ES2279172T3 - Nanoparticulas para la administracion de ingredientes activos, procedimiento para la elaboracion de dichas particulas y composiciones que las contienen. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la elaboración de nanopartículas, con un diámetro medio igual o inferior a 1 µm, y que incorporan al menos un ingrediente activo, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) preparar una disolución acuosa de quitosano, b) preparar una disolución acuosa de glucomanano y c) mezclar, bajo agitación, las disoluciones de las etapas a) y b), de modo que se obtienen espontáneamente las nanopartículas de quitosano y glucomanano, en el cual al menos una de las soluciones de las etapas a) y b) contiene al menos un ingrediente activo.
Description
Nanopartículas para la administración de
ingredientes activos, procedimiento para la elaboración de dichas
partículas y composiciones que las contienen.
Nanopartículas para la administración de
ingredientes activos, procedimiento para la elaboración de dichas
partículas y composición que las contienen.
La presente invención se refiere a
nanopartículas que comprenden quitosano, glucomanano, al menos un
ingrediente activo, y, en caso dado, una sal aniónica, de forma
preferida tripolifosfato sódico, las cuales pueden ser utilizadas
para administrar ingredientes activos al cuerpo humano o animal.
Además, se refiere también a un procedimiento para obtener dichas
nanopartículas, y a una composición que comprende dichas
nanopartículas.
Es conocido que la administración de numerosos
ingredientes activos por diferentes vías de administración al
cuerpo humano o animal presenta diversas dificultades.
Especialmente, cabe indicar las dificultades que presenta la
administración por vías mucosas, especialmente de péptidos y
proteínas, ya que dicha administración está fuertemente afectada
por la limitada permeabilidad de las barreras epiteliales del cuerpo
humano o animal. Es conocido asimismo que es posible superar parte
de estas dificultades incorporando los ingredientes activos que se
desean administrar en partículas de pequeño tamaño. El transporte a
través de las mucosas de dichas partículas se ve afectado de forma
determinante por el tamaño de estas partículas, aumentando el
transporte con la disminución del tamaño de las partículas. Por lo
tanto, el transporte a través de las mucosas de, por ejemplo,
nanopartículas (en general, con un diámetro medio inferior a 1
\mum), es mayor que el de micropartículas (en general, con un
diámetro medio de 1 \mum hasta varios cientos \mum). De hecho,
el transporte de nanopartículas a través de las mucosas del cuerpo
humano o animal ocurre de forma natural. Asimismo, se conoce que la
eficacia de la interacción entre las nanopartículas con las células
epiteliales puede ser mejorada mediante la incorporación a las
nanopartículas de materiales que contienen ligandos específicos. Por
ejemplo, la absorción de liposomas por células M puede ser mejorada
recubriendo dichos liposomas con residuos de manano, tal y como
describen los documentos Takada et al., Biochim. Biophys.
Acta 802, 1984, 237-243 y Tomizawa et al.,
Pharm. Res. 10, 1993, 549-552. Además, se sabe que
las nanopartículas constituidas por quitosano fomentan el transporte
de macromoléculas incorporadas en las mismas a través del epitelio
nasal e intestinal.
Se conocen en el Estado de la Técnica una serie
de publicaciones que se refieren a nanopartículas de quitosano para
administración de ingredientes activos y a procedimientos de
obtención para dichas nanopartículas. Entre dichas publicaciones
cabe destacar Calvo et al., J. Appl. Polym. Sci. 1997, 63,
125-132; Calvo et al., Pharm. Res. 14,
1997b, 1431-1436; Fernández-Urrusuno
et al., Pharm. Res. 16, 1991a, 1576-1581;
Fernández-Urrusuno et al., S.T.P. Pharm.
Sci. 9, 1999b, 429-436; Tokumitsu et al.,
Pharm. Res. 16, 1999, 1830-1835; Mitra et
al., J. Control. Release 74, 2001, 317-323;
US-A-2001051189, y
US-A-5843509. Todas estas
nanopartículas, cuyo componente mayoritario es el quitosano, tienen
el inconveniente de que no son estables a determinados valores de
pH, concretamente, se disuelven en medio ácido, y precipitan en
medio básico.
