KR20070059101A - 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 생물분해성 이중블록공중합체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 생물분해성 이중블록공중합체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

생물분해성 폴리에스를 포함하는 61 내지 85 wt%의 생물분해성, 소수성 A 블록 및 5000 달톤 이하의 수평균 분자량(number average molecular weight)을 보유하는 단일기능성 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 15 내지 39 wt%의 생체적합성, 친수성 B 블록을 포함하는 수용성, 생분해성 AB 유형 이중블록 공중합체가 제시되는데, 여기서 상기 이중블록 공중합체는 15000 이하의 수평균 분자량을 보유하고 가역성 열적 겔화 특성을 나타낸다.
이중블록 공중합체

Description

가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 생물분해성 이중블록 공중합체 및 이의 사용 방법{BIODEGRADABLE DIBLOCK COPOLYMERS HAVING REVERSE THERMAL GELATION PROPERTIES AND METHODS OF USE THEREOF}
전체적으로, 본 발명은 높은 중량 백분율(weight percentage, wt%)(대략, 61 내지 85 wt%)의 생물분해성 소수성 블록을 포함하는 수용성, 저분자량, 열감수성, 생물분해성 이중블록 공중합체 및 약제의 비경구, 안구, 국소, 경피, 질, 협측, 경점막, 폐, 경요도, 직장, 비강, 구강 또는 귀 투여를 위한 이들의 용도에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 생물분해성 폴리에스테르, 폴리에스테르 아마이드, 폴리에테르 에스테르, 폴리우레탄, 폴리에스테르 우레탄, 폴리카보네이트 또는 폴리에스테르 카보네이트 및 저분자량(5000 달톤 이하) 폴리에틸렌글리콜(PEG) 블록에 기초한 열감수성 생물분해성 이중블록 공중합체에 관계한다. 상기 시스템은 상대적으로 낮은 분자량(15000 달톤 이하) 및 상대적으로 높은 소수성 블록 중합체 함량(61% 이상)을 갖는 이중블록 공중합체의 선택된 부분집합이 대략 5℃ 내지 34℃에서는 물에서 용액으로 존재하지만, 온도가 체온(전형적으로, 인간의 경우에 37℃) 정도로 상승하면 이들이 자발적으로 상호작용하여, 겔 네트워크 내에 갇힌 높은 비율의 수분을 보유하면서도 물에 실질적으로 불용성인 반고체 하이드로겔(즉, 겔)을 형성한다는 발견에 기초한다.
최근에, 다양한 치료 분야에 효과적인 많은 펩티드/단백질 약제가 재조합 DNA와 다른 기술의 진전으로 인하여 상업적으로 가용해졌다. 하지만, 폴리펩티드 또는 단백질은 높은 분자량, 위장관 효소에 의한 분해, 체내에서 짧은 반감기로 인하여, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사와 같은 경로에 의한 비경구 투여에 한정된다. 많은 펩티드 약제는 통상적인 액체 담체 내에서 제한된 용해도 및/또는 안정성을 보이고, 따라서 조제와 투여가 어렵다. 또한, 많은 경우에, 기대 치료 효과를 장기간동안 얻기 위하여 여러 번의 투여가 필요하다. 이들 폴리펩티드 또는 단백질의 장기간 통제된 전달은 이들 약제의 실질적인 적용을 제공하고, 진전된 생물공학 유래된 약제를 활용하는데 필수적이다. 특히, 처방이 만성 질환용 처방이고 약제가 급성 부작용을 유발하는 경우에, 환자는 처방된 투약 섭생(dosage regime)을 따르기 힘들다. 이런 이유로, 치료 효능을 최대화하고 부작용과 독성을 최소화하며 효능을 증가시키고 환자 순응도(patient compliance)를 증가시키기 위하여 상기한 문제점 없이 장기간동안 통제된 속도로 폴리펩티드와 단백질 약제의 전달을 위한 시스템을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
여러 상이한 질환의 장기 치료를 위한 약제 적하된 중합성 장치와 제형(dosage form)이 연구되고 있다. 중합체의 중요한 특성은 생물분해성(biodegradability)인데, 이는 상기 중합체가 약제의 방출과 동시에, 또는 모든 약제가 방출된 이후에 체내에서 무독성 성분으로 파괴되거나 분해될 수 있음을 의미한다. 더 나아가, 상기 장치를 제조하고 상기 약제를 적하하는데 이용되는 기술, 절차, 용매 및 다른 첨가제는 환자에게 안전하고 주변 조직에 대한 자극을 최소화하며 상기 약제에 적합한 매체가 될 수 있는 제형을 산출해야 한다.
많은 생물분해성 이식가능 서방 장치는 고형 중합체, 예를 들면, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 또는 글리콜산과 락트산의 공중합체로부터 제조된다. 이들 중합체의 소수성 특성으로 인하여, 이들 재료를 이용한 약제 적하와 장치 제조는 유기 용매, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산 또는 디메틸 포름아마이드를 필요로 한다. 일부 용매의 독성으로 인하여, 이런 과정이후에 과량의 용매를 제거하기 위한 광범위한 건조가 일반적으로 요구된다. 대부분의 경우에, 최종 중합성 장치는 조직 외상을 빈번하게 유발하는 이식 절차가 요구되는 별개의 고체 형상(가령, 구, 판 또는 막대)으로 제조된다.
현재, 엄격한 규정 순응(regulatory compliance) 요건, 예를 들면, 생체적합성, 명백하게 정의된 분해 경로, 분해 산물의 안전성으로 인하여, 펩티드와 단백질 약제를 비롯한 약제의 통제된 전달에 사용될 수 있는 합성이나 천연 중합성 재료는 거의 없다. 가용한 독성과 임상 데이터와 관련하여 가장 폭넓게 조사된 선도 생물분해성 중합체는 지방족 폴리(α-하이드록시산), 예를 들면, 폴리(D,L- 또는 L-락트산)(PLA)와 폴리(글리콜산)(PGA) 및 이들의 공중합체(PLGA)이다. 이들 중합체는 상업적으로 구입가능하고 현재, 생체흡수성 봉합선으로 사용되고 있다. 루프로리드 아세테이트(leuprolide acetate)(Lupron DepotTM)의 서방(controlled release)을 위한 FDA-승인된 시스템 역시 PLGA 공중합체에 기초한다. Lupron DepotTM은 주입가능 미소구로 구성되는데, 이들 미소구는 전립선암의 치료를 위하여 연장된 기간(가령, 대략 30일) 동안 루프로리드 아세테이트를 방출한다. 이런 사용 전례에 기초하여, PLGA 공중합체는 생물분해성 담체를 이용한 비경구 서방 약제 전달 시스템의 최초 설계에서 재료로서 선택되었다.
일부 제한적인 성공 사례가 있긴 하지만, 이들 중합체는 그들의 물리화학적 특성 및 제조 방법과 연관된 문제점을 안고 있다. 친수성 거대분자, 예를 들면, 폴리펩티드는 소수성 매트릭스 또는 폴리락티드의 막을 통하여 쉽게 확산될 수 없다. PLA와 PLGA를 이용한 약제 적하와 장치 제조는 빈번하게, 독성 유기 용매를 필요로 하고, 고형 제형은 역학적으로 조직 자극을 유발할 수 있다.
A.S. Sawhney and J.A. Hubbell, J. Biomed. Mat. Res., 24, 1197-1411 (1990)에서는 시험관내에서 급속하게 분해되는, D,L-락티드, 글리콜리드, ε-카프로락톤의 삼중합체를 합성하였다. 가령, 60% 글리콜리드, 30% 락티드, 10% ε-카프로락톤의 삼중합체 조성물은 17일의 반감기를 보였다. 상기 재료의 친수성은 폴록사머 계면활성제(PluronicF-68)와의 공중합화(copolymerization)에 의해 증가되었다. 상기 폴록사머는 대략 20wt%의 상대적으로 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록과 80wt%의 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록을 포함하는 블록 공중합체이다. 이러한 폴록사머와의 공중합화는 생리 온도(가령, 37℃)에서 물 내에 역학적으로 안정한 더욱 단단하고 부분적으로 결정성의 물질을 결과하였다. 이러한 공중합체의 반감기는 기초 중합체에 비하여 약간 증가하였다. 하지만, 폴록사머-타입 계면활성제는 생물분해되지 않는 것으로 알려져 있다.
