CN1321092A - 用于生物活性剂的延缓给药的热敏生物可降解水凝胶 - Google Patents
用于生物活性剂的延缓给药的热敏生物可降解水凝胶Info
- Publication number
- CN1321092A CN1321092A CN99810059A CN99810059A CN1321092A CN 1321092 A CN1321092 A CN 1321092A CN 99810059 A CN99810059 A CN 99810059A CN 99810059 A CN99810059 A CN 99810059A CN 1321092 A CN1321092 A CN 1321092A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- factor
- block copolymer
- weight
- bioactivator
- copolymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明主要涉及提供延缓释放生物活性多肽的药物组合物的研究。更具体地讲,本发明涉及使用含有聚(d,1-或1-乳酸)(PLA)或丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和聚乙二醇(PEG)的嵌段共聚物的热敏生物可降解水凝胶用于生物活性剂的延缓给药。
Description
本发明的领域
本发明涉及使用含有聚(d,l-或l-乳酸)(PLA)或丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和聚乙二醇(PEG)的嵌段共聚物的热敏生物可降解水凝胶用于生物活性剂的延缓给药。
本发明的背景
由于近年来基因和细胞工程技术的发展,能够生产出大量已知在体内显示出各种药物活性的蛋白质以供药物应用。这些蛋白质包括促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干扰素(α、β、γ、共有序列)、肿瘤坏死因子结合蛋白(TNFbp)、白细胞介素-1受体拮抗物(IL-lra)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、角质形成细胞生长因子(KGF)、干细胞生长因子(SCF)、巨核细胞生长分化因子(MGDF)、osteoprotegerin(OPG)、神经胶质细胞线衍生神经营养因子(GDNF)和肥胖蛋白质(OB蛋白质)。这里也将OB蛋白质称为leptin。
由于如leptin的蛋白质在体内一般具有较短的半寿期和微不足道的口服生物利用度,因此它们一般是通过常见的注射给药,由此造成病人极大的身体负担(如注射部位反应是许多leptin制剂带来的具体问题)和伴随的给药成本。由于这些原因,最近对于延缓释放制剂出现了许多有关的研究和评价。有效的延缓释放制剂可提供控制活性成分的血液水平的方法,以及还提供了高效性、安全性、病人方便性和病人依从性。遗憾的是,大多数蛋白质的不稳定性(如当暴露于热、有机溶剂等时将变性和失去生物活性)极大地限制了延缓释放制剂的研究和评价。
由此已经进行了使用生物可降解的聚合物基体作为延缓释放制剂体系的评价。建立延缓释放制剂的尝试包括使用各种生物可降解和生物不可降解的聚合物(如含有活性成分的丙交酯-乙交酯共聚物微粒(参见如Wise等的Contraception,8:227-234页(1973年);和Hutchinson等,Biochem.Soc.Trans.,13:520-523页(1985年))和各种已知的可将活性剂(如蛋白质)引入聚合物微球中的技术(参见如美国专利号4,675,189及其引用的文献)。
利用这些物质固有的生物降解能力以控制活性剂的释放并提供了一种更一致的延缓给药水平从而提供了对活性剂的延缓释放的改进。遗憾的是,一些利用微粒的延缓释放方法还具有以下一些缺点:活性剂聚集的形成、活性剂在极少量释放后出现高的原始体裂解(initial burst)和活性剂的不完全释放。
还研究了其它装载药物的聚合物装置以长期医疗各种疾病,再次将注意力直接集中到衍生自α羟基羧酸,特别是外消旋和旋光体的乳酸、乙醇酸(glycolic acid)和它们的共聚物的聚合物上。这些聚合物为商业可得的并已经在FDA认可的体系中应用,如Lupron DepotTM(其含有用于治疗前列腺癌的在大约30天内释放leuprolide乙酸酯的可注射的微胶囊)。
使用这类聚合物产生的各种问题包括:某些大分子不能扩散出基体、药物的变质和分解(如由于使用有机溶剂引起的变性)、对于有机组织的刺激(如由于使用了有机溶剂产生的副作用)、低的生物降解能力(如由聚合物与多官能团醇或多官能团羧酸的缩聚引起,即形成软膏(ointments))和缓慢的降解速度。
人们还报导了使用显示出可逆热凝胶化作用的聚合物。例如Okada等在日本专利申请2-78629(1990年)中描述了通过聚乳酸(PLA)或聚(乳酸/乙醇酸)(PLA/GA)和聚乙二醇(PEG)的酯交换合成生物可降解的嵌段共聚物。使用了分子量为200至2000的PEGs和分子量为400至5000的PLA/GA。所得的产物与水发生乳化形成水凝胶。Okada等没有提供任何说明使用所述水凝胶的药物的延缓给药作用。
Cha等在美国专利号5,702,717(1997年12月30日)中描述了用于肠道外给药的药物系统,该系统含有具有可逆热凝胶化性质(即在某个温度下能够形成半固体凝胶、乳液或悬浮体)的可注射生物可降解的嵌段共聚物给药液体。更具体地讲,在低温下这些热敏凝胶以可流动的粘性液体存在,但在高温下形成刚性半固体凝胶。由此可以使用这些聚合物设计一种在室温或在低温和更低温度下为液体,但一旦注射则形成凝胶,由此在注射部位形成药物贮存区的制剂。Cha等描述的体系利用了含有选自聚(α-醇酸)和聚碳酸乙酯的疏水A聚合物嵌段和含有PEG的亲水B聚合物嵌段。Cha等的体系要求使用少于50%(重量)的疏水A聚合物嵌段和使用高于50%(重量)的亲水B聚合物嵌段。然而有趣的是似乎许多公开的水凝胶的下部临界会溶温度(LCST)高于37℃,因此所述一些凝胶不能在商业上使用。虽然Cha等提议使用其水凝胶以控制药物释放速度,但并没有提供足够的说明。
Martini等在J.Chem.Soc.,90(13):1961-1966(1994)中描述了利用了疏水聚(ε-己内酯)(PCL)和PEG的低分子量ABA型三嵌段共聚物。遗憾的是,这些共聚物在体内的分解速度非常慢,因此它们的能力是否可作为延缓释放体系就成了问题。
Stratton等在1998年1月22日的PCT/US97/13479(WO98/02142)中描述了含有用于蛋白质给药的具有热凝胶化性质的聚合物基体药物组合物。所描述的嵌段共聚物类型主要是指聚氧乙烯-聚氧丙烯缩合物(也称为普卢兰尼克(Pluronics))。遗憾的是,利用普卢兰尼克的体系具有对身体器官有毒性并且是生物不可降解性的缺点。此外,只有高分子量的普卢兰尼克在高浓度下(25-40%(重量))显示出热可逆的凝胶化作用。
因此本发明的一个目标是提供用于延缓给药的药物的热敏生物可降解水凝胶。本发明的水凝胶利用了提供立即凝胶化和具有用于水凝胶的商业实施所必须的降解速度的共聚物组合物。
本发明的概述
本发明的一个实施方案提供了含有引入有效量的生物活性剂的聚合物基体的药物组合物,所述聚合物基体含有生物可降解的、显示出热凝胶化性能和能够提供所述生物活性剂的延缓释放的嵌段共聚物。
在本发明的另一个实施方案中提供了对温血动物进行在生物可降解聚合物基体中的生物活性剂的肠道外给药的方法,其中在所述动物体内形成了凝胶贮存区和伴随着所述聚合物基体的生物降解所述生物活性剂以可控制的速度从所述贮存区中释放出来。
附图的简述
图1描述了可制备本发明的A-B-A嵌段共聚物的两种方法。
图2描述了leptin从水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%重量))中释放的体外释放特征。以释放的蛋白质百分数对时间(天)作图。