El documento
WO-A-01/01964 por su parte se
refiere a composiciones para la liberación retardada de
biomoléculas, en forma de micropartículas, que comprenden un
polímero aniónico y otro catiónico, los cuales interaccionan entre
sí, y biomoléculas. El polímero catiónico puede ser un polímero con
carga positiva, soluble en agua, como por ejemplo el quitosano.
Como polímeros aniónicos se mencionan sulfato de dextrano, heparina,
ácido algínico, alginato, caragenato, un polimetacrilato aniónico y
un ácido poliamínico cargado positivamente.
El documento
WO-A-96/20698 se refiere a
nanopartículas para la liberación retardada de agentes bioactivos,
que comprenden un núcleo a base de un polímero biocompatible y
biodegradable, que puede ser quitosano, teniendo dichas
nanopartículas asociados o incorporados al menos un agente bioactivo
y al menos un agente modificante de la superficie. Asimismo, se
refiere a un procedimiento de obtención de las nanopartículas,
basado en la mezcla de disoluciones orgánicas de los componentes, y
su posterior adición sobre una fase acuosa, con evaporación
posterior del disolvente orgánico y separación de las nanopartículas
de la fase acuosa resultante.
El documento
WO-A-01/32751 se refiere a un
procedimiento para la elaboración de quitosanos o derivados de
quitosano en forma de nanopartículas, con un diámetro de partícula
medio en el intervalo de 10 hasta 1000 nm, que consiste en disolver
el quitosano o derivado de quitosano en un medio acuoso ácido y
elevar el pH de la disolución en presencia de un agente modificador
de superficie, hasta tal punto que se llega a la precipitación del
quitosano.
El documento
WO-A-99/47130 se refiere a
nanopartículas que presentan un complejo de polielectrolito
biocompatible y biodegradable, a partir de al menos un policatión
(que puede ser quitosano) y al menos un polianión, así como al
menos un ingrediente bioactivo, siendo las nanopartículas obtenibles
tratando adicionalmente el complejo de polielectrolito durante o
después de su formación con al menos un agente reticulante (glioxal,
TSTU o EDAP).
La mayoría de los sistemas conocidos de
nanopartículas y micropartículas elaborados a base de quitosano
presentan la importante desventaja de ser inestables tras su
administración in vivo, así como durante su almacenamiento.
Suelen existir dificultades en el proceso de liofilización,
específicamente problemas en la reconstitución de los sistemas
liofilizados, lo cual representa una limitación importante adicional
para la explotación adecuada de este tipo de sistemas. Además, para
la liofilización de estos sistemas, descrita en el estado de la
técnica, es necesaria la adición de elevadas cantidades de
azúcares. Como consecuencia de lo anterior, las nanopartículas y
micropartículas conocidas deben, en general, ser almacenadas en
forma de una suspensión líquida; esto normalmente tiene como
consecuencia la destrucción de estos sistemas en pocos meses.
El glucomanano, por su parte, ha sido utilizado
tradicionalmente como suplemento dietético, con el fin de reducir
el nivel de colesterol, además de que ha sido empleado en
aplicaciones cosméticas. La utilización de glucomanano en la
preparación de composiciones farmacéuticas está descrita en una
serie de documentos. Por ejemplo, su uso en la preparación de
composiciones farmacéuticas en forma de geles se menciona en
WO-A-99/01166 y US
A-5662840; Xiao et al., J. Appl. Polym. Sci.
76, 2000, 509-515 y
US-A-6159504 mencionan su uso en
composiciones farmacéuticas en forma de películas; US
A-2002019447 y
US-A-2002018812 mencionan
composiciones farmacéuticas en forma de espumas, cápsulas y
esponjas; y US-A-6221393 en
composiciones en forma de tabletas. Algunos de estos documentos
mencionan la eventual incorporación de quitosano a las composiciones
farmacéuticas.
Se ha mencionado en algún documento la posible
existencia de una interacción entre quitosano y glucomanano, por
ejemplo en forma de películas en Xiao et al., J. Appl. Polym.
Sci. 76, 2000, 509-515, así como en forma de
gránulos con un diámetro mayor que 1 mm, para administrar fármacos
analgésicos, en Xie et al., J. Macromol. Sci.,Pure Appl.
