CN1161396C - 具有可逆热胶凝性能的可生物降解的低分子量三嵌段聚酯聚乙二醇共聚物 - Google Patents

具有可逆热胶凝性能的可生物降解的低分子量三嵌段聚酯聚乙二醇共聚物 Download PDF

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Abstract

公开了一种具有可逆热胶凝性能的平均分子量约2000至4990的由主要量的疏水性A聚合物嵌段和次要量的亲水性B聚合物嵌段组成的可生物降解ABA-或BAB-类三嵌段共聚物，所述疏水性A聚合物嵌段由可生物降解的聚酯构成，所述亲水性B聚合物嵌段由聚乙二醇(PEG)组成。有效浓度的三嵌段聚合物和药物可均匀含于水相中形成药物输送组合物。在温度低于三嵌段聚合物的胶凝温度时，组合物为液体，在温度为或高于三嵌段聚合物的胶凝温度时，组合物为凝胶或半固体。该组合物可以液体形式通过肠胃外、眼睛内、表皮、经眼、阴道、颊、透壁、肺、尿道、直肠、鼻、口或耳对热血动物给药，该组合物在体温时为凝胶。该组合物还可以凝胶形式给药。药物可以控制速率从凝胶中释放，该凝胶可生物降解为无毒产品。药物的释放速度可通过改变各种参数如三嵌段聚合物的疏水/亲水组分含量、聚合物浓度、分子量和多分散性调节。由于三嵌段聚合物是两性的，因此它在组合物中起到提高药物溶解度和/或稳定性的作用。

Description

具有可逆热胶凝性能的可生物降解的低分子量 三嵌段聚酯聚乙二醇共聚物
本发明涉及具有高疏水嵌段重量百分比(至少50％)的水溶性低分子量热敏感可生物降解共聚物，和其在肠胃外、眼睛内、表皮、经皮、阴道、颊、经粘膜、肺、尿道、直肠、鼻、口或耳给药中的用途。本发明使采用基于可生物降解的聚酯和聚乙二醇(PEG)嵌段的热敏感可生物降解三嵌段聚合物成为可能(将在下面详细描述)。该体系是基于下列发现：仅特定的具有相当低分子量和相当高疏水嵌段聚合物含量的这种嵌段共聚物以在或约5℃或25℃的水中的透明溶液形式存在，但当温度升至约体温(对于人类通常为约37℃)时，它们自发相互作用形成含捕集于凝胶网内的高百分比水且基本上不溶于水的半固态水凝胶(即凝胶)。
背景技术和现有技术概述
最近，由于重组DNA或其它技术上的进展，对各种治疗应用有效的很多肽/蛋白质药物已推向市场。然而，多肽或蛋白质，因其分子量高、被胃肠道酶降解和在体内的半衰期短，因此被限于通过静脉内或肌肉内和皮下注射这样的途径进行肠胃外给药。很多肽类药物在常规液体载体中的溶解度和/或稳定性有限，因此难以配制和给药。此外，在很多情下，要求各种给药方式获得更长时间的预期疗效。此类多肽或蛋白质的长时间的控制释放，对于提供这些药物的实际施用和利用生物高技术衍生的药物是重要的。另一问题是病人顺从性。常常难以使病人遵守处方剂量规定，特别是当处方用于慢性病和药物具有严重副作用时。因此，特别需要提供一种用于以控制速率在持续时间内释放药物(特别是多肽和蛋白质药物)而无上述问题的体系，以优化疗效、最大限度地降低副作用并由此提高疗效和增加病人的顺从性。
已对用于长期治疗不同疾病的负载药物的聚合物载体和药剂形式进行了研究。聚合物的一个重要性能是可生物降解性，即该聚合物可在与释放药物同时或在所有药物都释放后在体内分解或降解为无毒组分。此外，用于加工装置和加载药物的技术、工艺、溶剂和其它添加剂应得到对病人安全、最大限度地降低对周围组织的刺激且为药物的相容介质的药剂形式。目前，可生物降解的可植入缓释装置由固体聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸、或乙醇酸与乳酸的共聚物加工。由于这些药物是疏水性的，因此用这些材料进行药物加载和装置加工需要有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿、乙酸或二甲基甲酰胺。由于某些溶剂具有毒性，因此在进行此工艺后需要进行充分干燥。在很多情况下，最终的聚合物装置被加工为植入程序所需的不同固态形状(例如球形、厚片或棒状)，此固态形状常常导致损伤组织。
目前，几乎没有可用于缓释药物(包括肽和蛋白质药物)的合成或天然聚合物材料，原因在于严格控制的顺从要求，如生物相容性、具有清楚确定的降解途径和降解产品的安全性。考虑到可接受的毒性和临床数据，最广泛研究和开发的可生物降解聚合物是脂族聚(α-羟基酸)，如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚乙醇酸(PGA)及其共聚物(PLGA)。这些聚合物可市购。且目前被用作生物吸收性缝合。用于缓释醋酸亮丙瑞林的一种FDA批准的体系，Lupron DepotTM也是基于PLGA共聚物的。Lupron DepotTM由可注射的微球构成，该微球在长时间(约30天内)释放醋酸亮丙瑞林，以治疗前列腺癌。基于这种使用经历，PLGA共聚物已成为在最初设计使用可生物降解载体的肠胃外缓释给药体系中选用的材料。
尽管已获得一些有限的成功，然而这些聚合物其物化性能和加工方法上还存在一些问题。亲水性高分子，如多肽不容易扩散于聚交酯的疏水性基质或膜内。使用PLA和PLGA的药物加载和装置加工需要毒性有机溶剂，且固态药剂形式会机械诱导组织刺激。
A.S.Sawhney和J.A.Hubbell，生物医学材料研究期刊(J.Biomed.Mat.Res.)24，1197-1411(1990)，合成了在体内迅速降解的D，L-丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元聚合物。例如，60％乙交酯、30％丙交酯和10％ε-己内酯的三元聚合物组成显示半衰期为17天。该材料的亲水性通过与泊咯沙姆(poloxamer)表面活性剂(Pluronic F-68)共聚而提高。这种泊咯沙姆为包括约80wt％相当高疏水聚(氧亚丙基)嵌段和20wt％亲水性聚(氧亚乙基)嵌段的嵌段共聚物。与泊咯沙姆共聚形成更强且部分结晶的材料，该材料在生理温度(例如37℃)的水中机械稳定。与基础聚合物相比，该聚合物的半衰期稍有提高。然而，已知泊咯沙姆型表面活性剂不能生物降解。
