CN101039658A - 具有逆向热胶凝性能的可生物降解的双嵌段共聚物及其应用方法 - Google Patents

具有逆向热胶凝性能的可生物降解的双嵌段共聚物及其应用方法 Download PDF

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Abstract

一种水溶性、可生物降解的AB型双嵌段共聚物，其包含61～85重量％的含有可生物降解的聚酯的可生物降解的疏水性A链段，和15～39重量％的含有数均分子量小于5000的单官能聚乙二醇(PEG)的可生物降解的、亲水性B链段，且其中所述双嵌段共聚物的数均分子量小于15000且具有逆向热胶凝性能。

Description

具有逆向热胶凝性能的可生物降解的双嵌段共聚物及其应用方法
                        发明背景
发明领域
本发明一般地涉及水溶性、低分子量、热敏性、可生物降解的并且具有高重量百分比(约61～85重量％)的可生物降解的疏水链段的双嵌段共聚物，并且涉及其用于胃肠外、经眼、局部、经皮肤、阴道、含服、经粘膜、肺、经尿道、直肠、经鼻、口服或经耳给药的用途。更特别地，本发明涉及基于可生物降解的聚酯、聚酯酰胺、聚醚酯、聚氨酯、聚酯氨酯、聚碳酸酯或聚酯碳酸酯和低分子量(小于5000道尔顿)聚乙二醇(PEG)链段的热敏性可生物降解的双嵌段共聚物。该体系是基于这样一个发现：仅仅这样的双嵌段共聚物的一部分在或在约5-34℃时在水中以溶液形式存在，即只有当其具有相对低的分子量(小于15000道尔顿)并且具有相对高含量(大于61％)的疏水性嵌段共聚物，但是，当温度升高至大约体温时(对人一般为37℃)，它们自发地相互作用形成半固体水凝胶(即凝胶)，该水凝胶含有高百分比的被截留在凝胶网络中的水，然而该水凝胶基本上不溶于水。
相关技术
近来，许多对多种治疗应用有效的肽/蛋白质药物通过重组DNA和其它技术的发展而可以市售得到。然而，对于多肽或蛋白质来说，由于它们分子量高、通过胃肠道酶而降解以及体内半衰期短，因此它们的给药途径仅仅限于胃肠外给药例如静脉内、肌肉或皮下注射。由于许多肽类药物在常规液体载体中的溶解性和/或稳定性有限，因此难于配制和给药。另外，在许多情况下，需要各种给药途径以使预期的治疗效果持续一段延长的时间。为了这些药物能够实际应用以及为了应用先进的生物技术衍生的药物，必须长期控制释放这样的多肽或蛋白质。另一个问题在于病人是否依从。使病人按照制定的剂量方案往往是非常困难的，特别是这种制定方案是用于慢性疾病并且药物具有急性副作用时，情况更是如此。因此，为了优化治疗效果、最大程度减小副作用和毒性，从而增加疗效和病人依从性，非常需要提供一种系统以在持续的时间内以控制速率释放多肽和蛋白质药物，同时不具有上面所提到的问题。
对于不同疾病的长期治疗性处理，已经研究了加载药物的聚合物装置和剂型。聚合物的一个重要性质是可生物降解性，这是指在伴随药物释放或者在所有药物释放后，聚合物在体内能够分解或降解成无毒成分。而且，用于制作这种装置和加载所述药物的技术、步骤、溶剂和其它添加剂所得到的剂型对病人安全、对其周围组织产生尽可能少的刺激并且为药物的相容性介质。
许多可生物降解的可植入控释装置是由下列固体聚合物制备的，例如聚羟基乙酸、聚乳酸、或者羟基乙酸和乳酸的共聚物。由于这些聚合物的疏水性，应用这些材料加载药物以及制备装置时需要使用有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸或二甲基甲酰胺。由于某些溶剂的毒性，通常在该步骤后需要充分干燥以除去过量溶剂。多数情况下，制备出的最终聚合物装置为要求常常导致组织损伤的植入步骤的明显固体形状(例如：球形、块状或棒状)。
目前，由于受严格法规限制，例如生物相容性、明确定义的降解途径和降解产品的安全性，只有很少的合成或天然聚合物材料可以用于药物(包括肽和蛋白质药物)的控制释放。关于可用的毒理学和临床数据，研究最广泛和高级的可生物降解聚合物是脂族聚(α-羟基酸)例如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(羟基乙酸)(PGA)和它们的共聚物(PLGA)。这些聚合物从市场上可以得到，目前用作可生物吸收的(bioresorbable)缝线。FDA允许的醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetate)的控释体系LupronDepotJ也是基于PLGA共聚物。Lupron DepotJ由可注射微球组成，其在延长的时间(例如约30天)内释放醋酸亮丙瑞林用于治疗前列腺癌。基于这种应用历史，在应用可生物降解载体的胃肠外控释药物给药体系的初始设计中，PLGA共聚物是所选择的材料。
虽然取得了一些有限的成功，这些聚合物还存在与它们的理化性质和制作方法相关联的问题。亲水性大分子例如多肽，不能容易地通过疏水性基质或聚交酯膜扩散。应用PLA和PLGA加载药物和制作装置经常需要使用毒性有机溶剂，同时固体剂型可能机械地导致组织刺激。
A.S.Sawhney和J.A.Hubbell在J.Biomed.Mat.Res.，24，1197-1411(1990)中合成了D，L-丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物，其在体外能够迅速降解。例如，组成为60％乙交酯、30％丙交酯和10％ε-己内酯的三元共聚物显示17天的半衰期。通过和泊洛沙姆(poloxamer)表面活性剂(PluronicF-68)共聚，这种材料的亲水性增加。这种泊洛沙姆是含有约20％重量相对疏水性聚(氧丙烯)链段和80％重量亲水聚(氧乙烯)链段的嵌段共聚物。与泊洛沙姆共聚后得到较强的部分结晶材料，在生理温度下(例如37℃)，该材料在水中机械稳定性好。与基础聚合物相比，这种共聚物的半衰期微微增加。然而，已知泊洛沙姆型表面活性剂是不能生物降解的。
用作可注射或可植入聚合物药物释放装置的最佳材料应该是可生物降解的、与亲水性药物或疏水性药物是相容的，并且容易用简单安全的溶剂例如水配制，而且在服药后，不需要另外的聚合反应或者其它共价键形成反应。
可以在水溶液中制备的一种体系是一类上面提到的、以商品名PluronicJ出售的嵌段共聚物。这些共聚物的组成为两种不同的聚合物链段，即亲水性聚(氧乙烯)链段和疏水性聚(氧丙烯)链段，这样形成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段共聚物。这种三嵌段共聚物在水中形成显示逆向(reverse)热胶凝性能的凝胶。然而，这种PluronicJ体系是非生物降解性的，这些凝胶的凝胶性质(水溶性凝胶)和药物释放动力学(非常快速)尚没有证明是有用的，需要作大量改进。
非常需要亲水性可生物降解性材料用于在溶液中加入水溶性多肽药物。A.S.Sawhney等，Macromolecules，第26卷，第4期，581-589(1993)合成了大分子单体，其具有聚乙二醇中心链段，用α-羟基酸的低聚物例如低聚(D，L-乳酸)或低聚(羟基乙酸)扩链，用丙烯酸酯基团封端。应用无毒光引发剂，这些大分子单体可迅速地在可见光作用下聚合。由于这类大分子单体的多官能度，聚合作用导致交联凝胶的形成。低聚(α-羟基酸)区域水解成聚乙二醇、α-羟基酸和低聚(丙烯酸)时，该凝胶降解；通过合适选择低聚(α-羟基酸)，可以调节它们的降解速率从少于1天到高至4个月。然而，在此体系中，应用了附加的成分光引发剂，并需要另外的共价键形成光交联反应。由于人与人的皮肤厚度和透光性有差别，因此该方法产生的性能也高度可变。