Checo. A29, 1992, 931-8 y Xie et al., J.Clin.
Pharm. Sci.1, 1992, 42-8. La publicación alemana
DE19839515 se refiere a una preparación farmacéutica, que contiene
al menos un producto de asociación polímero - ingrediente activo
coloidal (tamaño de partícula de < 1 \mum), en que al menos un
componente es un polímero biocompatible y biodegradable, que puede
ser quitosano.
De acuerdo con todo lo anterior, existía una
necesidad de proporcionar un tipo de nanopartículas, con propiedades
mejoradas de absorción por el cuerpo humano y animal, especialmente
a través del tejido mucosal, y las cuales pudieran ser almacenadas
a más largo plazo sin sufrir alteraciones importantes. Además,
habitualmente los procedimientos para la preparación de
nanopartículas, a base de quitosano o no, requieren el uso de
disolventes orgánicos, los cuales presentan los problemas conocidos
por cualquier experto medio en la materia, tales como su toxicidad
y la dificultad de su eliminación de las nanopartículas, por lo que
era conveniente encontrar un procedimiento para elaborar
nanopartículas que cumplieran las propiedades arriba mencionadas, el
cual fuera sencillo y no necesitara el uso de disolventes
orgánicos.
Se ha encontrado ahora que nanopartículas que
comprenden quitosano, glucomanano, el ingrediente activo que se
desea administrar, y, optativamente, una sal aniónica, de forma
preferida tripolifosfato sódico, resuelven los problemas del estado
de la técnica mencionados. Además, se ha encontrado un método de
preparación de las nanopartículas anteriores, sencillo y sin la
necesidad de usar disolventes orgánicos.
Según un primer aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento para elaborar nanopartículas con un
diámetro medio inferior o igual a 1 \mum, que incorporan al menos
un ingrediente activo, que comprende las siguientes etapas:
- a)
- preparar una disolución acuosa de quitosano,
- b)
- preparar una disolución acuosa de glucomanano, y
- c)
- mezclar, bajo agitación, las disoluciones de las etapas a) y b), de modo que se obtienen espontáneamente las nanopartículas de quitosano y glucomanano,
en el cual al menos una de las soluciones de las
etapas a) y b) contiene al menos un ingrediente activo.
Según un segundo aspecto, la presente invención
se refiere a nanopartículas obtenidas según el procedimiento
anterior, que comprenden quitosano, glucomanano y al menos un
ingrediente activo.
Según un aspecto adicional, la invención se
refiere a una composición farmacéutica o cosmética que comprende
las nanopartículas anteriores, junto con al menos un excipiente
farmacéuticamente o cosméticamente aceptable, respectivamente.
Según una forma de realización preferida del
procedimiento, la disolución de glucomanano contiene además una sal
aniónica, de forma preferida tripolifosfato sódico, con el fin de
favorecer la formación espontánea de las nanopartículas.
De forma preferida, la concentración de la
disolución de quitosano empleada en el procedimiento está en el
intervalo entre 0,5 y 5 mg/mL.
Asimismo de forma preferida, la concentración de
la disolución de glucomanano del procedimiento está en el intervalo
entre 0,1 y 50 mg/mL.
La proporción de quitosano con respecto a
glucomanano (en peso) puede variar, de forma preferida, entre 1:0,02
hasta 1:100, de forma especialmente preferida entre 1:0,5 y
1:50.
Durante el procedimiento de elaboración de las
nanopartículas, el valor de pH de la disolución de quitosano de
forma preferida se mantiene a un pH entre 2 y 6.
El procedimiento de elaboración de las
nanopartículas de quitosano y glucomanano puede además comprender
una etapa adicional, en la cual dichas nanopartículas son
liofilizadas. Al contrario que en las nanopartículas conocidas en
el estado de la técnica, para la liofilización de las nanopartículas
según la presente invención únicamente es necesaria la adición de
cantidades pequeñas de azúcares, aunque también es posible realizar
la liofilización sin la adición de azúcares. En su forma
liofilizada, las nanopartículas pueden ser almacenadas durante
largos períodos de tiempo, y ser fácilmente regeneradas, en caso
necesario, mediante la adición de la cantidad necesaria de agua.