주입가능 또는 이식가능 중합성 약제 전달 장치로서 최적 재료는 생물분해성이고, 친수성이나 소수성 약제와 양립해야 하며, 단순하고 안전한 용매, 예를 들면, 물로 제조되어야 하고, 투여이후 부가적인 중합화 또는 다른 공유 결합 형성 반응을 요하지 않아야 한다.
수용액에서 제조될 수 있는 한가지 시스템은 앞서 언급된 블록 공중합체의 한 부류이며, PluronicJ로서 시판되고 있다. 이들 공중합체는 2가지 상이한 중합체 블록, 다시 말하면, 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록과 소수성 폴리(옥시프로필렌)블록으로 구성되고, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 삼중블록을 형성한다. 이들 삼중블록 공중합체는 물 내에서 겔을 형성하고, 상기 겔은 가역성 열적 겔화(reverse thermal gelation) 행태를 보인다. 하지만, PluronicJ시스템은 비-생물분해성이고, 이들 겔로부터 겔 특성(수용성 겔)과 약제 방출 동역학(매우 급속)이 유용하지 않고 상당한 개선이 필요하다.
수용성 폴리펩티드 약제를 용액 내에 통합하는데 사용될 수 있는 친수성 생물분해성 물질이 강하게 요구된다. A.S. Sawhney et al., Macromolecules, Vol 26, No. 4,581-589 (1993)에서는 올리고(D,L-락트산) 또는 올리고(글리콜산)과 같은 α-하이드록시산의 올리고머로 신장되고 아크릴산염(acrylate) 기로 종결되는 폴리에틸렌글리콜 중심 블록을 보유하는 거대 단량체(macromer)를 합성하였다. 무독성 광개시제(photoinitiator)를 이용하여, 이들 거대 단량체는 가시광선에 의해 급속하게 중합화될 수 있다. 거대 단량체의 다중기능성(multifunctionality)으로 인하여, 중합화는 가교결합된 겔의 형성을 유도한다. 이들 겔은 올리고(α-하이드록시산) 영역의 가수분해이후 폴리에틸렌글리콜, α-하이드록시산, 올리고(아크릴산)으로 분해되는데, 이들의 분해 속도는 올리고(α-하이드록시산)의 적절한 선택으로 1일 이하 내지 최대 4개월까지 조절될 수 있다. 하지만, 상기 시스템에서는 부가적인 성분, 광개시제가 사용될 뿐만 아니라 부가적인 공유 결합-형성 광가교 반응(photocrosslinking reaction)이 요구된다. 이러한 방식에서 극히 가변적인 개체간 성과는 피부 두께와 불투명도(opacity)에서 개체간 차이로 인하여 발생된다.
Okada et al., Japanese Patent 2-78629 (1990)에서는 폴리(락트산)(PLA) 또는 폴리(락트산)/글리콜산(PLGA) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 트랜스-에스테르화(trans-esterification)로 생물분해성 블록 공중합성 재료를 합성하였다. PLGA 블록에 대한 분자량 범위는 400 내지 5,000이고, PEG 블록에 대한 분자량 범위는 200 내지 2,000이었다. 혼합물은 질소 대기 하에, 1 내지 20시간동안 100EC 내지 250EC로 가열하였다. 생성물은 물과 혼합되고 하이드로겔(hydrogel)을 형성하였다; 하지만, 이는 실온 이상에서 물에 침전되었다. 다시 말하면, 수용성(water solubility) 및 중합체간 사슬 상호작용이 온도에 따라 변하였다. 상기 중합체는 아래에 언급된 Churchill 특허에서 기술된 중합체와 유사하고, 수용성 현탁액으로서 사용되거나 이식을 위한 고형 블록으로 성형된다. 하지만, 상기 중합체가 가역성 열적 겔화 특성을 나타낸다는 보고는 없다.
T. Matsuda, ASAIO Journal, M512-M517 (1993)에서는 병든 혈액이 인공 이식편으로 대체되거나 혈관내 장치에 의해 치료되는 경우에 발생하는 근내막 증식(myointimal hyperplasia)을 예방하는 강력한 펩티딜 항증식제, 안지오펩 틴(angiopeptin)을 전달하기 위하여 생물분해성 중합성 겔을 사용하였다. 폴리(락트산)과 폴리에틸렌글리콜(PLA-PEG) 블록 부분으로 구성되는 블록 공중합체의 높은 점성 액체는 in situ 코팅가능 약제 담체로서 사용되었다. 이들 재료는 Taki Chemical Co., Ltd., Hyogo, Japan에 의해 공급되었다. 0.5g PLA-PEG와 0.5 ㎎ 안지오펩틴으로 구성되는 중합체 겔로부터 안지오펩틴의 연장된 느린 방출은 겔이 37EC에 유지된 완충액 내에 보관되는 수주일간 시험관내에서 관찰되었다. 안지오펩틴의 폭발적인 조기 방출은 관찰되지 않았다. 이들 결과에 기초하여, 생체내에서 손상된 혈관으로 코팅된 생물분해성 중합성 겔로부터 국소의 지속된 안지오펩틴 방출은 유효한 것으로 이론화되었다.
L. Martini et al., J. Chem. Soc., Faraday Trans., 90(13), 1961-1966 (1994)에서는 소수성 폴리(ε-카프로락톤)을 통합함으로써 매우 낮은 분자량 ABA 유형 삼중블록 공중합체를 합성하였는데, 이는 에스테르 연쇄(ester linkage)를 수반하는 가수분해성 사슬 절단(hydrolytic chain scission)에 의해 생체내 분해되는 것으로 알려져 있고, 또한 PCL-PEG-PCL 블록 공중합체의 용해 특성을 보고하였다. 이들 블록 공중합체의 수용액을 천천히 가열하는 경우에 흐려짐(clouding)이 관찰되었다. 이들 공중합체의 2 wt% 수용액이 흐려지는 온도는 PCL-PEG-PCL(450:4000:450)과 PCL-PEG-PCL(680:4000:680)의 경우에 각각, 65EC와 55EC이었다. PCL-PEG-PCL(680:4000:680) 용액의 냉각 시에 가역성 겔화는 25EC에서 13% 내지 80EC에서 30% 범위의 임계 농도와 온도에서 관찰되었다. 이들 용액의 0EC로 추가적인 냉각 시에 더욱 낮은 겔/용액 전이(gel/sol transition)는 관찰되지 않았 다. PCL-PEG-PCL(680:4000:680)의 시험관내 방출 속도는 매우 느렸다. 16주 기간 동안 몰 질량(molar mass)(GPC로부터)에서 단지 20% 정도의 감소만이 관찰되었다. 이런 느린 분해는 실용적인 약제 전달 운반제로서 불충분하다.
Churchill et al., U.S. Patent 4,526,938과 4,745,160에서는 자기-분산되거나, 또는 수용액에서 자기-분산될 수 있는 공중합체를 기술한다. 이들 공중합체는 5000 이하의 분자량에서 기능하는 소수성 A-블록, 예를 들면, 폴리락티드(PLA) 또는 폴리(락티드-글리콜리드)(PLGA)로 구성되는 ABA 삼중블록 또는 AB 이중블록 공중합체이다. 더 나아가, ABA 유형 중합체는 유기 용매와 친수성 B-블록, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 폴리비닐 피롤리돈이 사용되지 않으면, 예외 없이 고분자량을 갖는다. 적절하게는, 유기 용매의 사용 없이 물에서 자기-분산되기 위하여, 이들 중합체는 소수성(A 블록) 성분에 비하여 50wt% 이상의 친수성(B-블록) 성분을 함유하거나, 또는 소수성 성분(A 블록)이 5,000 이하의 평균 분자량을 갖는 공중합체이다. 1000 정도의 평균 분자량을 갖는 중합체가 언급되고 있긴 하지만, 유기 용매의 사용 없이 이들 블록 공중합체가 임의의 온도에서 수용액에 용해되거나, 또는 이들 약제/블록 공중합체가 용액으로서 투여될 수 있다는 보고는 없다. 오히려, 중합체의 콜로이드성 현탁액 또는 분말로 냉동 건조되고 압축 성형으로 가공되어 이식가능 저장소 제제로서 사용하기 적합한 고체를 형성하는 약제/중합체 분산액의 투여가 기술된다. 수용성 약제/중합체 현탁액이나 분산액은 2가지 상 시스템인데, 여기서 분산된 중합체 상은 연속적인 수용성 상에 현탁된다. 이들 분산액은 박테리아 또는 다른 독성 미립자를 제거하기 위하여 멸균 여과 과정을 필요로 하는 상황에서는 사용하기 적합하지 않은데, 그 이유는 이런 과정이 약제/중합체 입자를 제거함으로써 치료용량 이하의 용량(sub-therapeutic dose)을 유발하기 때문이다. 수용성이고 열적 겔화되는 ABA-유형 블록 공중합체는 Churchill, et al., 특허에서 교시된 바가 없다.