Okada等，日本专利2-78629(1990)，通过聚(乳酸)(PLA)或聚(乳酸)/羟基乙酸(PLGA)和聚乙二醇(PEG)的酯交换作用合成了可生物降解的嵌段共聚物材料。PLGA链段的分子量为400-5,000，PEG链段的分子量为200-2,000。在氮气保护下将混合物在100-250EC下加热1-20小时。产物可和水混合并形成水凝胶；然而，在室温以上，其在水中沉淀。换句话说，随温度的不同，水溶性和聚合物间链相互作用也发生变化。该聚合物类似于下面讨论的Churchill专利中所描述的聚合物且用作水悬浮液或者模塑成植入用的固体块。但是，没有证据表明该聚合物显示逆向热胶凝性质。
T.Matsuda在ASAIO Journal，M512-517(1993)中应用可生物降解性聚合凝胶来释放有效的肽酰抗增生剂、血管抑肽以预防肌内膜增殖(myointimal hyperplasia)，该疾病往往发生在用人造移植物(artificialgraft)代替患病血管或者通过血管内装置处理患病血管时。一种由聚(乳酸)和聚乙二醇(PLA-PEG)链段部分组成的高粘度液态嵌段共聚物被用作可就地(in situ)包衣的药物载体。这些材料由日本Hyogo的TakiChemical Co.，Ltd.供应。将由0.5g PLA-PEG和0.5mg血管抑肽组成的聚合物凝胶维持在37EC的缓冲溶液中时，数星期内可以在体外观测到血管抑肽的缓释。没有观测到血管抑肽的早期突发性释放。基于这些研究成果，血管抑肽从包在损伤的血管上的该可生物降解性聚合凝胶在体内局部缓释在理论上认为是有效的。
L.Martini等在J.Chem.Soc.，Farady Trans.，90(13)，1961-1966(1994)中通过加入疏水性聚(ε-己内酯)(已知该物质能够通过涉及酯键的水解链断裂在体内降解)合成了极低分子量ABA型三嵌段共聚物，并报道了该PCL-PEG-PCL嵌段共聚物的溶液性质。当缓缓加热该嵌段共聚物的水溶液时，可以观测到混浊的形成。当共聚物以2重量％水溶液存在时，PCL-PEG-PCL(450∶4000∶450)和PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)的浊点分别为65EC和55EC。在临界浓度和温度25EC、13％至80EC、30％，观测到PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)的溶液冷却时可逆性胶凝。继续冷却该溶液至0EC时，没有观测到更低的凝胶/溶胶转化。PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)的体外降解速率非常低。在16星期期间，仅仅观测到约有20％摩尔质量的降低(根据GPC得到)。这样慢的降解速率不足以用于药物释放载体方面的实际应用。
Churchill等，美国专利4,526,938和4,745,160显示能够在水溶液中自分散或者能够制备成在水溶液中自分散的共聚物。这些共聚物是ABA三嵌段或AB双嵌段共聚物，由疏水性A链段例如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)组成，其分子量小于5000的官能性的。另外，并没列举高分子量之外的ABA型聚合物，并未使用有机溶剂和亲水性B链段例如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮。优选地，为了在不应用有机溶剂下在水中能够自分散，与疏水性(A链段)成分相比，这些聚合物必须含有大于50％重量的亲水性(B-链段)成分，或者，这些聚合物是疏水性(A链段)成分的重均分子量低于5,000的共聚物。尽管提到了重均分子量低至1000的聚合物，但没有表明这些嵌段共聚物在任意温度下能够不应用有机溶剂而溶于水溶液，也没有表明这些药物/聚合物可以作为溶液给药。更确切地说，公开了作为聚合物的胶体悬浮液给药，或者药物/聚合物分散液被冻干成粉末，然后通过压塑处理形成适合用作可植入储存制剂(depot formulation)的固体。含水药物/聚合物悬浮液或分散液是两相体系，其中分散的聚合物相悬浮在连续的水相中。这种分散液不适合用于那些需要消毒过滤方法来除去细菌或其它毒性颗粒的情况，因为这些方法还除去药物/聚合物颗粒，从而导致低治疗剂量。在Churchill等的专利中，没有包括或者教导水溶性和为热凝胶的ABA型嵌段共聚物。
Jeong等，Nature，388,860，1997公开了在双-和三嵌段共聚物中使用高分子量PEG来制备可生物降解的热敏性水凝胶。但是，Jeong的嵌段共聚物的疏水性链段(PLGA)小于60重量％。另外，该嵌段共聚物溶液在冷却期间经历胶凝化过程。
Rathi等，美国专利6,117,949、6,201,702、6,004,573、和5,702,717公开了显示逆向热胶凝性能的可生物降解的三嵌段共聚物，即该共聚物在低温下以液体溶液形式存在，随后在生理上相关的温度下可逆地形成凝胶，并且提供良好的药物释放特性。特别地，平均分子量在约2000至4990之间的可生物降解的ABA-或BAB-型嵌段共聚物由约51～83重量％的包含可生物降解的聚酯的疏水性A聚合物链段和约17～49重量％的由聚乙二醇(PEG)组成的亲水性B聚合物链段组成。
Jeong等，J.Polym.Science Part A，37，751，1999、Choi等，J.Polym.Science Part A，37，2207，1999公开了系列双-和三嵌段共聚物，其中亲水性链段MeO-PEG的分子量大于850且疏水性链段(PLGA)的百分比小于60重量％。另外，该嵌段共聚物溶液也通过降低温度而经历胶凝化过程。Jeong等，US2002/0173586公开了显示热敏性胶凝性能的支化聚合物。
虽然存在具有逆向热胶凝性能的三嵌段共聚物，但是本发明的双嵌段共聚物相对于先前开发的凝胶具有更优选的受控方式的蛋白质和肽的释放动力学。本发明中所利用的双嵌段共聚物的一个重大优点是，它们的低分子量赋予了在小的亲水性或大分子的可注射给药体系的设计中更大的灵活性。由此，可以容易地增加药物配方中的嵌段共聚物浓度，由此形成用于维持释放所夹带的药物的紧密网络。
                        发明概述
本发明提供了具有逆向热胶凝性能的可生物降解的双嵌段共聚物。该双嵌段共聚物相对于先前已知的水凝胶具有用于蛋白质和肽的释放的更优选释放性能。一般信念是，基于各种物理相互作用的物理凝胶在疏水性大分子的释放中用途有限，主要因为低的聚合物/水比例导致松散的网络。相对于先前已知的水凝胶，本发明的双嵌段共聚物具有低于三嵌段共聚物的分子量。由此，对于应用作为蛋白质或肽释放体系，可以容易地增加该嵌段共聚物浓度，由此有利地形成紧密的网络。本发明的双嵌段共聚物也具有逆向热胶凝性能。先前的文献也已证实了双嵌段共聚物的热胶凝化。但是，先前工作显示，具有低疏水性链段含量(小于61％)的双嵌段共聚物的水溶液通过降低温度(冷却)而经历胶凝化过程。这种现象已经在科学上描述为“上临界溶液温度(Upper Critical Solution Temperature)(UCST)”。但是，本发明的新的双嵌段共聚物具有基于温度上升的逆向热胶凝性能。这种现象已经在科学上描述为“下临界溶液温度(LowerCritical Solution Temperature)(LCST)”。对于配制可注射的药物释放体系来说更优选后一种现象。
由此，本发明的一种实施方式提供了低分子量的双嵌段共聚物药物释放体系，其是可生物降解的，显示逆向热胶凝性能，即，在低温下以液体溶液形式存在，在生理上相关的温度下可逆地形成凝胶，并且提供了良好药物释放特性。