De acuerdo con esta firma de realización
adicional en que las nanopartículas obtenidas son liofilizadas, la
presente invención se refiere además a las nanopartículas de
quitosano y glucomanano, según la invención, liofilizadas, y a una
composición farmacéutica o cosmética que comprende dichas
nanopartículas liofilizadas, y al menos un excipiente
farmacéuticamente o cosméticamente aceptable.
Las nanopartículas de quitosano y glucomanano
obtenibles mediante el procedimiento arriba descrito presentan una
estabilidad mejorada al contacto con líquidos biológicos y también
durante el almacenaje que las nanopartículas conocidas en el estado
de la técnica. De hecho, las nanopartículas de quitosano y
glucomanano son estables en medio acuoso tanto ácido como básico,
por lo que pueden ser almacenadas en forma de una suspensión líquida
durante largos períodos de tiempo. Asimismo presentan una capacidad
de absorción por el cuerpo humano o animal mejorada.
Además, las nanopartículas de quitosano y
glucomanano son sistemas de utilidad tanto farmacéutica como
cosmética. Además, pueden ser administradas por diversas vías, como
por ejemplo tópica, oral, nasal, pulmonar, vaginal y subcutánea. El
ingrediente activo a incorporar en las nanopartículas de quitosano y
glucomanano es el ingrediente para el cual se destina la
formulación. Este ingrediente tendrá un efecto sobre el organismo
humano o animal tras su administración; dicho efecto puede ser
curar, minimizar o prevenir una enfermedad. El ingrediente activo
puede ser un fármaco, una vitamina, una vacuna, etc., o un agente
cosmético, destinado a mejorar la apariencia física y
estética(por ejemplo hidratación de la piel).
Las nanopartículas de quitosano y glucomanano
según la presente invención presentan una alta capacidad de
asociación de macromoléculas bioactivas, por ejemplo insulina,
albúmina de suero bovino o proteínas inmunogénicas. La capacidad de
asociación depende del tipo de macromolécula incorporada. Asimismo,
para determinadas macromoléculas, el grado de asociación puede
depender del grado de desacetilación del quitosano: cuanto mayor es
el grado de desacetilación, mayor es la eficacia de asociación.
No obstante, también es posible incorporar otros
ingredientes activos a las nanopartículas, tanto de carácter
lipofilico como hidrofílico. Cabe destacar, por ejemplo, la
incorporación eficaz de indometacina (moderadamente lipofilico) y de
aciclovir (hidrofílico).
El ingrediente activo a incorporar en las
nanopartículas es disuelto en una de las dos disoluciones acuosas
empleadas en la formación de las nanopartículas. En el caso de
ingredientes activos lipofilicos, éstos se habrán de disolver
previamente en un disolvente orgánico polar, miscible con medios
acuosos, y seguidamente se adicionará a la solución de quitosano, o
bien a la solución de glucomanano. En el caso de incorporar más de
un ingrediente activo a las nanopartículas, éstos pueden estar
disueltos o en la misma disolución o en diferentes disoluciones.
En el caso de incorporar macromoléculas
bioactivas, éstas pueden ser incorporadas de forma preferida según
los siguientes métodos:
- i)
- la macromolécula es disuelta en tripolifosfato sódico, y la mezcla resultante es incorporada a la disolución de glucomanano empleada para la elaboración de las nanopartículas;
- ii)
- la macromolécula es disuelta en una disolución de NaOH; la disolución obtenida es añadida a tripolifosfato sódico; la mezcla resultante es incorporada a la disolución de glucomanano empleada para la elaboración de las nanopartículas;
- iii)
- la macromolécula es disuelta en fosfato sódico a pH 6,6; la disolución obtenida es añadida a tripolifosfato sódico; la mezcla resultante es incorporada a la disolución de glucomanano empleada para la elaboración de las nanopartículas;
- iv)
- la macromolécula es añadida a la disolución de quitosano empleada para la elaboración de las nanopartículas.
