CN102786675B - 一种嵌段高分子及其合成方法和纳米颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种嵌段高分子及其合成方法和纳米颗粒的制备方法。本发明的嵌段高分子，包括依次连接的第一嵌段、第二嵌段和第三嵌段，所述第一嵌段和所述第三嵌段为亲水嵌段，所述第二嵌段为疏水嵌段。与现有技术相比，本发明的嵌段高分子可以有效的屏蔽聚阳离子基因复合物颗粒等阳离子颗粒表面的电荷，排除阳离子颗粒在体内循环的障碍，提高体内循环效率，同时，还可接枝靶向基团，实现体内病变细胞靶向，并有效提高靶向效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种嵌段高分子及其合成方法和纳米颗粒的制备方法。
技术背景
siRNA是一段21－25个碱基对的RNA分子，发现于单细胞生物抵御病毒侵袭的机制。单细胞生物针对入侵病毒的mRNA序列合成出一段与之互补的siRNA，主动结合mRNA，从而阻断病毒的复制。这种与病原体基因一一对应的干扰策略如果用来开发治疗人类疾病的药物，将从根本上改变目前传统的新药发现模式，带来药物治疗技术的革命。siRNA因其独特的靶点特异性、结构可设计性和代谢安全性，成为科学界普遍看好的下一代革命性新药的第一候选。然而，至目前为止，一个高效的体内输送载体的缺乏，却导致siRNA的成药性受到了限制（Castanotto,D.& Rossi,J.J.The promises and pitfalls ofRNA-interference-based therapeutics.Nature 457,426-433(2009).）。而目前用于核酸物质输送的载体多集中在以下几类：（1）物理导入：物理导入法是最先应用的基因导入方法，即采用电穿孔或粒子轰击技术等，将目的基因直接输送至体内或靶位的方法。这些方法无需使用基因载体，但是转染效率普遍很低、操作复杂，对组织的损伤也比较大。（2）病毒载体：目前对于病毒载体研究较多的是慢病毒载体、腺病毒载体，病毒载体虽然有较高的体外转染活性，然而，其免疫原性与易导致突变的缺点为体内输送带来了巨大的安全隐患。（3）非病毒载体：非病毒载体的优势主要在于，在保证预期的转染活性的条件下，可以大大降低病毒载体所带来的免疫原性与诸多炎症反应，其一般为以下几种载体设计：(a)阳离子脂质体；(b)聚阳离子基因载体。而目前研究更多的主要集中于聚阳离子基因载体与阳离子脂质体的修饰，使之适用于基因物质的靶向输送。阳离子脂质体具有较高的体内外转染活性，然而，由于表面的正电荷影响其体内的正常分布，同时，由于选用阳离子脂质，免疫原性与炎症反应在动物试验中也成为不可避免的缺点之一（Gao,K.& Huang,L.Nonviral methods for siRNAdelivery.Molecular pharmaceutics 6,651-658(2008).）。聚阳离子基因载体目前发展已经较为成熟，在诸多文献中已有详尽的报道。此外，在基因输送载体中，较为成功的实例CALANDO Pharmaceuticals公司采用的RONDELTM技术，以与阳离子基因载体连接的环糊精、十二金刚烷为载体材料，以转铁蛋白为靶向基团对基因物质进行包裹递送，以系统给药治疗实体瘤，目前正在临床I期试验中。然而,在结构设计中难以保证靶向基团在结构的表面，而环糊精可以减低毒性,但是此结构增多会降低转染活性,存在一个毒性与转染活性的自身设计矛盾，同时,其连接难以在体内实现无毒化降解（Davis,M.E.The first targeteddelivery of siRNA in humans via a self-assembling,cyclodextrin polymer-basednanoparticle:from concept to clinic.Molecular pharmaceutics 6,659-668(2009).）。