Jeong et al., Nature, 388, 860,1997에서는 생물분해성 열감수성 하이드로겔을 제조하기 위하여 이중-과 삼중블록 공중합체에 고분자량 PEG의 이용을 기술한다. 하지만, Jeong의 블록 공중합체의 소수성 블록(PLGA)은 60 wt% 이하이다. 이에 더하여, 상기 블록 공중합체 용액은 냉각 동안 겔화가 진행된다.
Rathi et al., US 특허 6,117,949; 6,201,072; 6,004,573; 5,702,717에서는 가역성 열적 겔화 행태를 보이는, 다시 말하면, 낮은 온도에서 액체 용액으로 존재하고, 이후 생리적으로 유관한 온도에서 겔을 가역적으로 형성하며, 우수한 약제 방출 특성을 제공하는 생물분해성 삼중블록 공중합체를 기술한다. 특히, 대략 2000 내지 4990의 평균 분자량을 보유하는 생물분해성 ABA 또는 BAB-유형 블록 공중합체는 생물분해성 폴리에스테르를 포함하는 대략 51 내지 83wt%의 소수성 A 중합체 블록 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 대략 17 내지 49wt%의 친수성 B 중합체 블록으로 구성된다.
Jeong et al., J. Polym. Science Part A, 37, 751, 1999, Choi et al. J. Polym. Science Part A, 37, 2207, 1999에서는 일련의 이중-과 삼중블록 공중합체를 기술하는데, 여기서 친수성 블록, MeO-PEG는 850 이상의 분자량을 보유하고, 소수성 블록(PLGA)의 비율은 60 wt%이하이다. 이에 더하여, 상기 블록 공중합체 용액 역시 온도를 냉각함으로써 겔화가 진행된다. Jeong et al., US 2002/0173586에서는 열감수성 겔화 특성을 나타내는 가지형 중합체를 기술한다.
가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 삼중블록 공중합체가 존재하긴 하지만, 본 발명의 이중블록 공중합체는 이전에 개발된 겔에 비하여 단백질과 펩티드의 더욱 바람직한 방출 동역학을 통제된 방식으로 나타낸다. 본 발명에 이용된 이중블록 공중합체의 한가지 이점은 이들의 낮은 분자량이 소형 친수성 또는 거대분자 주입가능 약제 전달 시스템의 설계에서 더욱 많은 융통성을 부여한다는 점이다. 따라서, 약제 제제에서 블록 공중합체 농도가 쉽게 증가될 수 있고 내포된 약제의 지속적인 방출을 위한 단단한 네트워크를 형성할 수 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 생물분해성 이중블록 공중합체를 제시한다. 이들 이중블록 공중합체는 단백질과 펩티드의 전달에서, 이전에 공지된 하이드로겔보다 더욱 바람직한 방출 특성을 나타낸다. 통상적으로, 다양한 물리적 상호작용에 기초한 물리적 겔은 느슨한 네트워크를 유발하는 낮은 중합체 대 수분 비율로 인하여 친수성 거대분자의 전달에 사용이 제한되는 것으로 생각되어 왔다. 이전에 공지된 하이드로겔과 비교하여, 본 발명의 이중블록 공중합체는 삼중블록 공중합체보다 낮은 분자량을 보유한다. 따라서, 블록 공중합체 농도가 단백질 또는 펩티드 전달 시스템으로서 적용을 위하여 쉽게 증가될 수 있고 단단한 네트워크를 형성할 수 있다. 본 발명의 이중블록 공중합체는 또한, 가역성 열적 겔화 특성을 나타낸다. 기존의 간행물 역시 이중블록 공중합체의 열적 겔화를 보고하였다. 하지만, 기존 연구에서는 낮은 소수성 블록 함량(61% 이하)을 갖는 이중블록 공중합체의 수용액이 온도를 낮춤(냉각)으로써 겔화가 진행된다고 보고하였다. 이런 현상은 과학적으로, “상한 임계 용액 온도(Upper Critical Solution Temperature, UCST)”라고 한다. 하지만, 본 발명의 신규한 이중블록 공중합체는 온도 상승에 기초한 가역성 열적 겔화 특성을 나타낸다. 이런 현상은 “하한 임계 용액 온도(Lower Critical Solution Temperature, LCST)”라고 한다. 후자 현상이 주입가능 약제 전달 시스템의 제조에 더욱 적합하다.
이런 이유로, 본 발명의 한 구체예는 생분해성이고, 가역성 열적 겔화 행태를 보이며, 다시 말하면, 낮은 온도에서 액체 용액으로 존재하고 생리적으로 유관한 온도에서 겔을 가역적으로 형성하며, 우수한 약제 방출 특성을 나타내는 저분자량 이중블록 공중합체 약제 전달 시스템을 제시한다.
본 발명은 또한, 친수성과 소수성 약제, 펩티드와 단백질 약제, 호르몬, 유전자/핵산, 올리고뉴클레오티드, 항암제의 비경구 투여를 위한 약제 전달 시스템을 제시한다.
본 발명은 또한, 체내에서 겔 저장소(gel depot)의 형성을 유도하는 생물분해성 중합성 매트릭스에서 약제의 비경구 투여를 위한 방법을 제시하는데, 상기 저장소로부터 약제는 통제된 속도로 방출된다.
본 발명의 한 구체예는 생물분해성 폴리에스테르, 생물분해성 폴리에스테르 아마이드, 생물분해성 폴리에테르 에스테르, 생물분해성 폴리우레탄, 생물분해성 폴리에스테르 우레탄, 생물분해성 폴리카보네이트, 폴리에스테르 카보네이트에서 선택되는 61 내지 85 wt%의 소수성 A 블록 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 15 내지 39 wt%의 친수성 B 중합체 블록을 포함하고 450 달톤 내지 15000 달톤 범위의 평균 분자량을 보유하는 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체에 관계한다.
적절하게는, 생물분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, p-디옥사논, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥소노산, γ-부티로락톤, γ-하이드록시 낙산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드로옥시낙산, 말산, 트리메틸렌 카보네이트, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다. 더욱 적절하게는, 생물분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥소노산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다.
가장 적절하게는, 생물분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 또한, 폴리(산화에틸렌)(PEO) 또는 폴리(옥시에틸렌)으로도 언급되는데, 이들 용어는 본 명세서에서 동의어로서 이용된다. 적절하게는, 본 발명의 소수성 블록은 50 달톤 내지 5000 달톤, 바람직하게는 350 달톤 내지 2000 달톤, 가장 바람직하게는 500 달톤 내지 800 달톤의 수평균 분자량(number average molecular weight)을 보유하는 PEG이다. 적절하게는, 본 발명의 소수성 블록은 500 달톤 내지 5000 달톤, 바람직하게는 1000 달톤 내지 4000 달톤의 수평균 분자량을 보유한다.
본 발명의 추가적인 특징과 이점은 첨부된 도면과 함께, 본 발명의 특징을 예시하는 아래의 상세한 설명으로부터 명백하다.
본 발명의 이들 특징과 이점은 첨부된 도면과 함께, 본 발명의 특징을 예시하는 아래의 상세한 설명으로부터 명백하다.
도 1은 개환 중합화(ring open polymerization)에 의한 이중블록 공중합체 합성을 예시하는 반응식이다.