本发明也提供了用于肠胃外给药亲水性和疏水性药物、肽和蛋白质药物、激素、基因/核酸、低聚核苷酸和抗癌药的药物释放体系。
本发明也提供了在可生物降解聚合物基质中的药物的胃肠外给药方法，其导致体内凝胶储存库(depot)的形成，药物从中以控制速率释放。
本发明的一种实施方式涉及平均分子量在450至15000之间的可生物降解的AB型双嵌段共聚物，其由61～85重量％的疏水性A聚合物链段和15～39重量％的由聚乙二醇(PEG)组成的亲水性B聚合物链段组成，其中A链段选自可生物降解的聚酯、可生物降解的聚酯酰胺、可生物降解的聚醚酯、可生物降解的聚氨酯、可生物降解的聚酯氨酯、可生物降解的聚碳酸酯和聚酯碳酸酯。
优选地，该可生物降解的聚酯由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、对二氧杂环己酮(p-dioxanone)、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、马来酸、碳酸亚丙酯的单体和其共聚物来合成。更优选地，该可生物降解的聚酯由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸的单体和其共聚物来合成。
最优选地，该可生物降解的聚酯由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸的单体和其共聚物来合成。
聚乙二醇(PEG)有时也被称为聚(氧化乙烯)(PEO)或聚(氧乙烯)，且出于本发明的目的可以互换地使用这些术语。优选地，本发明的亲水性链段为PEG，其数均分子量在50至5000道尔顿之间，更优选地在350至2000道尔顿之间，且最优选地在500至800道尔顿之间。优选地，本发明的疏水性链段的数均分子量在500至5000道尔顿之间，更优选地在1000至4000道尔顿之间。
本发明的其它特征和优点将由下面与附图一起提交的详细说明来变得明显起来，该附图一起通过示例的方式阐述了本发明的特征。
附图说明
在考虑与附图相关地给出的下列详细说明时，本发明的上述和其它特征与优点将变得明显，其中：
图1为阐述了通过开环聚合的双嵌段共聚物合成的反应示意图。
图2为阐述了通过缩聚的双嵌段共聚物合成的反应示意图。
图3为阐述了在不同浓度和温度下研究的PLG-PEG双嵌段共聚物水溶液的胶凝行为的相图。
图4为阐述了在持续时间段内从PLG-PEG双嵌段共聚物热凝胶中连续释放FITC糊精40000的图表。
图5-a对比了在30％和40％聚合物浓度下从AB双嵌段共聚物热凝胶中体外释放FITC葡聚糖4000。
图5-b对比了在30％聚合物浓度下从AB双嵌段共聚物和三嵌段共聚物热凝胶中体外释放FITC葡聚糖4000。
图5-c对比了在30％聚合物浓度下从AB双嵌段共聚物和两种双嵌段共聚物的混合物热凝胶中体外释放FITC葡聚糖4000。
详细说明
现在将参照图中所阐述的示例性实施方式，并且以明确的语言在本文中进行描述。然而应当理解的是，并未由此来限定本发明的范围。对于本领域的且已知该公开内容的技术人员来说，将发生的本文中所述的本发明特征的改变和进一步改进，和本文中所述的本发明的原则的其它应用，也被认为是在本发明的范围之内。
本文中所使用的下列术语将具有指定的含义：
“胃肠外”指肌内、腹膜内、腹内、皮下和，在合适的程度上，静脉内及动脉内。
“胶凝温度”指可生物降解嵌段共聚物进行逆向热胶凝化时的温度，即低于该温度时，嵌段共聚物可溶于水中，高于该温度时，嵌段共聚物发生相转变以增加粘度或者形成半固体凝胶。
术语“胶凝温度”和“逆向热胶凝温度”等可在涉及胶凝温度时互换应用。
“聚合物溶液”、“水溶液”等，当用于指含于该溶液中的可生物降解嵌段共聚物时，应该指水基溶液，所述溶液具有以可发挥功能的浓度溶解在其中的该嵌段共聚物，并且维持在低于嵌段共聚物胶凝温度的温度。
“逆向热胶凝”指这样的现象：当溶液的温度高于共聚物的胶凝温度时，嵌段共聚物的溶液粘度自发增加，且在许多情况下该共聚物转变成半固体凝胶。对本发明而言，术语“凝胶”包括高于胶凝温度时存在的半固体凝胶状态和高粘度状态。当冷却到低于胶凝温度时，该凝胶自发逆转，重新形成较低粘度溶液。这种溶液和凝胶之间的循环可以无限重复，因为溶胶/凝胶转变不涉及聚合物体系化学组成的任何改变。所有产生凝胶的相互作用是物理反应，不需要形成或断裂共价键。
“药物释放液体”或“具有逆向热胶凝特性的药物释放液体”应该指含有药物(该药物本身可以被溶解或形成胶体)的聚合物溶液，该药物适合对温血动物给药，当温度升高到或者高于该嵌段共聚物的胶凝温度时，所述聚合物能够形成胶凝的药物储存库。
“储存库”指给药于温血动物后的药物释放液体，其在温度升至或高于胶凝温度时已形成凝胶。
“凝胶”指当“聚合物溶液”或者“药物释放液体”的温度升高到或高于嵌段共聚物的胶凝温度时自发形成的半固体相。
“含水聚合物组合物”指含有水相的药物释放液体或凝胶，所述水相中均匀地含有药物和可生物降解嵌段共聚物。当温度低于胶凝温度时，共聚物能溶解于水相，组合物为溶液。当温度达到或高于胶凝温度时，共聚物将固化形成含水相的凝胶，组合物为凝胶或半固体。
“可生物降解性”指嵌段共聚物在体内能够化学降解或分解产生无毒成分。降解的速率可以和药物释放速率相同或不同。
“药物”应该指具有生物活性并且适用于或用于治疗目的的任意有机或无机化合物或物质。蛋白质、激素、抗癌药、低聚核苷酸、DNA、RNA和基因治疗均包括在药物的广义范围内。
“肽”、“多肽”、“低聚肽”和“蛋白质”在涉及肽或蛋白质药物时应该可以交换使用，并且除非另有说明，它们不能限于任何特定的分子量、肽序列或长度、生物活性领域或治疗用途。
“聚(丙交酯-共聚-乙交酯)”或“PLGA”应该指：由乳酸和羟基乙酸共缩聚得到或者经α-羟基酸前体例如乙交酯或丙交酯开环聚合得到的共聚物。术语“丙交酯”、“乳酸酯”、“乙交酯”和“羟基乙酸酯”在此交互使用。
“聚(丙交酯)”或“PLG”应该指由乳酸缩合或通过丙交酯开环聚合得到的聚合物。
“可生物降解的聚酯”指任意的可生物降解的聚酯，该聚酯优选地由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、对二氧杂环己酮、碳酸亚丙酯、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、马来酸的单体和其共聚物来合成。
由此，本发明是基于AB型双嵌段共聚物的发现，其中A链段包含疏水性可生物降解的聚酯，B链段为分子量小于5000道尔顿的聚乙二醇(PEG)，其疏水性物含量为61～85重量％且全部嵌段共聚物的分子量范围为450至15000道尔顿，且其在低温下显示水溶性和在哺乳动物生理体温下发生可逆的热胶凝化。具有这样高的疏水性物含量，不能预期到该双嵌段共聚物将是水溶性的。通常教导的是，疏水性物含量高于50重量％的任意聚合物基本上不溶于水，当加入一定量的有机助溶剂时，仅可以制成微溶于含水体系，如果可以的话。
如本发明所公开的，有用的双嵌段共聚物能够满足表1中总结的标准，即：在指示范围内的导致的双嵌段共聚物显示期望的逆向热胶凝性能的组成。为了公开分子量参数的目的，所有报道的分子量数值是基于NMR或GPC(凝胶渗透色谱)分析技术测定的。报道的重均分子量和数均分子量分别通过GPC和NMR测定(当采用GPC来测量双嵌段共聚物的分子量时，MW可以更高)。报道的丙交酯/乙交酯比例从NMR数据中计算出。GPC的分析条件是：应用Styragel HR-3柱，用PEG进行校准，应用RI检测器，以氯仿为洗脱剂；或者在Phenogel、混合床和Phengel，500柱的组合上，应用PEG校准，应用RI检测器，以四氢呋喃为洗脱剂。在Bruker 200MHz仪器上在CDCl3中进行NMR谱测定。