用于治疗的核酸药物载体须以尽可能简单的结构完成以下五个步骤：A）核酸的凝聚、B）核酸对病变细胞的靶向、C）核酸的内吞逃逸、D）核酸在病变细胞浆的释放以及E）载体自身的无毒化代谢。现有技术中，运用人体内源性单体和安全性已知的药物代谢物构建的pH响应性可降解聚阳离子以及其简单的结构高效实现了上述步骤中的A、C、D、E。但是面对病变细胞的多样性（步骤B），其通用性却大为折扣。Polyplex颗粒表面膜的自组装是一项尚未妥善解决的难题。中性磷脂没有吸附于Polyplex表面的化学驱动力。Huang等人1990年代中叶报道的单价负电荷磷脂构建的Lipopolyplex（LPD－II）表面膜的物理稳定性欠佳。其最近报道的两价负电荷磷脂构建的Lipopolyplex虽然大幅改善了表面膜物理稳定性，外表面过多的负电荷可能影响纳米颗粒对于病变细胞的附着。同样，很多研究提出聚阳离子载体与PEG共价连接可使得聚阳离子基因纳米颗粒表面正电荷有效屏蔽，然而，共价连接PEG后，对基因的复合能力却明显受到影响。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种嵌段高分子，以解决现有技术中的Polyplex颗粒表面膜的外表面存在过多的正电荷从而影响Polyplex颗粒对于病变细胞的附着，且靶向效果差的技术性问题。
本发明的第二目的在于提供一种嵌段高分子的合成方法。
本发明的第三目的在于提供一种纳米颗粒的制备方法。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种嵌段高分子，包括依次连接的第一嵌段、第二嵌段和第三嵌段，所述第一嵌段和所述第三嵌段为亲水嵌段，所述第二嵌段为疏水嵌段。
优选地，所述第一嵌段可选自PEG或PEO。
优选地，所述第二嵌段可选自聚乳酸（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚乙交酯-丙交酯共聚物（PLGA）或聚己内酯（PCL）的一种。
优选地，所述第三嵌段选自能提供负电荷的分子或通过化学反应可与能提供负电荷的分子共价连接的化合物。
优选地，所述通过化学反应可与能提供负电荷的分子共价连接的化合物包括多羟基分子，所述多羟基分子可选自甘油、乙二醇、果糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖或木糖醇的一种。
优选地，所述能提供负电荷的分子包括多羧基化合物，所述多羧基化合物可选自苹果酸或柠檬酸。
优选地，还包括靶向基团或荧光分子，所述靶向基团或所述荧光分子与所述第一嵌段连接。
优选地，所述靶向基团可选自蛋白、多肽、抗体或小分子靶向基团的一种或几种。
优选地，所述蛋白可选自转铁蛋白或去唾液酸糖蛋白；所述多肽可选自RGD或胰岛素；所述小分子靶向基团可选自叶酸、生物素或半乳糖的一种。
优选地，所述荧光分子可选自罗丹明、FITC、NBD、cy5.5或FAM的一种。
一种嵌段高分子的合成方法，包括以下步骤：
1）以PEG为引发剂，在Sn(oct)2的催化下，在80~140℃条件下于无水甲苯中引发开环聚合，加入己内酯，反应进行6~24h，合成PEG-PCL嵌段；
2）以草酰氯为连接剂，先将所述步骤1）中合成的PEG-PCL嵌段溶于无水二氯甲烷中，再将PEG-PCL嵌段溶液缓慢逐滴加至草酰氯中，滴加温度为冰浴，滴加完成后恢复至室温，2~12h后抽除溶剂及过量的草酰氯，获得中间产物：羟基端经过酰氯活化的PEG-PCL，而后将中间产物溶解于无水二氯甲烷，再将中间产物溶液逐滴加入由DMF溶解的大量麦芽三糖中，滴加温度为冰浴，滴加完成后恢复至室温，2~12h后减压抽除溶剂，用截留分子量为1000～10000的透析袋透析除去麦芽三糖，透析时间为12~48h，预冻，冻干得到PEG-PCL-Maltotriose嵌段高分子。
一种纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1）将聚阳离子高分子溶于超纯水或无RNase酶水配制成聚阳离子溶液,将核酸药物溶解于超纯水或者无RNase酶水配制成核酸溶液；
2）将所述聚阳离子溶液加入到所述核酸溶液中，反复吹打均匀，室温下孵育，得到polyplexes；
3）将上述的嵌段高分子溶解于超纯水或无RNase酶水中配制成嵌段高分子溶液，将所述嵌段高分子溶液缓慢加入至所述步骤2）制备的polyplexes颗粒中，吹打均匀，静置，使其充分包裹，即可制得由嵌段高分子包裹的纳米颗粒。