도 2는 축합 중합화(condensation polymerization)에 의한 이중블록 공중합체 합성을 예시하는 반응식이다.
도 3은 상이한 농도와 온도에서 조사된, PLG-PEG 이중블록 공중합체의 수용액의 겔화 행태(gelation behavior)를 도시하는 상선도(phase diagram)이다.
도 4는 지속된 기간 동안 PLG-PEG 이중블록 공중합체 열적 겔로부터 FITC Dextrin 40000의 연속 방출을 도시하는 그래프이다.
도 5-a에서는 30%와 40% 중합체 농도에서, AB 이중블록 공중합체 열적 겔로부터 FITC 덱스트란 4000의 시험관내 방출을 비교한다.
도 5-b에서는 30% 중합체 농도에서, AB 이중블록 공중합체 열절 겔과 삼중블록 공중합체 열적 겔로부터 FITC 덱스트란 4000의 시험관내 방출을 비교한다.
도 5-c에서는 23% 중합체 농도에서, AB 이중블록 공중합체 열절 겔과 2가지 이중블록 공중합체 열적 겔의 혼합물로부터 FITC 덱스트란 4000의 시험관내 방출을 비교한다.
도면에 예시된 전형적인 구체예가 언급되고, 이를 설명하기 위하여 특정 용어가 이용된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 범위는 이들에 의해 한정되지 않는다. 본 명세서에 예시된 본 발명의 특징의 개변 및 본 발명의 원리의 추가적인 적용은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 아래의 용어는 지정된 의미를 갖는다:
“비경구”는 근육내, 복강내, 복부내, 피하, 정맥내, 동맥내를 의미한다.
“겔화 온도”는 생물분해성 블록 공중합체에서 가역성 열적 겔화가 진행되는 온도, 다시 말하면, 그 미만에서는 상기 블록 공중합체가 물에서 용해되고 그 이상에서는 상기 블록 공중합체에서 상 전이(phase transition)가 진행되어 점도가 증가하거나 반-고체 겔이 형성되는 온도를 의미한다.
“겔화 온도”, “가역성 열적 겔화 온도” 등은 동의어로 이용된다.
본 명세서에서 생물분해성 블록 공중합체를 내포하는 “중합체 용액”, “수용액” 등은 이들 블록 공중합체가 기능적 농도로 용해되고 상기 블록 공중합체의 겔화 온도 미만의 온도로 유지되는 수성 조성물을 의미한다.
“가역성 열적 겔화”는 블록 공중합체 용액의 온도가 상기 공중합체의 겔화 온도 이상으로 증가함에 따라, 블록 공중합체 용액의 점도가 자발적으로 증가하고, 많은 경우에 반고체 겔을 형성하는 현상이다. 본원 발명에서 “겔”은 겔화 온도 이상에서 나타나는 반고체 겔 상태 및 높은 점성 상태를 모두 포괄한다. 겔화 온도 미만으로 냉각되는 경우에, 겔은 더욱 낮은 점성 용액으로 자발적으로 반전된다. 용액과 겔 사이의 이런 순환은 무한히 반복될 수 있는데, 그 이유는 용액/겔 전이가 중합체 시스템의 화학 조성에서 변화를 수반하지 않기 때문이다. 겔을 생성하는 모든 상호작용은 성격상 물리적이고, 공유결합의 형성이나 파괴를 수반하지 않는다.
“약제 전달 액체” 또는 “가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 약제 전달 액체”는 온혈 동물 투여에 적합한 약제(이런 약제는 본질적으로, 용해되거나 콜로이드성일 수 있다)를 함유하고, 온도가 상기 블록 공중합체의 겔화 온도 이상으로 상승할 때 겔화된 약제 저장소(drug depot)를 형성하는 중합체 용액을 의미한다.
“저장소(depot)”는 온혈 동물에 투여이후의 약제 전달 액체를 의미하는데, 이는 온도가 겔화 온도가 이상으로 상승하면 겔을 형성한다.
“수용성 중합체 조성물”은 약제와 생물분해성 블록 공중합체를 균질하게 내포하는 수상(water phase)으로 구성되는 약제 전달 액체 또는 겔을 의미한다. 겔화 온도 미만의 온도에서, 상기 공중합체는 수상에 용해되고 조성물은 용액이 된다. 겔화 온도 이상의 온도에서, 상기 공중합체는 응고하여 수상과 함께 겔을 형성하고 조성물은 겔 또는 반-고체가 된다.
“생물분해성”은 블록 공중합체가 체내에서 화학적으로 파괴되거나 분해되어 무독성 성분을 형성한다는 것을 의미한다. 분해 속도는 약제 방출 속도와 동일하거나 상이하다.
“약제”는 생물활성을 보유하고 치료 목적으로 사용되거나 적합되는 임의의 유기 또는 무기 화합물이나 물질을 의미한다. 단백질, 호르몬, 항암제, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, 유전자 치료제가 약제의 광의한 범위에 포함된다.
“펩티드”, “폴리펩티드”, “올리고펩티드”, “단백질”은 펩티드 또는 단백질 약제와 관련하여 동의어로 이용되고, 특별한 언급이 없으면 특정 분자량, 펩티드 서열이나 길이, 생물활성 분야 또는 치료 용도에서 한정되지 않는다.
“폴리(락티드-글리콜리드)” 또는 “PLGA”는 락트산과 글리콜산의 축합 공중합화, 또는 락티드 또는 글리콜리드와 같은 α-하이드록시산 전구체의 개환 중합화로 유도된 공중합체를 의미한다. “락티드”, “락테이트”, “글리콜리드”, “글리콜레이트”는 동의어로 이용된다.
“폴리(글리콜리드)” 또는 “PLG”는 글리콜산의 축합, 또는 글리콜리드의 개환 중합화로 유도된 중합체를 의미한다.
“생물분해성 폴리에스테르”는 임의의 생물분해성 폴리에스테르를 의미하는데, 적절하게는, D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, p-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥소노산, γ-부티로락톤, γ-하이드록시 낙산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드로옥시낙산, 말산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다.
이런 이유로, 본 발명은 AB 유형 이중블록 공중합체의 발견에 기초하는데, 여기서 A-블록은 소수성 생물분해성 폴리에스테르를 포함하고, B 블록은 5000 달톤 이하의 분자량을 보유하는 폴리에틸렌글리콜(PEG)인데, 상기 이중블록 공중합체는 61 내지 85wt%의 소수성 함량과 450 내지 15000 달톤 범위의 전체 블록 공중합체 분자량을 보유하고 낮은 온도에서 수용성을 나타내며 포유동물 생리 체온에서 가역성 열적 겔화가 진행된다. 이런 높은 소수성 함량으로 인하여, 이들 이중블록 공중합체는 수용성일 것으로 기대되지 않을 것이다. 일반적으로, 50wt% 초과의 소수성 함량을 보유하는 중합체는 물에 실질적으로 용해되지 않고, 일정량의 유기 보조-용매가 첨가될 때에만 수용성 시스템에서 인지할 정도로 용해될 수 있다.
본 발명에 기술된 바와 같은 유용성을 갖는 이중블록 공중합체는 표 1에 요약된 기준을 충족한다, 다시 말하면, 지정된 범위 내에서, 원하는 가역성 열적 겔화 행태를 나타내는 이중블록 공중합체를 산출하는 구성 조직(compositional make-up)을 보유한다. 분자량 파라미터와 관련하여, 모든 보고된 분자량 수치는 NMR 또는 GPC(겔 침투 크로마토그래피) 분석 기술에 의한 측정에 기초한다. 보고된 평균 분자량 및 수평균 분자량은 각각, GPC와 NMR로 결정하였다(GPC가 이중블록 공중합체의 분자량을 결정하는데 이용되는 경우에, MW가 더욱 높게 나타난다). 보고된 락티드/글리콜리드 비율은 NMR 데이터로부터 산정하였다. GPC 분석은 RI 검출 및 용리액(eluent)으로서 클로로포름을 이용하여 PEG로 교정된 Styragel HR-3 칼럼에서, 또는 RI 검출 및 용리액(eluent)으로서 테트라하이드로푸란을 이용하여 Phenogel, 혼성 베드(mixed bed) 및 PEG로 교정된 Phenogel, 500 Å 칼럼의 조합에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker 200 MHz 장치에서 CDCl3 내에서 획득하였다.