                          表1
总重均分子量： ＜15000
PEG含量： 15～39重量％
总聚酯含量： 61～85重量％
乳酸酯含量： 20～100mol％
羟基乙酸酯含量： 0～80mol％
行为： 低于胶凝温度时可溶于水；高于胶凝温度时为凝胶
该可生物降解的、疏水性A聚合物链段包含由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、对二氧杂环己酮、碳酸亚丙酯、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸羟基丁酸、马来酸的单体合成的聚合物，和其共聚物。可以用于本发明的其它类型的可生物降解的聚合物为聚酯酰胺、聚酰胺、聚醚酯、聚酸酐、聚氨酯、聚酯氨酯、聚碳酸酯和聚酯碳酸酯。如表1中所给出的那样，由A和B聚合物链段的总分子量和重量百分比的数值计算，聚合物A链段的平均分子量为小于10,000道尔顿。通过类似的计算，亲水性B-链段片段优选地为平均分子量小于5000的聚乙二醇(PEG)。
本发明的可生物降解的双嵌段共聚物可以通过开环聚合、或缩聚来合成。例如，B(PEG)链段可以通过酯或氨基甲酸酯链接等等偶联到A链段(聚酯)。在偶联剂如异氰酸酯的存在下，缩聚和开环聚合步骤可以用于把单官能亲水性B链段偶联到双官能疏水性A链段的任意一端。此外，可以在用活化试剂对官能团进行活化后再进行偶联反应，所述活化试剂例如羰基二咪唑、琥珀酸酐、马来酸酐、戊二酸酐、N-羟基琥珀酰亚胺和氯代甲酸对硝基苯基酯等。
亲水性B-链段从合适分子量的PEG得到。PEG由于其特有的生物相容性、无毒性、亲水性、溶解特性和能够从病人体内快速清除，因此选择其作为亲水的水溶性链段。
疏水性A-链段由于它们的可生物降解性、生物相容性和溶解特性而被利用。已经完全了解这些疏水性可生物降解的聚酯A链段的体内和体外降解，且这些降解产品是容易被病人的身体代谢和/或消除的天然化合物。
令人惊奇的是，疏水性聚酯A链段的总重量百分比相对于亲水性PEGB-链段要高，例如约为61-85重量％，最优选约65-78重量％，而得到的双嵌段聚合物保留期望的水溶性和逆向热胶凝特性。令人意外地发现：在低于正常的室温下，例如冰箱温度(5EC)下，含有如此高比例疏水性成分的嵌段共聚物为水溶性的。发明人认为：通过维持整个双嵌段共聚物的总低分子量至约150-15000，这种需要的溶解性是可能的。因此，制备了具有热可逆胶凝特性的水溶性可生物降解的嵌段共聚物，其中亲水性B-链段占共聚物重量的约15-39％，疏水性A链段占共聚物重量的约61-85％。在优选的实施方案中，A链段(聚酯)可以为共聚物重量的约65-78％，PEG B-链段可以为共聚物重量的22-35％。此外，整个双嵌段共聚物的优选总平均分子量约为850-7000。整个双嵌段共聚物的最优选的总平均分子量约为1000-5000。
双嵌段共聚物在低于胶凝温度的温度下可溶解的浓度可以认为是其可起作用的浓度。通常来说，可以应用低至3％和高至约60重量％的双嵌段共聚物浓度，且其仍然可起作用。然而，约5-50％的浓度范围是优选的，25-45重量％的浓度范围是最优选的。为了获得共聚物的可用凝胶相转变，某种最低浓度例如20重量％是需要的。在较低的可起作用的浓度范围，相转变可导致弱凝胶的形成。在较高的浓度下，形成强凝胶网络。
可生物降解的双嵌段共聚物和肽/蛋白质药物、和/或其它类型药物的混合物可以在低于胶凝温度下制备成双嵌段共聚物的水溶液形式以形成药物释放液体，其中该药物可能是部分溶解或者完全溶解。当药物是部分溶解时，或者药物基本上不溶时，药物以胶体状态例如悬浮液或乳状液形式存在。这种药物释放液体然后经下列方式给药至病人：胃肠外、局部、经皮肤、经粘膜、吸入或插入到腔室例如通过眼、阴道、经尿道、直肠、鼻腔、口腔、颊、肺或耳部；由于体温会高于胶凝温度，此时通常发生可逆性热胶凝。
由于材料的生物相容性和凝胶的柔韧性，该体系通常会引起最小量的毒性，并对周围组织产生最低量的机械刺激，然后在特定的时间间隔内会完全生物降解成乳酸、羟基乙酸和其它相应的单体。通过对各种共聚物链段的合适设计和制备，即通过改变A-链段和B-链段的重量百分比、乳酸酯和羟基乙酸酯的摩尔百分比以及AB双嵌段共聚物的分子量和分子量分布，可以控制药物的释放、凝胶强度、胶凝温度和降解速率。在药物释放液体中，通过调整聚合物的浓度也可以控制药物的释放。
对于含有溶解药物或者悬浮液或乳状液形式的药物的双嵌段共聚物，含有该双嵌段共聚物溶液的剂型被给药至身体。由于该嵌段共聚物的逆向热胶凝特性，随着制剂的温度升高到体温，该制剂自发地胶凝形成药物储存库。关于有多少药物加载到制剂中，唯一的限制就是其功能性，即加载的药物可以增加直至共聚物的热胶凝特性被不利地影响至不可接受的程度，或直至制剂的性能被不利地影响至制剂的给药达到不可接受地困难的程度。通常来说，希望在多数情况下药物占制剂重量的约0.01-20％，非常一般的范围是约0.01-10％。这些药物加载的范围不是限制本发明。只要功能能够维持，在这些范围外的药物加载也落于本发明的范围之内。
本发明的主题的组合物的一个突出优点就在于双嵌段共聚物提高许多药物溶解性的能力。疏水性A链段和亲水性B链段的组合使双嵌段共聚物具有两亲性。令人惊奇的是许多(如果不是所有)药物的药物增溶程度，因为该双嵌段共聚物的主要成分是疏水性A链段。然而，正如已经论述的那样，即使疏水性聚合物链段是主要成分，该嵌段共聚物是水溶性的且已经发现当在嵌段共聚物的水相中组合时，额外增加了药物的溶解性。
本发明组合物的另一个优点在于嵌段共聚物增加许多药物物质化学稳定性的能力。当药物存在于本发明的双嵌段共聚物中时，导致药物化学不稳定性的药物降解的各种机理被观测到受到抑制。例如，相对于在有机助溶剂存在下的同样药物的某些水溶液，紫杉醇和环孢素A在本发明的含水聚合物组合物中要稳定得多。这种关于紫杉醇和环孢素A的稳定作用仅仅是举例说明其效果，这种效果对于其它许多药物均可以达到。
在某些情况下，加载药物的聚合物可能以凝胶状态给药而不是以溶液形式给药。产生这种胶凝作用的原因可能有：在给药前将加载药物的聚合物溶液的温度升至该聚合物的胶凝温度以上，或者将聚合物在溶液中的浓度升至给药温度下的饱和浓度以上，或者通过在聚合物溶液中加入使该溶液胶凝的添加剂。无论是哪种情况，这样产生的凝胶的可能给药方式有：胃肠外、局部、经皮肤、经粘膜、吸入或插入至腔室例如经眼、阴道、颊、经尿道、直肠、鼻、口、肺或耳给药。
本发明可用于各种生物活性试剂和药物(包括核酸、激素、抗癌药)，提供一种非常有效的方式以释放多肽和蛋白质。许多不稳定肽和蛋白质药物能够配制入本发明的嵌段共聚物中，而且能受益于此处描述的逆向热胶凝方法。尽管不特别限制于下列记载，可药用多肽和蛋白质的例子可选自促红细胞生成素、催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、催乳素、促黄体素释放素、促黄体素释放激素(LHRH)、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、生长激素(人、猪、牛等)、生长激素释放因子、胰岛素、促生长素抑制素、胰高血糖素、白介素-2(IL-2)、干扰素-α、β或γ、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、促甲状腺素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、神经生长因子(NGF)、粒细胞群刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞群刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞群刺激因子(M-CSF)、肝素酶、骨形态发生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素样肽(GLP-1)、白介素-11(IL-11)、肾素、舒缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘杆菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢素和合成类似物、其修饰物和药理活性片断、酶、细胞因子、抗体和疫苗。