优选地，所述核酸药物为DNA或RNA。
与现有技术相比，本发明的嵌段高分子可以有效的屏蔽聚阳离子基因复合物颗粒等阳离子颗粒表面的电荷，排除阳离子颗粒在体内循环的障碍，提高体内循环效率，同时，还可接枝靶向基团，实现体内病变细胞靶向，并有效提高靶向效果。
附图说明
图1为本发明的嵌段高分子结构及合成方法示意图；
图2为本发明的嵌段高分子的核磁谱图；
图3为本发明的嵌段高分子的核磁谱图；
图4为本发明的纳米颗粒的制备示意图；
图5为本发明的纳米颗粒的制备示意图；
图6为本发明的纳米颗粒的荧光共定位法结构验证的示意图；
图7为本发明的纳米颗粒粒径与Zeta电位变化图（其中ABC指未经羧化的嵌段高分子，ABCH指末端经过羧化的嵌段高分子）；
图8为本发明的嵌段高分子的细胞毒性检测示意图；
图9为本发明的纳米颗粒的体内毒性与循环结果示意图；
图10为本发明的嵌段高分子的肿瘤靶向性效果示意图。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明。实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程。但所举实施例并非用于限定本发明的保护范围。
本发明对嵌段高分子与polyplexes所形成的纳米颗粒的理化性质表征方法包括：透射电子显微镜、动态光散射和zeta点位测试。按本方案制备的纳米颗粒的细胞摄取、基因转染和小动物活体成像观察选用的DNA为绿色荧光蛋白质粒；相关的毒性试验选用的细胞是HepG2细胞、Hela细胞、BRL-3A细胞与SMMC-7721细胞；体内分布选用的动物是BALB/c裸鼠。
实施例1嵌段高分子PEG-PCL-maltotriose-COOH的合成方法
嵌段高分子PEG-PCL-maltotriose-COOH的合成路线如图1所示。整个反应在无水无氧的环境中进行，取一定量的PEG、聚己内酯、辛酸亚锡至三颈瓶中，加入现制的无水甲苯，于120℃下搅拌反应24小时，反应完成后加入乙醚沉淀，而后加入二氯甲烷溶解，再用乙醚沉淀，反复三次，得到PEG-PCL嵌段高分子。
而后将PEG-PCL溶解于二氯甲烷中，加入过量草酰氯于反应瓶中，在无水无氧冰浴的条件下将PEG-PCL溶液逐滴加入到反应瓶中，滴加完成后恢复至室温，搅拌，12h后减压抽除剩余的草酰氯，而后加入二氯甲烷溶解末端经过酰氯活化的PEG-PCL，冰浴下将末端经过酰氯活化的PEG-PCL溶液逐滴缓慢的加入过量的麦芽三糖中（溶于少量DMF），反应在无水无氧的条件下进行，滴加完成后恢复到室温，12h后减压抽除溶剂，于截留分子量7000的透析袋中，透析24小时除去未反应的麦芽三糖。预冻，而后于冻干机中冻干得到白色粉末。
将制得的白色粉末溶解于无水二氯甲烷中，加入到过量的草酰氯中，在冰浴中缓慢滴加，滴加完成后恢复至室温，搅拌反应，结束后减压除去过量草酰氯，而后加水水解，于截留分子量为3500的截留离心管中离心除去少量小分子片段，冻干得到终产品。
其1H-NMR图谱如图2、3所示：在1H-NMR图谱(DMSO-d6,400MHz)：其峰归属见图2、图3，其中，化学位移在4-6区间为麦芽三糖羟基氢的峰，而糖环上的骨架氢的峰在化学位移3-4之间，被高分子的峰所掩盖，所以以麦芽三糖的羟基峰作为合成结果的判定。经过羧化的嵌段高分子麦芽三糖的羟基峰部分消失或减弱，指示部分羟基被羧基取代。
实施例2纳米颗粒的制备
取一定量的聚阳离子高分子（以PEI为例）与质粒DNA，由于考察纳米颗粒结构与电荷屏蔽情况，故选用质量比1∶5（pDNA:PEI）制备成polyplexes样品，而后加入嵌段高分子，充分复合。具体步骤见图4、5。
实施例3纳米颗粒的表征
按照上述的制备方法制备的纳米颗粒，通荧光共定位对其进行表征，具体做法如下，将PEI与FITC通过共价键连接，并同时用nile red标记嵌段高分子的疏水PCL嵌段，将制备的荧光颗粒固定在PVA水凝胶中，并通过反复“冷冻-室温”循环进行交联固化，限制颗粒在水平面上的二维运动。观察结果见图6，红色（nile red）和绿色(FITC)在相同位置出现并重合，验证了纳米颗粒的形成。
实施例4纳米颗粒的粒径与表面电位的表征