전체 중량 평균 분자량: <15000
PEG 함량: 15 내지 39wt%
전체 폴리에스테르 함량: 61 내지 85wt%
락테이트 함량: 20 내지 100 몰 퍼센트(mole percent)
글리콜레이트 함량: O 내지 80 몰 퍼센트
행태: 겔화 온도 미만에서 수용성; 겔화 온도 이상에서 겔
이러한 생물분해성, 소수성 A 중합체 블록은 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, p-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥소노산, γ-부티로락톤, γ-하이드록시 낙산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드로옥시낙산, 말산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성되는 폴리에스테르를 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 유형의 생물분해성 중합체는 폴리에스테르 아마이드, 폴리아마이드, 폴리에테르 에스테르, 폴리무수물, 폴리우레탄, 폴리에스테르 우레탄, 폴리카보네이트, 폴리에스테르 카보네이트이다. 표 1에 제시된, A와 B 중합체 블록의 전체 분자량과 중량 백분율에 대한 수치로부터 산정된 중합성 A 블록의 평균 분자량은 10,000 달톤 이하이다. 유사한 산정에 의해, 친수성 B-블록 부분은 가급적, 5000 이하의 평균 분자량을 보유하는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이다.
본 발명의 생물분해성 이중블록 공중합체는 개환 중합화, 또는 축합 중합화에 의해 합성된다. 가령, B(PEG) 블록은 에스테르 또는 우레탄 연결 등에 의해 A 블록(폴리에스테르)에 결합될 수 있다. 축합 중합화와 개환 중합화 절차는 이소시아네이트(isocyanate)와 같은 결합제(coupling agent)의 존재하에 단일기능성 친수성 B 블록의 이중기능성 소수성 A 블록에 결합에서처럼 이용될 수 있다. 더 나아가, 결합 반응은 카르보닐 디이미다졸, 숙신산 무수물, 말레산 무수물, 글루탐산 무수물, N-하이드록시 숙신이미드, p-니트로페닐 클로로포름산염 등과 같은 활성화제(activating agent)로 기능기의 활성화를 동반한다.
이러한 친수성 B-블록은 적절한 분자량의 PEG로부터 형성된다. PEG는 그들의 독특한 생체적합성(biocompatibility), 무독성, 친수성, 용해 특성, 환자 신체로부터 신속한 제거로 인하여, 친수성, 수용성 블록으로 선택되었다.
이러한 소수성 A-블록은 그들의 생물분해성, 생체적합성, 용해 특성으로 인하여 이용된다. 이들 소수성, 생물분해성 폴리에스테르 A-블록의 시험관내와 생체내 분해는 충분히 알려져 있는데, 분해 산물은 환자 신체에 의해 용이하게 물질대사 및/또는 제거되는 자연 발생 화합물이다.
놀랍게도, 친수성 PEG B-블록의 전체 중량 백분율과 비교하여 소수성 폴리에스테르 A-블록의 전체 중량 백분율은 예로써, 대략 61 내지 85wt%, 가장 바람직하게는 대략 65 내지 78wt%로 높지만 생성된 이중블록 중합체는 원하는 수용성과 가역성 열적 겔화 특성을 여전히 유지한다. 예상치 않게, 이런 높은 비율의 소수성 성분을 보유하는 블록 공중합체는 정상 실온, 예를 들면, 냉동실 온도(5EC) 미만에서 수용성인 것으로 밝혀졌다. 이런 바람직한 용해도 특성은 전체 이중블록 공중합체의 전체 분자량을 대략 150 내지 l5000으로 유지함으로써 가능한 것으로 생각된다. 따라서, 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 수용성 생물분해성 블록 공중합체가 제조되는데, 여기서 친수성 B-블록은 상기 공중합체의 대략 15 내지 39wt%를 구성하고, 소수성 A-블록은 상기 공중합체의 대략 61 내지 85wt%를 구성한다. 바람직한 구체예에서, A-블록(폴리에스테르)은 상기 공중합체의 대략 65 내지 78wt%를 구성하고, PEG B-블록은 상기 공중합체의 대략 22 내지 35wt%를 구성한다. 더 나아가, 전체 이중블록 공중합체의 바람직한 전체 평균 분자량은 대략 850 내지 7000이다. 전체 이중블록 공중합체의 가장 바람직한 전체 평균 분자량은 대략 1000 내지 5000이다.
이중블록 공중합체가 겔화 온도 미만의 온도에서 용해되는 온도는 기능적 농도(functional concentration)로서 간주된다. 일반적으로, 3% 내지 최대 60wt%의 이중블록 공중합체 농도가 이용될 수 있고, 여전히 기능적이다. 하지만, 대략 5 내지 50% 범위의 농도가 선호되고, 대략 25 내지 45wt% 범위의 농도가 가장 선호된다. 이러한 공중합체로 실용적인 겔 상 전이를 달성하기 위하여, 일정한 최소 농도, 예를 들면, 20wt%가 요구된다. 더욱 낮은 기능적 농도 범위에서, 상 전이는 약한 겔의 형성을 유도한다. 더욱 높은 농도에서, 강한 겔 네트워크가 형성된다.
생물분해성 이중블록 공중합체 및 펩티드/단백질 약제 또는 다른 유형의 약제의 혼합물은 상기 약제가 부분적으로 또는 완전히 용해된 약제 전달 액체를 형성하기 위하여, 겔화 온도 미만에서 이중블록 공중합체의 수용액으로서 제조될 수 있다. 약제가 부분적으로 용해되거나, 또는 약제가 본질적으로 불용성인 경우에, 약제는 현탁액 또는 에멀젼과 같은 콜로이드 상태로 존재한다. 이러한 약제 전달 액체는 이후, 비경구, 국소, 경피, 경점막으로 투여되거나, 흡입되거나, 또는 환자에 안구, 질, 경요도, 직장, 비강, 경구, 협측, 폐 또는 귀 투여에 의해 강(cavity)으로 삽입되는데, 여기서 상기 액체는 체온이 겔화 온도 이상이기 때문에 가역성 열적 겔화가 진행된다.
이런 시스템은 재료의 생체적합성과 겔의 유연성(pliability)으로 인하여, 주변 조직에 최소의 독성과 최소의 역학적 자극을 유발하고 특정한 기간 내에 락트산, 글리콜산 및 다른 상응하는 단량체로 완전히 생물분해된다. 약제 방출, 겔 강도(gel strength), 겔화 온도, 분해 속도는 다양한 공중합체 블록의 적절한 설계와 제조, 다시 말하면, A-블록과 B-블록의 중량 백분율, 락테이트와 글리콜레이트의 몰 퍼센트, AB 이중블록 공중합체의 분자량과 다분산성(polydispersity)의 변경을 통하여 조절될 수 있다.