图3为在不同天数中从水凝胶释放出来的leptin的SDS-PAGE凝胶特征样品的图片。第1栏为leptin标样;第2和15栏含有分子量标记器;和第3至14栏分别表示在1至12天的leptin样品。
图4描述了各种含leptin的水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%(重量))制剂的体内生物活性。-*-描述了在第0天注射20mM乙酸酯,pH4.8,对照缓冲液,100μL;-●-描述在第0天注射对照水凝胶(74%/26%),100μL;-◆-描述在第O天注射leptin(20mg/mL),100mg/kg,100μL;-△-描述了每天注射leptin(2mg/mL),10mg/kg,100μL;-▲-描述了在第0天注射含leptin水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%(重量)),20mg/mLleptin,100mg/kg,100μL;和-■-描述了在第0天注射含leptin水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%(重量)),20mg/mL leptin,200mg/kg,200μL;以体重改变百分数(与第0天的体重比较)对时间(天数)作图。
图5描述含leptin的水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%重量))(-▲-)和leptin溶液(-◆-)的药物动力学。以血清leptin浓度(ng/mL)对时间(小时)作图。
图6描述了来自含GCSF水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%(重量))(-◆-)的GCSF和来自含Fc-OPG水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%(重量))(-■-)的Fc-OPG的体外释放特征。以释放的蛋白质百分数对时间(天数)作图。
图7为不同天数的水凝胶释放的GCSF的SDS-PAGE凝胶特征样品的图片。第1栏是leptin的标样;第2和15栏含有分子量标记器;和第3-14分别表示在第1至12天的leptin样品。
图8描述了含Zn∶leptin的水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%重量))制剂的体内生物活性。-*-描述了在第0天注射20mM乙酸酯,pH4.8,对照缓冲液,100μL;-●-描述在第0天注射Zn∶leptin,100mg/kg,100μL;和-■-描述了在第0天注射含Zn∶leptin的水凝胶(PLGA/PEG(74%/26%(重量)),20mg/mL leptin,100mg/kg,100μL;以体重改变百分数(与第0天的体重比较)对时间(天数)作图。
本发明的详细描述
如在这里使用的术语的意义如下:
定义“可逆热凝胶化温度”为低于共聚物可在水中溶解的温度和高于所述嵌段共聚物形成半固体(即凝胶、乳液、分散体和悬浮体)的温度。
定义“LCST”或下部临界会溶温度为生物可降解的嵌段共聚物进行可逆热凝胶化的温度。就本发明而言,术语“LCST”可与“可逆热凝胶化温度”互换使用。
定义“贮存区”为给药液体,在将其注射进入温血动物体内后将温度升高至或高于其LCST时形成凝胶。
定义“生物可降解”为在体内嵌段共聚物会腐蚀或分解成更小的无毒组分。
定义“肠道外给药”为除了消化道给药外的任何给药方式,包括例如皮下或肌肉给药方式。
本发明包括利用具有疏水(“A”)嵌段链段和亲水(“B”)嵌段链段的嵌段共聚物。所述嵌段共聚物为三嵌段共聚物,如ABA或BAB型嵌段共聚物,该共聚物具有可逆热凝胶化性质、生物可降解性和生物匹配性。重要的是本发明的三嵌段共聚物提供了立即凝胶化和具有商业应用中所必需的降解速度。
考虑使用的生物可降解疏水A嵌段链段包括聚(α-醇酸)链节,其衍生自或选自以下均聚物和共聚物:各种聚丙交酯(d、l-或l-形式)、聚乙交酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、它们的共混物和共聚物等。
这里使用术语“PLGA”意指单独一种乳酸聚合物、单独一种乙醇酸聚合物、这些聚合物的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物、这些共聚物的混合物或这些聚合物和共聚物的混合物。优选所述生物可降解的A嵌段聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA),并且所述PLGA组合物具有必须的凝胶化速度和降解速度。
本发明的方法所考虑使用的聚合物的分子量范围可由本领域的技术人员根据如所需的聚合物降解速度等因素而容易地确定。一般所述A嵌段的分子量的范围为1000至20,000道尔顿。
考虑使用的亲水B嵌段链段包括具有平均分子量为大约500至10,000的聚乙二醇。
将用于本发明的嵌段共聚物的共聚物组合物进行特别的调节以确保保留所需的水溶性和凝胶化性质,即所述比例必须使得在低于LCST的温度下所述嵌段共聚物具有水溶性,和使得在生理条件下(即在pH值为7.0和37℃下)能够立即凝胶化以便最大程度地减少药物的原始体裂解。在本发明的水凝胶中所述疏水A嵌段占所述共聚物重量的55%至90%和所述亲水B嵌段占所述共聚物的10%至45%。
在低于LCST下,本发明的嵌段共聚物保持溶解的浓度一般至高为大约60%(重量),优选10%至30%。使用的浓度取决于实际使用的共聚物组合物,以及是否需要凝胶或乳液而定。
可通过热缩合制备本发明的热敏嵌段共聚物。在一般的实验中,通过混合聚丙交酯(PLA)均聚物或丙交酯-乙交酯的共聚物(PLGA)与聚乙二醇(PEG)并在160℃及减压下使二羟基PEG与PLGA或PLA反应合成PLGA/PLA(嵌段A)和PEG(嵌段B)的A-B-A嵌段共聚物。使用不同重量比的PLGA和PEG进行热缩合以得到一系列具有所需的共聚物组成和嵌段长度的嵌段共聚物。通过1H-NMR谱确定共聚物组成和相对嵌段长度。
或者可以熔融方法合成所述共聚物,该方法包括使用B嵌段作为引发剂进行A嵌段的开环聚合。在一般的实验中,通过使用α,ω-二羟基-封端的PEG作为引发剂进行辛酸亚锡催化的d,l-二丙交酯(或PLGA)的开环聚合制备所述ABA三嵌段共聚物。应用B嵌段与d,l-二丙交酯(或PLGA)的摩尔比控制所述A嵌段的长度,并提供一系列具有提高A嵌段含量和疏水性部位的聚合物。可通过1H-NMR谱确定A和B嵌段的相对长度。
用于将所述共聚物与生物活性剂和/或其它物质混合的方法包括将所述ABA嵌段共聚物溶解在水溶液中,随后加入所述生物活性剂(在溶液、悬浮液或粉末中),接着完全混合以确保所述生物活性剂在所述共聚物中完全均匀混合。或者,所述方法可包括将所述ABA嵌段共聚物溶解在含生物活性剂的溶液中。在两种情况中,所述方法在低于所述共聚物的凝胶化温度下实施以及所述物质是作为溶液注入身体中,随后该溶液在体内发生凝胶化或凝固成贮存区。在本发明的组合物中,所述生物活性剂一般具有0至200mg/mL的浓度。
在制备所述含生物活性剂的水凝胶中考虑使用的缓冲液全部为本领域的技术人员所熟知的缓冲液,包括25mM至500mM和4.0至8.5的pH范围的乙酸钠、Tris、磷酸钠、MOPS、PIPES、MES和磷酸钾。
还可设想在本发明的含生物活性剂水凝胶中包括其它赋形剂,如各种糖、盐或表面活性剂以改变所述凝胶的LCST或凝胶化速度。改变凝胶化速度和/或LCST的能力是重要的并且可通过加入这类赋形剂将其它无用的水凝胶变成有用的。这类糖的例子包括5%至20%的葡萄糖或蔗糖。这类盐的例子包括0.5%至10%的氯化钠或氯化锌。
在这里使用的生物活性剂是指可在预防、治疗或诊断中应用的重组或天然存在的人类或动物的蛋白质。所述生物活性剂可为天然的、合成的、半合成的或它们的衍生物。另外,本发明的生物活性剂可为可被感知的。考虑多种生物活性剂。这些生物活性剂包括(但不限于此)激素、细胞因子、造血因子、生长因子、抗肥胖因子、营养因子、抗炎因子、小分子和酶(参见美国专利号4,695,463中的其它有用的生物活性剂的例子)。本领域的技术人员可容易地使所需的生物活性剂适合于本发明的组合物。
