体状态存在，而在25-37℃时以凝胶形态存在。然而该专利中并未有清晰相图显示具有所述特征结构的三嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在人体温度下仍然能保持稳定的凝胶态结构，限制了其在可注射载药水凝胶领域中的应用。另外，该专利所述的三嵌段共聚物中的疏水链段不含有乙交酯链节单元。
综上所述，至今尚未有在人体温度下能够以凝胶形式稳定存在，并且含有对二氧六环酮组分的可注射温敏性水凝胶。聚对二氧六环酮(PPDO)是被美国FDA批准用于人体的可生物降解材料，其作为可吸收缝目前已经得到了广泛的应用。与聚乳酸和聚乙醇酸相比，聚对二氧六环酮具有更快的降解速率，将其链节单元引入到可注射水凝胶的三嵌段共聚物中，有利于得到释药周期较短的新型可注射水凝胶。此外与丙交酯或乙交酯链节单元所具有的酯键结构相比，对二氧六环酮链节单元所具有的醚键结构更容易与含有活泼氢的疏水性药物分子之间形成较强的氢键作用，有利于提高药物分子在制剂制备、储存和药物释放过程中的稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的含对二氧六环酮的可注射温敏性三嵌段共聚物水凝胶及其药物控制释放体系。所述三嵌段共聚物的水溶液或药物均匀分散于其水溶液中的混合物，在室温或室温以下以可流动的液体形式存在，而在人体温度下则以稳定的凝胶态形式存在。
本发明提出的含对二氧六环酮组分的载药水凝胶与已有的可生物降解水凝胶相比具有如下特点：
(1)对二氧六环酮的引入可加快三嵌段共聚物的降解速度，有利于得到释药周期更短的新型可注射水凝胶。
(2)对二氧六环酮链节单元所具有的醚键结构更容易与含有活泼氢的疏水性药物分子之间形成较强的氢键作用，有利于提高药物分子在制剂制备、储存和药物释放过程中的稳定性。
本发明的上述目的可以通过以聚(丙交酯-乙交酯-对二氧六环酮)[P(LA-GA-PDO)]为疏水链段(A)和聚乙二醇(PEG)为亲水链段(B)组成的ABA或BAB三嵌段共聚物实现。其中疏水链段A的含量为51-95wt％，亲水链段B的含量为5-49wt％；更为合适的组成是，疏水链段A的含量为55-85wt％，亲水链段B的含量为15-45wt％。
三嵌段共聚物的亲水链段PEG的数均分子量为500-5000，更为合适的分子量为500-3000。
三嵌段共聚物的疏水链段A中，丙交酯含量为10-100mol％，乙交酯含量为0-45mol％，对二氧环己酮含量为0-45mol％；更为合适的组成是，丙交酯含量为20-90mol％，乙交酯含量为5-40mol％，对二氧六环酮含量为5-40mol％。
本发明提出的含对二氧六环酮的ABA型三嵌段共聚物可按照“配位插入”机理，在合适催化剂的条件下，以末端含羟基的聚乙二醇为引发剂，引发相应的单体发生开环聚合来制备。合成方法如下：将一定比例的丙交酯、乙交酯、对二氧环己酮和聚乙二醇以及合适量的催化剂加入带搅拌的反应容器中，在室温下将体系减压抽成真空，随后通入氮气，如此反复多次；在真空条件下，将反应容器置于合适温度的油浴中反应若干时间；反应产物经溶解/沉淀处理后，过滤，在真空烘箱中干燥至恒重。
上述合成方法中，开环聚合的条件为：反应体系真空度在1mmHg以下；催化剂含量为0.005-0.5wt％，更为合适的含量为0.01-0.2wt％；聚合反应温度为60-240℃，更为合适的温度为80-180℃，最佳反应温度为110-160℃；聚合反应时间在1-48小时之间，更为合适的时间为4-36小时，最佳时间为8-24小时；催化剂一般使用辛酸亚锡、氯化亚锡或三乙基铝。
上述合成方法中，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后在大量冰冻乙醚中沉淀，以除去未反应的单体和催化剂，过滤，在真空烘箱中干燥。