对可以应用的多肽或蛋白质药物的唯一限制是功能性。在一些例子中，也可以通过在多肽或蛋白质药物的水溶液或悬浮液中加入各种添加剂使多肽和蛋白质的功能性或物理稳定性增加。添加剂例如可以应用的多元醇(包括糖)、氨基酸、表面活性剂、聚合物、其它蛋白质和某些盐。这些添加剂可以容易地掺入嵌段共聚物中，然后进行本发明的逆向热胶凝过程。
蛋白质工程的开发有可能增加肽或蛋白质固有的稳定性。尽管这类所得工程或修饰蛋白质就法规方面而言可以看作新项目，其并不改变用于本发明的适应性。一个典型的修饰例子是PEG化(PEGylation)，其中多肽药物的稳定性可以通过水溶性聚合物例如聚乙二醇和多肽共价结合来显著提高。另一个例子是通过末端和/或内部添加、删除或替换就一个或多个氨基酸残基的识别或定位对氨基酸序列进行修饰。任何稳定性的提高均能在把药物释放液体单次给药至病人后使治疗上有效的多肽或蛋白质在延长的时间内持续释放。
除了基于多肽或蛋白质的药物外，还可以应用所有治疗上和医学上有用种类的其它药物。这些药物被描述在公知的参考文献中，例如MerckIndex、The Physicians Desk Reference和The Pharmacological Basis ofTherapeutics。以下所举出的特定试剂目录仅仅是为了举例说明本发明，它们不应该限制本发明：抗癌药例如丝裂霉素、博莱霉素、BCNU、卡铂、阿霉素、柔红霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰素帝、放线菌素D和喜树碱；抗精神病药例如奥氮平和齐拉西酮；抗菌剂例如头孢西丁；驱虫药例如伊维菌素；抗病毒药例如无环鸟苷；免疫抑制剂例如环孢素A(环状多肽类试剂)、类固醇和前列腺素。
下面是举例说明本发明优选实施方案的实施例，但这些实施例仅仅是代表性的。
实施例1
通过开环共聚合作用合成MeO-PEG-PLGA双嵌段共聚物
依照图1中所示的反应方案，将50g MeO-PEG(Mw＝550)在真空(5mmHg)下在100EC下干燥2小时。将89.58g D，L-丙交酯和28.15g乙交酯加入烧瓶中，并且将反应混合物加热到温度达到155EC。当反应混合物温度为130EC时，使用1mL注射器将0.04g(700ppm)辛酸亚锡加入反应烧瓶中。反应进程由GPC(凝胶渗透色谱)监测。当共聚物的分子量不显示进一步增加时，停止反应并且冷却烧瓶，并且通过真空蒸馏2小时除去任意未反应的单体。
实施例2
按照实施例1中列出的基本步骤，应用相同的PEG但变化丙交酯和/或乙交酯含量合成其它双嵌段共聚物。这些双嵌段共聚物的性质列于下表中：
              表1具有逆向热胶凝特性的AB双嵌段共聚物实例
  PEG-OMe   PLG/PEG  L/G   Mn(计算值)   Mn(GPC)   T溶胶-凝胶  T最大粘度   Tph.sepa
  550   2.58  75/25   1969   2390   17.4  19.7-39.6   42.8
  550   2.80  75/25   2090   2450   20.8  24.4-49.1   51.5
  550   3.0  72/28   2200   2630   23.1  25.1-53.9   58.1
  750   2.6  75/25   2700   3180   38.2  43.1-52.8   56.0
  750   3.0  75/25   3000   3510   52.3  55.1-71.3   ＞77.0
应当指出的是：上表中所列出的全部聚合物具有逆向热胶凝性能，且对于胶凝性能的双嵌段共聚物浓度在水中为23重量％或25重量％。同时通过凝胶渗透色谱(GPC)和管倒置方法来表征双嵌段共聚物的分子量和胶凝性能。
实施例3
通过缩合共聚作用合成PLGA-PEG双嵌段共聚物
图2中给出了通过缩合共聚物作用合成双嵌段共聚物的反应方案。把DL-乳酸和羟基乙酸(分别为3∶1摩尔比)放置在配有氮气入口、温度计和除水蒸馏头的三颈烧瓶中。在氮气保护下，将反应混合物在155EC下加热，同时在大气压下搅拌3小时，然后在减压下搅拌(5mmHg)6小时。反应进程由GPC监测。在合适的时间终止反应，通过从二氯甲烷溶液到大量甲醇中沉淀来纯化产生的聚合物。残余物用甲醇研磨，在23EC下真空干燥(0.05mmHg)。通过GPC、IR和NMR表征PLGA低聚物。得到的PLGA低聚物数均分子量(Mn)为1910，Mw/Mn比例为1.8。
将PLGA与MeO-PEG(Mw＝550)混合，在烧瓶中在160EC的温度和氮气保护下加热。使用0.1重量％的辛酸亚锡作为催化剂。反应进程由GPC监测。在合适的时间后，终止反应，将烧瓶冷却至室温。得到的PLGA-PEG双嵌段共聚物的数均分子量(Mn)为2260，Mw/Mn比例为1.6。分别由GPC和NMR测定重均分子量和数均分子量。根据NMR数据计算出丙交酯/乙交酯比例。用PEG校准的Styrage1 HR-3柱，应用红外检测，以氯仿为洗脱剂进行GPC分析。应用Bruker 200MHz仪器在CDCl3中测定NMR谱。NMR峰归属证实了双嵌段AB结构。
实施例4
在不同浓度下研究了本发明的AB双嵌段共聚物水溶液的胶凝行为。在水中制备10-40重量％的聚合物溶液，在10-60EC的温度范围下观测粘度变化。当反转倒置聚合物溶液小瓶时聚合物溶液不容易流动时的物理状态定义为胶凝。由该胶凝研究产生作为温度和双嵌段共聚物浓度的函数的实施例2中聚合物相图(图3)。这种新的逆向热胶凝行为是非常明显的，并在加热双嵌段共聚物溶液时发生。生理上相关的温度下(例如37EC)的胶凝作用是非常普遍的，这形成了该体系用于医药和药物释放目的的实际应用的基础。
实施例5
在12星期期间，在不同起始pH值(3.0、5.0和7.4)的条件下，对共聚物的25重量％溶液或凝胶(1ml)在不同温度(-10EC、5EC、23EC和37EC)下保温，测定实施例1的PLGA-PEG双嵌段共聚物的体外降解。通过水解引起该双嵌段共聚物的降解和生物降解，得到作为最终降解产物的乳酸、羟基乙酸和PEG。
每星期取出样品(50μl)。将样品冷冻干燥，在氯仿中溶解，如前所述通过GPC测定聚合物残留物的分子量。在pH3.0至pH7.4的条件下，聚合物的降解基本上不依赖于最初的pH值，这可归因于聚合物水解形成乳酸和羟基乙酸时介质的酸化作用。在同样的pH范围内，这种热胶凝性能也不依赖于pH值。在较高温度下，这种降解更迅速。
实施例6
在八星期期间，测定实施例1的双嵌段共聚物的体内生物降解。将含有23重量％双嵌段共聚物的冷水溶液样品以0.40-0.45ml皮下注射至鼠。到达体温(其高于聚合物的胶凝温度)后，可以肉眼看到立刻形成的凝胶团。经手术收回作为时间函数的样品，其显示在四星期期间该凝胶逐渐变小。在四周和八周之间，注射的双嵌段共聚物的物理状态从凝胶转变成凝胶在粘性液体中的混合物，最终变成不含凝胶的粘性液体。这种液体逐渐被完全再吸收。在第八周末，注射部位不能看到任何制剂。在显微镜下，可观察到粘性液体小疱，其在随后的两星期也被完全再吸收。