考虑使用的蛋白质包括(但不限于此)干扰素共有序列(参见美国专利号5,372,808、5,541,293、4,897,471和4,695,623,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)、白细胞介素(参见美国专利号5,075,222,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)、促红细胞生长素(参见美国专利号4,703,008、5,441,868、5,618,698、5,547,933和5,621,080,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)、粒细胞集落刺激因子(参见美国专利号4,810,643、4,999,291、5,581,476、5,582,823和PCT公布号94/17185,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)、干细胞生长因子(参见PCT公布号91/05795、92/17505和95/17206,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)和leptin(OB蛋白质)(参见PCT公布号96/40912、96/05309、97/00128、97/01010和97/06816,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)。
需要具有这些含蛋白质的延缓释放组合物作为可用于增强外源给药的蛋白质或内源蛋白质的效率的组合物,或例如可用于减少或消除外源蛋白质给药的需要的组合物。
此外,由于本发明所用的物质为生物匹配的和生物可降解的,因此使用本发明的蛋白质组合物有时有助于阻止各种蛋白质(如leptin)的体内注射的不利的注射部位反应。
另外,生物活性剂还包括胰岛素、胃泌素、促乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺素(TSH)、促黄体素(LH)、促卵泡激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、促胃动素、干扰素(α、β和γ)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子结合蛋白(TNF-bp)、白细胞介素-l受体拮抗剂(IL-lra)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经胶质衍生神经营养因子(GDNF)、神经营养因子3(NT3)、纤维原细胞生长因子(FGF)、神经营养生长因子(NGF)、骨头生长因子(如osteoprotegerin(OPG))、胰岛素类生长因子(IGFs)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨核细胞生长分化因子(MGDF)、角质形成细胞生长因子(KGF)、血小板生长素、血小板衍生生长因子(PGDF)、集落刺激生长因子(CSFs)、骨形态发生蛋白(BMP)、超氧化物歧化酶(SOD)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、尿激酶、链激酶和激肽释放酶。这里使用的蛋白质包括肽、多肽、共有序列分子、类似物、它们的衍生物或组合。
还包括那些根据酸性、电荷、亲水性、极性、大小或任何其它本领域技术人员已知的特征“保藏”的氨基酸取代的多肽。主要参见,Creighton,Proteins,W.H.Freeman and Company,N.Y.,(1984)第498页plus index,passtm。任何人可对所选的氨基酸作出改变,只要所作的改变保留所述蛋白质的全部折叠或活性。也可存在小的氨基末端延伸如氨基末端蛋氨酸残基、至多为大约20至25个残基的小连接体肽或有利于纯化的小延伸如痕量的聚组氨酸、抗原表位或结合域。主要参见Ford等,Protein Expression and Purification2:95-107(1991),这里通过引用结合到本文中来。多肽或类似物也可含有一种或多种氨基酸类似物(如peptidomimetics)。
一般来说,本发明包括药物组合物,该组合物含有有效量的化学改性蛋白质、或衍生产物、以及药学可接受稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、辅助剂和/或给药所需的载体(参见PCT97/01331,通过引用结合到本文中来)。本领域的技术人员可根据给药方式和所需的剂量确定对于所需的生物活性剂的最佳药物制剂。示例性的药物组合物在Remington的药物科学中公开(Mack Publishing Co.,第18版,Easton,PA,第1435-1712页(1990年))。
本发明的药物组合物以液体形式通过肌肉或皮下方式给药并由于身体的温度高于所述物质的凝胶化温度,所以其在体内经历了形成凝胶的相转变。其中具体的生物活性剂的释放速度和持续时间尤其为水凝胶密度和所述试剂的分子量的函数。
本发明的组合物的治疗用途取决于所用的生物活性剂。本领域的技术人员可容易地为本发明选用所需的生物活性剂以供其目的治疗用途。这些试剂的治疗用途在以下公开中非常详细地描述(这些公开(包括附图)通过引用结合到本文中来)。蛋白质的治疗用途包括(但不限于此)如干扰素(参见美国专利号5,372,808、5,541,293,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)、白细胞介素(参见美国专利号5,075,222,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)、促红细胞生长素(参见美国专利号4,703,008、5,441,868、5,618,698、5,547,933和5,621,080,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)、粒细胞集落刺激因子(参见美国专利号4,999,291、5,581,476、5,582,823、4,810,643和PCT公布号94/17185,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)、干细胞生长因子(参见PCT公布号91/05795、92/17505和95/17206,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)和OB蛋白质(参见PCT公布号96/40912、96/05309、97/00128、97/01010和97/06816,这里通过引用(包括附图)结合到本文中来)。另外,本发明的组合物还可用于生产一种或多种用于处理或改善所述生物活性剂的处理条件的药剂。
在本发明的延缓释放组合物中,可利用有效量的活性成分。如在这里使用的延缓释放是指活性成分从所述聚合物基体中,在一段延长的时间内逐渐地释放出来。所述延缓释放给药可为连续或不连续、线性或非线性以及可通过使用一种或多种聚合物组合物、药物装载、赋形剂选择或其它改性来完成。所述延缓释放导致在一段比所述活性剂所观察到的直接给药更长的时间内保持所述活性剂的生物有效血清水平(特别是高于内源水平)。一般所述活性剂的延缓释放可持续一周或更长的时间,优选多至一个月的时间。
以下实施例是为了更全面地说明本发明,而不应认为是对其范围的限定。材料
通过在180℃和减压下,乙醇酸和乳酸的直接热缩合合成低分子量(Mn2000-6000)PLGA(乳酸-乙醇酸共聚物)和PLA(聚乳酸)。各种高分子量的PLGA得自B.I.Chemicals。各种聚乙二醇(PEG)得自FlukaChemicals。Leptin、锌-Leptin、GCSF、Fc-Leptin和Fc-OPG得自AmgenInc.。所有其它化学品来自众所周知的来源。
实施例1