本发明提出的含对二氧六环酮的三嵌段共聚物，其溶液只有在合适的浓度下才能显示出明显的溶液-凝胶转变。当浓度太低时，其溶液随温度升高只发生溶胶-沉淀转变，在人体温度下不会出现凝胶态；当浓度太高时，其溶液在室温或室温以下即以凝胶态的形式存在，不利于药物的装载。因此，作为可注射载药水凝胶来使用时，共聚物的浓度应当为5-50wt％，更为合适的浓度为10-40wt％。
本发明提出的含对二氧六环酮水凝胶的药物含量从理论上讲无上下限。然而，考虑到药物在水凝胶中的分散性，以及药物对水凝胶热转变性能的影响，药物在水凝胶中的合适浓度为0.001-50wt％，更为合适的浓度为0.01-25wt％。
本发明提出的含对二氧六环酮水凝胶可适用于多种药物控制释放的目的，这些药物包括多肽、蛋白质、核酸、基因、疫苗、激素、抗癌药物以及其它的天然提取或人工合成的药物，更为具体一些，这些药物包括乙肝疫苗、干扰素、胰岛素、瑞林系列药物、紫杉醇、利福平、义烟肼、利培酮、纳曲酮、神经生长因子、骨生长因子等。
附图说明
图1为不同温度和浓度下P(LA-GA-PDO)-PEG-P(LA-GA-PDO)三嵌段共聚物溶胶-凝胶转变的相图。
具体实施方式
实施例1
P(LA-GA-PDO)-PEG-P(LA-GA-PDO)三嵌段共聚物的合成
在一装有磁力搅拌器的10ml反应容器内，加入分子量为1540的聚乙二醇2g，丙交酯4g，对二氧环己酮0.4g、乙交酯0.4g，然后再用微量注射器注入0.5ml辛酸亚锡溶液(浓度为0.01g/ml)。在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔半小时用高纯氮气置换反应体系，如此反复多次。聚合反应在120℃的油浴和搅拌条件下进行12小时。反应完毕后，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后的聚合物后在70℃真空烘箱中干燥24小时。
实施例2
P(LA-GA-PDO)-PEG-P(LA-GA-PDO)三嵌段共聚物的热转变性能
在不同的浓度下测定实施例1中三嵌段共聚物水溶液的溶胶-凝胶热转变行为。在低温下制备不同浓度的三嵌段共聚物的水溶液，观察其在20-50℃之间的粘度变化。凝胶的定义是，当将装有三嵌段共聚物的水溶液倒置时，溶液不发生流动的状态。图1所示为实施例1中的三嵌段共聚物水溶液的溶胶-凝胶转变的相图。由该相图可以看出，在浓度为25wt％以上时，三嵌段共聚物的水溶液在室温或室温以下为可流动的液体，而在人体温度下则以稳定的凝胶态存在。
Claims (6)
1.一种具有温敏性的可生物降解的三嵌段共聚物，其是由聚(丙交酯-乙交酯-对二氧六环酮)[P(LA-GA-PDO)]疏水链段(A)和聚乙二醇(PEG)亲水链段(B)所组成，其特征在于：(1)共聚物中疏水链段A的含量为55-85wt％，亲水链段B的含量为15-45wt％；(2)疏水链段A中丙交酯含量为20-90mol％，乙交酯含量为5-40mol％，对二氧环己酮含量为5-40mol％；(3)三嵌段共聚物是ABA型或BAB型，三嵌段共聚物的亲水链段PEG的数均分子量为500-5000。
2.如权利要求1中所述的三嵌段共聚物，其特征在于：丙交酯是DL-丙交酯、L-丙交酯或它们的混合物。
3.如权利要求1中所述的三嵌段共聚物，其特征在于：亲水链段B的平均数均分子量为500-3000。
4.温敏性的可注射药物释放体系，其特征在于：药物均匀分散于上述权利要求1-3中所述的任何一种嵌段共聚物的水溶液中所形成的混合物，在室温或室温以下为可流动的液体，而在人体温度下则以稳定的凝胶形式存在；所述混合物中三嵌段共聚物的含量为10-40wt％，药物的含量为0.01-25wt％。
5.如权利要求4中所述的药物释放体系，其特征在于：所述混合物中的药物包括多肽、蛋白质、核酸、基因、疫苗或激素。
6.如权利要求4中所述的药物释放体系，其特征在于：所述混合物中的药物包括乙肝疫苗、干扰素、胰岛素、瑞林系列药物、紫杉醇、利福平、义烟肼、利培酮、纳曲酮、神经生长因子或骨生长因子。
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