通过粒径与电位的测定对纳米颗粒结果进行表征，电位的变化，经过包裹后电位在0mV左右，同时，未经过羧化的高分子电位没有明显降低，由此可以直观证明本发明的嵌段高分子材料可以屏蔽电荷，并且粒径分布比较均匀，结果见图7。
实施例5嵌段高分子的细胞毒性的考察
采用MTT法测定细胞毒性，选用HepG2、HeLa、BRL-3A、SMMC-7721细胞考察细胞毒性，以8000个/孔的细胞密度转96孔细胞板，置于37℃5%细胞培养箱里培养过夜。配制1、2、3、4、6、8mg/mL的系列不同浓度的嵌段高分子溶液，每孔加入100μL，稀释介质是DMEM高糖培养基（无血清无酚红），从培养箱中取出96孔细胞板，吸去培养液，每孔用100μL磷酸盐缓冲溶液冲洗一次，再弃去磷酸盐缓冲溶液，将不同浓度的嵌段高分子溶液依次加入到细胞板中，平行测定6个孔。置于细胞培养箱里培养4小时。然后，吸去培养液，每孔用100μL磷酸盐缓冲溶液冲洗一次，再弃去磷酸盐缓冲溶液，每孔加入100μLDMEM高糖培养基（无血清无酚红）和25μLMTT溶液（5mg/mL），继续于培养箱里培养。6小时之后，吸去培养液，每孔加入100μL二甲基亚砜，放置充分溶甲赞，采用多功能酶标仪测定样品在570nm和630nm处的吸光度值（以630nm处为对照）。经过测试可知，嵌段高分子材料毒性较低，在微克级基本无毒，结果见图8。
实施例6体内循环考察
按照前述方法制备的纳米颗粒，分别将polyplexes与经过包裹后的纳米颗粒经小鼠尾静脉注射，单剂量给予1mg/kg体重的pDNA质粒的复合物，其复合比例与方法同前所述，将嵌段高分子用荧光染料rhodamine共价连接标记，经过尾静脉注射后，polyplexes组的小鼠均发生急性死亡，而对于注射经过所设计的嵌段高分子包裹后的纳米颗粒的小鼠生命体征平稳，经过24小时候，颈椎脱臼处死小鼠，分别取心、肝、脾、肺、肾进行冰冻切片观察，以注射等体积生理盐水组为空白对照，经过荧光显微镜观察，可以看到在肝、脾、肺处均出现了部分颗粒的聚集，结果见图9，证明经过包裹后，polyplexes表面电荷得到了有效的中和，实现了体内循环。
实施例7嵌段高分子的肿瘤靶向考察
选择生物素为靶向基团与嵌段高分子进行共价连接，考察其肿瘤靶向性，将5周龄的BALB/c裸鼠在SPF级动物房饲养一周，而后以SMMC-7721细胞进行皮下肿瘤接种，待肿瘤长至200mm3后，单剂量注射pDNA的基因复合物，剂量1mg/kg体重，制备方法与比例同前，分别制备无靶向基团连接的嵌段高分子包裹的纳米颗粒与以生物素为靶向基团的高分子包裹的基因颗粒，并以rhodamine共价连接的荧光嵌段高分子进行荧光体内示踪，以同体积的生理盐水组为空白对照，进行肿瘤靶向性考察。经小鼠尾静脉注射给药，分别于给药后4h、12h、24h观察小鼠肿瘤部分荧光量的蓄积，考察所制备的颗粒在肿瘤组织的靶向效果，经过靶向基团连接后的基因颗粒在肿瘤部位的蓄积量明显高于未经连接组，具体结果见图10。
以上公开的仅为本申请的几个具体实施例，但本申请并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化，都应落在本申请的保护范围内。
Claims (1)
1.一种嵌段高分子的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以PEG为引发剂，在Sn(oct)2的催化下，在80～140℃条件下于无水甲苯中引发开环聚合，加入己内酯，反应进行6～24h，合成PEG-PCL嵌段；
2）以草酰氯为连接剂，先将所述步骤1）中合成的PEG-PCL嵌段溶于无水二氯甲烷中，再将PEG-PCL嵌段溶液缓慢逐滴加至草酰氯中，滴加温度为冰浴，滴加完成后恢复至室温，2～12h后抽除溶剂及过量的草酰氯，获得中间产物：羟基端经过酰氯活化的PEG-PCL，而后将中间产物溶解于无水二氯甲烷，再将中间产物溶液逐滴加入由DMF溶解的大量麦芽三糖中，滴加温度为冰浴，滴加完成后恢复至室温，2～12h后减压抽除溶剂，用截留分子量为1000～10000的透析袋透析除去麦芽三糖，透析时间为12～48h，预冻，冻干得到PEG-PCL-Maltotriose嵌段高分子。
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