该实施例描述通过热缩合合成PLGA/PEG、A-B-A(PLGA-PEG-PLGA)嵌段共聚物。在图1中主要描述了所述热缩合方法。
将30g PLGA(LA/GA比为75%/25%)(Mn3740、Mw7050)和107g聚乙二醇(Mw1000)放入装备有温度计、氮气入口管和连接至真空泵的蒸馏冷凝器的三颈圆底烧瓶中。加入所述聚合物后,在氮气鼓泡下将所述反应混合物的温度缓慢升高至160℃。在160℃、500毫托压力和连续的干燥氮气鼓泡下,进一步进行所述缩合反应14小时。在所述缩合反应结束时,将反应混合物冷却,溶解在二氯甲烷中并采用过量的冷异丙醇沉淀。
在40℃及真空下干燥所分离的聚合物48小时。通过凝胶渗透色谱法(GPC,采用聚苯乙烯作用标准物)测定所述嵌段共聚物的分子量。通过1H-NMR测定所述共聚物组成和相对的嵌段的长度。
将所述PLGA/PEG嵌段共聚物溶解在100mM乙酸钠(pH为6.0)或100mM磷酸钠(pH为7.0)中显示出独特的具有大约30℃至35℃的下部临界会溶温度(LCST)的热可逆性质(在低于室温下溶解和在高于室温下凝胶化,溶胶-凝胶-溶胶)。
实施例2
该实施例描述采用具有不同的乳酸与乙醇酸的比例的PLGA合成PLGA/PEG、A-B-A(PLGA-PEG-PLGA)嵌段共聚物。
采用实施例1中描述的合成和表征方法,使用具有不同的LA与GA的比例(参见下表1)的PLGA制备PLGA/PEG嵌段共聚物。以下列出的嵌段共聚物显示出具有大约30℃至35℃的LCST的热可逆性(溶胶-凝胶-溶胶)。
表1PLGA(LA/GA比)重 PEG1000 PLGA/PEG PLGA/PEG NMR测定的
量(g) 重量(g) 重量比 计算值 摩尔比PLA(100%)45g 17.55g 72/28 1.56 1.48(Mn3480,Mw6590)PLGA(75/25%)30g 11.74g 72/28 1.65 1.56(Mn3740,Mw7090)PLGA(50/50%)30g 10.71g 74/26 1.8 1.78(Mn3480/Mw6590)PLGA(56/44%)40g 15.60g 72/28 1.71 1.66
实施例3
该实施例描述采用不同重量比的PLGA与PEG合成PLGA/PEG、A-B-A(PLGA-PEG-PLGA)嵌段共聚物。
采用实施例1中描述的合成和表征方法,使用各种PLGA与PEG的比例(参见下表2)制备PLGA/PEG嵌段共聚物。以下列出的所有嵌段共聚物显示出具有25℃至35℃的LCST的热可逆性(溶胶-凝胶-溶胶)。
表2PLGA(75/25) PEG 1000 PLGA/PEG PLGA/PEG NMR测定的Mn3740,Mw7090 重量(g) 重量比 计算值 摩尔比
30g 9.47g 76/24 2.03
40g 14.28g 74/26 1.79 1.70
40g 14.90g 73/27 1.72 1.65
30g 11.84g 72/28 1.65 1.56
30g 12.63g 70/30 1.53 1.50
30g 14.21g 68/32 1.36 1.32
30g 15.48g 66/34 1.24 1.17
30g 16.70g 64/36 1.15 1.08
30g 18.40g 62/38 1.05
实施例4
该实施例描述Leptin/水凝胶制剂的制备和用于测定所述体外释放动力学、体内释放动力学和所述Leptin/水凝胶的药物动力学的方法。Leptin/水凝胶制剂的制备
将实施例1中描述的PLGA/PEG嵌段共聚物溶解在50mM的乙酸钠(pH值为6.0)中,将Leptin溶液(在20mM的乙酸(pH值4.8)中配制)缓慢加入所述水凝胶溶液中并在轨道式摇动器中在5℃下将所述混合物稍微摇荡以确保Leptin在水凝胶中充分均匀混合。在最终的Leptin/水凝胶制剂中所述共聚物的最终浓度为10-50%(重量)以及所述Leptin的浓度为0-100mg/ml。将最终的Leptin/水凝胶制剂通过0.2μ的过滤器过滤并在5℃以溶液形式贮存或在-20℃下以冻结块形式贮存。
或者通过将所述PLGA/PEG嵌段共聚物溶解在Leptin溶液中制备所述Leptin/水凝胶制剂。改变所述Leptin溶液的浓度以获得在最终的制剂中所需的共聚物以及所需的蛋白质浓度。体外释放研究
在20mM磷酸钠、5%山梨醇、pH值为7.4和37℃下进行Leptin从所述Leptin/水凝胶中的体外释放研究。将1ml的Leptin/水凝胶溶液制剂放在37℃的玻璃管瓶中。在所述Leptin/水凝胶制剂的凝胶化过程中,直接将1ml20mM的磷酸盐(5%的山梨醇,pH值为7.4)的缓冲液加到所述凝胶上面并使之接触。通过在280nm的UV分光光度计以及通过在220nm的SEC-HPLC测定在上层缓冲液相中释放的Leptin的量。为保持良好的沉降条件,在规定的时间间隔内将所述凝胶上部的含水受体相全部移去,换成新鲜的缓冲液。在一段时间内释放的Leptin的百分数在图2中描述。通过HPLC(没有显示出其数据)和凝胶电泳(SDS-PAGE)(参见图3)确定从所述水凝胶制剂中完全释放出Leptin。体内生物活性
Leptin/水凝胶制剂的体内生物活性在正常的小鼠身上进行评价。对小鼠进行皮下注射(s.c.)以下物质:a)0.1ml pH值为4.8的20mM乙酸酯缓冲液(n=5,仅仅在第0天注射);b)0.1ml20mg/ml Leptin配制在pH值为4.8的20mM乙酸酯缓冲液中(n=5,100mg/kg,仅仅在第0天注射);c)0.1ml2mg/ml Leptin配制在pH值为4.8的20mM乙酸酯缓冲液中(n=5,10mg/kg,每天进行注射);d)含有20mg/ml Leptin的0.1ml Leptin/水凝胶(74/26%(PLGA/PEG)(重量))制剂的pH值为4.8的20mM乙酸酯溶液(n=5,100mg/kg,仅仅在第0天注射);e)含有20mg/ml Leptin的0.2ml Leptin/水凝胶(74/26%(PLGA/PEG)(重量))制剂的pH值为4.8的20mM乙酸酯(n=5,200mg/kg,仅仅在第0天注射);或f)0.1ml在pH值为6.0的50mM乙酸酯中配制的作为对照的水凝胶(74/26%(PLGA/PEG)(重量))(n=5,仅仅在第0天注射)。
通过每天称量动物重量直至注射样品b)、d)和e)的动物的体重达到注射对照缓冲液(样品(a))的动物的体重,测定体重改变百分数(与第0天的体重比较)。重要的是单独皮下注射100mg/kg Leptin/水凝胶制剂(样品(d))在10天内在正常的小鼠上显示出持续重量减轻。当将剂量提高至200mg/kg(样品(e))时,所述持续重量减轻的持续时间进一步延长至14天。还可观察到在第0天时单独注射100mg/kg或200mg/kg的Leptin/水凝胶至第14天时比每天注射10mg/kg Leptin而没有水凝胶时有效。这些结果在图4中描述。药物动力学研究
在雄性大鼠中进行药物动力学研究。在单独注射以下物质:1)配制在20mM乙酸酯缓冲液(pH值为4.8)中的100mg/kg剂量的Leptin(20mg/ml);或2)在20mM乙酸酯(pH值为4.8)中的含有20mg/mlLeptin的Leptin/水凝胶(74/26%(PLGA/PEG)(重量))制剂后,在不同时间间隔收集血液样品并通过酶联免疫吸附试验(ELISA)分析Leptin。如在图5中所示,对于注射了所述Leptin/水凝胶制剂的动物在至多168小时内具有可检测的Leptin血清浓度。
实施例5
该实施例描述了将G-CSF引入所述水凝胶中并使用所述制剂研究其体外释放结果。
如在实施例4中的描述将GCSF溶液(配制在10mM乙酸酯,5%蔗糖,pH值为4.0中)加入所述共聚物水凝胶溶液(配制在20mM乙酸酯,pH值为6.0)中。在所述GCSF/水凝胶制剂中的共聚物的最终浓度为10-50%(重量)和所述GCSF的浓度为1至20mg/ml。如实施例4中的描述,在37℃下在20mM的磷酸钠缓冲液(pH值为7.4)中进行从所述水凝胶中的GCSF的体外释放。在图6中显示了一段时间内的GCSF释放百分数。如在图6中描述,在9至10天的时间内释放出将近100%的GCSF。通过HPLC(数据没有显示)和凝胶电泳(SDS-PAGE)(参见图7)确定所述GCSF完全从所述水凝胶制剂中释放出来。