用作可注射或可植入聚合物药物输送装置的最佳材料应可生物降解，与亲水性或疏水性药物相容，可用简单的安全溶剂如水加工，且在给药后不需要另外的聚合或其它共价键形成反应。
可在水溶液中加工的一种体系为上述的并以商品名PluroincTM出售的一类嵌段共聚物。这些聚合物由两种不同的聚合物嵌段，即组成聚(氧亚乙基)-聚(氧亚丙基)-聚(氧亚乙基)三嵌段的亲水性聚(氧亚乙基)嵌段和疏水性聚(氧亚丙基)嵌段构成。这些三嵌段共聚物吸收水形成显示可逆热胶凝性能的凝胶。然而，该PluroincTM不能生物降解，同时该凝胶的性能和这些凝胶带来的药物释放动能(非常快)已证明不适用，需要实质性改进。
急需可用于将水溶性多肽药物引入溶液中的亲水性可生物降解材料。A.S.Sawhney等人，高分子(Macromolecules)，Vol 26，No.4，581-589(1993)合成了具有聚乙二醇中心嵌段的大单体，用α-羟基酸的低聚物如低聚(D，L-乳酸)或低聚(乙醇酸)扩链，并用丙烯酸酯基团封端。通过使用无毒光引发剂，这些大单体可在可见光下迅速聚合。由于这些大单体具有多个官能团，因此聚合导致形成交联凝胶。该凝胶通过低聚(α-羟基酸)区域水解为聚乙二醇、该α-羟基酸和低聚(丙烯酸)而降解，降解速率可通过合适选取低聚(α-羟基酸)调节为1天至4个月。但是，在该体系中，要使用另一种组分-光引发剂，以及另外的共价键形成光交联反应。由于人与人之间的皮肤厚度和不透明性差别，因此采用这种方法会导致人与人之间极为可变的表现。
Okada等人，日本专利2-78629(1990)，通过聚(乳酸)(PLA)或聚(乳酸)/乙醇酸(PLGA)与聚乙二醇的酯基转移合成了可生物降解的嵌段共聚物材料。其分子量对于PLGA为400至5,000，对于PEG为200至2,000。将该混合物在100℃至250℃下加热1至20小时。该产品可与水混溶并形成水凝胶。然而它在高于室温的水中沉淀。换言之，水溶性和共聚体链之间的相互作用随温度而变化。此聚合物下述Churchill专利中描述的聚合物类似，被用作水分散体或模塑为用于植入的固体块。该专利未说明这种聚合物显示可逆热胶凝性能，因此必须以聚合物溶液而不是胶态悬浮液形式注射。
T.Matsuda，ASAIO Journal，M512-M517(1993)用可生物降解的聚合物凝胶输送有效肽基抗增生剂、angiopeptin，当患病的脉管被人工移植物取代或用血管内装置处理时防止出现肌肉内膜增生。将由聚(乳酸)和聚乙二醇(PLA-PEG)链段构成的嵌段共聚物的高粘稠液体用作可现场涂布的药物载体。这些材料由Taki Chemical Co.，Ltd.，Hyogo，Japan提供。当凝胶保持于37℃时缓冲溶液中时，在活体外观察到angiopeptin在数周内从由0.5g PLA-PEG和0.5mg angiopeptin组成的聚合物凝胶中缓慢释放。未观察到angiopeptin很早突然释放。基于这些结果，自可生物降解的聚合物凝胶中局部持续释放的angiopeptin涂敷于体内的受伤脉管上，在理论上是有效的。
L.Martini等人，J.Chem.Soc.，Faraday Trans.，90(13)，1961-1966(1964)，通过引入疏水性聚(ε-己内酯)合成非常低分子量的ABA型三嵌段共聚物，已知引入的聚(ε-己内酯)在体外通过酯键水解断裂的方式降解，还报道了PCL-PEG-PCL嵌段共聚物的溶液性能。当慢慢加热嵌段共聚物水溶液时，肉眼观察到混浊。2wt％共聚物水溶液的浑浊点对于PCL-PEG-PCL(450∶4000∶450)和PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)分别为65℃和55℃。在临界浓度和温度范围25℃时13％至80℃时30％下，在冷却PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)溶液时观察到可逆胶凝。在将溶液进一步冷却至0℃时观察到较低的凝胶/溶胶转变。PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)在体外的降解速率非常低。在16周后(从GPC)观察到摩尔质量降低约20％。如此低降解对于实际药物输送附形剂不足。
Churchill等人，US 4,526,938和4,745,160描述了可自分散或可制备成可自分散水溶液的共聚物。这些共聚物为由疏水性A-嵌段如聚丙交酯(PLA)或丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)构成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物，分子量低于5000是最基本的。此外，未给出不使用有机溶剂和亲水性B-嵌段如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮的非高分子量ABA型聚合物。为在不使用有机溶剂下使其自分散于水中。这些聚合物优选必须含多于50wt％的亲水性(B-嵌段)组分(与疏水性(A嵌段)组分相比)，或为其中疏水性组分(A嵌段)具有平均分子量低于5,000的共聚物。尽管提及具有平均分子量低达1000的聚合物，但未直接教导使用这些聚合物，或具有疏水性聚合物含量至少50wt％的ABA型聚合物。未指出在不使用有机溶剂下这些嵌段共聚物可在任何温度下溶于水溶液中，也未提及药物/聚合物可以溶液形式给药。相反，公开了以聚合物胶态悬浮液形式给药，或将药物/聚合物分散体冷冻干燥为粉末，并通过压塑加工形成适合用作可植入贮存配方形式的固体。含水药物/聚合物悬浮体或分散体为两相体系，其中分散的聚合物相悬浮于连续水相中。这些分散体不适用于其中需要无菌过滤法除去细菌或其它毒性颗粒的情形，因为任一此类方法也会除去药物/聚合物颗粒并导致低疗效(subtherapeutic)剂量。在Churchill等人的专利中不包括可溶于水和热胶凝的ABA型嵌段共聚物。