용해된 약제를 현탁액 또는 에멀젼으로서 함유하는 이중블록 공중합체 용액으로 구성되는 제형(dosage form)이 체내에 투여된다. 이러한 제제는 블록 공중합체의 가역성 열적 겔화 특성으로 인하여, 상기 제제의 온도가 체온으로 상승함에 따라 자발적으로 겔화되고 약제 저장소를 형성한다. 약제가 제제 내로 적하될 수 있는 양에 대한 유일한 제한은 기능성(functionality)이다, 다시 말하면, 이런 공중합체의 열적 겔화 특성이 수용불가능할 정도로 부정적인 영향을 받을 때까지, 또는 이런 제제의 특성이 상기 제제의 투여를 현저하게 어렵게 할 정도로 부정적인 영향을 받을 때까지 약제 하중을 증가시킬 수 있다. 일반적으로 말하면, 대부분의 경우에, 약제는 상기 제제의 대략 0.01 내지 20wt%, 가장 일반적으로 대략 0.01 내지 10%를 구성한다. 약제 적하의 이들 범위는 본 발명을 한정하지 않는다. 기능성이 유지된다면, 이들 범위를 벗어난 약제 적하 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 조성물의 분명한 이점은 여러 약제의 용해도를 증가시키는 이중블록 공중합체의 능력에 기인한다. 소수성 A-블록과 친수성 B-블록의 조합은 이러한 이중블록 공중합체가 양친화성이 되도록 한다. 놀라운 점은 이러한 이중블록 공중합체의 주요 성분이 소수성 A-블록이라는 점에서, 대부분의 약제의 약제 용해도이다. 하지만, 앞서 언급한 바와 같이, 소수성 중합체 블록이 주요 성분이지만 블록 공중합체는 수용성인데, 약제가 블록 공중합체의 수상에 포함되는 경우에 상기 약제의 용해도가 더욱 증가하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물의 다른 이점은 여러 약제의 화학적 안정성을 증가시키는 이중블록 공중합체의 능력에 기인한다. 약제의 화학적 불안정성을 유발하는 약제의 다양한 분해 기전은 약제가 본 발명의 이중블록 공중합체 내에 존재하는 경우에 저해되는 것으로 밝혀졌다. 가령, 파클리탁셀(paclitaxel)과 사이클로스포린(cyclosporin) A는 유기 보조-용매의 존재에서 이들 동일 약제의 특정 수용액과 비교하여 본 발명의 수용성 중합체 조성물 내에서 실질적으로 안정화된다. 파클리탁셀과 사이클로스포린 A에 대한 이런 안정화 효과는 여러 다양한 약제에서 달성될 수 있는 효과의 예시에 불과하다.
특정 상황에서, 약제 적하된 중합체는 용액이 아닌 겔 상태로 투여된다. 이런 겔화는 투여에 앞서, 약제 적하된 중합체 용액의 온도가 중합체의 겔화 온도 이상으로 상승하거나, 또는 투여 온도에서 용액 내에 중합체의 농도가 포화 농도 이상으로 상승하거나, 또는 용액의 겔화를 유도하는 보조제가 중합체 용액에 첨가된 결과이다. 어떤 경우든, 이렇게 형성된 겔은 비경구, 국소, 경피, 경점막으로 투여되거나, 흡입되거나, 또는 안구, 질, 협측, 경요도, 직장, 비강, 구강, 폐 또는 귀 투여에 의해 강(cavity)으로 삽입된다.
본 발명은 핵산, 호르몬, 항암제를 비롯한 모든 유형의 생물활성제와 약제에 적용될 수 있고, 폴리펩티드와 단백질을 전달하는데 특히 효과적인 방법을 제공한다. 다수의 불안정한 펩티드와 단백질 약제는 본 발명의 블록 공중합체로의 제조가 가능하고, 본 명세서에 기술된 가역성 열적 겔화 과정으로부터 이익을 얻을 수 있다. 아래에 한정됨 없이, 제약학적으로 유용한 폴리펩티드와 단백질의 실례는 에리트로포이에틴(erythropoletin), 옥시토신(oxytocin), 바소프레신(vasopressin), 부신피질 호르몬(adrenocorticotropic hormone), 상피 성장 인자(epidermal growth factor), 혈소판-유래된 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 프롤락틴(prolactin), 룰리베린(luliberin), 황체 호르몬-방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH), LHRH 항진제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(인간, 돼지, 소 등), 성장 호르몬 방출 인자(growth hormone releasing factor), 인슐린, 소마토스타틴, 글라카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α,β 또는 γ, 가스트린(gastrin), 테트라가스트린(tetragastrin), 펜타가스트린(pentagastrin), 우로가스트론(urogastrone), 세크레틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케펄린(enkephalin), 엔도르핀(endorphin), 안지오텐신(angiotensin), 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin releasing hormone, TRH), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF), 신경 성장 인자(nerve growth factor, NGF), 과립구-콜로니 자극 인자(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(macrophage-colony stimulating factor, M-CSF), 헤파리나아제(heparinase), 골 형태형성 단백질(bone morphogenic protein, BMP), hANP, 글루카곤-유사 펩티드(glucagon-like peptide, GLP-1), 인터루킨-11(IL-11), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracin), 폴리믹신(polymyxin), 콜리스틴(colistin), 티로시딘(tyrocidine), 그라미시딘(gramicidin), 사이클로스포린(cyclosporin)과 이의 합성 유사체, 변형체 또는 제약학적 활성 단편, 효소, 사이토킨, 항체, 백신에서 선택된다.
사용될 수 있는 이러한 폴리펩티드 또는 단백질 약제에 유일한 제한은 기능성이다. 일부 경우에, 폴리펩티드와 단백질의 기능성 또는 물리적 안정성은 이러한 폴리펩티드 또는 단백질 약제의 수용액이나 현탁액에 다양한 보조제를 첨가함으로써 증가될 수도 있다. 보조제, 예를 들면, 폴리올(당 포함), 아미노산, 계면활성제, 중합체, 다른 단백질, 특정 염이 사용된다. 이들 보조제는 블록 공중합체에 쉽게 통합될 수 있고, 이들 블록 공중합체는 이후, 본 발명의 가역성 열적 겔화 과정이 진행된다.
단백질 공학에서 발전은 펩티드 또는 단백질의 본래의 안정성을 증가시키는 가능성을 제공하고 있다. 이와 같은 가공되거나 변형된 단백질은 조절 결과(regulatory implication)와 관련하여 새로운 존재로서 간주되긴 하지만, 이는 본 발명에서 이들의 사용 적합성에 영향을 주지 않는다. 변형의 한가지 전형적인 실례는 PEG화(PEGylation)인데, 여기서 폴리펩티드 약제의 안정성이 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜을 다른 폴리펩티드와 공유 공액시킴으로써 현저하게 향상될 수 있다. 다른 실례는 말단 및/또는 내부 부가, 결실 또는 치환에 의한 하나이상의 아미노산 잔기의 실체 또는 위치에서 아미노산 서열의 변경이다. 안정성에서 향상은 약제 전달 액체의 환자로의 단일 투여이후 연장된 기간 동안 치료 효과적인 폴리펩티드 또는 단백질이 연속적으로 방출될 수 있도록 한다.
펩티드 또는 단백질 기초된 약제 이외에, 모든 치료 범주와 의학적으로 유용한 범주의 다른 약제가 사용될 수 있다. 이들 약제는 the Merck Index, the Physicians Desk Reference, The Pharmacological Basis of Therapeutics와 같은 널리 공지된 기존 문헌에서 기술된다. 특정 치료제의 짧은 목록은 예시의 목적으로만 제공되며, 본 발명을 한정하지 않는다: 항암제, 예를 들면, 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), BCNU, 카르보플라틴(carboplatin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 메토트렉세이트(methotrexate), 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소테르(taxotere), 악티노마이신(actinomycin) D, 캄포테신(camptothecin); 항정신병약(antipsychotic), 예를 들면, 올란자핀(olanzapine)과 지프라시돈(ziprasidone); 항균제(antibacterial), 예를 들면, 세폭시틴(cefoxitin); 구충제(anthelmintic), 예를 들면, 이베르멕틴(ivermectin); 항바이러스제(antiviral), 예를 들면, 아실클로비르(acyclovir); 면역억제제(immunosuppressant), 예를 들면, 사이클로스포린 A(환형 폴리펩티드-유형 치료제), 스테로이드, 프로스타글란딘(prostaglandin).
아래의 실시예는 본 발명의 바람직한 무-제한적 구체예를 예시한다.
실시예 1
개환 공중합화에 의한 MeO-PEG-PLGA 이중블록 공중합체의 합성
도 1에 제공된 반응식에 따라, 50 g의 MeO-PEG(Mw=550)는 진공(5 mm Hg)하에 100EC에서 2시간동안 건조시켰다. 89.58 g의 D,L-락티드와 28.15 g의 글리콜리드를 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물은 온도가 155EC에 도달할 때까지 가열하였다. 반응 혼합물의 온도가 130℃가 되면, 1 ㎖ 주사기를 이용하여 0.04 g(700 ppm)의 아주석 옥토산염(stannous octoate)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 이런 반응이후, GPC(겔 침투 크로마토그래피)를 수행하였다. 공중합체의 분자량이 더 이상 증가하지 않으면 반응을 중단시키고, 플라스크는 냉각하고, 반응하지 않은 단량체는 2시간동안 진공 증류(vacuum distillation)로 제거하였다.