实施例6
该实施例描述了将Fc-OPG蛋白引入所述水凝胶中并使用所述Fc-OPG/水凝胶制剂研究其体外释放结果。
如在实施例4中的描述将Fc-OPG溶液(配制在10mM乙酸酯,5%山梨醇、0.02mg/ml吐温20,pH值为5.0中)加入所述共聚物溶液(配制在50mM乙酸酯,pH值为6.0)中制备所述Fc-OPG/水凝胶制剂。如实施例4中的描述,在37℃下在20mM的磷酸钠缓冲液(pH值为7.4)中进行从所述水凝胶中的Fc-OPG的体外释放。在图6中显示了一段时间内的Fc-OPG释放百分数。如在图6中描述,在8至9天的时间内释放出将近100%的Fc-OPG。
实施例7
该实施例描述了将Zn∶Leptin悬浮液引入PLGA/PEG水凝胶中以及所述Leptin从所述Zn∶Leptin/水凝胶中的体内释放动力学结果。
在上述实施例中描述的PLGA/PEG嵌段共聚物在100mM的Tris缓冲液(pH值为8.0)中发生水合作用。所得的水凝胶溶液的最终pH值保持在6.5至7.0之间,随后将氯化锌溶液加入所述水凝胶中得到在最终的水凝胶溶液中0.1mM的ZnCl2浓度。如实施例4中的描述,往该水凝胶溶液中加入Zn∶Leptin悬浮液。在该实施例中描述的水凝胶中最终Zn∶Leptin的浓度为20mg/ml。如在实施例4中的描述进行Zn∶Leptin/水凝胶(74/26%(PLGA/PEG(重量)))制剂的体内生物活性的测定。所述体内生物活性研究的结果在图8中说明。
实施例8
该实施例描述了将Zn∶GCSF引入PLGA/PEG水凝胶中以及使用所述制剂的体外释放研究的结果。
在上述实施例中描述的PLGA/PEG嵌段共聚物在100mM的PIPES缓冲液(pH值为7.5)中发生水合作用。保持所得的水凝胶溶液的最终pH值在6.5至7.0之间,随后将氯化锌溶液加入所述水凝胶中得到在最终的水凝胶溶液中0.1mM的ZnCl2浓度。如实施例4中的描述,往该水凝胶溶液中加入Zn∶GCSF悬浮液。在37℃下在20mM的磷酸钠缓冲液(pH值为7.4)中进行从所述水凝胶中的GCSF的体外释放。说明了从这些水凝胶制剂中可得到从所述水凝胶的GCSF的延缓释放。
实施例9
该实施例描述了将GCSF晶体引入PLGA/PEG水凝胶中以及使用所述制剂的体外释放研究的结果。
在上述实施例中描述的嵌段共聚物在100mM的MES缓冲液(pH值为7.5)中发生水合作用。保持所得的水凝胶溶液的最终pH值在6.5至7.0之间,随后将MgCl2溶液加入所述水凝胶中得到在最终的水凝胶溶液中0.2M的MgCl2浓度。如实施例4中描述,往该水凝胶溶液中加入GCSF晶体悬浮液。如实施例4中描述,在37℃下在20mM的磷酸钠缓冲液(pH值为7.4)中进行从所述水凝胶中的GCSF的体外释放。说明了从这些水凝胶制剂中可得到从所述水凝胶的GCSF的延缓释放。
实施例10
该实施例说明了各种赋形剂对PLGA/PLGA、A-B-A嵌段共聚物的LCST的影响。如下表4中说明,添加各种糖、盐、表面活性剂等会影响所述水凝胶的凝胶化速率和LCST。
表4添加的赋形剂 对凝胶化的影响 对LCST的影响5%至20%的糖 ↑凝胶化速度 降低LCST(如葡萄糖、蔗糖) 坚固凝胶0.5%至10%的盐 ↑凝胶化速度 降低LCST(如NaCl、ZnCl2和Na2SO4) 坚固凝胶表面活性剂 ↓凝胶化速度 ……(如吐温、SDS) 软化凝胶2%至10%的甘油 ↑凝胶化速度 降低LCST(如NaCl、ZnCl2和Na2SO4) 坚固凝胶5%至20%的聚乙二醇 ↓凝胶化速度 升高LCST
软化凝胶
已经通过建立或提议用于实施本发明的具体的实施方案(包括优选的方法)对本发明进行了描述。本领域的技术人员应明白根据本发明的公开,在没有偏离本发明的范围内在所述具体的示例性实施方案中可作出许多修改和变化。
Claims (19)
1.用于有效量的生物活性剂或它们的衍生物、类似物、熔融物、共轭物或化学改性形式的延缓给药的药物组合物,所述组合物含有将所述生物活性剂引入其中的可注射生物可降解的聚合物基体,所述聚合物基体具有可逆热凝胶化性质,和其中所述可注射聚合物基体在低于其下部临界会溶温度的温度下保存。
2.权利要求1的组合物,其中所述聚合物基体为生物可降解的嵌段共聚物,包括:
a)55%至90%(重量)的疏水A聚合物嵌段和;
b)10%至45%(重量)的含有具有500至10000的平均分子量的聚乙二醇的亲水B聚合物嵌段。
3.权利要求2的组合物,其中所述疏水A聚合物嵌段为具有1000至20,000的平均分子量的聚(α-醇酸)。
4.权利要求3的组合物,其中所述聚(α-醇酸)选自各种聚丙交酯(d、l-或l-形式)、聚乙交酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、它们的共混物和共聚物。
5.权利要求4的组合物,其中所述聚(α-醇酸)为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
6.权利要求5的组合物,其中所述嵌段共聚物为选自含有ABA或BAB嵌段链段构型的三嵌段共聚物。
7.权利要求6的组合物,其中所述疏水A聚合物嵌段占所述嵌段共聚物的74%(重量)和所述亲水B聚合物嵌段占所述嵌段共聚物的26%(重量)。
8.权利要求7的组合物,该组合物进一步含有改变所述嵌段共聚物的下部临界会溶温度和提高其凝胶化速度的赋形剂。
9.权利要求1的组合物,其中所述生物活性剂为选自以下物质的蛋白质:干扰素共有序列、白细胞介素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、干细胞生长因子(SCF)、Leptin(OB蛋白质)、干扰素(α、β和γ)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子结合蛋白(TNF-bp)、白细胞介素-l受体拮抗物(IL-lra)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经胶质衍生神经营养因子(GDNF)、神经营养因子3(NT3)、纤维原细胞生长因子(FGF)、神经营养生长因子(NGF)、骨头生长因子(如osteoprotegerin(OPG))、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨核细胞生长分化因子(MGDF)、角质形成细胞生长因子(KGF)、血小板生长素、血小板衍生生长因子(PGDF)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、尿激酶、链激酶和激肽释放酶。
10.权利要求1的组合物,其中所述生物活性剂为小分子。
11.在生物可降解聚合物基体中的生物活性剂或它们的衍生物、类似物、熔融物、共轭物或化学改性形式伴随着所述聚合物基体的生物降解而延缓释放于温血动物中的肠道外给药方法,该方法包括:
a)提供含有具有可逆热凝胶化性质的生物可降解嵌段共聚物的可注射液体聚合物基体并且在其中引入了生物活性剂;
b)将所述液体聚合物基体保存在低于其下部临界会溶温度的温度下;和
C)肠道外注射所述液体进入所述动物中,由此当在所述动物体内所述液体的温度升高至高于所述聚合物基体的下部临界会溶温度时形成了所述药物和聚合物基体的凝胶贮存区。
12.权利要求11的方法,其中所述聚合物基体为生物可降解的嵌段共聚物,包括:
a)55%至90%(重量)的疏水A聚合物嵌段和;
b)10%至45%(重量)的含有具有500至10000的平均分子量的聚乙二醇的亲水B聚合物嵌段。
13.权利要求12的方法,其中所述疏水A聚合物嵌段为具有1000至20,000的平均分子量的聚(α-醇酸)。
14.权利要求13的方法,其中所述聚(α-醇酸)为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
15.权利要求14的方法,其中所述嵌段共聚物为选自含有ABA或BAB嵌段链段构型的三嵌段共聚物。