- v)
- la macromolécula es añadida a una disolución de NaOH; la mezcla obtenida es adicionada a la disolución de quitosano empleada para la elaboración de las nanopartículas;
- vi)
- la macromolécula es añadida a una disolución de fosfato sódico a pH 6,6; la mezcla obtenida es adicionada a la disolución de quitosano empleada para la elaboración de las nanopartículas.
Las nanopartículas de quitosano y glucomanano
son de naturaleza coloidal, es decir, su diámetro medio es igual o
inferior a 1 \mum. El tamaño medio de las partículas se ve
influenciado principalmente por la proporción de quitosano con
respecto a glucomanano, por el grado de desacetilación del
quitosano, por la incorporación de una sal aniónica, por ejemplo
tripolifosfato sódico, y por la naturaleza del ingrediente activo.
Por otra parte, las nanopartículas pueden presentar una carga
superficial positiva o negativa (medida mediante el potencial
zeta), cuya magnitud depende de la composición de las nanopartículas
y del grado de desacetilación del quitosano.
Además, las nanopartículas tienen la capacidad
de liberar de forma retardada y/o controlada el ingrediente activo
incorporado a las mismas. La liberación del ingrediente activo puede
controlarse combinando factores como la proporción de quitosano con
respecto a glucomanano, el grado de desacetilación del quitosano y
el método de elaboración de las nanopartículas.
A continuación, otros fines, características y
ventajas de la invención aparecerán claramente a la luz de la
descripción explicativa que sigue realizada con referencia a varios
ejemplos ilustrativos que no suponen en modo alguno limitar el
alcance de la invención.
A lo largo de los ejemplos se emplean las
siguientes abreviaturas:
- CS = Quitosano
- GM = Glucomanano fosforilado
- TPP = Tripolifosfato sódico
- P1: Proteína de origen vegetal (Ricinus communis) constituida por dos polipéptidos.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (con
un grado de desacetilación del 88%), glucomanano y tripolifosfato
sódico según el procedimiento de la invención, con diferentes
proporciones de glucomanano. Una vez preparadas, se midió su
diámetro medio y su potencial zeta.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (con
un grado de desacetilación del 88%), y glucomanano, sin la adición
de ninguna sal aniónica, según el procedimiento de la invención, con
diferentes proporciones de glucomanano. Una vez preparadas, se
midió su diámetro medio y su potencial Z.
\newpage
Se prepararon nanopartículas de quitosano (con
un grado de desacetilación de 88%) y glucomanano, incorporando
tripolifosfato sódico, según el procedimiento de la invención, con
diferentes proporciones de quitosano y glucomanano, incorporando la
proteína P1 o insulina. Una vez preparadas, se midió su diámetro
medio y su poten-
cial Z.
cial Z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas de quitosano (con
un grado de desacetilación de 88%) y glucomanano, sin incorporar
ninguna sal aniónica, según el procedimiento de la invención, con
diferentes proporciones de quitosano y glucomanano,incorporando la
proteína P1 o insulina. Una vez preparadas, se midió su diámetro
medio y su poten-
cial Z.
cial Z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%) y glucomanano, incorporando tripolifosfato
sódico, según el procedimiento de la invención, con una proporción
de CS/TPP de 3:1, incorporando en las mismas proteína P1 (carga
teórica 25%), según diferentes métodos. Se midió la eficacia de
asociación de la proteína P1 a las nanopartículas, así como la
capacidad de carga de las mismas.