实施例7
紫杉醇和环孢素A是非常不溶于水的疏水性药物(溶解度约4μg/ml)。然而，当溶解在PLGA-PEG双嵌段共聚物的水溶液中时，它们显示较高的溶解性。例如，在30重量％的共聚物水溶液中(实施例1的聚合物)，紫杉醇的溶解度高至6mg/ml，环孢素A的溶解度高至2mg/ml。
在含助溶剂的水溶液(例如水/乙腈溶液)中，紫杉醇和环孢素A是高度不稳定的。但是在20重量％的PLGA-PEG双嵌段共聚物水溶液(即低于共聚物的胶凝温度)或凝胶(即高于共聚物的胶凝温度)中，紫杉醇经120天储存期后仍然有＞85％的比例保持没有变化(5EC和37EC)，而环孢素A在100天期间保持稳定(5EC)。
实施例8
制备表1中数均分子量为2390的PLGA-PEG双嵌段共聚物的各种重量浓度的水溶液。将分子量40,000和4000的FITC葡聚糖溶解在该双嵌段共聚物的水溶液中以获得最终浓度为5mg/mL。将1g聚合物样品加载在玻璃闪光管(scintillation vial)中。在37℃下培养15分钟以形成坚硬凝胶之后，将10mL 10mM PBS加入该管中。随着时间的推移，用新鲜的介质代替该介质。通过UV/VIS分光光度计在493nm处分析FITC葡聚糖释放的介质。整个研究过程中，将聚合物溶液保持在温度设定为37℃的保温箱中。通过搅拌机以75rpm搅拌样品。数据已绘图概括于图4中。以持续方式从该双嵌段共聚物中释放出FITC葡聚糖40000。在23重量％双嵌段共聚物的浓度下，在42天内释放出约60％所引入的FITC葡聚糖。但是，用作正对照的三嵌段共聚物(ABA结构)显示FITC葡聚糖的释放相对于双嵌段共聚物更快(10天内70％)。
如图5中所示，从双嵌段共聚物热凝胶中持续释放FITC葡聚糖通过双嵌段共聚物浓度的增加而得到进一步解释。随着浓度从30％增加到40重量％，FITC葡聚糖4000释放被持续(分别对于30重量％和40重量％在10天内为30％和24％)。特别地，在初始1天释放中没有明显的爆发(小于10％)。随着浓度从30％增加到40％，4小时之内FITC葡聚糖的初始爆发释放明显地从5.6％降低到3.0％(图5-a)。与三嵌段共聚物热凝胶相比，双嵌段共聚物凝胶显示了初始爆发的明显降低。在30％的聚合物浓度下，三嵌段共聚物(ABA结构)中FITC葡聚糖4000的初始爆发释放为24％，但是双嵌段共聚物凝胶中的释放在4小时内仅为6％(图5-b)。
已通过混合两种不同的双嵌段共聚物调整了FITC葡聚糖的释放特性(图5-c)。胶凝温度不同的两种不同双嵌段共聚物的混合物显示FITC葡聚糖4000的不同释放动力学。通过混合具有更高胶凝温度的双嵌段共聚物，FITC葡聚糖从凝胶基质中的释放得到促进。这种实证清楚地表明了混合具有不同凝胶性能的两种不同双嵌段共聚物可以用于调整释放动力学和胶凝温度。
由此，在足够长的时间内从双嵌段共聚物热凝胶中持续释放药物清楚地被确认并且通过该实施例得到了阐述。
上述说明将能使本领域技术人员制得形成具有逆向热胶凝性能的水溶液的AB型双嵌段共聚物，并且能够在药物释放领域中利用该双嵌段共聚物。虽然实施例中阐述了分子量40,000和4000的FITC葡聚糖的控制释放，由此显示了由双嵌段共聚物水溶液形成的水凝胶的功能性，但是这些说明并非是可以利用的和加载到可生物降解的嵌段共聚物中的全部药物的详尽陈述。当然，各种类型治疗剂中的多种其它药物非常适用于从本发明说明书中所述的双嵌段共聚物的水性组合物中释放。也没有特别显示所有的可以制备的、且证实了关键的逆向热胶凝性能的双嵌段共聚物。但是，对于本领域技术人员来说将直接显然的是，在不背离仅由随后的权利要求和它们的功能等价物所限定的本发明范围下，可以进行各种改进。

Claims (11)

1、一种可生物降解的AB型双嵌段共聚物，其包含：
i)61～85重量％的可生物降解的疏水性A链段，其选自可生物降解的聚酯、可生物降解的聚酯酰胺、可生物降解的聚醚酯、可生物降解的聚氨酯、可生物降解的聚酯氨酯、可生物降解的聚碳酸酯和聚酯碳酸酯；和
ii)15～39重量％的生物相容的亲水性B链段，其包含数均分子量在50道尔顿至5000道尔顿之内的单官能聚乙二醇(PEG)，
其中，所述双嵌段共聚物的数均分子量在450道尔顿至15000道尔顿之内，且具有逆向热胶凝性能。
2、根据权利要求1的双嵌段共聚物，其中该可生物降解的疏水性A链段由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、对二氧杂环己酮、碳酸亚丙酯、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、马来酸的单体和其共聚物来合成。
3、根据权利要求1的双嵌段共聚物，其中，在该双嵌段聚合物中，每个疏水性A链段的数均分子量在500道尔顿至5000道尔顿之间，并且每个亲水性B链段的数均分子量在350道尔顿至2000道尔顿之间。
4、根据权利要求3的双嵌段共聚物，其中，在该双嵌段聚合物中，每个疏水性A链段的数均分子量在1000道尔顿至4000道尔顿之间，并且每个亲水性B链段的数均分子量在500道尔顿至800道尔顿之间。
5、一种水性可生物降解的聚合物药物给药组合物，其具有逆向热胶凝性能，包含其中均匀地含有下列成分的水性相：
(a)有效量的药物；和
(b)根据权利要求1～5中任一项的可生物降解的AB型双嵌段共聚物。
6、根据权利要求5的水性聚合物组合物，其中所述组合物的双嵌段聚合物含量为3～50重量％，且所述组合物的药物含量为0.01～20重量％。
7、一种用于以受控释放方式向温血动物给药的方法，其包括：
(1)提供水性可生物降解的聚合物药物给药组合物，该组合物具有逆向热胶凝性能，包含其中均匀地含有下列成分的水性相：
(a)有效量的药物；和
(b)根据权利要求1～5中任一项的可生物降解的AB型双嵌段共聚物；
(2)在低于所述双嵌段共聚物的胶凝温度的温度下保持所述组合物为液体；和
(3)将所述组合物作为液体向所述温血动物给药，随后在由所述动物的体温使所述组合物温度升高到高于所述双嵌段聚合物的胶凝温度时形成凝胶。
8、根据权利要求7的方法，其中所述给药通过胃肠外、经眼、局部、吸入、经皮肤、阴道、含服、经粘膜、经尿道、直肠、经鼻、口服、肺或经耳的方式进行。
9、根据权利要求7的方法，其中所述组合物的双嵌段共聚物含量为3～50重量％，且所述组合物的药物含量为0.01～20重量％。
10、一种用于增强药物的溶解性的方法，其包括在具有逆向热胶凝性能的水性可生物降解的聚合物药物给药组合物中均匀掺混有效量的所述药物，所述水性组合物包含其中均匀地含有根据权利要求1～5中任一项的可生物降解的AB型双嵌段共聚物的水性相。
11、一种用于增强药物的溶解性的方法，其包括在具有逆向热胶凝性能的水性可生物降解的聚合物药物给药组合物中均匀掺混有效量的所述药物，所述水性组合物包含其中均匀地含有根据权利要求1～5中任一项的可生物降解的AB型双嵌段共聚物的水性相。
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ZA (1) ZA200702184B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103421193A (zh) * 2013-07-09 2013-12-04 东北师范大学 聚酯酰胺与聚乙二醇嵌段共聚物及其制备方法