从上面的讨论中，注意到已知的热可逆凝胶(例如PluronicsTM)本身不适合用作药物输送体系。尽管存在具有可逆热胶凝性能的嵌段共聚物，但这些凝胶缺少控制药物在持续时间内释放所需的重要特性，且存在毒性或因其不可生物降解带来的生物相容性问题。因此，尽管普遍认为可逆热胶凝性能是唯一的和潜在的特别适合用于药物输送领域的性能，但还必须开发一种具有活性体系所需的性能的体系。
本发明目的和概述
本发明的一个目的是提供可生物降解的，显示可逆热胶凝性能即在低温下以液体溶液形式存在、在生理相关温度下可逆形成凝胶，并提供良好药物释放特性的低分子量三嵌段共聚物药物输送体系。
本发明的另一目的是提供一种用于亲水性和疏水性药物、肽和蛋白质药物、激素、基因/核酸、低聚核苷酸和抗癌药剂肠胃外给药的药物输送体系。
本发明的再一目的是提供可生物降解聚合物基质中的药物的肠胃外给药方法，由此导致在体内形成凝胶贮存，药物自该凝胶贮存物中以控制速率释放。
本发明的这些目的和其它目的可借助具有平均分子量约2000至4990的由约51至83wt％疏水性A聚合物嵌段和约17至49wt％亲水性B聚合物嵌段组成的可生物降解ABA-或BAB-类嵌段共聚物实现，所述疏水性A聚合物嵌段包括可生物降解的聚酯，所述亲水性B聚合物嵌段由聚乙二醇(PEG)组成。可生物降解聚酯优选由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸的单体合成，和为其共聚物。可生物降解聚酯更优选由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸的单体合成，和为其共聚物。可生物降解聚酯最优选由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸的单体合成，和为其共聚物。
聚乙二醇(PEG)某些时候又称为聚(环氧乙烷)(PEO)或聚(氧亚乙基)，这些术语对于本发明可交换使用。
在疏水性A嵌段中，乳酸酯的含量为约20至100mol％，优选约20至80mol％，最优选约50至80mol％。乙交酯含量为约0至80mol％，优选约20至约80mol％，最优选约20至50mol％。
本发明的另一些目的和优点由下面的概述和构成本发明各种实施方案的详细描述变得显而易见。
本发明中使用的如下术语应具有规定的含义：
“肠胃外”应指肌肉内、腹膜内、腹部内、皮下，及适宜的静脉内和动脉内。
“胶凝温度”是指可生物降解嵌段共聚物进行可逆热胶凝的温度，即低于该温度该嵌段共聚物溶于水和高于该温度该嵌段共聚物进行相转化使粘度升高或形成半固体凝胶的温度。
术语“胶凝温度”和“可逆热胶凝温度”等对于胶凝温度应交换使用。
“聚合物溶液”、“水溶液”等，当用于指在该溶液中所含的可生物降解嵌段共聚物时，应指具有以功能浓度溶于其中的该嵌段共聚物的、并保持温度低于该嵌段共聚物胶凝温度的水基溶液。
“可逆热胶凝”是指这样一种现象：随着溶液温度升至高于共聚物的胶凝温度，嵌段共聚物溶液自发升高粘度并在很多情况下转化为半固体。对于本发明，术语“凝胶”包括半固体凝胶状态和在高于共聚物胶凝温度下存在的高粘度状态。当冷却至低于胶凝温度时，该凝胶自发可逆变化重新形成低粘度溶液。这种溶液与凝胶之间的循环可无限制重复，因为溶胶/凝胶转化不涉及聚合物体系化学组成的任何变化。形成凝胶的所有相互作用性质上是物理相互作用，并不涉及共价键的形成或断裂。
“药物输送液体”或“具有可逆热胶凝性能的药物输送液体”应指含适合用于对热血动物给药的药物(药物本身可以溶解或为胶体状)的聚合物溶液，当温度升至或高于嵌段共聚物的胶凝温度时，该溶液形成胶化的药物贮存体。
“贮存体”是指对热血动物给药后的药物输送液体，该液体已在温度升至或高于胶凝温度时形成凝胶。
“凝胶”是指当“聚合物溶液”或“药物输送液体”的温度升至或高于嵌段共聚物的凝胶温度时自发出现的半固体相。
“含水聚合物组合物”是指由具有其中均匀含有药物和可生物降解嵌段共聚物的水相构成的药物输送液体或凝胶。在温度低于胶凝温度时，共聚物可溶于水相中且组合物为溶液。在温度为或高于胶凝温度时，该共聚物固化形成具有水相的凝胶，且组合物为凝胶或半固体。
“可生物降解”是指该嵌段共聚物可在体内化学分解或降解形成无毒组分。降解速率可与药物释放的速率相同或不同。
“药物”应指具有生物活性并适合或用于治疗目的的任何有机或无机化合物或物质。在更宽的药物定义中包括蛋白质、激素、抗癌药、低聚核甙酸、DNA、RNA和基因治疗药物。
“肽”、“多肽”、“低聚肽”和“蛋白质”当指肽或蛋白质药物时应可交换使用，且应不受分子量、肽序列或长度、生物活性或治疗用途领域限制，除非另有说明。
“丙交酯-乙交酯”共聚物或“PLGA”应指衍生自乳酸和乙醇酸缩合共聚，或由α-羟基酸前体如乙交酯或丙交酯开环聚合形成的共聚物。术语“丙交酯”、“乳酸酯”、“乙交酯”和“羟乙酸酯”可交换使用。
“聚(丙交酯)”或“PLA”应指衍生自乳酸缩合或通过丙交酯开环形成的聚合物。术语“丙交酯”和“乳酸酯”可交换使用。
“可生物降解的聚酯”是指任何可生物降解的聚酯，优选由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸的单体合成，和为其共聚物。
因此，本发明基于发现ABA-或BAB-型嵌段共聚物，其中A-嵌段为包括可生物降解的聚酯的相对疏水的A聚合物嵌段，嵌段B为包括聚乙二醇(PEG)的相对亲水的B聚合物嵌段，该嵌段共聚物具有疏水含量约51至83wt％，整个嵌段共聚物的分子量为约2000至4990，该共聚物在低温下显示水溶性，并在哺乳动物生理体温下进行可逆胶凝。在如此高疏水含量下，意想不到的是该共聚物是水溶性的。一般教导具有疏水含量超过50wt％的任何聚合物基本上不溶于水，当加入特定量的有机助熔剂时，若溶解，也只是有限地溶于水体系中。