16.权利要求15的方法,其中所述疏水A聚合物嵌段占所述嵌段共聚物的74%(重量)和所述亲水B聚合物嵌段占所述嵌段共聚物的26%(重量)。
17.权利要求16的方法,该组合物进一步含有改变所述嵌段共聚物的下部临界会溶温度和提高其凝胶化速度的赋形剂。
18.权利要求11的方法,其中所述生物活性剂为选自以下物质的蛋白质:干扰素共有序列、白细胞介素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、干细胞生长因子(SCF)、Leptin(OB蛋白质)、干扰素(α、β和γ)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子结合蛋白(TNF-bp)、白细胞介素-l受体拮抗物(IL-lra)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经胶质衍生神经营养因子(GDNF)、神经营养因子3(NT3)、纤维原细胞生长因子(FGF)、神经营养生长因子(NGF)、骨头生长因子(如osteoprotegerin(OPG))、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨核细胞生长分化因子(MGDF)、角质形成细胞生长因子(KGF)、血小板生长素、血小板衍生生长因子(PGDF)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、尿激酶、链激酶和激肽释放酶。
19.权利要求11的方法,其中所述生物活性剂为小分子。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10733498A | 1998-06-30 | 1998-06-30 | |
US09/107,334 | 1998-06-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1321092A true CN1321092A (zh) | 2001-11-07 |
Family
ID=22316103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN99810059A Pending CN1321092A (zh) | 1998-06-30 | 1999-06-25 | 用于生物活性剂的延缓给药的热敏生物可降解水凝胶 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1091761A1 (zh) |
JP (1) | JP2002519333A (zh) |
KR (1) | KR20010053259A (zh) |
CN (1) | CN1321092A (zh) |
AU (1) | AU754003B2 (zh) |
CA (1) | CA2335852A1 (zh) |
HU (1) | HUP0102803A3 (zh) |
IL (1) | IL140268A0 (zh) |
WO (1) | WO2000000222A1 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1296097C (zh) * | 2003-02-25 | 2007-01-24 | 吴建梅 | 一种聚合物胶束载药系统 |
CN100427144C (zh) * | 2005-12-30 | 2008-10-22 | 复旦大学 | 一种可降解的温敏性物理水凝胶及其制备方法 |
CN101333295B (zh) * | 2007-06-27 | 2011-01-05 | 中国科学院化学研究所 | 一种生物可降解高分子纳米粒子及其专用聚合物和它们的制备方法 |
CN104755104A (zh) * | 2012-10-11 | 2015-07-01 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 诊断、预防和治疗关节疾病 |
CN107252498A (zh) * | 2011-10-17 | 2017-10-17 | 聚合-医药有限公司 | 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途 |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6245740B1 (en) * | 1998-12-23 | 2001-06-12 | Amgen Inc. | Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins |
AU1792601A (en) * | 1999-12-07 | 2001-06-18 | Amgen, Inc. | Thermosensitive biodegradable hydrogels based on low molecular weight pluronics |
WO2001068768A1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Cheng Yu Ling | Environment responsive gelling copolymer |
CA2427543A1 (en) | 2000-03-15 | 2004-11-02 | Yu-Ling Cheng | Thermally reversible implant and filler |
US7193007B2 (en) | 2000-03-15 | 2007-03-20 | Yu-Ling Cheng | Environment responsive gelling copolymer |
KR100434439B1 (ko) * | 2000-04-11 | 2004-06-04 | 이재민 | 폴리 블록 코폴리머로 안정화한 물/오일/물 다중 에멀젼의제조 방법 |
JP2004528278A (ja) | 2000-12-18 | 2004-09-16 | ボード オブ レジェンツ,ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | インサイチュヒドロゲルを用いた、局所領域の化学療法および放射線治療 |
US20030003074A1 (en) * | 2001-06-14 | 2003-01-02 | Macromed, Inc. | Formulations of lymphokines and method of use thereof for local or both local and systemic control of proliferative cell disorders |
KR100488002B1 (ko) * | 2001-06-20 | 2005-05-09 | 주식회사 삼양사 | 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과,방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록공중합체 |
JP4202656B2 (ja) * | 2002-02-19 | 2008-12-24 | サンスター株式会社 | 局所投与型徐放性軟膏 |
GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
KR100560069B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2006-03-13 | 주식회사 태평양 | 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법 |