P1 fue disuelto en: | |
\hskip0,5cm ^{i}TPP; | |
\hskip0,5cm ^{ii}NaOH, y adicionado a TPP; | |
\hskip0,5cm ^{iii}fosfato de sodio a pH 6.6, y adicionado a TPP; | |
\hskip0,5cm ^{iv}CS; | |
\hskip0,5cm ^{v}NaOH, y adicionado a CS; y | |
\hskip0,5cm ^{vi}fosfato de sodio a pH 6.6, y adicionado a CS. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%) y glucomanano, incorporando tripolifosfato
sódico, según el procedimiento de la invención, con una proporción
de CS/TPP de 6:1, incorporando en las mismas proteína P1 (carga
teórica 25%), según diferentes métodos. Se midió la eficacia de
asociación de la proteína Pl a las nanopartículas, así como la
capacidad de carga de las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
P1 fue disuelto en: | |
\hskip0,5cm ^{i}TPP; | |
\hskip0,5cm ^{ii}NaOH, y adicionado a TPP; | |
\hskip0,5cm ^{iii}fosfato sódico a pH 6.6, y adicionado a TPP; | |
\hskip0,5cm ^{iv}CS; | |
\hskip0,5cm ^{v}NaOH, y adicionado a CS; y | |
\hskip0,5cm ^{vi}fosfato sódico a pH 6.6, y adicionado a CS. |
\newpage
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%) y glucomanano, sin incorporar ninguna sal
aniónica, según el procedimiento de la invención, con diferentes
proporciones de CS/GM, incorporando en las mismas proteína P1. Se
midió la eficacia de asociación de la proteína P1 a las
nanopartículas, así como la capacidad de carga de las mismas.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%) y glucomanano, sin incorporar ninguna sal
aniónica, según el procedimiento de la invención, incorporando en
las mismas proteína P1 o insulina. Se midió la eficacia de
asociación de la proteína P1 y la insulina a las nanopartículas, así
como la capacidad de carga de las mismas.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%) y glucomanano, según el procedimiento de la
invención, incorporando en las mismas indometacina o aciclovir. Se
midió la eficacia de asociación de la indometacina y del aciclovir
a las nanopartículas, así como el diámetro de las mismas.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%), glucomanano y tripolifosfato sódico, según
el procedimiento de la invención, con diferentes proporciones
CS/TPP/GM. Sobre las mismas se ha comprobado el efecto del tipo y
de la concentración de agente crioprotector utilizado en la
liofilización de las nanopartículas sobre el tamaño y el potencial
zeta de las partículas (Df: diámetro final, Di: diámetro
inicial).
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%), glucomanano y tripolifosfato sódico, según
el procedimiento de la invención, con diferentes proporciones
CS/TPP/GM. Durante su incubación en una disolución tampón de
fosfato a pH 7,4 durante 2 horas, se midió el diámetro medio de las
partículas. Proporciones teóricas CS/TPP/GM: (\medbullet)
3/1/13.5, (\blacksquare) 3/1/6.7 y (\ding{115}) 6/1/23.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%), glucomanano, según el procedimiento de la
invención, con diferentes proporciones CS/GM. Durante su incubación
en una disolución tampón de fosfato a pH 7,4, se midió el diámetro
medio de las partículas. (\ding{115})CS/GM = 6/4.6;
(\blacklozenge) CS/GM = 6/13.8; (\blacksquare)CS/TPP/GM =
6/1/4.6.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%), glucomanano, según el procedimiento de la
invención, con diferentes proporciones CS/GM, incorporando insulina.
Se midió la liberación de la insulina en tampón de fosfato a pH 7,4
y 37ºC. (\medbullet) CS/TPP/GM = 6/1/4.6 y (\blacksquare) CS/GM
= 6/4.6.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 88%), glucomanano, según el procedimiento de la
invención, con diferentes proporciones CS/GM, incorporando proteína
P1. Se midió la liberación de la insulina en tampón de fosfato a pH
7,4 y 37ºC. (\medbullet) CS/TPP/GM = 6/1/4.6 y (\blacksquare)
CS/GM = 6/4.6
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 42% y 88%) y glucomanano, según el procedimiento
de la invención, incorporando 125l-BSA. Las
nanopartículas fueron administradas oralmente a ratones, y se
midieron los niveles de radioactividad en la sangre tras 2, 4, 6 y
24 horas.
Se prepararon nanopartículas de quitosano y
glucomanano, según el procedimiento de la invención, incorporando
BSA-125l. Las nanopartículas fueron administradas de
forma intraduodenal a ratones, y se midieron los niveles de
radioactividad en la sangre tras 0.5, 2 y 24 horas. Se utilizaron
nanopartículas de quitosano como control.
Se prepararon nanopartículas de quitosano (grado
de desacetilación 42% y 88%) y glucomanano, según el procedimiento
de la invención, incorporando BSA-125l. Las
nanopartículas fueron administradas oralmente a ratones, y se
midieron los niveles de radioactividad en diferentes tejidos tras 24
horas.