因此，本发明的基础是使用具有疏水或“A”嵌段链段和亲水或“B”嵌段链段的嵌段共聚物。通常该嵌段共聚物为ABA-或BAB-型三嵌段共聚物。然而，该嵌段共聚物也可以是具有重复BA或AB单元的多嵌段共聚物，由此构成A(BA)n或B(AB)n共聚物，其中n为2至5的整数。
ABA和BAB型三嵌段共聚物都可通过开环聚合，或根据US5,702,717和共同未决US专利申请08/943,167(申请日10/3/97)和09/164,865(申请日10/1/98)中公开的反应流程进行缩聚合成，这些文献这里作为参考全部引入。
具有本发明公开的实用性的嵌段共聚物满足表1概列出的标准，即具有导致嵌段共聚物显示所需的热可逆胶凝行为的所述范围内的组成分布。为公开分子量参数，所有报道的分子量值都基于通过NMR或GPC(凝胶渗透色谱)分析技术的测量值。报道的平均分子量和数均分子量分别通过GPC和NMR测定。报道的乙交酯/丙交酯比例由NMR数据计算。GPC分析在使用RI检测器和氯仿作为溶剂的用PEG校准的StyragelHR-3柱子上进行，或在使用RI检测器和氯仿作为溶剂的用PEG校准的Phenogel混合床与Phenogel 500A柱子结合物上进行。NMR谱在Bruker 200MHz仪器上在CDCl3中进行。
                   表1
  总重均分子量：2000至4990
       PEG含量：17至49wt％
    总聚酯含量：51至83wt％
    乳酸酯含量：20至100mol％
羟基乙酸酯含量：0至80mol％
          性能：在低于胶凝温度时可溶于水
                在高于胶凝温度时为凝胶
包括聚酯的可生物降解的疏水A聚合物嵌段由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸的单体合成，或为其共聚物。由表1中给出的A和B聚合物嵌段的总分子量和重量百分比计算，并假设在ABA三嵌段共聚物中的各A嵌段或在BAB三嵌段共聚物中的各B嵌段的重均分子量基本上相同，聚合A嵌段的平均分子量为约600至3000。
通过类似计算，亲水性B嵌段链段优选为具有平均分子量约500至2200的聚乙二醇(PEG)。
ABA和BAB型三嵌段共聚物都可通过开环聚合，或根据US5,702,717和共同未决US专利申请08/943,167(申请日10/3/97)中公开的反应流程进行缩聚合成，这些文献这里作为参考全部引入。例如B(PEG)嵌段可通过酯或氨基甲酸酯键等与A嵌段(聚酯)偶联。若单官能亲水性B嵌段在偶联剂如异氰酸酯存在下与双官能疏水A嵌段的任一末端偶联，则可采用缩聚和开环聚合。此外，偶联反应可在用活化剂如羰基二咪唑、丁二酸酐、N-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸对硝基苯基酯等活化官能团后发生。
亲水性B-嵌段由合适分子量的PEG形成。PEG因其独特的生物相容性、亲水性、溶剂化性能和从病人体内快速清除而被选作亲水的水溶性嵌段。
疏水性A嵌段因其可生物降解、可生物相容和溶剂化性能而被使用。这些疏水性可生物降解聚酯A-嵌段在体内和体外可生物降解是公知的，降解产品是天然存在的化合物，这些化合物容易被病人身体代谢和/或清除。
令人吃惊的是，与亲水性PEG B-嵌段相比，疏水聚酯A-嵌段的总重量百分比高，例如为约51至83wt％，最优选约65至78wt％，然而，获得的三嵌段聚合物保持合适的水溶性和可逆热胶凝性能。意想不到地发现，具有如此大比例的疏水组分的嵌段共聚物在低于室温，如冰箱温度(5℃)下是水溶性的。据信，这种合适的溶解特性通过使整个三嵌段共聚物保持约2000至4990的整体低分子量而成为可能。因此，制备具有热可逆胶凝性能的水溶性可生物降解嵌段共聚物，其中亲水B嵌段构成共聚物的约17至49wt％，而疏水A嵌段构成共聚物的约51至83wt％。在一个优选的实施方案中，A-嵌段(聚酯)可占共聚物的约65至78wt％，PEG B-嵌段可包括共聚物的约22至35wt％。此外，整个三嵌段共聚物的优选总平均分子量为约2800至4990。
可将嵌段共聚物在温度低于胶凝温度时溶解的浓度作为功能浓度。一般而言，可使用浓度低至3％和高达约50wt％的嵌段共聚物浓度，该浓度仍为功能浓度。但是，浓度范围优选为约5-40％，最优选为约10-30％。为获得共聚物的有效相转变，要求特定的最低浓度，例如3wt％。在较低浓度范围下，相转变会导致形成弱凝胶。在较高浓度时，形成强凝胶网。
在低于胶凝温度下可将可生物降解的共聚物和/或蛋白质药物，和/或其它类药物的混合物制成共聚物的水溶液形式，由此形成药物输送液体，其中药物可部分或完全溶解。当药物部分溶解，或当药物基本上不溶解时，药物以胶态如悬浮液或乳液形式存在。将此药物输送液体进行肠胃外、表皮、经皮、经粘膜给药，吸入或插入腔体，例如通过眼睛、阴道、尿道、直肠、鼻、口、颊、肺或耳对病人给药，其中该药物输送液体会发生可逆热胶凝，因为体温高于胶凝温度。
该体系会造成最小的毒性和对周围组织的最小机械刺激，原因在于这些材料的生物相容性和凝胶的柔顺性，并且该体系会在给定时间期间完全生物降解为乳酸、乙醇酸和其它相应的单体。药物释放、凝胶强度、胶凝时间和降解速率可通过合适设计和制备各种共聚物嵌段，即通过改变A-嵌段和B-嵌段的重量百分比、乳酸和乙醇酸的mol百分比、及ABA或BAB三嵌段共聚物的分子量和多分散性控制。药物释放还可通过调节聚合物在药物输送液体中的浓度控制。
将由含溶解的药物或悬浮液或乳液形式的药物的嵌段共聚物溶液构成的药剂形式对身体给药。随着配方温度升至体温，此配方因嵌段共聚物的可逆热胶凝性能自发胶化，形成药物贮存体。对多少药物可加载入配方中的唯一限制是一个函数，即药物载负量可增加至直到共聚物的热胶凝性能不利影响至不可接受的程度，或直到配方的性能不利影响至使配料给药非常困难这样的程度。一般而言，预期在大多数情况下，药物构成配方的约0.01至20wt％，更通常约0.01至10wt％。这些药物加载范围并不限制本发明。只要功能保持，在此范围外的药物加载量也落入本发明范围内。