CN107915845A (zh) * 2016-10-06 2018-04-17 现代自动车株式会社 能够控制自组装结构的咔唑类接枝共聚物及其合成方法
CN108250415A (zh) * 2018-02-09 2018-07-06 青岛科技大学 一种聚(γ-丁内酯)-b-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
PL2347762T3 (pl) 2005-08-19 2019-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc Eksendyna do leczenia cukrzycy i zmniejszania masy ciała
US20070233219A1 (en) * 2006-02-16 2007-10-04 Bilal Shafi Polymeric heart restraint
WO2007107012A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Citagenix Inc. Reverse phase osteoconductive composition
US20070237803A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-11 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Biocompatible Amphiphilic Copolymers for Coating and Manufacturing Medical Devices
US8658210B2 (en) 2006-04-17 2014-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
US8936780B2 (en) * 2006-08-30 2015-01-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stimuli responsive polyester amide particles
WO2008045904A2 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Thermoresponsive, biodegradable, elastomeric material
FI3660073T3 (fi) 2007-02-15 2023-09-11 Tolmar International Ltd Matalan purskeen poly(laktidi-ko-glykolidi)
KR100838809B1 (ko) 2007-05-03 2008-06-17 성균관대학교산학협력단 겔강도가 우수한 온도 및 피에치 민감성 블록 공중합체 및이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체
WO2009062136A2 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Ndsu Research Foundation Controlled delivery of insulin from thermo-sensitive polymer solution
KR20130097813A (ko) 2008-04-21 2013-09-03 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
WO2009143285A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholestrol and triglycerides
US8652506B2 (en) * 2008-06-05 2014-02-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Bio-degradable block co-polymers for controlled release
AU2009274229B2 (en) 2008-07-21 2013-08-22 Otonomy, Inc. Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) * 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
BRPI1010639A2 (pt) * 2009-05-13 2016-03-15 Protein Delivery Solutions Llc sistema farmacêutico para distribuição transmembrana
US20110070320A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Soonkap Hahn Biodegradable thermoresponsive 3-arm polyethylene glycol poly(lactide-co-glycolide) copolymer for ginseng administration
CN106039401A (zh) * 2009-12-16 2016-10-26 瑞吉恩提斯生物材料有限公司 由聚合物‑蛋白质结合物形成的支架，产生该支架的方法及其用途
JP2013514404A (ja) * 2009-12-18 2013-04-25 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 難溶性活性成分を可溶化するための疎水性中核部を有する超分岐ポリエステル
US8551531B2 (en) 2010-04-12 2013-10-08 The Curators Of The University Of Missouri Pentablock polymers
EP2418232B1 (de) 2010-08-13 2013-07-03 Philipps-Universität Marburg Sekundäre wässrige Suspensionen bioabbaubarer Diblockcopolyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW201208705A (en) * 2010-08-16 2012-03-01 Ind Tech Res Inst Composition for treatment of osteomyelitis and method for preparing the same
WO2012024390A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Biohybrid composite scaffold
US9023897B2 (en) * 2010-12-29 2015-05-05 Medincell Biodegradable drug delivery compositions
EP2766407B1 (en) * 2011-10-12 2018-06-27 The Curators Of The University Of Missouri Pentablock polymers