실시예 2
실시예 1에 개설된 전반적인 절차에 따라, 동일한 PEG를 이용하지만 락티드 및/또는 글리콜리드 함량을 변화시켜 다른 이중블록 공중합체를 합성하였다. 이들 이중블록 공중합체의 특성은 아래의 표에 제시한다:
Figure 112007020790111-PCT00001
상기 표에 제시된 모든 중합체는 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는데, 겔화 특성을 위한 이중블록 공중합체 농도는 물에서 23 wt% 또는 25 wt%이었다. 이중블록 공중합체 용액의 분자량과 겔화 특성은 겔 침투 크로마토그래피(GPC) 및 튜브 반전(tube inversion) 방법으로 확인하였다.
실시예 3
축합 공중합화에 의한 PLGA-PEG 이중블록 공중합체의 합성
축합 중합화에 의한 이중블록 공중합체 합성의 반응식은 도 2에 제공된다. 질소 입력기, 온도계, 수분 제거를 위한 증류 헤드(distillation head)가 구비된 3목 플라스크(three necked flask)에 DL-락트산과 글리콜산(각각, 3:1 몰 비율)을 집어넣었다. 반응 혼합물은 대기압에서 3시간동안, 이후 감압(5 mm Hg)하에 6시간동안 교반하면서, 질소하에 155EC에서 가열하였다. 이런 반응이후, GPC를 수행하였다. 반응은 적절한 시점에서 중단시키고, 형성된 중합체는 디클로로메탄 용액으로부터 과량의 메탄올 내로의 침전으로 정제하였다. 잔류물은 메탄올로 분쇄하고 진공(0.05 mm Hg)하에 23EC에서 건조시켰다. PLGA 올리고머는 GPC, IR, NMR로 특성을 확인하였다. 생성된 PLGA 올리고머는 1910의 수평균 분자량(Mn) 및 1.8의 Mw/Mn 비율을 보유하였다.
상기 PLGA는 MeO-PEG(Mw=550)와 혼합하고 질소 대기하에 160EC에서 플라스크 내에서 가열하였다. 0.1 wt%의 아주석 옥토산염을 촉매로서 사용하였다. 이런 반응이후, GPC를 수행하였다. 반응은 적절한 시점에서 중단시키고, 플라스크는 실온으로 냉각하였다. 생성된 PLGA-PEG 이중블록 공중합체는 2260의 수평균 분자량(Mn) 및 1.6의 Mw/Mn 비율을 보유하였다. 중량 평균 분자량(weight average molecular weight)과 수평균 분자량은 각각, GPC와 NMR로 결정하였다. 락티드/글리콜리드 비율은 NMR 데이터로부터 산정하였다. GPC 분석은 RI 검출 및 용리액(eluent)으로서 클로로포름을 이용하여 PEG로 교정된 Styragel HR-3 칼럼에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker 200 MHz 장치에서 CDCl3 내에서 획득하였다. NMR 피크 지정(peak assignment)으로 이중블록 AB 구조를 확증하였다.
실시예 4
본 발명의 다양한 AB 이중블록 공중합체의 수용액의 겔화 행태를 상이한 농도에서 조사하였다. 10-40wt%의 중합체 용액을 물에서 제조하고, 10E 내지 60EC 범위의 온도에서 점도 변화를 관찰하였다. 겔화는 중합체 용액의 바이알을 반전시킨 이후 중합체 용액이 쉽게 유동하지 않는 물리적 상태로서 정의되었다. 이러한 겔화 연구로부터, 온도와 이중블록 공중합체 농도의 함수로서 실시예 2의 중합체의 상선도(phase diagram)(도 3)를 산출하였다. 새로운 가역성 열적 겔화 행태가 분명하게 나타나는데, 이런 행태는 이중블록 공중합체 용액이 가열됨에 따라 발생하였다. 생리적으로 유관한 온도(가령, 37EC)에서 겔화가 특히 유력한데, 이는 의약품과 약제 전달 목적으로 이들 시스템의 실질적인 활용의 기초를 제공하였다.
실시예 5
실시예 1의 PLG-PEG 이중블록 공중합체의 시험관내 분해는 12주 기간 동안 상이한 온도(-10EC, 5EC, 23EC, 37EC) 및 상이한 초기 pH(3.0, 5.0, 7.4)에서 항온 처리된 공중합체의 25wt% 용액이나 겔(1 ㎖)에서 측정한다. 이러한 이중블록 공중합체의 분해와 생물분해는 가수분해에 의해 유발되고, 최종 분해 산물로서 락트산, 글리콜산, PEG를 결과한다.
샘플(50 ㎕)을 매주 채취한다. 이들 샘플은 냉동 건조시키고 클로로포름에 용해시키며, 중합체 잔류물의 분자량은 앞서 기술된 바와 같이 GPC로 결정한다. 중합체 분해는 3.0 내지 7.4의 pH 범위에서 초기 pH와 실질적으로 무관한데, 이는 중합체가 가수분해되어 락트산과 글리콜산을 형성함에 따른 배지의 산성화에 기인할 수 있다. 열적 겔화 행태 역시 동일한 pH 범위에서 pH와 무관하다. 분해는 온도가 높을수록 더욱 빠르게 진행된다.
실시예 6
실시예 1의 이중블록 공중합체의 생체내 분해는 8주 기간 동안 측정한다. 23wt% 이중블록 공중합체를 함유하는 차가운 수용액의 0.40 내지 0.45 ㎖ 샘플을 쥐에 피하 주입한다. 상기 중합체의 겔화 온도 이상인 체온에 도달한 직후에, 겔 덩어리가 가시적으로 형성된다. 샘플은 외과적으로 회수하는데, 이들은 겔이 4주 기간 동안 시간의 함수로서 점진적으로 작아진다는 것을 지시한다. 4주 내지 8주 사이에, 주입된 이중블록 공중합체의 물리적 상태가 겔로부터 점성 액체에 담긴 겔의 혼합물로 변하고, 최종적으로, 겔이 없는 점성 액체로 변한다. 상기 액체는 점진적으로 완전히 재흡수된다. 8주 기간의 종결 시점에서, 주입 부위에는 제제가 전혀 관찰되지 않는다. 현미경적으로, 점성 액체의 작은 덩어리가 관찰되는데, 이들 역시 2주후 완전히 재흡수된다.
실시예 7
파클리탁셀과 사이클로스포린 A는 물에 거의 불용성인 소수성 약제이다(용해도가 대략 4 ㎍/㎖이다). 하지만, 이들 약제는 PLG-PEG 이중블록 공중합체의 수용액에 용해되는 경우에 현저하게 높은 용해도를 보인다. 가령, 30 wt% 수용성 공중합체 용액(실시예 1의 중합체)에서, 파클리탁셀은 최대 6 ㎎/㎖까지 용해되고, 사이클로스포린 A는 최대 2 ㎎/㎖까지 용해된다.
파클리탁셀과 사이클로스포린 A는 수용성 보조-용매 용액(가령, 물/아세토니트릴 용액)에서 매우 불안정하다. 30 wt% 수용성 PLG-PEG 이중블록 공중합체 용액(즉, 상기 공중합체의 겔화 온도 미만) 또는 겔(즉, 상기 공중합체의 겔화 온도 이상)에 내포된 파클리탁셀은 120일 보관(5EC와 37EC)이후에 85% 이상 원상태를 유지하고, 사이클로스포린 A는 100일 이상(5EC) 안정하다.