本发明组合物的一个显著优点在于嵌段共聚物具有提高很多药物溶解性的能力。疏水A嵌段和亲水B嵌段组合使该嵌段共聚物具有两亲性，因此，它大体起到具有亲水性和疏水性的皂或表面活性剂的作用。令人吃惊的是大多数(尽管并非全部)药物的药物溶剂化程度，因为嵌段共聚物的主组分是疏水性A-嵌段组分。然而，正如上面讨论的，尽管疏水聚合物嵌段为主组分，但该嵌段共聚物为水溶性的，并且已发现当与嵌段共聚物的水相结合时，药物的溶解性还会升高。
本发明组合物的另一优点是嵌段共聚物可提高很多药物的化学稳定性。当药物存在于嵌段共聚物中时，已观察到导致药物化学不稳定的药物降解的各种机理被抑制。例如，与在有机助溶剂存在下这些相同药物的特定水溶液相比，帕尼特西和环孢菌素A在本发明含水组合物中基本上是稳定的。这种对帕尼特西和环孢菌素A的稳定性效果只是对很多其它药物可达到的效果示例性说明。
在某些情况下，加载药物的聚合物可以凝胶态而非溶液形式给药。胶凝是在给药前将加载药物的聚合物溶液温度升至聚合物胶凝温度以上的结果，或可通过在给药温度下将聚合物在溶液中的浓度提高至饱和浓度以上引起，或者可通过将可造成溶液胶化的添加剂加入聚合物溶液中引起。无论何种情况，如此形成的凝胶都可通过肠胃外、表皮、经皮、经粘膜给药，吸入或插入腔体，例如通过眼睛、阴道、颊、尿道、直肠、鼻、口、肺或耳给药。
本发明适用于所有类型的生物活性试剂和药物，包括核酸、激素、抗癌药，并且它通常提供输送多肽和蛋白质的有效方式。很多不稳定的肽和蛋白质药物可适合配制入本发明的嵌段共聚物中，并可受益于这里描述的可逆热胶凝方法。尽管不特别限于如下物质，但药物上合适的多肽和蛋白质的例子可选自红细胞生成素、催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、催乳激素、促黄体素释放素、释放激素的黄体化激素(LHRH)、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、生长激素(人、猪、牛等)、生长激素释放因子、胰岛素、生长激素释放抑制因子、高血糖素、白介素-2(IL-2)、干扰素-α，β或γ、促胃液素、四肽胃泌素(tetragastrin)、五肽胃泌素、尿抑胃素、肠促胰液素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、促甲状腺激素释放激素(TRH)、瘤坏死因子(TNF)、神经生长因子(NGF)、粒性白细胞-菌丛刺激因子(G-CSF)、粒性白细胞-巨噬细胞菌丛刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞菌丛刺激因子(M-CSF)、肝素酶、骨形态生长蛋白质(BMP)、hANP、类高血糖素肽(GLP-1)、白介素-11(IL-11)、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢菌素及其合成类似物、改性剂和药物活性碎片，  酶、细胞活素、抗体和菌苗。
对可使用的多肽或蛋白质的唯一限制是一个函数。在某些情况下，还可通过将各种添加剂加入多肽或蛋白质药物的水溶液或悬浮液中，提高多肽和蛋白质的功能或物理稳定性。可使用添加剂，如多醇(包括糖)、氨基酸、表面活性剂、聚合物、其它蛋白质和某些盐。这些添加剂可容易加入嵌段共聚物，然后进行本发明的可逆热胶凝方法。
在蛋白质工程中的进展可提供提高肽或蛋白质的固有稳定性的可能性。尽管这种所得的工程或改性蛋白质考虑到其规则含意可被作为新的实体，但并不改变其在本发明中的适用性。改性的一个典型例子PEGylation，其中多肽药物的稳定性可通过使水溶性聚合物如聚乙二醇与多肽共价结合显著改进。另一例子是通过末端和/或内部加入、消除或取代在本性上或一个或多个氨基酸残基局部对氨基酸序列改性。对稳定性的任何改进可在一次对病人施用药物输送液体后使治疗上有效的多肽或蛋白质在长时间内连续释放。
除了多肽或蛋白质基药物外，可使用所有治疗和医药上可用的其它药物。这些药物描述于诸如Merck Index、Physicians DeskReference和The Pharmacological Basis of Therapeutics这类公知参考文献中。下面简要列出一些仅用于说明目的的具体物质，但应不认为受其限制：抗癌药物如丝裂霉素、博莱霉素、BCNU、卡铂、阿霉素、柔红霉素、甲氨蝶呤、帕尼特西、泰索帝、放线菌素D和喜树碱，抗精神病药如奥氮平和ziprasidone，抗菌剂如头孢西丁，驱虫药如伊维菌素，抗病毒药如阿昔洛韦，免疫抑制剂如环孢菌素A(环状多肽型试剂)、类固醇和前列腺素。
附图的简要描述
本发明的上述和其它目的、特征和优点通过下面结合附图的详细描述显而易见，其中：
图1为说明在不同浓度和温度下研究的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液的胶凝性能的相图。
图2a-2c为说明在不同温度和pH下的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物体外降解的降解图。
图3为说明胰岛素在持续时间内自PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物热凝胶的连续释放图
图4为帕尼特西自PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物热凝胶配料的释放图，显示帕尼特西约50天的累积控制释放。
本发明优选实施方案的详细描述