US7223826B2 (en) | 2003-01-30 | 2007-05-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide-functional polymers, compositions, and methods |
US20040151691A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-05 | Oxman Joel D. | Hardenable thermally responsive compositions |
EP1642921B1 (en) | 2003-07-07 | 2008-08-27 | Nof Corporation | Triblock copolymer, method for producing the same and biocompatible material |
GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
KR100912307B1 (ko) | 2004-10-21 | 2009-08-14 | 유니버시티 오브 아이오와 리써치 파운데이션 | 동일계내 제어된 방출 약물 전달 시스템 |
GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
EP2063909B1 (en) * | 2006-09-19 | 2012-10-24 | Genzyme Corporation | Formulations for therapeutic administration of thyroid stimulating hormone (TSH) |
EA020753B1 (ru) | 2008-06-16 | 2015-01-30 | Бинд Терапьютикс, Инк. | Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение |
EA021422B1 (ru) | 2008-06-16 | 2015-06-30 | Бинд Терапьютикс, Инк. | Полимерные наночастицы, содержащие терапевтическое средство, и способ их получения |
WO2010005726A2 (en) | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same |
US8563041B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
US20100216804A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Zale Stephen E | Long Circulating Nanoparticles for Sustained Release of Therapeutic Agents |
FR2940761B1 (fr) | 2009-01-07 | 2012-12-28 | Polymerexpert Sa | Composition anti-ronflement contenant un polymere thermogelifiant |
BR112012016021A8 (pt) | 2009-12-11 | 2018-06-12 | Bind Biosciences Inc | Formulações estáveis para liofilização de partículas terapêuticas |
EA201290499A1 (ru) | 2009-12-15 | 2013-01-30 | Байнд Байосайенсиз, Инк. | Композиции терапевтических полимерных наночастиц с высокой температурой стеклования и высокомолекулярными сополимерами |
EP2629760A4 (en) * | 2010-10-22 | 2014-04-02 | Bind Therapeutics Inc | THERAPEUTIC NANOPARTICLES CONTAINING COPOLYMERS OF HIGH MOLECULAR WEIGHT |
BR112015005940A2 (pt) | 2012-09-17 | 2017-07-04 | Bind Therapeutics Inc | processo para a preparação de nanopartículas terapêuticas |
CA2881729C (en) | 2012-10-02 | 2021-05-04 | Dsm Ip Assets B.V. | Drug delivery composition comprising proteins and biodegradable polyesteramides |
US10413496B2 (en) | 2012-10-15 | 2019-09-17 | L'oreal | Aqueous wax dispersions |
US10626294B2 (en) | 2012-10-15 | 2020-04-21 | L'oreal | Aqueous wax dispersions containing volatile solvents |
US9408785B2 (en) | 2012-10-15 | 2016-08-09 | L'oreal | Hair styling compositions containing aqueous wax dispersions |
WO2014088321A1 (ko) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | 주식회사 엘지화학 | 락타이드 공중합체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 수지 조성물 |
JP5968547B2 (ja) | 2012-12-06 | 2016-08-10 | エルジー・ケム・リミテッド | ラクチド共重合体、これを含む樹脂組成物およびフィルム |
JP6176998B2 (ja) * | 2013-05-13 | 2017-08-09 | 学校法人 関西大学 | 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法 |
JP6348616B2 (ja) | 2014-03-14 | 2018-06-27 | ファイザー・インク | 治療剤を含む治療用ナノ粒子ならびにその製造および使用方法 |
US10561596B2 (en) | 2014-04-11 | 2020-02-18 | L'oreal | Compositions and dispersions containing particles comprising a polymer |
KR101620090B1 (ko) | 2015-04-20 | 2016-05-12 | 주식회사 티젤바이오 | 약물전달 키트, 약물전달체 제조용 기구, 및 약물전달체 제조방법 |
FR3091996B1 (fr) | 2019-01-24 | 2021-01-29 | Les Laboratoires Brothier | Composition cicatrisante |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5702717A (en) * | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