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP2996683B1 (en) 2013-05-16 2018-04-18 The Curators of the University of Missouri Drug loading pentablock polymers
CN104277209B (zh) * 2013-07-08 2016-08-10 江南大学 一种聚电解质三元共聚物及其纳米胶束的制备
CN105682742A (zh) 2013-08-27 2016-06-15 奥德纳米有限公司 小儿耳部病症的治疗
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
JP6297180B2 (ja) 2014-07-03 2018-03-20 オトノミ—，インク． シプロフロキサシン組成物の滅菌
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
CN105542141B (zh) * 2015-02-13 2018-01-19 苏州大学 一种侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物及其应用
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017017969A1 (ja) * 2015-07-28 2017-02-02 株式会社島津製作所 ゲル組成物、およびゲル組成物の製造方法
AU2016355236C1 (en) 2015-11-16 2022-09-22 Medincell A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
WO2017100576A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Otonomy, Inc. Ciprofloxacin otic composition and kits and method for using same
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3512513A4 (en) 2016-09-16 2020-04-15 Otonomy, Inc. GEL FORMULA FOR THE EAR FOR TREATING OTITIS EXTERNA
EP3581620A4 (en) * 2017-03-09 2020-01-01 Nissan Chemical Corporation TEMPERATURE SENSITIVE HYDROGEL AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
WO2019016234A1 (en) * 2017-07-17 2019-01-24 Medincell PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US11235332B2 (en) 2018-06-14 2022-02-01 Ethicon, Inc. Accelerated hydrolysis system
US20230293427A1 (en) * 2020-07-17 2023-09-21 SURGE Therapeutics, Inc. Preparations and compositions comprising polymer combination preparations
CN112250888B (zh) * 2020-09-23 2022-04-01 复旦大学 一种x射线显影热致水凝胶及其制备方法与应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3378250D1 (en) * 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
JPH064540B2 (ja) 1988-09-14 1994-01-19 多木化学株式会社 医用組成物
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US6004573A (en) * 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6117949A (en) * 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6201072B1 (en) * 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6841617B2 (en) * 2000-09-28 2005-01-11 Battelle Memorial Institute Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution
US6451346B1 (en) * 1998-12-23 2002-09-17 Amgen Inc Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US7297348B2 (en) * 2002-07-19 2007-11-20 Omeros Corporation Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefore, and hydrogels and biomaterials made there from
CA2523987C (en) * 2003-10-10 2009-08-04 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US7179867B2 (en) * 2003-11-26 2007-02-20 Industrial Technology Research Institute Thermosensitive biodegradable copolymer

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103421193A (zh) * 2013-07-09 2013-12-04 东北师范大学 聚酯酰胺与聚乙二醇嵌段共聚物及其制备方法
CN107915845A (zh) * 2016-10-06 2018-04-17 现代自动车株式会社 能够控制自组装结构的咔唑类接枝共聚物及其合成方法
CN107915845B (zh) * 2016-10-06 2021-03-19 现代自动车株式会社 能够控制自组装结构的咔唑类接枝共聚物及其合成方法
CN108250415A (zh) * 2018-02-09 2018-07-06 青岛科技大学 一种聚(γ-丁内酯)-b-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法
CN108250415B (zh) * 2018-02-09 2020-09-04 青岛科技大学 一种聚(γ-丁内酯)-b-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法

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