为说明本发明的优选实施方案，合成由51至83wt％的疏水A-嵌段(聚酯)和17至49wt％亲水性B-嵌段(聚乙二醇“PEG”)组成的各种低分子量ABA嵌段共聚物。本发明目的是制备具有平均分子量约2000至4990的，由各自具有平均分子量约600至2000的两个A嵌段和具有平均分子量约600至2200的一个B嵌段组成的ABA或BAB三嵌段共聚物。各A-嵌段由约20至100mol％乳酸酯和0至80mol％羟乙酸酯组成。
实施例
实施例1
通过开环共聚合成PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物
按照上面给出的反应流程，通过在氮气气氛下在烧瓶中用甲苯(2×75ml)恒沸蒸馏接着在130℃下真空(5mmHg)干燥，使PEG(Mw＝1000)干燥。将丙交酯和乙交酯单体(相应摩尔比3∶1)加入烧瓶中，接着加入辛酸亚锡(0.1wt％)，并将该反应混合物在150℃下在真空(5mm Hg)下加热。反应进程由GPC(凝胶渗透色谱)跟踪。合适时间后，停止反应并将烧瓶冷却至室温。将残余物溶于冷水中，然后加热至70-80℃使形成的聚合物沉淀。滗出上层清液，并将聚合物残余物再次溶于冷水中，然后加热诱导沉淀。重复此溶解接着沉淀过程三次，最后将该聚合物溶于少量水中并冷冻干燥。
所得PLGA-PEG-PLGA共聚物具有重均分子量(Mw)3737、数均分子量(Mn)2928，和Mw/Mn比例1.3。此共聚物显示可逆热胶凝性能，如实施例4中更详细描述的。
实施例2
按照实施例1给出的基本步骤，用相同的PEG(Mw＝1000)，但改变丙交酯和/或乙交酯含量合成其它三嵌段共聚物。这些三嵌段共聚物的性能列于下表中：
             具有可逆热胶凝性能的
             ABA嵌段共聚物例子
  GPC重均分子量     wt％A-嵌段     LA∶GA(mol比例)      可逆热胶凝
  2052     67     75∶25      是
  2800     64     30∶70      是
  3672     73     75∶25      是
  4000     75     100∶0      是
  4133     76     75∶25      是
  4323     77     50∶50      是
  4920     80     75∶25      是
  4990     80     40∶60      是
已注意到，即使当丙交酯(LA)含量在30至100mol％之间变化和乙交酯(GA)含量在0至70mol％之间变化时，上表中列出的所有聚合物都具有热胶凝性能。因此，在本实施例中同时给出PLGA-PEG-PLGA和PLA-PEG-PLA。
实施例3
通过缩合共聚合成PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物
在装有氮气入口、温度计和用于除水的蒸馏头的三颈烧瓶中投入DL-乳酸和乙醇酸(相应摩尔比3∶1)。将该反应混合物在160℃下在氮气下在搅拌下加热：在大气压下加热3小时，然后在减压(5mmHg)下加热。反应进程由GPC跟踪。合适时间后停止反应，将形成的聚合物通过自二氯甲烷溶液加入过量甲醇中沉淀的方式纯化。将该残余物用甲醇研制并在真空(0.05mmHg)下在23℃下干燥。将该PLGA低聚物用GPC、IR和NMR表征。所得PLGA低聚物具有重均分子量(Mw)9900、数均分子量(Mn)5500和Mw/Mn比例1.8。
将PLGA与PEG(Mw＝1000)混合并在烧瓶中在160℃下在氮气气氛下加热。反应进程通过GPC跟踪。合适时间后，停止反应并将烧瓶冷却至室温。将残余物溶于冷水中，然后加热至70-80℃使形成的聚合物沉淀。滗出上层清液，并将残余物再次溶于冷水中，然后加热使聚合物沉淀。重复此溶解接着沉淀过程三次，最后将该聚合物溶于少量水中并冷冻干燥。
所得PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物具有重均分子量(Mw)4043、数均分子量(Mn)2905，和Mw/Mn比例1.4。重均分子量和数均分子量分别通过GPC和NMR测定。丙交酯/乙交酯比例由NMR数据计算。在用PEG校准的S tyragel HR-3柱子上使用RI检测器和氯仿作为溶剂进行GPC分析。NMR光谱在Bruker 200 MHZ仪器上在CDCl3中测定。NMR峰归属证实三嵌段ABA结构。
实施例4
在不同浓度下研究实施例1的ABA三嵌段共聚物的水溶液的胶凝行为。在水中制备9-30wt％的聚合物溶液并观察在温度10℃至60℃下的粘度变化。胶凝定义为当倒转一小瓶聚合物溶液时聚合物溶液不易流动的物理状态。产生作为温度和三嵌段共聚物浓度的聚合物相图(图1)。该新颖的可逆热胶凝行为是显而易见的，并在加热三嵌段共聚物溶液时出现。在生理相关温度(例如37℃)下胶凝特别明显，并形成该体系基本适用于医疗和药物输送目的基础。
实施例5
对在不同温度(-10℃、5℃、23℃和37℃)和不同初始pH(3.0、5.0和7.4)下孵育的23wt％共聚物溶液或凝胶(1ml)，在30周内测定实施例1的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的体外降解。这种三嵌段共聚物的降解和生物降解通过水解引起，并产生乳酸、乙醇酸和PEG作为最终产品。
每周取样(50μl)。将样品冷冻干燥，溶于氯仿中，并按照如上所述通过GPC测定分子量。聚合物降解基本上不依赖于pH3.0至在pH7.4范围内的初始pH，该pH可归因于聚合物水解形成的乳酸和乙醇酸对介质的酸化。热胶化行为同样不依赖于在相同pH范围内的pH。降解在更高温度下更快。产生的降解图如图2a、2b和2c所示。
实施例6
在4周内测定实施例1的聚合物的体内降解。将0.40至0.45ml含23wt％三嵌段共聚物的冷水溶液样品皮下注射入小鼠内。当达到体温时(高于聚合物胶凝温度)，立即形成肉眼明显可见的凝胶块。将样品通过手术修补，并在两周后观察到该凝胶不断变小。在两周与四周之间，注射的三嵌段共聚物的物理状态从凝胶变为凝胶在粘稠液体中的混合物，最后变为不含凝胶的粘稠液体。该液体逐渐被完全吸收。四周时间结束后，在注射点看不到配料。通过显微镜观察，可看到粘稠液体的小痘疱，该小痘疱再过两周后被完全吸收。