실시예 8
표 1에서 2390의 수평균 분자량을 보유하는 PLG-PEG 이중블록 공중합체의 수용액을 다양한 농도(wt%)로 제조하였다. 분자량 40,000과 4000의 FITC 덱스트란을 이러한 이중블록 공중합체의 수용액에 5 ㎎/㎖의 최종 농도로 용해시켰다. 1 g의 중합체 샘플을 유리 신틸레이션 바이알에 적하하였다. 37℃에서 15분간 항온 처리하여 단단한 겔을 형성한 이후, 10 ㎖의 10 mM PBS를 바이알에 첨가하였다. 시간이 경과함에 따라, 매체를 새로운 매체로 교체하였다. FITC 덱스트란 방출된 매체는 493 nm에서 UV/VIS 분광계로 분석하였다. 전체 연구 기간 동안, 이들 중합체 용액은 온도가 37℃로 설정된 항온처리기(incubator) 내에 유지시켰다. 샘플은 교반기에서 75 rpm으로 교반하였다. 상기 데이터는 도 4에 그래프로 요약된다. FITC 덱스트란 40000은 이중블록 공중합체 겔로부터 지속적인 방식으로 방출되었다. 23 wt% 농도의 이중블록 공중합체에서, 통합된 FITC 덱스트란 중에서 대략 60%가 42일 동안 방출되었다. 하지만, 양성 대조(positive control)로서 이용된 삼중블록 공중합체(ABA 구조)는 상기 이중블록 공중합체보다 FITC 덱스트란의 훨씬 빠른 방출을 보였다(10일 동안 70%).
도 5에 도시된 바와 같이, 이중블록 공중합체 열적 겔로부터 FITC 덱스트란의 지속적인 방출은 이중블록 공중합체 농도가 증가함에 따라 더욱 두드러졌다. 농도가 30에서 40 wt%로 증가함에 따라, FITC 덱스트란 4000 방출이 더욱 지속되었다(30 wt%와 40 wt%에서 각각, 10일간 30%와 24%). 특히, 최초 1일 방출에서 현저한 폭출(burst)이 관찰되지 않았다(10% 이하). 중합체 농도가 30에서 40%로 증가함에 따라, 4시간 내에 FITC 덱스트란 4,000의 초기 폭발적인 방출이 5.6%에서 3.0%로 현저하게 감소하였다(도 5-a). 삼중블록 공중합체 열적 겔과 비교하여, 이중블록 공중합체 겔은 초기 폭출에서 눈에 띄는 감소를 보였다. 30%의 중합체 농도에서, 삼중블록 공중합체(BAB 구조) 겔로부터 FITC 덱스트란 4,000의 초기 폭발적인 방출은 24%인 반면, 이중블록 공중합체 겔로부터 방출은 4시간 동안 단지 6%이었다(도 5-b).
FITC 덱스트란의 방출 프로필(release profile)은 또한, 2가지 상이한 이중블록 공중합체를 혼합함으로써 조절되었다(도 5-c). 겔화 온도가 상이한 2가지 상이한 이중블록 공중합체의 혼합물은 FITC 덱스트란 4,000의 상이한 방출 동역학을 보인다. 더욱 높은 겔화 온도를 갖는 이중블록 공중합체가 혼합되면, 겔 매트릭스로부터 FITC 덱스트란의 방출이 용이해진다. 이러한 결과는 상이한 겔 특성을 갖는 2가지 상이한 이중블록 공중합체의 혼합이 방출 동역학과 겔화 온도의 조절에 유용할 수 있음을 명확하게 지시한다.
이런 이유로, 장기간 동안 이중블록 공중합체 열적 겔로부터 지속적인 약제 방출이 본 실시예에 의해 분명하게 확립되고 예증되었다.
상기 설명은 당업자가 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 수용액을 형성하는 AB 유형 이중블록 공중합체를 제조하고 약제 전달 분야에 이들을 이용할 수 있도록 한다. 이중블록 공중합체의 수용액으로부터 형성된 하이드로겔의 기능성을 입증하기 위하여 분자량 40,000과 4000의 FITC 덱스트란의 통제된 전달이 실시예에서 예시되긴 했지만, 이러한 설명은 생물분해성 블록 공중합체 내로 적하될 수 있는 모든 약제를 제시하지는 않는다. 명백하게, 다양한 치료제 부류의 다른 약제가 본 발명의 명세서에 기술된 이중블록 공중합체의 수용성 조성물로부터 전달에 적합하다. 제조될 수 있고 중요한 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 모든 이중블록 공중합체가 구체적으로 제시되지는 않았다. 하지만, 아래의 특허청구범위 및 이의 기능적 등가물에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 다양한 개변이 가능함은 당업자에게 명백하다.

Claims (11)

  1. i) 생물분해성 폴리에스테르, 생물분해성 폴리에스테르 아마이드, 생물분해성 폴리에테르 에스테르, 생물분해성 폴리우레탄, 생물분해성 폴리에스테르 우레탄, 생물분해성 폴리카보네이트, 폴리에스테르 카보네이트에서 선택되는 61 내지 85 wt%의 생물분해성, 소수성 A 블록;
    ii) 50 달톤 내지 5000 달톤 범위의 수평균 분자량(number average molecular weight)을 보유하는 단일기능성 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 15 내지 39 wt%의 생체적합성, 친수성 B 블록을 포함하는 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체에 있어서, 상기 이중블록 공중합체는 450 달톤 내지 15000 달톤 범위의 수평균 분자량을 보유하고 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 것을 특징으로 하는 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체.
  2. 제 1항에 있어서, 생물분해성, 소수성 A 블록은 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, p-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥소노산, γ-부티로락톤, γ-하이드록시 낙산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드로옥시낙산, 말산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성되는 것을 특징으로 하는 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체.
  3. 제 1항에 있어서, 이중블록 중합체에서, 각 소수성 A 블록은 500 달톤 내지 5000 달톤의 수평균 분자량을 보유하고, 각 친수성 B 블록은 350 달톤 내지 2000 달톤의 수평균 분자량을 보유하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체.
  4. 제 3항에 있어서, 이중블록 중합체에서, 각 소수성 A 블록은 1000 달톤 내지 4000 달톤의 수평균 분자량을 보유하고, 각 친수성 B 블록은 500 달톤 내지 800 달톤의 수평균 분자량을 보유하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체.
  5. 가역성 열적 겔화 특성을 나타내고 수상(aqueous phase)으로 구성되는 수용성 생물분해성 중합성 약제 전달 조성물에 있어서, 상기 수상은
    (a) 효과량의 약제;
    (b) 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 따른 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체를 균질하게 내포하는 것을 특징으로 하는 수용성 생물분해성 중합성 약제 전달 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 조성물에서 이중블록 중합체 함량은 3 내지 50wt%이고, 조성물에서 약제 함량은 0.01 내지 20wt%인 것을 특징으로 하는 수용성 생물분해성 중합성 약제 전달 조성물.
  7. 서방 형태로 약제를 온혈 동물에 투여하는 방법에 있어서,
    (1) 가역성 열적 겔화 특성을 나타내고 수상(aqueous phase)으로 구성되는 수용성 생물분해성 중합성 약제 전달 조성물을 제공하고, 상기 수상은
    (a) 효과량의 약제;
    (b) 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 따른 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체를 균질하게 내포하고:
    (2) 상기 이중블록 공중합체의 겔화 온도 미만의 온도에서 상기 조성물을 액체로서 유지하고;
    (3) 상기 조성물을 액체로서 온혈 동물에 투여하고, 상기 조성물의 온도가 상기 동물의 체온에 의해 상기 이중블록 중합체의 겔화 온도 이상으로 상승함에 따라 겔이 형성되는 것을 특징으로 하는 약제 투여 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 투여는 비경구, 안구, 국소, 흡입, 경피, 질, 협측, 경점막, 경요도, 직장, 비강, 구강, 폐 또는 귀 수단으로 달성되는 것을 특징으로 하는 약제 투여 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 조성물에서 이중블록 공중합체 함량은 3 내지 50wt%이고, 조성물에서 약제 함량은 0.01 내지 20wt%인 것을 특징으로 하는 약제 투여 방법.
  10. 약제의 용해도를 강화시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 수용성 생물분해성 중합성 약제 전달 조성물에 상기 약제의 효과량을 균질하게 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 수용성 조성물은 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 따른 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체를 균질하게 내포하는 수상(aqueous phase)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 용해도 강화 방법.
  11. 약제의 안정성을 강화시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 가역성 열적 겔화 특성을 나타내는 수용성 생물분해성 중합성 약제 전달 조성물에 상기 약제의 효과량을 균질하게 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 수용성 조성물은 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 따른 생물분해성 AB 유형 이중블록 공중합체를 균질하게 내포하는 수상(aqueous phase)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 안정성 강화 방법.
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