Se prepararon nanopartículas de quitosano y
glucomanano, según el procedimiento de la invención, incorporando
BSA-125l. Las nanopartículas fueron administradas de
forma intraduodenal a ratones, y se midieron los niveles de
radioactividad en diferentes tejidos tras 24 horas. Se utilizaron
nanopartículas de quitosano como control.
Claims (29)
1. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas, con un diámetro medio igual o inferior a 1 \mum,
y que incorporan al menos un ingrediente activo,
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
- a)
- preparar una disolución acuosa de quitosano,
- b)
- preparar una disolución acuosa de glucomanano y
- c)
- mezclar, bajo agitación, las disoluciones de las etapas a) y b), de modo que se obtienen espontáneamente las nanopartículas de quitosano y glucomanano,
- en el cual al menos una de las soluciones de las etapas a) y b) contiene al menos un ingrediente activo.
2. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según la reivindicación 1, caracterizado
porque la disolución de glucomanano contiene una sal aniónica.
3. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según la reivindicación 2, caracterizado
porque la sal aniónica es tripolifosfato sódico.
4. Procedimiento para la. elaboración de
nanopartículas según la reivindicación 3, caracterizado
porque el tripolifosfato sódico está en una concentración de entre
0,1 y 5 mg/mL.
5. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque la concentración de la disolución de
quitosano está en el intervalo entre 0,5 y 5 mg/L.
6. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque la concentración de la disolución de
glucomanano está en el intervalo entre 0,5 y 50 mg/L.
7. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque la proporción entre quitosano y
glucomanano está entre 1:0,1 y 1:100.
8. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 7,
caracterizado porque la proporción entre quitosano y
glucomanano está entre 1:0,5 y 1:50.
9. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado porque la disolución de quitosano presenta un
pH entre 2 y 6.
10. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque el ingrediente activo es una
macromolécula bioactiva.
11. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizado porque el ingrediente activo se selecciona del
grupo que comprende insulina, albúmina de suero bovino y proteínas
inmunogénicas.
12. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque el ingrediente activo es un fármaco de
bajo peso molecular.
13. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 12,
caracterizado porque el ingrediente activo se selecciona del
grupo que comprende aciclovir e indometacina.
14. Procedimiento para la elaboración de
nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,
caracterizado porque comprende una etapa adicional después
de la etapa c), en la cual las nanopartículas son liofilizadas.
15. Nanopartículas con un diámetro medio igual o
inferior a 1 \mum, para la administración de al menos un
ingrediente activo, caracterizadas porque comprenden
quitosano, glucomanano y al menos un ingrediente activo.
16. Nanopartículas según la reivindicación 15,
caracterizadas porque son obtenibles mediante el
procedimiento según las reivindicaciones 1 a 11.
17. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 y 16, caracterizadas porque además
comprenden una sal aniónica.
18. Nanopartículas según la reivindicación 17,
caracterizadas porque la sal aniónica es tripolifosfato
sódico.
19. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, caracterizadas porque el
ingrediente activo es una macromolécula bioactiva.
20. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19, caracterizadas porque el
ingrediente activo se selecciona del grupo que comprende insulina,
albúmina de suero bovino y proteínas inmunogénicas.
21. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, caracterizadas porque el
ingrediente activo es un fármaco de bajo peso molecular.
22. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18 y 21, caracterizadas porque el
ingrediente activo se selecciona del grupo que comprende aciclovir
e indometacina.
23. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 22, caracterizadas porque la proporción
quitosano: glucomanano está entre 1:0,02 y 1:100.
24. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 23, caracterizadas porque la proporción
quitosano : glucomanano está entre 1:0,5 y 1:50.
25. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 22, caracterizadas porque son
liofilizadas tras su obtención.
26. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende las nanopartículas según
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24 y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
27. Composición cosmética, caracterizada
porque comprende las nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 24 y al menos un excipiente cosméticamente
aceptable.
28. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende las nanopartículas de la
reivindicación 25, tras ser regeneradas mediante la adición de
agua, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
29. Composición cosmética, caracterizada
porque comprende las nanopartículas de la reivindicación 25, tras
ser regeneradas mediante la adición de agua, y al menos un
excipiente cosméticamente aceptable.
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