实施例7
帕尼特西和环孢菌素A是非常难溶于水的疏水性药物(在水中的溶解度为约4μg/ml)。然而，当这些药物溶于PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的水溶性中时，显示明显较高的溶解度。例如，在20wt％共聚物水溶液中(实施例3的聚合物)，帕尼特西可溶解高达5mg/ml，环孢菌素A可溶解高达2mg/ml。
帕尼特西和环孢菌素A在含水助熔剂溶液中(例如在水/乙腈溶液中)非常不稳定。包含于20wt％PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液(即低于共聚物的胶凝温度)或凝胶(即高于共聚物的胶凝温度)的帕尼特西(在5℃和37℃下)贮存120天后保存＞85％，而环孢菌素A稳定100天以上(5℃)。
实施例8
制备实施例1的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的28wt％水溶液，将已证明对治疗糖尿病有效的肠胃外给药的蛋白质悬浮于该三嵌段共聚物的水溶液中使最终浓度达到5mg/ml。将约2ml此组合物置于平衡至37℃的表玻璃上。该组合物立刻胶化并与表玻璃粘附，于是将其直接放入pH7.4、温度37℃的磷酸盐缓冲溶液中，通过使用UV检测器和梯度洗脱(TFA/乙腈/水流动相)的可逆相HPLC监测胰岛素自凝胶的释放动能。数据图示概列于图3中。胰岛素以连续方式释放约1周。本实施例清楚地建立和说明了三嵌段共聚物热凝胶在一段时间内缓释蛋白质和肽中的用途。
实施例9
向实施例1的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的23wt％水溶液中加入足够的帕尼特西以提供约2.0mg/ml药物。将2ml该溶液倒入表玻璃上并在37℃下平衡。由于温度高于共聚物的胶凝温度，因此在表玻璃上形成凝胶。将该表玻璃放入装有平衡至37℃的释放介质的200ml烧杯中，所述释放介质由含2.4wt％Tween-80和4wt％的Cremophor EL的150ml PBS(pH7.4)组成。搅拌烧杯中的溶液。将烧杯顶部密封以防止蒸发。将整个组件放入37℃的孵化器中。进行三次释放研究。在不同的时间阶段，取出释放介质的5ml等分试样并分析帕尼特西。取出各等分试样后将该PBS溶液用新鲜PBS置换。在1、2、4、8、18和24小时时，然后在24小时间隔时收集样品。图4中给出帕尼特西自凝胶的释放图形。该凝胶配料在约50天内对帕尼特西提供优良的控制。
实施例10
在某一末端使用相同的PEG B-嵌段，但改变聚(丙交酯)和/或聚(乙交酯)含量，合成BAB三嵌段共聚物。将PEG和PLGA通过酯、氨基甲酸酯或酯与氨基甲酸酯组合相互偶联。这些嵌段共聚物的性能列于小表中：
                 具有可逆热胶凝性能的
                 ABA嵌段共聚物例子
    GPC重均分子量     wt％A-嵌段     PLA∶PGA(mol比例)     可逆热胶凝
    4140     70     78∶22     是
    4270     72     78∶22     是
    4580     73     78∶22     是
    4510     73     72∶28     是
上表中列出的所有PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物都具有可逆热胶凝性能。上述三嵌段聚合物的溶胶/凝胶过渡温度分别为36、34、30和26℃。
上面的描述能够使本领域熟练技术人员制备形成具有可逆热胶凝性能的水溶液的ABA(例如PLGA-PEG-PLGA和PLA-PEG-PLA)或BAB(例如PEG-PLGA-PEG和PEG-PLA-PEG)型三嵌段共聚物，并将其用于药物输送领域。尽管为证明由三嵌段共聚物水溶液形成水凝胶的功能在实施例中描述了常规药物(帕尼特西)和蛋白质药物(胰岛素)的缓释，但这些描述并不是对可使用并载入可生物降解共聚物中的所有药物的完全陈述。属于各种类型的治疗试剂的很多其它药物当然也特别适合自本发明说明书中描述的三嵌段共聚物水溶液输送。未具体给出可制备的且显示重要的可逆热胶凝性能的所有嵌段共聚物。然而，本领域熟练技术人员显而易见的是，可在不离开本发明范围的条件下进行各种改性，该范围仅受下面的权利要求和其等同物限定。

Claims (24)

1.一种可生物降解的ABA-或BAB-型三嵌段共聚物，其特征在于所述ABA三嵌段包括：
i)51至83wt％的包括可生物降解聚酯的可生物降解疏水性A聚合物嵌段，和
ii)17至49wt％的由聚乙二醇组成的可生物降解亲水性B聚合物嵌段，
其中所述A-聚合物嵌段包括100至20mol％的丙交酯和0至80mol％的乙交酯；且
其中所述三嵌段共聚物具有平均分子量2000至4990并具有可逆热胶凝性能。
2.根据权利要求1的三嵌段共聚物，其特征在于，所述可生物降解聚酯由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、乙交酯的单体合成，以及其共聚物。
3.根据权利要求2的三嵌段共聚物，其特征在于，所述共聚物为BAB型。
4.根据权利要求2的三嵌段共聚物，其特征在于，所述共聚物为ABA型。
5.根据权利要求3的三嵌段共聚物，其特征在于，在该三嵌段共聚物中，各疏水性A聚合物嵌段具有平均分子量600至3000，各亲水性B聚合物嵌段具有平均分子量500至2200。
6.根据权利要求4的三嵌段共聚物，其特征在于，在该三嵌段共聚物中，各疏水性A聚合物嵌段具有平均分子量600至3000，各亲水性B聚合物嵌段具有平均分子量500至2200。
7.一种由均匀含于其中的有效量的药物和可生物降解ABA-或BAB-型三嵌段共聚物构成的具有可逆热胶凝性能的含水可生物降解聚合物药物输送组合物，其特征在于，所述ABA-或BAB-型三嵌段共聚物为权利要求1-6任何一项所述的三嵌段共聚物，且所述药物为多肽或蛋白质、核酸或基因、激素、抗癌或抗细胞增生药物。
8.根据权利要求7的含水聚合物组合物，其特征在于，所述组合物的三嵌段共聚物含量为3至50wt％。
9.根据权利要求7的含水聚合物组合物，其特征在于，所述药物为选自催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、催乳激素、促黄体素释放素、释放激素的黄体化激素、释放激素的黄体化激素激动剂、释放激素的黄体化激素拮抗剂、生长激素、生长激素释放因子、胰岛素、红细胞生成素、生长激素释放抑制因子、高血糖素、白介素-2、干扰素-α，β或γ、促胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、肠促胰液素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、促甲状腺激素释放激素、瘤坏死因子、神经生长因子、粒性白细胞-菌丛刺激因子、粒性白细胞-巨噬细胞菌丛刺激因子、巨噬细胞菌丛刺激因子、肝素酶、骨形态生长蛋白质、hANP、类高血糖素肽、白介素-11、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢菌素及其合成类似物、改性剂和药物活性碎片，酶、细胞活素、抗体和菌苗的多肽或蛋白质。
10.根据权利要求9的含水聚合物组合物，其特征在于，所述组合物的药物含量为0.01至20wt％。
11.根据权利要求9的含水聚合物组合物，其特征在于，所述多肽或蛋白质选自选自红细胞生成素、释放激素的黄体化激素、释放激素的黄体化激素激动剂、释放激素的黄体化激素拮抗剂、生长激素、瘤坏死因子、神经生长因子、粒性白细胞-菌丛刺激因子、粒性白细胞-巨噬细胞菌丛刺激因子、巨噬细胞菌丛刺激因子、类高血糖素肽、白介素-11、环孢菌素及其合成类似物、改性剂和药物活性碎片。
12.根据权利要求9的含水聚合物组合物，其特征在于，所述多肽或蛋白质为肝炎疫苗，包括其合成类似物、改性剂和药物活性碎片。
13.根据权利要求7的含水聚合物组合物，其特征在于，所述药物为选自睾丸素、雌二醇、黄体酮、前列腺素，及其合成类似物、改性剂和药物等同物的激素。
14.根据权利要求7的含水聚合物组合物，其特征在于，所述药物为选自丝裂霉素、博莱霉素、BCNU、卡铂、阿霉素、柔红霉素、甲氨蝶呤、帕尼特西、泰索帝、放线菌素D、喜树碱，及其合成类似物、改性剂和药物等同物的抗癌药物。
15.根据权利要求14的含水聚合物组合物，其特征在于，所述组合物的药物含量为0.01至20wt％。
16.一种增强药物溶解度的方法，包括将有效量的所述药物掺混入具有可逆热胶凝性能的含水可生物降解聚合物药物输送组合物中，所述含水组合物由其中均匀含有可生物降解ABA-或BAB-型三嵌段共聚物的水相组成，其特征在于，所述ABA-或BAB-型三嵌段共聚物为权利要求1-6任何一项所述的三嵌段共聚物，且所述药物为多肽或蛋白质、核酸或基因、激素、抗癌或抗细胞增生药物。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于，所述组合物的三嵌段共聚物含量为3至50wt％。
18.根据权利要求16的方法，其特征在于，所述药物为选自红细胞生成素、催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、催乳激素、促黄体素释放素、释放激素的黄体化激素、释放激素的黄体化激素激动剂、释放激素的黄体化激素拮抗剂、生长激素、生长激素释放因子、胰岛素、生长激素释放抑制因子、高血糖素、白介素-2、干扰素-α，β或γ、促胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、肠促胰液素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、促甲状腺激素释放激素、瘤坏死因子、神经生长因子、粒性白细胞-菌丛刺激因子、粒性白细胞-巨噬细胞菌丛刺激因子、巨噬细胞菌丛刺激因子、肝素酶、骨形态生长蛋白质、hANP、类高血糖素肽、白介素-11、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢菌素及其合成类似物、改性剂和药物活性碎片，酶、细胞活素、抗体和菌苗的多肽或蛋白质。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于，所述组合物的药物含量为0.01-20wt％。
20.根据权利要求18的方法，其特征在于，所述多肽或蛋白质选自红细胞生成素、释放激素的黄体化激素、释放激素的黄体化激素激动剂、释放激素的黄体化激素拮抗剂、生长激素、瘤坏死因子、神经生长因子、粒性白细胞-菌丛刺激因子、粒性白细胞-巨噬细胞菌丛刺激因子、巨噬细胞菌丛刺激因子、类高血糖素肽、白介素-11、环孢菌素及其合成类似物、改性剂和药物活性碎片。
21.根据权利要求18的方法，其特征在于，所述多肽或蛋白质为肝炎疫苗，包括其合成类似物、改性剂和药物活性碎片。
22.根据权利要求16的方法，其特征在于，所述药物为选自睾丸素、雌二醇、黄体酮、前列腺素，及其合成类似物、改性剂和药物等同物的激素。
23.根据权利要求16的方法，其特征在于，所述药物为选自丝裂霉素、博莱霉素、BCNU、卡铂、阿霉素、柔红霉素、甲氨蝶呤、帕尼特西、泰索帝、放线菌素D、喜树碱，及其合成类似物、改性剂和药物等同物的抗癌药物。
24.根据权利要求23的方法，其特征在于，所述组合物的药物含量为0.01至20wt％。
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