ES2239408T3 (es) * | 1997-10-03 | 2005-09-16 | Macromed Inc. | Copolimeros tribloque de poli(lactido-co-glicolido) polietilenglicol de bajo peso molecular biodegradables con propiedades de gelificacion termica inversa. |
-
1999
- 1999-06-25 WO PCT/US1999/014206 patent/WO2000000222A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-25 HU HU0102803A patent/HUP0102803A3/hu unknown
- 1999-06-25 JP JP2000556807A patent/JP2002519333A/ja not_active Withdrawn
- 1999-06-25 AU AU49599/99A patent/AU754003B2/en not_active Ceased
- 1999-06-25 CA CA002335852A patent/CA2335852A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-25 CN CN99810059A patent/CN1321092A/zh active Pending
- 1999-06-25 KR KR1020007014945A patent/KR20010053259A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-25 IL IL14026899A patent/IL140268A0/xx unknown
- 1999-06-25 EP EP99933564A patent/EP1091761A1/en not_active Withdrawn
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1296097C (zh) * | 2003-02-25 | 2007-01-24 | 吴建梅 | 一种聚合物胶束载药系统 |
CN100427144C (zh) * | 2005-12-30 | 2008-10-22 | 复旦大学 | 一种可降解的温敏性物理水凝胶及其制备方法 |
CN101333295B (zh) * | 2007-06-27 | 2011-01-05 | 中国科学院化学研究所 | 一种生物可降解高分子纳米粒子及其专用聚合物和它们的制备方法 |
CN107252498A (zh) * | 2011-10-17 | 2017-10-17 | 聚合-医药有限公司 | 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途 |
CN104755104A (zh) * | 2012-10-11 | 2015-07-01 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 诊断、预防和治疗关节疾病 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2002519333A (ja) | 2002-07-02 |
HUP0102803A3 (en) | 2004-06-28 |
KR20010053259A (ko) | 2001-06-25 |
HUP0102803A2 (hu) | 2001-11-28 |
AU754003B2 (en) | 2002-10-31 |
CA2335852A1 (en) | 2000-01-06 |
WO2000000222A9 (en) | 2000-07-20 |
AU4959999A (en) | 2000-01-17 |
IL140268A0 (en) | 2002-02-10 |
EP1091761A1 (en) | 2001-04-18 |
WO2000000222A1 (en) | 2000-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1321092A (zh) | 用于生物活性剂的延缓给药的热敏生物可降解水凝胶 | |
CN1161396C (zh) | 具有可逆热胶凝性能的可生物降解的低分子量三嵌段聚酯聚乙二醇共聚物 | |
CN1204924C (zh) | 药物传递系统的生物可降解嵌段共聚物的液体组合物及其制备方法 | |
TWI250028B (en) | Biodegradable ph/thermosensitive hydrogel for sustained delivery of biologically active agents | |
JP4903256B2 (ja) | 逆熱的ゲル化特性を有する生分解性低分子量トリブロックポリ(ラクチド−co−グリコリド)−ポリエチレングリコールコポリマー | |
US6541033B1 (en) | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin | |
EP1143929B1 (en) | BIODEGRADABLE pH/THERMOSENSITIVE HYDROGELS FOR SUSTAINED DELIVERY OF BIOLOGICALLY ACTIVE AGENTS | |
CN1283215C (zh) | 生物活性物质的可生物降解载体和释放系统 | |
KR100933580B1 (ko) | 약물 전달을 위한 생분해가능 블록 공중합성 조성물 | |
CN1158068C (zh) | 用于缓释蛋白质的多元醇/油悬浮剂 | |
JPH11513985A (ja) | ポリ(エーテル−エステル)ブロックコポリマーを基剤とする感熱生分解性ポリマー | |
ES2294814T3 (es) | Geles de liberacion retardada y sostenida. | |
CN101039658A (zh) | 具有逆向热胶凝性能的可生物降解的双嵌段共聚物及其应用方法 | |
JP2003531927A (ja) | トリブロックポリエステルポリエチレングリコールコポリマーの混合物 | |
CN111346047B (zh) | 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 | |
RU2565668C2 (ru) | Полимеры, способные к восстановлению и обратимому термическому гелеобразованию | |
WO2001041735A2 (en) | Thermosensitive biodegradable hydrogels based on low molecular weight pluronics | |
JPS60126217A (ja) | 長期徐放性製剤 | |
CA2719855A1 (en) | Temperature sensitive hydrogel and block copolymers | |
MXPA01006292A (en) | BIODEGRADABLE pH/THERMOSENSITIVE HYDROGELS FOR SUSTAINED DELIVERY OF BIOLOGICALLY ACTIVE AGENTS | |
MXPA00012892A (en) | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of biologically active agents | |
ZA200104802B (en) | Polyol/oil suspensions for the substained release of proteins. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |