EA012083B1 - Материал для доставки лекарств, способ его получения и имплантат, содержащий этот материал - Google Patents

Материал для доставки лекарств, способ его получения и имплантат, содержащий этот материал Download PDF

Info

Publication number
EA012083B1
EA012083B1 EA200701655A EA200701655A EA012083B1 EA 012083 B1 EA012083 B1 EA 012083B1 EA 200701655 A EA200701655 A EA 200701655A EA 200701655 A EA200701655 A EA 200701655A EA 012083 B1 EA012083 B1 EA 012083B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sol
encapsulated
gel
active agent
drug delivery
Prior art date
Application number
EA200701655A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701655A1 (ru
Inventor
Соэйл Асгари
Original Assignee
Синвеншен Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синвеншен Аг filed Critical Синвеншен Аг
Publication of EA200701655A1 publication Critical patent/EA200701655A1/ru
Publication of EA012083B1 publication Critical patent/EA012083B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/0091—Preparation of aerogels, e.g. xerogels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения материала для доставки лекарств, включающему стадии инкапсулирования по меньшей мере одного биологически и/или терапевтически активного агента в полимерную оболочку; соединения инкапсулированного активного агента с золем и превращения полученной комбинации в твердый или полутвердый материал для доставки лекарств. Изобретение также предусматривает материалы для доставки лекарств, получаемые этим способом, а также медицинские имплантаты, содержащие такие материалы для доставки лекарств.

Description

Данное изобретение относится к материалам для доставки лекарств, содержащим биологически или терапевтически активное соединение, инкапсулированное в оболочку, заключенное в матрицу, полученным золь/гелевым методом, особенно применяемым при получении имплантатов. В частности, данное изобретение предусматривает материал для доставки лекарств, который обеспечивает контролируемое высвобождение активных агентов и который может быть контролируемо растворимым или биоразлагаемым. Кроме того, данное изобретение направлено на создание способа получения таких материалов для доставки, который включает стадии инкапсулирования по меньшей мере одного биологически или терапевтически активного агента в оболочку и соединения инкапсулированного активного соединения с золем с последующим превращением полученного продукта в материал для доставки лекарств по изобретению.
Уровень техники
Материалы, имплантируемые в организм человека или животного, должны иметь определенные биохимические свойства, для того чтобы можно было избежать нежелательных побочных эффектов, таких как воспалительные реакции тканей или иммунные реакции на химические и/или физические раздражения, приводящие к непереносимости и т. п. Материалы имплантатов должны быть биосовместимыми, нетоксичными и должны служить для самых различных целей, требующих наличия разных свойств. Материалы, используемые для медицинских имплантатов, таких как хирургические и/или ортопедические винты, пластины, протезы суставов, искусственные сердечные клапаны, протезы сосудов, стенты, а также имплантируемые подкожно или внутримышечно депо для активных агентов, должны быть биосовместимыми, иметь достаточную механическую прочность, если требуется поддерживать ткани, например в случае стентов или заменителей костей, и, с другой стороны, эти материалы в некоторых случаях должны иметь биоактивные свойства, чтобы окружающая их ткань могла образовать связь с имплантатом. В случае имплантируемых депо для активных агентов часто является предпочтительным, чтобы применяемые материалы были способны растворяться в присутствии физиологических жидкостей или медленно разлагаться.
Среди нескольких подходов к созданию имплантируемых материалов, обеспечивающих варьирование свойств материала, находится получение биоактивных стекол или стеклокерамики золь/гелевым методом, они являются материалами, походящими для получения имплантатов и депо для доставки лекарств, а также синтетических трансплантатов в случаях нагрузки. Биоактивные стекла и стеклокерамика, в зависимости от их состава, могут подвергаться поверхностной коррозии при действии физиологических жидкостей или могут даже приводить к получению материалов, которые являются полностью биоразрушаемыми или растворимыми в присутствии физиологических жидкостей.
Например, в заявке \¥О 96/03117 описаны носители, содержащие стекло на основе двуокиси кремния, обеспечивающие контролируемое высвобождение биологически активных веществ, и способы их изготовления. Носители, описанные в этой заявке, получали, используя золь/гелевый метод, биологически активные вещества, такие как антибиотики или белки, могут быть введены в матрицу стекла в процессе приготовления. Скорость высвобождения биоактивных веществ по этому известному способу контролируется путем изменения микропористости золь/гелевых стекол за счет изменения содержания воды, добавления кислот, времени выдержки и сушки. Благодаря контролируемой микропористости таких биоактивных золь/гелевых стекол достигается последующее контролируемое высвобождение активного агента.
Однако недостаток материалов, описанных в \УО 96/03117, состоит в том, что, хотя высвобождение активного агента может быть отсрочено, это возникает как-то не специфично, и действительная скорость высвобождения активного агента сильно колеблется, что может привести к серьезным побочным эффектам некоторых агентов.
В заявке ЕР 0680753 А2 описан материал на основе двуокиси кремния, полученный по золь/гелевой технологии, который содержит биологически активное вещество, такое как терапевтически активный агент, при этом скорость высвобождения активного агента контролируется путем добавления ускорителей проницаемости, таких как полиэтиленгликоль или сорбит, или других модифицирующих агентов, которые способствуют высвобождению активного агента, ускоряя растворение за счет набухания или ингибируя диффузию для модификации проницаемости матрицы.
Такие модифицирующие агенты, используемые для более точного регулирования скорости высвобождения активного агента, представляют собой, например, водорастворимые вещества, такие как сахара или соли органических кислот, которые повышают скорость высвобождения из матрицы, так как благодаря их растворимости в жидкостях в организме эти вещества растворяются и таким образом увеличивают проницаемость матрицы, полученной золь/гелевым способом. Дополнительные модифицирующие агенты, упомянутые в ЕР 0680753, используемые для увеличения проницаемости матрицы в присутствии жидкостей в организме, представляют собой полианионные соединения, такие как соли полистиролсульфокислоты, полиакриловые кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, декстрансульфат или сульфат целлюлозы и т.п. Во всех вариантах, описанных в ЕР 0680753, агенты модификации высвобождения являются такими соединениями, которые ускоряют высвобождение активного агента. Основной недостаток сис
- 1 012083 тем, описанных в ЕР 0680753, состоит в том, что такие мультикомпонентные системы являются довольно сложными, дорогостоящими и довольно трудно регулировать воспроизводимым способом скорость высвобождения активного агента с применением добавок, способствующих проницаемости, и модификаторов.
Ввиду вышесказанного существует необходимость в биосовместимых материалах для доставки лекарств, которые могут быть получены в виде покрытий или объемных материалов, особенно для изготовления имплантатов или имплантатов с покрытиями, которые надежным или воспроизводимым методом обеспечивают индивидуально регулируемое контролируемое высвобождение активного агента, введенного в эти материалы.
Сущность изобретения
Следовательно, задача данного изобретения состоит в создании материалов для доставки лекарств, которые легко получаются недорогим способом. Другой задачей данного изобретения является создание материалов для доставки лекарств, позволяющих контролируемое и воспроизводимое высвобождение активного агента. Еще одной задачей данного изобретения является создание материалов с контролируемым высвобождением, пригодных для получения медицинских имплантатов. Еще одна задача данного изобретения заключается в создании материалов для доставки лекарств с контролируемым высвобождением, которые могут применяться для получения покрытий для медицинских имплантатов, таких как клапаны аорты или стенты и т.п. Еще одна задача настоящего изобретения состоит в создании способа, который позволяет избежать неблагоприятных взаимодействий активных агентов с материалами золя/геля, что позволяет применять введение чувствительных лекарств в матрицу золя/геля без дезактивации активного агента.
Вышеуказанные задачи решаются в соответствии с данным изобретением, которое предусматривает твердые материалы для доставки лекарств, содержащие биологически или терапевтически активные агенты, инкапсулированные в оболочку, которые затем вводятся в золь/гелевую матрицу.
Согласно дальнейшему аспекту данное изобретение предусматривает способ получения материалов для доставки лекарств, который включает стадии инкапсулирования по меньшей мере одного биологически и/или терапевтически активного агента в оболочку, соединения инкапсулированного активного соединения с золем и превращения полученного продукта в твердый или полутвердый материал.
По другому аспекту данное изобретение предусматривает способ получения материала для доставки лекарств и сам материал, при этом биологически или терапевтически активное соединение вначале инкапсулируют в полимерную оболочку перед соединением с золем.
Предпочтительно, чтобы биологически или терапевтически активное соединение представляло собой терапевтический агент, который способен обеспечивать прямое или косвенное терапевтическое, физиологическое и/или фармакологическое воздействие на организм человека или животного. Особенно предпочтительны лекарственные препараты, пролекарства, прицельные группы и т.п. Особенно предпочтительны активные агенты, содержащие одну или несколько прицельных групп.
Золь, используемый для получения материалов по изобретению, может быть получен гидролитическим или не гидролитическим золь/гелевым способом. Для инкапсулирования активных агентов в полимерную оболочку особенно предпочтительными являются биорассасывающиеся полимеры и биополимеры.
Согласно особенно предпочтительным вариантам данного изобретения материал, полученный согласно данному изобретению, является растворимым в физиологических жидкостях или имеет свойство биоразрушаться в присутствии таких жидкостей.
Особенно предпочтительными являются материалы по изобретению, обеспечивающие пролонгируемое или контролируемое высвобождение активного агента при введении в организм человека или животного. Применение материала для доставки лекарств по изобретению с целью получения покрытий на стентах или других медицинских имплантатах является особенно предпочтительным аспектом данного изобретения.
Подробное описание изобретения
Золь/гелевая технология позволяет получать биосовместимые, а в некоторых случаях даже биоразлагаемые, материалы при низких температурах. Согласно данному изобретению было установлено, что материалы, полученные из золей/гелей, образуют матрицы, подходящие для материалов для доставки лекарств или для покрытий, а комбинация полученной таким образом матрицы с лекарствами, инкапсулированными в полимеры, позволяет получить материалы с контролируемым высвобождением с оптимальными характеристиками высвобождения для самых различных биомедицинских областей.
Золь/гелевый способ широко применяется для создания сетчатых структур различных типов. Связь компонентов при образовании золя или геля может происходить несколькими путями, например при гидролитическом или негидролитическом процессах, в принципе известных из уровня техники. Данное изобретение использует золь/гелевую технологию для получения материалов для доставки лекарств. Получение материалов в виде аэрогелей или ксерогелей золь/гелевым методом известно уже в течение многих лет.
- 2 012083
Золь представляет дисперсию коллоидных частиц в жидкости, а термин гель обозначает взаимосвязанную жесткую сетку пор с субмикронными размерами полимерных цепей, средняя длина которых обычно составляет более 1 мкм. Например, золь/гелевый способ может включать смешение предшественников, например компонентов, образующих золь, добавление других добавок или материалов, отливку смеси в форме или нанесение золя на субстрат в виде покрытия, образование из смеси геля, при этом коллоидные частицы связываются с образованием пористой трехмерной сетки, старение геля для увеличения прочности; превращение геля в твердый материал путем сушки и/или дегидратацию или химическую стабилизацию пористой сетки и уплотнение материала с получением структур с различными физическими свойствами. Такие процессы описаны, например, в Непде апб \УекЕ Т11С 8о1/Сс1 - Ргосекк, 90 Сйет. Век. 33 (1990).
Термин золь/гель, используемый в данном описании, может означать или золь, или гель. Золь может быть превращен в гель, как упомянуто выше, например, при старении, отверждении, повышении рН, выпаривании растворителя или при осуществлении других известных методов.
Термин полутвердый относится к материалам, имеющим гелеподобную консистенцию, т.е. они имеют стабильные размеры при комнатной температуре, но обладают некоторой эластичностью и гибкостью, обычно благодаря содержанию остаточного растворителя.
Материалы по изобретению, используемые для доставки лекарств, обладают, например, благоприятным свойством легко и воспроизводимо перерабатываться при низкой температуре из золей и/или гелей. В частности, золи/гели и комбинации, полученные способом по изобретению, пригодны для получения покрытий на подложке почти любого типа, при этом образуются пористые или непористые пленочные покрытия для доставки лекарств. Согласно способу по изобретению могут быть получены покрытия, а также формованные объемные материалы для доставки лекарств.
Согласно способу по изобретению на первой стадии осуществляют инкапсулирование в полимерный материал биологически или терапевтически активных агентов.
Активные агенты.
Активные агенты, которые можно применять согласно данному изобретению, предпочтительно являются биологически и/или терапевтически активными агентами, называемыми в данном описании активными агентами или активными соединениями.
Активные агенты, подходящие для инкапсулирования и введения в материал для доставки лекарств, могут быть предпочтительно терапевтически активными агентами, которые способны обеспечивать появление прямого или косвенного терапевтического, физиологического и/или фармакологического эффекта в организме человека или животного.
Согласно альтернативному варианту данного изобретения активный агент может быть также соединением, применяемым для сельскохозяйственных целей, например удобрением, пестицидом, микробицидом, гербицидом, альгицидом и т.д.
Терапевтически или фармацевтически активные агенты являются предпочтительными. Терапевтически активный агент может быть любым обычным лекарственным препаратом, лекарством, пролекарством или даже прицельной группой или лекарством или пролекарством, содержащим прицельную группу.
Активные агенты по изобретению могут быть в кристаллической, полиморфной или аморфной форме или представлять собой комбинацию этих форм.
Подходящие терапевтически активные агенты могут быть выбраны из группы, содержащей ингибиторы ферментов, гормоны, цитокины, факторы роста, лиганды рецепторов, антитела, антигены, агенты, связывающие ионы, такие как краун-эфиры и хелатирующие соединения, в основном комплементарные нуклеиновые кислоты, белки, связывающие нуклеиновые кислоты, включая факторы транскрипции, токсины и т.п. Примерами активных агентов являются, например, цитокины, такие как эритропоэтин (ЕРО), тромбопоэтин (ТРО), интерлейкины (включая 1С-1-1С-17), инсулин, инсулиноподобные факторы роста (включая 1СЕ-1 и 1СЕ-2), эпидермальный фактор роста (ЕСЕ), трансформирующие факторы роста (включая ТСЕ-альфа и ТСЕ-бета), человеческий фактор роста, трансферрин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности, лептин, УЕСЕ, РОСЕ, цилиарный нейтрофический фактор, пролактин, адренокортикотропный гормон (АСТН), кальцитонин, человеческий хориальный гонадотропин, кортизол, эстрадиол, фолликулостимулирующий гормон (Е8Н), тиреотропный гормон (Т8Н), лютеинизирующий гормон (ЬН), прогестерон, тестостерон, токсины, включая рицин, другие активные агенты, такие как описанные в Р1гук1с1ап'к Эекк Векегепсе, 58'1' Εάίίίοη, Меб1са1 Есопописк Эа1а Ргобисйоп Сотрапу, Моп!уа1е, Ν.Υ., 2004 и Мегск 1пбех 134Ь Ебйюп (особенно стр. Тйег-1-Тйег-29).
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения терапевтически активный агент выбирают из группы лекарств для терапии онкологических болезней и изменений в клетках или тканях. Подходящими терапевтическими агентами являются, например, антинеопластические агенты, включая алкилирующие агенты, такие как алкилсульфонаты, например бусульфан, импросульфан, пипосульфан, азиридины, такие как бензодепа, карбоквон, метуредепа, уредепа; этиленимин и метилмеламины, такие как альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид, триметилолмеламин; так называемые мустины, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембичин, фенестерин,
- 3 012083 преднимустин, трофосфамид, урацилмустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотенмустин, ломустин, нимустин, ранимустин; дакарбазин, манномустин, митобранитол, митолактол; пипоброман; доксорубицин и цисплатин и его производные и т.п., их комбинации и/или производные вышеуказанных соединений.
Согласно другому варианту данного изобретения терапевтически активный агент может быть выбран из группы, включающей антивирусные и антибактериальные агенты, такие как аклациномицин, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицин, куктиномицин, карубицин, карзинофилин, хромомицины, дуктиномицин, даунорубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норицин, доксорубицин, эпирубицин, митомицины, микофенольная кислота, могалумицин, оливомицин, пепломицин, пликамицин, порфиромицин, пуромицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, аминогликозиды или полиены, или макролидные антибиотики и т.п., их комбинации и производные любого из этих соединений.
По другому варианту изобретения терапевтически активный агент может быть выбран из рентгеночувствительных лекарств, стероидных или нестероидных противовоспалительных лекарств или агентов, связанных с ангиогенезом, таких как, например, эндостатин, ангиостатин, интерфероны, тромбоцитарный фактор 4 (РР 4), тромбоспондин, трансформирующий фактор роста бета, тканевые ингибиторы металлопротеиназ-1, -2 и -3 (ΤΙΜΡ-1, Т1МР-2 и ΤΙΜΡ-3), ΤΝΡ-470, маримастат, неовастат, ВМ8-275291, СОЬ-3, АС 3340, талидомид, скваламин, комбрестастатин, δυ 5416, δυ 6668, ШЩальфа], ΕΜΌ121974, СА1, 1Ь-12 и ΙΜ 862 и т.п., их комбинаций и производных любых из этих веществ.
По еще одному варианту данного изобретения терапевтически активный агент может быть выбран из группы, включающей нуклеиновые кислоты, при этом термин нуклеиновые кислоты охватывает также олигонуклеотиды, у которых по меньшей мере два нуклеотида ковалентно связаны друг с другом, например, с целью получения генного терапевтического или антисмыслового эффектов.
Нуклеиновые кислоты предпочтительно содержат фосфодиэфирные связи и также содержат аналоги, имеющие различные основные цепи. Аналоги могут также содержать основные цепи, такие как, например, фосфорамид (Веаисаде е! а1., Тебабебгоп 49 (10): 1925 (1993) и источники, процитированные в этой статье); Ье!зшдег, 1. Огд. Сбет. 35: 3800 (1970); δρήηζΐ е! а1., Еиг. 1. Вюсбет. 81: 579 (1977); Ьйзтдег е! а1., №с1. Ас1бз Кез. 14: 3487 (1986); 8а\\щ е! а1., Сбет. Ьеб. 805 (1984), Ье!зтдег е! а1., 1. Ат. Сбет. 8ос. 110: 4470 (1988) и Раи\\'е1з е! а1., Сбетюа 8спр1а 26: 14191986)); фосфортиоат (Μηβ е! а1., Νυс1е1с Ас1бз Кез. 19: 1437 (1991) и патент США № 5644048), фосфордитиоат (Впи е! а1., 1. Ат. Сбет. 8ос. III: 2321 (1989), О-метилфосфорамидитные соединения (Ескз!еш, Обдопис1еоббез апб Апа1одиез: А Ргасбса1 Арргоасб, ОхГогб ишуегзбу Ргезз) и основные цепи пептид-нуклеиновых кислот и их соединения (Едбо1т, 1. Ат. Сбет. 8ос. 114: 1895 (1992); Μе^е^ е! а1., Сбет. Ιη!. Еб. Епд1: 31: 1008 (1992); №е1зеп, №!иге, 365: 566 (1993); Саг1ззоп е! а1., Уинге 380: 207 (1996)).
Другие аналоги имеют ионные основные цепи, см. Оепрсу е! а1., Ргос. Ν!1. Асаб. δα. И8А 92: 6097 (1995) или неионные основные цепи, см. патенты США № 5386023, 5637684, 5602240, 5216141 и 4469863; 1<гебго\\'з1и е! а1., Апде\у. Сбет. Ιη!1. Еб. Епдбзб 30: 423 (1991); Ье!зшдег е! а1., 1. Ат. Сбет. 8ос. 110: 4470 (1988); Ье!зшдег е! а1., №с1еоз1бе & МШеоИбе 13: 1597 (1994); главы 2 и 3, А8С 8утрозшт 8епез 580, СагЬобубга!е Μоб^Гϊсабоηз ίη Апбзепзе Кезеагсб, Еб. Υ.δ. 8апдбш апб Р. Эап Соок; Μезтаекег е! а1., Вюогдашс & Μеб^с^ηа1 Сбет. Ье!!. 4: 395 (1994); беГГз е! а1., 1. Вюто1еси1аг ΝΜΚ 34: 17 (1994); Те!габебгоп Ье!!. 37: 743 (1996) и нерибозные цепи, включающие описанные в патентах США № 5235033 и 5034506 и в главах 6 и 7 А8С 8утрозшт 8епез 580, СагЬобубга!е Μоб^Г^сабоηз ίη Апбзепзе Кезеагсб, Еб. Υ.δ. 8апдбш апб Р. Эап Соок. Пригодны также нуклеиновые кислоты, содержащие один или более карбоциклических сахаров для применения в качестве нуклеиновых кислот по данному изобретению, см. .Тепкшз е! а1., Сбетка1 8ос1е1у Ке\зе\\· (1995), р. 169-176, а также другие нуклеиновые кислоты, которые описаны в Ка\\!з. С. Апб №\гз. 2 .Типе, 1997, р. 36, эти источники также включены в качестве ссылок. Кроме того, может быть использован выбор нуклеиновых кислот и аналогов нуклеиновых кислот, известный из уровня техники, а также любых смесей природных нуклеиновых кислот и аналогов нуклеиновых кислот или смесей аналогов нуклеиновых кислот.
По еще одному варианту данного изобретения терапевтически активный агент может быть выбран из комплексов ионов металлов, таких как описанные в заявках РСТ ϋδ 95/16377, РСТ ϋδ 95/16377, РСТ υδ 96/19900, РСТ υδ 96/15527, при этом эти агенты снижают или инактивируют биоактивность их прицельных молекул, предпочтительно белков, а также ферментов.
Предпочтительными терапевтически активными агентами могут быть антимиграторные, антипролиферативные или иммуносупрессорные, антивоспалительные или реэндотелиальные агенты, такие как, например, эверолимус, такролимус, сиролимус, микофенолат-мофетил, рапамицин, паклитаксел, актиномицин Ό, ангиопептин, батимастат, экстрадиол, УЕСР, статины и др., их производные и аналоги.
- 4 012083
Далее, предпочтительными являются активные агенты или комбинации активных агентов, выбранные из гепарина, синтетических аналогов гепарина (например, фондапаринукс), гирудина, антитромбина III, дротрегодина альфа; фибринолитиков, таких как альтеплаза, плазмин, лизокиназы, фактор Х11а, проурокиназа, урокиназа, анистреплаза, стрептокиназа; ингибиторы агрегации тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота (аспирин), тиклопидин, клопидогрел, абсиксимаб, декстраны; кортикостероидов, таких как альклометазон, амцинонид, усиленный бетаметазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизон, клобетазол, клокортолон, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, флуоцинолон, флуоцинонид, флурандренолид, флунизолид, флутиказон, галцинонид, галобетазол, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизон, преднизолон, триамцинолон; так называемых нестероидных противовоспалительных лекарств (ΝδΑΙΌ'δ), таких как диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сальсалат, сулиндак, толметин, целекоксиб, рофекоксиб; цитостатиков, таких как алкалоиды и подофилловые токсины, такие как винбластин, винкристин; алкилирующих агентов, таких как нитрозомочевины, аналоги, не содержащие азота; цитотоксичных антибиотиков, таких как даунорубицин, доксорубицин и другие антрациклины и родственные соединения, блеомицин, митомицин; антиметаболитов, таких как аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина или аналоги пиримидина; паклитаксела, доцетаксела, сиролимуса; соединений платины, таких как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; амсакрина, иринотекана, иматиниба, топотекана, интерферона-альфа 2а, интерферона-альфа 2Ь, гидроксикарбамида, милтефосина, пентостатина, порфимера, альдеслейкина, бексаротена, третиноина; антиандогенных веществ и антиэстрогенов; антиаритмических средств, в частности класса I, таких как антиаритмические вещества хинидинового типа, хинидина, дисопирамида, аймалина, праймалина битартрата, детаймалина битартрата; антиаритмических средств лидокаинового типа, например лидокаина, мексилетина, фенитоина, токаинида; антиаритмических средств класса 1с, например пропафенона, флекаинид (ацетата); антиаритмических средств класса II; блокаторов бета-рецепторов, таких как метопролол, эсмолол, пропанолол, метопролол, атенолол, окспренолол; антиаритмических веществ класса III, таких как амиодарон, соталол; антиаритмических средств класса IV, таких как дилтиазем, верапамил, галлопамил; других средств от аритмии, таких как аденозин, орципреналин, ипатропия бромид; агентов для стимулирования ангиогенеза в миокарде, таких как сосудистый эндотелиольный фактор роста (νΕΟΡ), основной фактор роста фибробластов (Ь РСР), невирусная ДНК, вирусная ДНК, эндотелиальные факторы роста: РСР-1, РСР-2, νΕΟΡ, ТОР; антибиотиков, моноклональных антител, антикалинов; стволовых клеток, эндотелиальных клетокпредшественников (ЕРС); гликозидов дигиталиса, таких как ацетилдигоксин/метилдигоксин, дигитоксин, дигоксин; сердечных гликозидов, таких как квабаин, просцилларидин; гипотензивных средств, таких как антиадренергические вещества, активные по отношению к ЦНС, например метилдопы, агонистов рецепторов имидазолина; блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового типа, таких как нифедипин, нитрендипин; ингибиторов АСЕ: квинаприлата, цилазаприла, моэксиприла, трандолаприла, спираприла, имидаприла; антагонистов ангиотензина II: кандесартансилэксетила, валсартана, телмисартана, олмесартанмедоксомила, эпросартана; периферически активных блокаторов альфа-рецепторов, таких как празосин, урапидил, доксазоцин, буназосин, теразосин, индорамин; вазодилататоров, таких как дигидралазин, диизопропиламина дихлорацетат, миноксидил, нитропруссид натрия; других гипотензивных средств, таких как индапамид, кодергокрина мезилат, дигидроэрготоксина метансульфонат, циклетанин, босентан, флудрокортизон; ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как мильринон, эноксимон, и гипотензивных средств, таких как, в частности, адренергические и допаминергические агенты, например добутамин, эпинефрин, этилефрин, норфенефрин, норэпинефрин, оксилофрин, допамин, мидодрин, фоледрин, амезиний метил; и частичных агонистов адренорецепторов, таких как дигидроэрготамин; фибронектина, полилизина, этилен-винилацетата, воспалительных цитокинов, таких как ТСР£. РЭСР. VΕСΡ. ЬРСР, Т№а, NСΡ, СМ-С8Р, ЮР-α, Ш-1, (К-8, (И-б, гормоны роста; а также адгезивных веществ, таких как цианоакрилаты, бериллий, двуокись кремния; и факторов роста, таких как эритропоэтин; гормонов, таких как кортикотропины, гонадотропины, соматропины, тиротропины, десмопрессин, терлипрессин, пситоцин, цетрореликс, кортикорелин, лейпрорелин, трипторелин, гонадорелин, ганиреликс, бусерелин, нафарелин, госерилин, а также регуляторных пептидов, таких как соматостатин, октреотид; кости- и хрящи-стимулирующих пептидов, костных морфогенетических белков (ВМР§), например рекомбинантных ВМР8, таких как рекомбинантный человеческий ВМР-2 (гй ВМР-2), биофосфонат (например, риседронат, памидронат, ибандронат, золедроновая кислота, клодроновая кислота, этидроновая кислота, алендроновая кислота, тилудроновая кислота), фториды, такие как динатрийфторфосфат, фторид натрия; кальцитонина, дигидротахистирола; факторов роста и цитокинов, таких как эпидермальный фактор роста (ЕСР), тромбоцитарный фактор роста (РЭСР), факторы роста фибробластов (РСР§), трансформирующие факторы роста-β (ТСРк-β), трансформирующие факторы роста-α (ТСР-α), эритропоэтин (ЕРО), инсулиноподобный фактор роста-! (ЮРН), инсулиноподобный фактор роста-П (ЮР-П), интерлейкин-1 (№-1), интерлейкин-2 (Ш-2), интерлейкин-6 (Ш-6), интерлейкин-8 (Ш-8), фактор-α некроза опухолей (ТNΡ-α), фактор-β некроза опухолей (ЮТ-Р), интерферон-γ (ЮТ-у), колоннестимулирующие факторы (С8Р§);
- 5 012083 моноцитного хемотаксического белка, фактора 1, стимулирующего фибробласты, гистамина, фибрина или фибриногена, эндотелина-1, ангиотензина II, коллагенов, бромокриптина, метилсергида, метотрексата, четыреххлористого углерода, тиоацетамида и этанола; а также серебра (ионов), двуокиси титана, антибиотиков и антиинфекционных лекарств, таких как, в частности, β-лактамных антибиотиков, например β-лактамазочувствительных пенициллинов, таких как бензилпенициллиты (пенициллин С), феноксиметилпенициллин (пенициллин V); β-лактомазоустойчивых пенициллинов, таких как аминопенициллины, например амоксициллин, ампициллин, бакампициллин; ацилоаминопенициллинов, таких как мезлоциллин, пиперациллин; карбоксипенициллинов, цефалоспоринов, таких как цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефотиам, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, лоракарбед, цефиксим, цефуроксимаксетил, цефтибутен, цефподоксимпроксетил, азтреонама, эртапенема, меропенема; ингибиторов β-лактамазы, таких как сульбактам, сультамициллинтозилат; тетрациклинов, таких как доксициклин, миноциклин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин; аминогликозидов, таких как гентамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин, фрамицетин, спектиномицин; макролидных антибиотиков, таких как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, йозамицин; линкозамидов, таких как клиндамицин, линкомицин; ингибиторов гиразы, таких как фторхинолоны, например ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, гатифлоксацин, триметоприм, сульфадиазин, сульфален; гликопептидных антибиотиков, таких как ванкомицин, тейкопланин; полипептидных антибиотиков, таких как полимиксины, например колистин, полимиксин-β, производные нитроимидазола, например метронидазол, тинидазол; аминохинолонов, таких как хлороквин, мефлоквин, гидроксихлороквин; бигуанидов, таких как прогуанил; хининовых алкалоидов и диаминопиримидинов, таких как пириметамин; амфениколов, таких как хлорамфеникол; рифабутина, дапсона, фузидиновой кислоты, фосфомицина, нифуратела, телитромицина, фусафунгина, фосфомицина, пентамидина диизетионата, рифампицина, тауролидина, атоваквона, линезолида; вирусостатиков, таких как ацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, инозин (димепранол-4-ацетамидобензоат), валганцикловир, валацикловир, цидофовир, бривудин; антиретровирусных активных ингредиентов (нуклеозиданалогичных ингибиторов обратимой транскриптазы и их производных), таких как ламивудин, залцитабин, диданозин, зидовудин, тенофовир, ставудин, абакавир; ненуклеозиданалогичных ингибиторов обратной транскриптазы: ампренавира, индинавира, саквинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира; амантадина, рибавирина, занамивира, оселтамивира или ламивудина и любых их комбинаций и смесей. Инкапсулирование
Активные агенты, описанные выше, на первой стадии процесса по изобретению инкапсулируют в полимерную оболочку или в пузырьки, липосомы, мицеллы или т.п. Инкапсулирование активных агентов в полимеры может быть достигнуто различными методами полимеризации, известными из уровня техники, например путем дисперсионной, суспензионной или эмульсионной полимеризации. Предпочтительными полимерами для инкапсулирования являются биополимеры, описанные ниже, или акриловые полимеры, такие как полиметилметакрилат (РММА), или другие полимеры, образующие латексы.
Получаемые полимерные капсулы, которые содержат активные агенты, могут быть затем модифицированы, например, при сшивании капсул и/или дальнейшем инкапсулировании в несколько оболочек из полимера. Методы модификации полимеров, если она необходима, хорошо известны специалистам и могут применяться в зависимости от требований к индивидуальной композиции, которую должны использовать в способе по изобретению. Применение инкапсулированных активных агентов предотвращает агрегацию, и инкапсулированные активные агенты могут быть равномерно распределены при проведении золь/гелевого процесса без агломерации.
Инкапсулирование активных агентов может привести к ковалентно или нековалентно инкапсулированным активным агентам в зависимости от используемых материалов. Для соединения с золем инкапсулированные активные агенты могут быть в виде полимерных сфер, в частности микросфер, или в виде диспергированных, суспендированных или эмульгированных частиц или капсул. Могут быть использованы обычные способы, подходящие для получения инкапсулированных активных агентов, дисперсий, суспензий или эмульсий, предпочтительно миниэмульсий этих агентов. Подходящие методы инкапсулирования описаны, например, в патенте Австралии № ЛИ 9169501, европейских патентах ЕР 1205492, ЕР 1401878, ЕР 1352915 и ЕР 1240215, патенте США № 6380281, патенте США № 2004192838, патенте СА 1336218, патенте СИ 1262692 Т, патенте СВ 949722 и патенте ЭЕ 10037656; а также в публикациях 8. К1Г8сй, К. ЬаибГейег, О. 8каГГег аиб М.8. Е1-Ла55сг Рагбс1е шогрйо1о§у оГ сагЬоху1а1еб ро1у-(и-Ьи!у1 асгу1а!е)/ро1у(ше1йу1 те!йасгу1а1е) сошрокйе 1а1ех рагбс1е8 шсеЫщЩеб Ьу ТЕМ аиб ΝΜΚ, Ас1а Ро1ушепса 1999, 50, 347-362; К. ЬаибГейег, N. Весй1йо1б, 8. Ебгйег аиб М. Аи1оше111, Ενίбеисе Гог 1Ье ргекегеабои оГ 1Ье рагйс1е шбеиШу ш тшешиШои ро1утеп7а1юи, Масгото1. Кар1б Соттии. 1999, 20, 81-84; К. ЕаибГейег, N. Весй1йо1б, Е. Т1агк§ аиб М. Аи1оше111, МшетиБюи ро1утепха1юг1 \νί11ι сабошс аиб иошошс щгГасйтй: А νе^у еШаеи! иве оГ вигГас1аи15 Гог Ье1егорйаве ро1утег17а1юи, Масгото1еси1ев 1999, 32, 2679-2683; К. ЬаибГейег, N. ВесЬ1Ьо1б, Е. Т1агкв аиб
М. Аи1ошеШ, Еогти1а1юи аиб 51аЫ1йу тескашвтв оГ ро1утепхаЬ1е ттетиШоив, Масгото1еси1ев 1999, 32, 5222-5228; С. Вавкаг, К. ЬаибГе51ег аиб М. Аи1оше111, СотЬПке ро1утегв χνίΐΐι ос!абесу1 ыбе скат аиб
- 6 012083 сагЬоху1 Гипсбопа1 вбев: 8соре Гог сГПасгИ иве ίη т1шети1вюп ро1утспхаНоп. Масгото1еси1е8, 2000, 33, 9228-9232; N. Вес1111ю1б. Р. Т1агкв, М. ^111ей, К. ЬапбГев1ег апб М. ЛгИошеШ. М1шети1вюп ро1утепхабоп: Аррбсабопв апб пе\у та!епа1в, Масгото1. 8утр. 2000, 151, 549-555; N. ВесЫбо1б, апб К. ЬапбГев1ег: Кшебсв оГ тбпетиЫоп ро1утеп/абоп ав геуеа1еб Ьу са1оптебу, Масгото1еси1ев, 2000, 33, 4682-4689; В.М. ВибЫа11, К. ЬапбГев1ег, Ό. №ду, Ε.Ό. 8ибо1, У.Ь. Ошопк, Ό. 8ад11, А. К1еш апб М.8. Е1-Ааввег, С11агас1еп/абоп оГ рагбабу Нубго1ухеб ро1у(у1ш1 а1со1о1). I. 8ес.|иепсе б1в1г1Ьи11оп у1а Н-1 апб С-13-№МВ апб а геуегвеб-рбавеб дгаб1еп! е1и11оп НРЬС 1есЬшдие, Масгото1. 8утр. 2000, 155, 63-84; Ό. Со1итЬ1е, К. ЬапбГев1ег, Ε.Ό. 8ибо1 апб М. 8. Е1-Ааввег, Сотреббуе абвогрбоп оГ Не ашошс вигГас1ап1 Тгбоп Х-405 оп Р8 1а1ех рагбс1ев, Ьапдтшг 2000, 16, 7905-7913; 8. Кивсб, А. РГаи, К. ЬапбГев1ег,
O. 81аГГег апб М.8. Е1-Ааввег, Рагбс1е тогр1ю1оду оГ сагЬоху1а1еб ро1у-(п-Ьи1у 1 асгу1а1е)/ро1у(теЛу1 теб1асгу1а1е) сотровбе 1а1ех раб1с1ев, Масгото1. 8утр. 2000, 151, 413-418; К. ЬапбГев1ег, Р. Т1агкв, Н.-Р. НегИхе апб М. Ап1ошеб1, Ро1уабб1боп ш т1шети1вюпв: А пеу гои1е !о ро1утег б1врегвюпв, Масгото1. С1ет. Р1ув. 2000, 201, 1-5; К. ЬапбГев1ег, Весеп! беуе1ортеп1в т т1шети1вюпв - Рогтабоп апб в1аЬ11Иу тесбашвтв, Масгото1. 8утр. 2000, 150, 171-178; К. ЬапбГев1ег, М. \УП1ег1 апб М. Ап1ошеб1, Ргерагабоп оГ ро1утег рагбс1ев ш поп-ациеоив б1гес! апб шуегве т1шети1вюпв, Масгото1еси1ев, 2000, 33, 23702376; К. ЬапбГев1ег апб М. Ап1ошеб1, Т1е ро1утепхаиоп оГ асгу1ошбг1е ш т1шети1вюпв: Сгитр1еб 1а1ех рагбс1ев ог ро1утег папосгув!а1в, Масгото1. Вар1б Сотт. 2000, 21, 820-824; Β.Ζ. Рибйх, К. ЬапбГев1ег, 8. Ебгв1ег апб М. Ап1ошеб1, Уев1с1е Гогтшд, вшд1е 1аб бубгосагЬоп вигГас1ап1в убб ви1Готит-беабдгоир, Ьапдтшг 2000, 16, 3003-3005; Β.Ζ. Рибйх, Н.-Р. НегИ/е, К. ЬапбГев1ег апб М. Ап1ошеб1, №у сабошс вигГас1ап1в \νί11ι ви1Гоп1ит-беабдгоир, Ьапдтшг 2000, 16, 3214-3220; 1. Вобв!едде, К. ЬапбГев1ег, М. ^11бе1т, С. Не1бтапп апб Н.\У. 8р1евв, 0|ГГегеп1 !урев оГ уа!ег т Г11т Гогтабоп ргосевв оГ 1а1ех б1врегвюпв ав бе1ес1еб Ьу во11б-в!а1е пис1еаг тадпебс гевопапсе вресбовсору, Со11о1б Ро1ут. 8с1. 2000, 278, 236-244; М. Ап1ошеб1 апб К. ЬапбГев1ег, 8тд1е то1еси1е сбет1вбу \νί11ι ро1утегв апб со11о1бв: А уау Ю 1апб1е сотр1ех геасбопв апб рбувюа1 ргосеввев, С1ет. Р1ув. С1ет. 2001, 2, 207-210; К. ЬапбГев1ег апб Н.-Р. НепЕе, Не1егорНаве ро1утеп/абоп ш шуегве вув!етв, ш Веасбопв апб 8уп1бевев ш 8игГас1ап1 8ув!етв, 1. Тех1ег еб.; Магсе1 Оеккег, 1пс., №у Уогк, 2001, р.р. 471-499;
К. ЬапбГев1ег, Ро1угеасбопв т т1шети1вюпв, Масгото1. Вар1б Сотт. 2001, 896-936; К. ЬапбГев1ег, Т1е депегабоп оГ папорабс1ев т т1шети1вюп, Абу. Ма!ег. 2001, 10, 765-768; К. ЬапбГев1ег, СНепйеВе/ербопвдевсЫсЫе ш Ьег №ие Раи1у - Еп/ук1ораб1е бег Апбк, Уег1ад кВ. Ме1х1ег, 81иПдаг(, 2001, уо1. 15; Β.Ζ. ΓηίΕΐζ, К. ЬапбГев1ег, Н. Р1всбег апб М. Ап1ошеб1, «Т1е депегабоп оГ агтогеб 1а!ехев апб 1о11оу шогдатс в1е11в табе оГ с1ау вНее1в Ьу 1етр1абпд сабошс т1шети1вюпв апб 1а!ехев», Абу. Ма!ег. 2001, 13, 500-503; Р. Т1агкв, К. ЬапбГев!ег апб М. Ап1ошеб1, Ргерагабоп оГ ро1утепс папосарви1ев Ьу т1шети1вюп рο1утебζабοη, Ьапдтшг 2001, 17, 908-917; Р. Т1агкв, К. ЬапбГев1ег апб М. Ап1ошеб1, Епсарви1абоп сагЬоп Ь1аск Ьу т1шети1вюп рο1утеήζабοη, Масгото1. Р1ув. С1ет. 2001, 202, 51-60;
P. Т1агкв, К. ЬапбГев1ег апб М. Ап1ошеб1, Опе-в1ер ргерагабоп оГ ро1уиге1бапе б1врегвюпв Ьу т1шети1вюп ро1уабб1боп, 1. Ро1ут. 8сЕ, Ро1ут. С1ет. Еб. 2001, 39, 2520-2524; Р. Т1агкв, К. ЬапбГев1ег апб М. Ап1ошеб1, 81бса папорабю1ев ав вигГас1ап1в апб ГШегв Гог 1а!ехев табе Ьу т1шети1вюп рο1утеήζабοη, Ьапдтшг 2001, 17, 5775-5780.
Размер частиц инкапсулированных активных агентов предпочтительно может составлять от примерно 5 нм до 5 мкм. Активные агенты могут далее быть инкапсулированы в мини- или микроэмульсии подходящих полимеров. Термин мини- или микроэмульсия следует понимать как дисперсии, содержащие водную фазу, масляную фазу и одно или более поверхностно-активных веществ. Такие эмульсии могут содержать приемлемые масла, воду, одно или более поверхностно-активных веществ, необязательно одно или несколько сопутствующих поверхностно-активных веществ и одно или несколько гидрофобных веществ. Мини-эмульсии могут представлять собой водные эмульсии мономеров, олигомеров или других форполимерных реагентов, стабилизированные поверхностно-активными веществами, при этом эти реагенты могут легко полимеризоваться, и размер частиц эмульгированных капель составляет примерно от 10 до 500 нм или более.
Кроме того, миниэмульсии инкапсулированных активных агентов могут быть получены в неводной среде, например в формамиде, гликоле или неполярных растворителях. В принципе, форполимерные реагенты могут быть выбраны из термореактивных смол, термопластиков, пластиков, синтетических каучуков, экструдируемых полимеров, полимеров для инжекционного формования, формуемых полимеров и т.п. или их смесей, включая форполимеры, в числе которых могут быть применены поли(мет)акрилаты.
Примеры полимеров, подходящих для инкапсулирования активных агентов, могут включать, без ограничения, гомополимеры или сополимеры алифатических или ароматических полиолефинов, таких как полиэтилен, полипропилен, полибутен, полиизобутен, полипентен, полибутадиен; полимеры винильных соединений, таких как поливинилхлорид или поливиниловый спирт, поли(мет)акриловая кислота, полиметилметакрилат (РММА), полиакрилциан-акрилат, полиакрилонитрил; полиамид, сложный полиэфир, полиуретан, полистирол, политетрафторэтилен; биополимеры, такие как коллаген, альбумин, желатин, гиалуроновая кислота, крахмал, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозы фталат; казеин, декстраны, полисахари
- 7 012083 ды, фибриноген, поли(Р,Ь-лактиды), сополи(Р,Ь-лактид-гликолиды), полигликолиды, полигидроксибутилаты, полиалкилкарбонаты, полиортоэфиры, полиэфиры, полигидроксивалерьяновая кислота, полидиоксаноны, полиэтилентерефталаты, полималеиновая кислота, полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты; сополимер этилена с винилацетатом, силиконы; полиэфируретаны на основе сложных полиэфиров, полиэфируретаны на основе простых полиэфиров, простые полиэфиры, такие как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, плюроники, политетраметиленгликоль; поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат, шеллак и комбинации этих гомополимеров и сополимеров. Другие материалы для инкапсулирования могут включать поли( мет)акрилат, ненасыщенный сложный полиэфир, насыщенный сложный полиэфир, полиолефины, такие как полиэтилен, полипропилен, полибутилен, алкидные смолы, эпоксидные полимеры или смолы, полиамид, полиимид, полиэфиримид, полиамидимид, полиэфирамидимид, полиуретан, поликарбонат, полистирол, полифенол, поливиниловый эфир, полисиликоны, полиацетали, ацетат целлюлозы, поливинилхлорид, поливинилацетат, поливиниловый спирт, полисульфон, полифенилсульфон, полиэфирсульфон, поликетон, полиэфиркетон, полибензимидазол, полибензоксазол, полибензтиазол, полифторуглеводороды, полифениловый эфир, полиарилат, полимер цианового эфира и смеси или сополимеры указанных соединений.
Согласно некоторым вариантам изобретения полимеры для инкапсулирования активных агентов могут быть выбраны из полимеров моно( мет)акрилата, ди( мет)акрилата, три( мет)акрилата, тетраакрилата и пентаакрилата. Примеры подходящих моно(мет)акрилатов включают гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, гидроксипропилакрилат, 3-хлор-2-гидроксипропилакрилат, 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилат, 2,2-диметилгидроксипропилакрилат, 5-гидроксипентилакрилат, диэтиленгликольмоноакрилат, моноакрилат триметилолпропана, моноакрилат пентаэритрита, 2,2-диметил-3-гидроксипропилакрилат, 5-гидроксипентилмет-акрилат, монометакрилат диэтиленгликоля, монометакрилат триметилолпропана, монометакрилат пентаэритрита, гидроксиметилированнный Ю(1,1-диметил-3-оксобутил)акриламид, Ν-метилолакриламид, Ν-метилолметакриламид,
Юэтил-Юметилолметакриламид, Юэтил-Юметилолакриламид, Ν,Ν-диметилолакриламид,
Ν-этанолакриламид, Ν-пропанолакриламид, Ν-метилолакриламид, глицидилакрилат и глицидилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, бутилакрилат, амилакрилат, этилгексилакрилат, октилакрилат, трет-оксилакрилат, 2-метоксиэтилакрилат, 2-бутоксиэтилакрилат, 2-феноксиэтилакрилат, 2-хлорэтилакрилат, цианэтилакрилат, диметиламиноэтилакрилат, бензилакрилат, метоксибензилакрилат, фурфурилакрилат, тетрагидрофурфурилакрилат и фенилакрилат; ди(мет)акрилаты могут быть выбраны из 2,2-бис-(4-метакрилоксифенил)пропана, 1,2-бутандиолдиакрилата, 1,4-бутандиолдиакрилата, 1,4-бутандиолдиметакрилата, 1,4-циклогександиолдиметакрилата, 1,10-декандиолдиметакрилата, диэтиленгликольдиакрилата, дипропиленгликольдиакрилата, диметилпропандиолдиметакрилата, триэтиленгликольдиметакрилата, тетраэтиленгликольдиметакрилата, 1,6-гександиолдиакрилата, неопентилгликольдиакрилата, полиэтиленгликольдиметакрилата, трипропиленгликольдиакрилата, 2,2-бис-[4-(2-акрилоксиэтокси)фенил]пропана, бис-(2-метакрилоксиэтил)-Л,№1,9-нонилен-бис-карбоната, 1,4-циклогександиметанолдиметакрилата, олигомеров диакрилуретана; три(мет)акрилаты могут быть выбраны из трис-(2-гидроксиэтил)изоцианураттриметакрилата, трис-(2-гидроксиэтил)изоцианураттриакрилата, триметилолпропантриметакрилата, триметилолпропантриакрилата или пентаэриттриакрилата; тетра(мет)акрилаты могут быть выбраны из тетраакрилата пентаэритрита, тетраакрилата дитриметилолпропана, этоксилированного пентаэритриттетраакрилата; подходящие пента(мет)акрилаты могут быть выбраны из пентаакрилата дипентаэритрита или сложных эфиров пентаэритрита; а также смесей, сополимеров и комбинаций любых этих соединений.
В медицинских областях предпочтительно могут быть выбраны в качестве полимеров для инкапсулирования активных агентов биополимеры или акриловые смолы. В сельскохозяйственных или других немедицинских областях в качестве полимеров для инкапсулирования активных агентов предпочтительно выбирать акрилаты, полимеры на основе крахмала или целлюлозы.
Полимерные агенты для инкапсулирования могут быть выбраны из полимеризующихся мономеров, олигомеров или эластомеров, таких как полибутадиен, полиизобутилен, полиизопрен, поли(стиролбутадиен-стирол), полиуретаны, полихлоропрен, натуральные каучуки, смолы, такие как изммиарабик, смола рожкового дерева, смола карайи или силиконы, и их смесей, сополимеров, комбинаций. Активные агенты могут быть инкапсулированы в эластомеры или их смеси с термопластичными полимерами или последовательно в оболочки/слои из чередующихся термопластов и эластомеров.
Реакция полимеризации при инкапсулировании активных агентов может быть любой подходящей реакцией полимеризации, например радикальной или нерадикальной, ферментативной или неферментативной полимеризацией, в том числе реакцией поликонденсации. Эмульсии, дисперсии или суспензии могут быть в виде водных, неводных, полярных или неполярных систем. Путем добавления подходящих поверхностно-активных веществ можно регулировать количество и размер эмульгированных или диспергированных капель, как это желательно.
Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, цвиттер-ионными или неионными или любой их смесью. Предпочтительные поверхностно-активные вещества могут включать, без ограничения, мыла, алкилбензолсульфонаты, алкансульфонаты, олефинсульфонаты, алкилэфирсуль
- 8 012083 фонаты, сульфонатные эфиры глицерина, α-метилсульфонаты, сульфированные жирные кислоты, алкилсульфаты, сульфаты жирных спиртов, сульфаты глицерина, сульфаты жирных кислот, гидроксилсодержащие смешанные эфирсульфаты, моноглицерид(эфир)сульфаты, амид(эфир)сульфаты жирных кислот, моно- и диалкилсульфосукцинаты, моно- и диалкилсульфосукцинаматы, сульфотриглицериды, амидные мыла, эфиркарбоновую кислоту и ее соли, изотионаты жирных кислот, аркосинаты жирных кислот, тауриды жирных кислот, Ν-ациламинокислоту, такую как ациллактилаты, ацилтартраты, ацилглутаматы и ациласпартаты, алкилолигоглюкозидсульфаты, конденсаты белков с жирными кислотами, включая продукты растительного происхождения на основе пшеницы, и алкил(эфир)фосфаты.
Катионные поверхностно-активные вещества, подходящие для проведения реакций инкапсулирования по изобретению, могут быть выбраны из группы четвертичных аммониевых соединений, таких как диметилдистеариламмонийхлорид, 81ерап1ех® УЪ 90 (81ераи), эстеркваты, особенно кватернизованных солей триалканоламиноэфиров жирных кислот, солей длинноцепоченых первичных аминов, четвертичных аммониевых соединений, таких как гексадецилтриметиламмонийхлорид (СТМА-С1), ЭеНуциаП® А (цетриммонийхлорид, Содшк) или ЭеНуциаП® БОВ 50 (лаурилдиметилбензиламмонийхлорид, Содпй).
Особенно предпочтительными поверхностно-активными веществами могут быть лецитин, полоксамеры, т.е. блок-сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, например, доступные в ВА8Р Со. под торговым названием РЬиКОМС®, включая РЬиКОМС® Р68 ΝΡ, поверхностно-активные вещества на основе этоксилатов спиртов серии ΤνΕΕΝ®, доступные в 81§та А1бпс11 или Кгаске1ег 8с1епбДс 1пс. и т. п.
Активный агент можно добавлять до или во время полимеризации и можно получать дисперсию, эмульсию, суспензию или твердый раствор, а также раствор активных агентов в подходящем растворителе или смеси растворителей. Процесс инкапсулирования может требовать реакции полимеризации, возможно, с применением инициаторов, стартеров или катализаторов, при этом происходит ίη Ши инкапсулирование активных агентов в полимер, полученный полимеризацией с получением полимерных капсул, сфероидов или капель. Содержание твердых веществ в таких смесях может быть выбрано таким образом, что в полимерных капсулах, сфероидах или каплях оно составляет от примерно 10 до примерно 80 вес.% активного агента.
Можно также добавлять активные агенты после завершения реакции полимеризации или в твердой форме, или в жидкой форме. В этом случае активные агенты выбирают из таких соединений, которые способны связываться с полимерными сферическими частицами или каплями ковалентно или нековалентно.
Предпочтительно размер капель и содержание твердых частиц активных агентов выбирают таким образом, чтобы содержание твердых веществ находилось в пределах от примерно 5 до примерно 90 вес.% в расчете на общий вес инкапсулированных активных агентов.
Согласно предпочтительному варианту ίη Ши инкапсулирование активных агентов в процессе полимеризации можно повторять по меньшей мере один раз, добавляя дополнительное количество мономеров, олигомеров или форполимерных агентов после завершения первой стадии полимеризации инкапсулирования. Путем по меньшей мере одного повторения можно получить полимерные капсулы с многослойными покрытиями. Кроме того, активные агенты, связанные с полимерными сферами или каплями, могут быть инкапсулированы путем последующего добавления мономеров, олигомеров или формополимеров для получения покрытия на активных агентах в виде полимерной капсулы. Повторение таких стадий приводит к многослойным полимерным капсулам, содержащим активный агент.
Любая из этих стадий инкапслуирования может соединяться с другой стадией. По особенно предпочтительному варианту активные агенты, инкапсулированные в полимеры, могут быть затем покрыты агентами, модифицирующими высвобождение.
Согласно другим вариантам активные агенты, инкапсулированные в полимеры, можно далее инкапсулировать в пузырьки, липосомы или мицеллы или наносить на них покрытия. Подходящими поверхностно-активными веществами являются поверхностно-активные вещества, описанные выше, и соединения, содержащие гидрофобные группы, которые могут включать углеводородные остатки или остатки силиконов, например цепи полисилоксанов, углеводородные мономеры, олигомеры и полимеры, или липиды или фосфолипиды или любые их комбинации, в частности глицериловые эфиры, такие как фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, полигликолид, полилактид, полиметакрилат, поливинилбутиловый эфир, полистирол, полициклопентандиенилметилнорборнен, полипропилен, полиэтилен, полиизобутилен, полисилоксан или любой другой тип поверхностно-активного вещества.
Далее, в зависимости от полимерной оболочки поверхностно-активные вещества для инкапсулирования инкапсулированных в полимеры активных агентов в пузырьки, покрытия и т. п. могут быть выбраны из гидрофильных поверхностно-активных веществ или поверхностно-активных веществ, содержащих гидрофильные остатки, или гидрофильных полимеров, таких как полистиролсульфокислота, поли-№алкилвинилпиридинийгалогенид, поли(мет)акриловая кислота, полиаминокислоты, поли-№винилпирролидон, полиидроксиэтилметакрилат, поливиниловый эфир, полиэтиленгликоль, полипропиленоксид, полисахариды, например агароза, декстран, крахмал, целлюлоза, амилаза, амилопек
- 9 012083 тин, полиэтиленгликоль или полиэтиленимин подходящего молекулярного веса.
Кроме того, для инкапсулирования инкапсулированных в полимеры активных агентов в пузырьки или для дальнейшего нанесения покрытий на инкапсулированные в полимеры активные агенты можно применять смеси гидрофобных или гидрофильных полимерных материалов или липидных полимерных соединений.
Кроме того, инкапсулированные активные агенты могут быть химически модифицированы путем функционализации при помощи подходящих линкерных групп или покрытий, которые способны реагировать с соединениями, образующими золь/гель. Например, они могут быть функционализированы при помощи органосиланов или органофункциональных силанов. Такие соединения для модификации инкапсулированных в полимер активных агентов описаны ниже в разделе, посвященном компонентам золя/геля.
Размер частиц и распределение частиц по размерам инкапсулированных активных агентов в диспергированной или суспендированной форме обычно соответствуют размеру частиц и распределению частиц по размерам готовых инкапсулированных активных агентов и оказывают, например, значительное влияние на высвобождение лекарства из полученного материала для доставки лекарств. Инкапсулированные активные агенты могут быть охарактеризованы методами динамического светорассеяния, позволяющими оценить размер их частиц и монодисперсность.
Компоненты, образующие золь/гель.
Инкапсулированные в полимеры активные агенты могут быть соединены с золем перед последующим превращением в твердый или полутвердый материал для доставки лекарств.
Золь, используемый при осуществлении способа по изобретению, может быть приготовлен из компонентов любого типа, образующих золь/гель обычным способом. В зависимости от нужных свойств и требований к получаемому материалу специалист выбирает подходящие компоненты/золи для соединения с инкапсулированными в полимер активными агентами, основываясь на своих профессиональных знаниях.
Компоненты, образующие золь/гель, могут быть выбраны из алкоксидов, окисей, ацетатов, нитратов различных металлов, например кремния, алюминия, бора, магния, циркония, титана, щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или переходных металлов и платины, молибдена, иридия, тантала, висмута, вольфрама, ванадия, кобальта, гафния, ниобия, хрома, марганца, рения, железа, золота, серебра, меди, рутения, родия, палладия, осмия, лантана и лантаноидов, а также их комбинаций.
Согласно некоторым вариантам данного изобретения компонентами, образующими золь/гель, могут быть окиси металлов, карбиды металлов, нитриды металлов, оксинитриды металлов или оксикарбонитриды металлов или их любые сочетания. Эти соединения, которые могут быть в виде коллоидных частиц, могут реагировать с кислородсодержащими соединениями, например алкоксидами, с образованием золя/геля или они могут быть добавлены в качестве наполнителей, если они не находятся в коллоидной форме.
По другим вариантам изобретения золи могут получаться по меньшей мере из одного компонента, образующего золь/гель, такого как алкоксиды, алкоксиды металлов, коллоидные частицы, в частности окислов металлов. Алкоксиды металлов, используемые в качестве компонентов, образующих золь/гель, могут быть обычными химическими соединениями, которые применяются в различных областях. Эти соединения могут иметь общую формулу М(ОВ)х, где М обозначает любой металл алкоксида, который может, например, гидролизоваться и полимеризоваться в присутствии воды; В обозначает С1-С30-алкил, который может быть линейным или разветвленным; х имеет значение, равное валентности иона металла. Можно применять алкоксиды металлов, такие как 81(ОВ)4, Т1(ОВ)4, А1(ОВ)3, Ζγ(ΟΒ)3 и 8п(ОВ)4. Конкретно, В может быть метилом, линейным или разветвленным этилом, пропилом или бутилом. Другие примеры подходящих алкоксидов металлов включают Т1(изопропокси)4, А1(изопропокси)3, А1(вторбутокси)3, Ζη(н-бутокси)4 и Ζ^(н-пропокси)4.
Золи можно получить из алкоксидов кремния, таких как тетраалкоксисиланы, где алкокси может быть разветвленным или линейным и может содержать примерно 1-25 атомов углерода, например тетраметоксисилана (ТМО8), тетраэтоксисилана (ТЕО8) или тетра-н-пропоксисилана, а также их олигомеров. Пригодны также алкилалкоксисиланы, в которых алкокси имеет значение, определенное выше, алкил может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или линейным алкилом, содержащим 1-25 атомов углерода, например метилтриметоксисиланом (МТМО8), метилтриэтоксисиланом, этилтриэтоксисиланом, этилтриметоксисиланом, метилтрипропоксисиланом, метилтрибутоксисиланом, пропилтриметоксисиланом, пропилтриэтоксисиланом, изобутилтриэтоксисиланом, изобутилтриметоксисиланом, октилтриэтоксисиланом, октилтриметоксисиланом, коммерчески доступный в Эедикка АС, Сегтапу; метакрилоксидецилтриметоксисиланом (МЭТМ8), это могут быть арилтриалкоксисиланы, такие как фенилтриметоксисилан (РТМО8), фенилтриэтоксисилан, коммерчески доступен в Эедикка АС, Сегтапу; фенилтрипропоксисилан и фенилтрибутоксисилан, фенилтри(3-глицидилокси)силаноксид (ТСР8О), 3-аминопропилтриметоксисилан, 3-аминопропилтриэтоксисилан, 2-аминоэтил-3аминопропилтриметоксисилан, триаминофункциональный пропилтриметоксисилан (Эупаку1ап® ТВ1АМО, доступный в Эедикка АС, Сегтапу), №(н-бутил)-3-аминопропилтриметоксисилан,
- 10 012083
3-аминопропилметилдиэтоксисилан, 3-глицидилоксипропилтриметоксисилан, 3-глицидилоксипропилтриэтоксисилан, винилтриметоксисилан, винилтриэтоксисилан, 3-меркаптопропилтриметоксисилан, бисфенол-А-глицидилсиланы, (мет)акрилсиланы, фенилсиланы, олигомеры или полимеры силанов, эпоксисиланы; фторалкилсиланы, такие как фторалкилтриметоксисиланы, фторалкилтриэтоксисиланы с частично или полностью фторированными линейными или разветвленными фторалкильными остатками, содержащими примерно 1-20 атомов углерода, например тридекафтор-1,1,2,2-тетрагидрооктилтриэтоксисилан и модифицированные реакционноспособные фторалкилсилоксаны, доступные в Иеди88а АС, Сегтапу под торговыми марками Эупа8у1ап® Р8800 и Р8815; а также любые смеси указанных соединений. По другому варианту данного изобретения золь может быть получен из наночастиц на основе углерода и солей щелочных металлов, например ацетатов, а также кислот, таких как фосфорные кислоты, пентаокиси, фосфаты или фосфорорганические соединения, такие как алкилфосфоновые кислоты. Другие вещества, которые можно применять для образования золей, включают ацетат кальция, фосфорную кислоту, Р2О5, а также триэтилфосфит в виде золя в этандиоле, при этом биоразлагаемые композиты могут быть получены из наночастиц на основе углерода и физиологически приемлемых неорганических компонентов. Изменяя стехиометрическое отношение Са/Р, можно регулировать скорость разложения таких композитов. Мольное отношение Са/Р может быть равным примерно 0,1-10 или предпочтительно примерно 1-3.
Согласно некоторым вариантам изобретения золи можно получать из коллоидных растворов, которые могут включать наночастицы на основе углерода предпочтительно в растворе, дисперсии или суспензии в среде полярных или неполярных растворителей, включая водные растворители, а также полимеризующиеся анионно или катионно соединения в качестве предшественников, такие как альгинат.
При добавлении подходящих коагулирующих агентов, например неорганических или органических кислот или оснований, включая ацетаты и диацетаты, углеродсодержащие композиционные материалы можно получить путем осаждения или образования геля. Для регулирования свойств получаемого материала для доставки лекарств можно вводить добавки.
Компоненты золя/геля могут также включать коллоидные окиси металлов, предпочтительно такие, которые стабильны в течение промежутка времени, достаточного для того, чтобы соединить их с другими компонентами золя/геля и инкапсулированными в полимер соединениями на основе металлов. Такие коллоидные окиси металлов могут включать, без ограничения, 8ίΘ2, А12О3, МдО, ΖγΟ2, ΤιΟ2, 8пО2, Ζγ8ιΟ4, В2О3, Ьа2О3, 8Ь2О5 и ΖγΟ(ΝΟ3)2; 8ιΟ2, А12О3, Ζγ8ιΟ4, и ΖγΟ2 могут быть предпочтительными. Другие примеры по меньшей мере одного компонента, образующего золь/гель, включают золи или гели гидроокиси алюминия, три-втор-бутилат алюминия, гели А1ООН и т.п.
Некоторые из этих коллоидных золей могут быть кислыми и, следовательно, при их применении во время гидролиза не является обязательным добавление кислоты к среде для гидролиза. Эти коллоидные золи могут быть получены различными способами. Например, золи двуокиси титана, имеющие частицы размером от примерно 5 до 150 нм, могут быть получены путем кислого гидролиза тетрахлорида титана, путем пептизации водной ΤιΟ2 винной кислотой и путем пептизации промытого аммиаком Τι(8Ο4)2 соляной кислотой. Эти способы описаны, например, ХУешег в 1погдашс Со11о1ба1 СйетМгу. νοί. 2, р. 281 (1935). Для исключения попадания загрязняющих веществ в золи можно проводить гидролиз алкилортоэфиров в интервале рН от примерно 1 до 3 в присутствии смешивающегося с водой растворителя, при содержании коллоида в дисперсии в количестве от примерно 0,1 до 10 вес.%.
По другим вариантам изобретения золи можно получать из компонентов, образующих золь/гель, таких как галогениды металлов, упомянутых выше, которые реагируют с кислородсодержащими группами инкапсулированного в полимер соединения на основе металла с образованием желаемого золя. В этом случае компоненты, образующие золь/гель, являются кислородсодержащими соединениями, например алкоксидами, простыми эфирами, спиртами или ацетатами, которые могут реагировать с функционализированными инкапсулированными в полимер соединениями на основе металла. Однако обычно инкапсулированные в полимер соединения на основе металлов могут быть диспергированы в золе путем смешения подходящими методами, или золь на основе металлов может участвовать в процессе полимеризации, при этом по меньшей мере часть соединений золя может быть инкапсулирована в полимере.
- 11 012083
Когда золь получается гидролитическим золь/гелевым способом, мольное отношение добавленной воды и компонента, образующего золь/гель, такого как алкоксиды, окиси, ацетаты, нитриды или их комбинации, может находиться в пределах от примерно 0,001 до 100, или предпочтительно от примерно 0,1 до 80, или наиболее предпочтительно от примерно 0,2 до 30.
Согласно обычному гидролитическому золь/гелевому способу, который можно использовать по некоторым вариантам данного изобретения, компоненты золя/геля смешивают с (возможно, химически модифицированными) инкапсулированными в полимер соединениями на основе металлов в присутствии воды. Можно добавлять растворители и их смеси, а также другие добавки, такие как поверхностноактивные вещества, наполнители и т.п., что подробно описано ниже. Такие добавки, как сшиватели, можно добавлять в качестве катализаторов для контроля скорости гидролиза золя или для контроля скорости сшивки. Такие катализаторы также подробно описаны ниже. Этот способ похож на обычный золь/гелевый способ. Негидролитические золи могут быть получены способом, описанным выше, но, по существу, в отсутствие воды.
Когда золь получается негидролитическим золь/гелевым способом или путем химического связывания компонентов с линкером, мольное отношение галогенида и кислородсодержащего соединения может составлять от примерно 0,001 до 100 или предпочтительно от примерно 0,1 до 140, даже более предпочтительно от примерно 0,1 до 100, особенно предпочтительно от примерно 0,2 до 80.
При осуществлении негидролитических золь/гелевых процессов применение алкоксидов металлов и карбоновых кислот и их производных или инкапсулированных в полимеры активных агентов с введенными карбоксильными функциональными группами также возможно.
Подходящие карбоновые кислоты включают уксусную кислоту, ацетоуксусную кислоту, муравьиную кислоту, малеиновую кислоту, кротоновую кислоту, янтарную кислоту, их ангидриды, эфиры и т. п.
Негидролитический золь/гелевый процесс в отсутствие воды можно осуществить путем взаимодействия алкоксидов металлов с безводными органическими кислотами, ангидридами кислот или их эфирами. Кислоты и их производные могут подходить в качестве компонентов золя/геля и/или для модификации/функционализации инкапсулированных в полимеры активных агентов.
Согласно некоторым вариантам изобретения золь может быть также получен по меньшей мере из одного компонента, образующего золь/гель, при проведении неводного золь/гелевого способа, при этом реагенты могут быть выбраны из безводных органических кислот, ангидридов кислот и эфиров кислот, таких как муравьиная, уксусная кислоты, ацетоуксусная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, кротоновая кислота, акриловая кислота, метакриловая кислота, частично или полностью фторированные карбоновые кислоты, их ангидриды и эфиры, например метиловые или этиловые эфиры, и любых смесей вышеуказанных соединений. Часто предпочтительно применять ангидриды кислот в смеси с безводными спиртами, причем мольное отношение этих компонентов определяет количество остаточных ацетоксигрупп и атома кремния применяемого алкилсилана.
Обычно в соответствии с желательной степень сшивки в получающемся золь или комбинации золя с инкапсулированными активными агентами можно применять или кислые, или основные катализаторы, особенно в случае гидролитического золь/гелевого способа. Подходящие неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, а также разбавленную фтористо-водородную кислоту.
Подходящие основания включают, например, гидроокись натрия, аммиак и карбонат, а также органические амины. Подходящие катализаторы при проведении негидролитического золь/гелевого процесса включают безводные галогениды, например ВС13, ΝΗ3, А1С13, Т1С13 или их смеси. Для воздействия на процесс гидролиза при проведении гидролитического золь/гелевого процесса можно применять добавление растворителей, включая смешивающиеся с водой растворители, такие как смешивающиеся с водой спирты или их смеси. Можно применять такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, нбутанол, изобутанол, трет-бутанол и низкомолекулярные эфироспирты, такие как монометиловый эфир этиленгликоля. Можно также применять небольшие количества не смешивающихся с водой растворителей, таких как толуол. Эти растворители также можно использовать для инкапсулирования в полимеры, описанного выше.
Добавки.
В некоторых вариантах по изобретению золь или комбинационная сетка могут быть далее модифицированы путем добавления к золю по крайней мере одного сшивающего агента; инкапсулированного активного агента или комбинации. Сшивающий агент может содержать, например, изоцианаты, силаны, диолы, дикарбоновые кислоты, (мет)акрилаты, например, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат, пропилтриметоксисилан, 3-(триметилсилил)пропилметакрилат, изофорондиизоцианат, полиолы, глицерин и т.п. Биосовместимые сшиватели, такие как глицерин, диэтилентриаминизоцианат и 1,6-диизоцианатогексан, могут быть использованы предпочтительно.
Для модификации размеров пор и степени пористости могут быть использованы наполнители, если это нужно. Некоторые предпочтительные наполнители включают неорганические соли металлов, такие как соли щелочных и/или щелочно-земельных металлов, предпочтительно карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, -сульфаты, -сульфиты, -нитраты, -нитриты, -фосфаты, -фосфиты,
- 12 012083
-галогениды, сульфиды, -окиси, а также их смеси. Другие приемлемые наполнители включают органические соли металлов, например соли щелочных или щелочно-земельных и/или переходных металлов, такие как формиаты, ацетаты, пропионаты, малаты, малеаты, оксалаты, тартраты, цитраты, бензоаты, салицилаты, фталаты, стеараты, феноляты, сульфонаты, амины, а также их смеси.
Предпочтительно пористость в получающихся композиционных материалах может быть образована в процессе обработки, такой как те, которые описаны в немецком патенте ΌΕ 10335131 и в заявке № РСТ/ЕР04/00077.
Другие добавки могут включать, например, контролирующие высыхание химические добавки, такие как глицерин, ΏΜΕ, ΌΜ8Ο или любые другие приемлемые высококипящие или вязкие жидкости, которые могут быть приемлемы для контроля превращения золей в гели и в твердые или полутвердые материалы.
Растворители, которые могут быть использованы, например, для удаления наполнителей, включают, например, (горячую) воду, разбавленные или концентрированные неорганические или органические кислоты, основания и т.п. Приемлемые неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, а также разбавленную фтористо-водородную кислоту. Приемлемые основания включают, например, гидроокись натрия, аммиак, карбонат, а также органические амины. Приемлемые органические кислоты включают, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трихлорметановую кислоту, трифторметановую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, щавелевую кислоту и их смеси.
В некоторых вариантах по изобретению покрытия из материалов для доставки лекарства, полученные с применением процессов, описанных в настоящем изобретении, могут наноситься в виде жидкого раствора или дисперсии или суспензии комбинации в приемлемом растворителе или в смеси растворителей с последующей сушкой/испарением растворителя. Приемлемые растворители включают, например, метанол, этанол, Ν-пропанол, изопропанол, бутоксидигликоль, бутоксиэтанол, бутоксиизопропанол, бутоксипропанол, н-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, бутиленгликоль, бутилоктанол, диэтиленгликоль, диметоксидигликоль, диметиловый эфир, дипропиленгликоль, этоксидигликоль, этоксиэтанол, этилгександиол, гликоль, гександиол, 1,2,6-гексантриол, гексиловый спирт, гексиленгликоль, изобутоксипропанол, изопентилдиол, 3-метоксибутанол, метоксидигликоль, метоксиэтанол, метоксиизопропанол, метоксиметилбутанол, метокси-РЕС-10, метилан, метилгексиловый эфир, метилпропандиол, неопентилгликоль, РЕ6-4, РЕ6-6, РЕ6-7, РЕ6-8, РЕ6-9, РЕС-6-метиловый эфир, пентиленгликоль, РР6-7, РР62-бутэтиловый эфир-3, РР6-2-бутиловый эфир, РР6-3-бутиловый эфир, РРС-2-метиловый эфир, РР6-3метиловый эфир, РРС-2-пропиловый эфир, пропандиол, пропиленгликоль, пропиленгликольбутиловый эфир, пропиленгликольпропиловый эфир, тетрагидрофуран, триметилгексанол, фенол, бензол, толуол, ксилол, а также воду, любые из которых могут быть смешаны с диспергирующими агентами, поверхностно-активными веществами или другими добавками и смесями вышеуказанных веществ.
Любой из выше и нижеуказанных растворителей может быть также использован в самом золь/гель процессе или в процессе инкапсулирования, как было указано выше. Растворители могут также содержать один или несколько органических растворителей из группы этанола, изопропанола, н-пропанола, дипропиленгликольметилового эфира и бутоксиизопропанола (1,2-пропиленгликоль- н- бутилового эфира), тетрагидрофурана, фенола, бензола, толуола, ксилола, предпочтительно этанола, изопропанола, нпропанола и/или дипропиленгликольметилового эфира.
Наполнители могут быть частично или полностью удалены из получающихся материалов для доставки лекарства в зависимости от природы и времени обработки растворителем. Полное удаление наполнителя иногда предпочтительно.
Конверсия.
Комбинация золя и инкапсулированных активных агентов, которая образовалась в процессе по изобретению, может быть преобразована в твердый или полутвердый материал для доставки лекарства. Конверсия комбинации в гель, предпочтительно в аэрогель или ксерогель, может быть совершена путем, например, старения, отверждения, повышения рН, испарения растворителя или любым другим известным методом. Комбинация предпочтительно может быть превращена в материал при комнатной температуре, особенно тогда, когда использованные материалы приводят к получению полимерных стеклообразных композиционных материалов, аэрогелей или ксерогелей.
Стадия конверсии может быть проведена путем сушки комбинации или геля, полученного из нее. В примерах вариантов по изобретению эта стадия сушки включает термическую обработку золя/комбинации или геля в интервале температур от -200 до 200°С, предпочтительно в интервале от около -100 до 100°С, более предпочтительно в интервале от около -50 до 100ОС, от около 0 до 90°С и наиболее предпочтительно от около 10 до 80°С или примерно при комнатной температуре. Сушка или старение также могут быть осуществлены при любой из вышеуказанных температур при пониженном давлении или в вакууме.
- 13 012083
Превращение золя/комбинации в твердый или полутвердый материал может проводиться при различных условиях. Превращение может проводиться в различных средах, например в инертных средах, таких как азот, 8Е6 или благородные газы, такие как аргон или их смеси, превращение может быть проведено в окисляющей среде, такой как обычный воздух, кислород, моноокись углерода, двуокись углерода или окись азота. Более того, инертная среда может быть смешана с реакционными газами, например водородом, аммиаком, С1-С6 насыщенными алифатическими углеводородами, такими как метан, этан, пропан, бутен, их смесями или другими окисляющими газами.
В примерах вариантов по изобретению среда, использованная на любой стадии процесса по изобретению, в основном свободна от кислорода, особенно когда используются чувствительные к кислороду материалы, например металлоорганические соединения или некоторые алкоксиды в негидролитических золях. Содержание кислорода предпочтительно может быть ниже примерно 10 ч./млн, более предпочтительно ниже примерно 1 ч./млн.
В других примерах вариантов по изобретению для образования материала для доставки лекарства может применяться высокое давление. Стадия конверсии может осуществляться путем сушки в суперкритических условиях, например в суперкритической двуокиси углерода, что может привести к образованию высокопористых аэрогелевых материалов. Пониженное давление или вакуум могут также применяться для преобразования золя/геля в материал для доставки лекарства. Приемлемые условия, такие как температура, среда и/или давление, могут быть применены в зависимости от заданного свойства конечного материала и компонентов, использованных для образования материала.
Свойства полученных материалов могут быть подконтрольно изменены и/или модифицированы путем введения добавок, наполнителей или функциональных материалов. Например, можно сделать поверхностные свойства материала гидрофильными или гидрофобными путем введения неорганических наночастиц или нанокомпозитов, таких как слоистые силикаты.
Покрытия или объемные материалы, включающие инкапсулированные активные агенты, могут быть переработаны или структурированы приемлемым способом перед или после превращения в получаемый материал путем фальцевания, гофрировки, штамповки, прессования, экструзии, наборки, инжекционного формования и т. п. либо до, либо после нанесения на подложку или формовки и отливки. В этом случае определенные структуры регулярного или нерегулярного типа могут быть введены в покрытие, содержащее активный агент, полученное из материала для доставки лекарства.
Комбинация материалов может быть далее переработана с применением известных технологий, например они могут быть использованы для создания формованных набивочных материалов и т.п. или для образования покрытий на любых подложках. Формованные набивочные материалы могут быть получены в почти любой желаемой форме. Формованные набивочные материалы могут быть в форме трубок, шариков, пластинок, блоков, кубовидных предметов, кубов, сфер, полых сфер или в любой другой трехмерной форме, которая может быть, например, продолговатой, круглой, например трехугольной, в форме прутков, четырехугольной, в форме пластин, пирамидальной, восьмиугольной, двенадцатиугольной, икозаэдральной, ромбовидной, призмовидной или в круглых формах, таких как в форме шара, сферической или цилиндрической форме, в форме линзы, круга, раковины и т.п.
Материалу может быть придана желаемая форма путем применения любой соответствующей известной технологии, включая, но не ограничивая, процессы литья, такие как литье в песчаные формы, формование в оболочковых формах, в сплошных формах, литье под давлением, литье в центрифуге или прессование, спекание, инжекционное формование, экструзия, каландрирование, сварка плавлением, сварка под давлением, зажимание, шликерное литье, сухое прессование, сушка, обжиг, намотка волокон, пультрузия, ламинирование, обработка в автоклаве, отверждение или с применением оплетки.
Покрытия, образованные из золей/комбинаций, могут наноситься в жидкой, суспензионной или пастообразной форме, например путем окраски, отделки, фазовой инверсии, дисперсионного распыления или покрытия расплавом, экструзии, шликерного литья, окунания или из горячего расплава.
Когда комбинация находится в твердом или полутвердом состоянии, она может наноситься с образованием покрытия на приемлемой подолжке путем, например, порошкового напыления, пламенного распыления, спекания и т.п. Также могут применяться методы окунания, распыления, центрифугирования, набивки, тампонирования, микроударов или 3-Э-печати.
Комбинация золей или гелей может быть переработана путем применения любой соответствующей известной технологии. Предпочтительные технологии могут включать фальцевание, штамповку, вырубку, печать, экструзию, отливку в формы, инжекционное формование, созревание и т. п. Покрытия могут быть также образованы процессом переноса, в котором комбинация гелей наносится на подложки послойно. Покрытия на подложках могут быть отверждены и, соответственно, покрытие может быть отделено от подложки при помощи термической обработки. Нанесение покрытия на подложку можно совершить путем применения приемлемых методов печати, например печати гравировкой, печати скребком или печати с ножа, методов распыления, термического послойного нанесения и мокрого по мокрому послойного нанесения. Можно успешно наносить множество тонких слоев с целью получения более однородного и более толстого покрытия и/или соблюдать правильную дозировку активного агента.
- 14 012083
Также можно образовывать вышеуказанным процессом переноса многослойный градиент пленок путем применения различных материалов для слоев и/или различной последовательности слоев. Превращение таких многослойных покрытий в композиционный материал может обеспечить градиент материалов, в которых плотность, свойства высвобождения и/или концентрация в материале активного агента могут различаться от места к месту. При этом могут быть достигнуты нелинейные профили высвобождения активных агентов так, как это желательно для конкретных лекарств и/или методов применения.
В другом примере варианта по изобретению комбинация по изобретению может быть высушена или термически обработана и преобразована путем использования приемлемых известных технологий, например дробления в шаровой или роликовой мельнице и т.п. Преобразованный материал может применяться в виде порошка, плоских заготовок, прутков, сфер, полых сфер разного помола и т. п. и может далее перерабатываться по известным технологиям с целью образования гранулятов или экструдатов различных форм.
Дополнительные виды переработки могут включать, но не ограничивать, образование порошков другими известными способами, такими как распылительный пиролиз, осаждение и образование волокон путем вытяжки, такой как вытяжка геля.
Пористость и размеры пор могут также изменяться в широких пределах путем простого изменения компонентов в золе и/или путем изменения размера частицы инкапсулированных активных агентов, которые могут быть использованы для контроля высвобождения. В зависимости от использованных активных агентов их ίη νίνο или ίη νίίτο высвобождение может контролироваться путем регулирования размеров пор в золь/гель-матрице.
Более того, путем приемлемого выбора компонентов и условий переработки могут быть получены биоразлагаемые покрытия, растворимые покрытия и материалы, покрытия, которые можно отслаивать от подложек в присутствии физиологических жидкостей. Например, покрытия, содержащие материал для доставки лекарства, могут использоваться в коронарных имплантатах, таких как стенты, в которых покрытие выборочно также содержит, помимо активного агента, инкапсулированный или неинкапсулированный маркер, такой как соединение металла, обладающее свойством генерировать сигналы, и таким образом, производить определяемые сигналы, улавливаемые с помощью физических, химических и биологических методов, таких как рентгеновские лучи, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), методы компьютерной томографии, сцинтиграфия, единичный-фотон-эмиссионная компьютерная томография (БРЕСТ), ультразвуковое, высокочастотное излучение (КЕ) и т.п. Соединения металлов, используемые в качестве маркеров, могут быть также инкапсулированы в полимерную оболочку совместно с активными агентами или независимо от активных агентов и, таким образом, можно предотвратить их проникновение в материал имплантата, которым может быть металл, когда такое проникновение может часто приводить к электрокоррозии или связанным с ней проблемам.
Имплантаты с покрытием могут быть изготовлены с покрытиями для доставки лекарства, причем покрытие может остаться на имплантате навсегда. В одном примере варианта по изобретению покрытие может быть медленно или быстро растворено или отслоено от стента после имплантации в физиологических условиях, таким образом обеспечивая контроль высвобождения активного агента. Кроме того, при приемлемом выборе инкапсулирующего материала высвобождение активных агентов далее может изменяться, например, при использовании растворимых или набухающих инкапсулирующих материалов, которые медленно высвобождают активный агент в присутствии воды, растворителя или физиологических жидкостей.
Другими возможностями изменения скорости высвобождения активных агентов, инкапсулированных в оболочки из материалов для доставки лекарства, является, например, введение наполнителей, таких как пористые наполнители, гидрофильные или гидрофобные наполнители, которые в присутствии растворителей, таких как вода или физиологические жидкости, влияют на скорость элюирования инкапсулированных активных агентов. Также при введении таких наполнителей или поверхностно-активных веществ поверхностное натяжение на границе раздела фаз инкапсулированными активными агентами и золь/гель-матрицей может изменяться, что может также непосредственно влиять на скорость высвобождения активных агентов. Активные агенты могут быть также элюированы из материалов для доставки лекарства путем элюирования или высвобождения целых капсул/полимерных оболочек, которые затем могут быть, соответственно, растворены или разложены или оболочка инкапсулированного активного агента может разлагаться под влиянием физиологических жидкостей или растворителей уже в золь/гельматрице и активные агенты затем могут быть непосредственно высвобождены из материалов для доставки лекарства.
Особыми преимуществами материалов для доставки лекарства, особенно при сравнении с предыдущими системами для доставки лекарства, в которых активный агент просто диспергировался в золь/гель-матрице без инкапсулирования, являются следующие.
Инкапсулирование активных агентов приводит к разделению активных агентов в фактически инертном окружении, что исключает взаимодействие золь/гель-материалов или взаимодействие с веществами, использованными в золь/гель-процессе, такими как растворители, соли и т.п. В случае чувствительных активных агентов такие взаимодействия могут привести к реакциям разложения или даже к де
- 15 012083 зактивированию активных агентов, например белки могут быть денатурированы золь/гелькомпонентами. Это может быть успешно устранено путем инкапсулирования белков в полимерные оболочки или в оболочки из поверхностно-активных веществ, что отражено в настоящем изобретении. Образование промежуточных полициклических активных агентов с золь/гель-компонентами может быть устранено стадией инкапсулирования по изобретению.
Более того, применяя процесс по настоящему изобретению, можно регулировать кинетику высвобождения активного агента из материалов по изобретению вне зависимости от использованных золь/гель-материалов простым выбором материалов для инкапсулирования, толщины оболочки капсулы, приемлемого полимера для капсулы, характеристик его свойств и т.п. Путем выбора гидрофильных или гидрофобных полимеров для капсулы, возможно приемлемо оказывать влияние на характеристики высвобождения и на адаптацию к среде, в которой происходит высвобождение. Количество боковых цепочек сшитых или разветвленных полимеров в качестве материалов для инкапсулирования также может оказывать непосредственное влияние на кинетику высвобождения.
Другими преимуществами материалов для доставки лекарства, в частности, когда они используются в покрытиях, может быть то, что комбинация золь/гель-материалов, в частности тех, которые являются биопоглощаемыми и биоразлагаемыми, способствует внедрению наполнителей с одновременным внедрением инкапсулированных активных агентов, которые создают новые возможности для индивидуального регулирования скорости высвобождения и кинетики высвобождения материалов для доставки лекарства по изобретению.
Более того, способ получения материалов для доставки лекарства упрощается и также лучше воспроизводится по сравнению с предыдущими методами в этой области, так как образование активных агентов в полимерных капсулах может происходить отдельно от образования золь/гель-матрицы. Имеется конкретное преимущество в случае с набухающими материалами имплантата по изобретению или с содержащими их покрытиями, когда кинетика высвобождения активного агента отличается от кинетики разложения имплантата или покрытия самого имплантата. Это преимущество особенно уместно, когда подложка или носитель материала для доставки лекарства набухает быстрее ίη νίνο (как, например, в случае с некоторыми сплавами магния или цинка) и действие лекарства должно следовать с различными кинетикой высвобождения или с профилем высвобождения соответственно. В этом случае настоящее изобретение включает в приведенном примере варианта создание объединенного первого носителя, второго носителя, т. е. золь/гель-матрица, использованная в материалах для доставки лекарства, является первым носителем (который переносит инкапсулированные активные агенты), и оболочки/капсулы, содержащие инкапсулированные активные агенты, являются вторым носителем, который контролирует высвобождение самого активного агента.
Другим преимуществом изобретения является то, что в случае, если имплантат, содержащий материал по изобретению, может только достигать конкретной части организма (например, внутрисосудистого пространства в случае эндолюминальных коронарных стентов), второй носитель в материалах по изобретению, т. е. инкапсулированный в полимер активный агент, может, однако, обеспечить физиологический путь к другой части организма (например, в пространстве вне сосудов). Последнее особенно предпочтительно в случае применения локальной доставки лекарства, если само лекарство предварительно не введено в то место, где расположен имплантат, что, например, может быть в случае с гидрофильными белками в качестве активных агентов, которые доставлены из внутрисосудистого пространства к локальному месту, расположенному вне сосудов.
Материалы для доставки лекарства могут особенно применяться для получения или покрытия медицинских имплантатов, таких как коронарные стенты, содержащие коррозионно-агрессивные материалы, например имплантаты, содержащие сплавы магния или цинка, костные имплантаты, сделанные из биокоррозионно-агрессивных материалов или разлагаемых материалов, или другие стенты. Особенно выгодно использовать материал для доставки лекарства для производства медицинских имплантатов для замены органов или тканей, т.е. костей для пересадки, протезов и т.п., когда имплантаты производятся частично или полностью из материала для доставки лекарства.
Примеры.
Настоящее изобретение будет далее описано в виде следующих неограничивающих примеров. Анализы и определение параметров в этих примерах проводили следующими способами:
Размеры частиц указаны как средние размеры частиц, как определено на С18 анализаторе частиц (Апкег§т1б) ТОТ-методами (время перехода) методом рентгеновской порошковой диффракции или ТЕМ (трансмиссионно-электронная микроскопия). Средние размеры частиц в суспензиях, эмульсиях и дисперсиях были определены методами динамического светорассеяния. Средние размеры пор материалов были определены методом 8ЕМ (сканирующая электронная микроскопия). Пористость и удельная поверхность были определены с применением Ν2- или Не-абсорбции в соответствии с ВЕТ методом.
- 16 012083
Пример 1. Покрытие.
мг сополи(рЬ-лактид-гликолида) и 2 мг паклитаксела добавляли к 3 мл ацетона. При постоянной скорости потока 10 мл/мин получающийся раствор добавляли к перемешиваемому (400 об/мин) раствору 0,1% полоксамера 188, поверхностно-активного вещества (плюроник® Р68, произведенный фирмой ВАδР Со., Ν.6., υδ), в 0,9\05 М ΡВδ-буфера) и получающуюся коллоидную суспензию перемешивали еще 3 ч при слабом вакууме для испарения растворителя. Затем смесь высушивали под вакуумом в течение 14 ч. Получающиеся наночастицы, содержащие инкапсулированный паклитаксел, имели средний размер частицы от 140 до 170 нм.
300 г тетраэтилортосилана ΤΈΌδ (фирмы Иедизза, Германия) в 300 г деионизированной воды и 1 г 1н. НС1 в качестве катализатора в течение 30 мин перемешивали при комнатной температуре в стеклянном сосуде с целью получения однородного золя. 5 мл этого золя смешали с 2 мл суспензии вышеуказанных полученных капсул в этаноле 5 мг/мл и добавляли 0,1% вес.% лецитина в качестве поверхностноактивного вещества. Суспензию перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и затем распыляли на промышленно изготовленный коронарный стент, произведенный фирмой Рогбтеб1х (КАОН 18,5 мм). Распыленный слой сушили в течение 2 ч при комнатной температуре, он имел гелевидную полутвердую консистенцию. Полученный слой имел толщину около 3 мкм.
Три коронарных стента с покрытием, образованным, как было выше описано, помещали в термостат в чашках Эппендорфа, который встряхивали (75 об/мин) в течение 30 дней при температуре 37,5°С в мл ΡВδ-буфера, и отстоявшийся буферный раствор один раз в день удаляли и заменяли свежим буфером. В удаленном отстоявшемся растворе количество высвободившегося паклитаксела определяли с помощью ЖХВР. От общего количества паклитаксела, содержащегося в покрытии, через 1 день высвобождается около 30%, через 5 дней - около 50%, через 30 дней - около 70%.
Пример 2.
В этом примере инкапсулированный паклитаксел был получен по описанной в примере 1 методике.
300 г тетраметилортосилана (ΤΜОδ) (фирмы Иедизза) смешивали с 300 г деионизированной воды, добавляли 3 г Τ\VΕΕN® 20 (полиоксиэтиленсорбитана монолаурат, фирмы δίβΐηη А1бпсб) в качестве поверхностно-активного вещества и 1 мл 1н. НС1 в качестве катализатора, смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре в стеклянном сосуде с целью получения однородного золя.
Смешивали 5 мл этого золя и 2 мл суспензии инкапсулированного паклитаксела в этаноле (5 мг/мл), перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и затем выдерживали в течение 5 дней при комнатной температуре в чашках Эппендорфа объемом 2 мл. Затем материал сушили под вакуумом. Образованные таким образом аэрогели были порошком с частицами сфероидальной формы цвета молока. Аэрогели обладали свойствами биоразлагаться и высвобождали паклитаксел подконтрольно следующим путем: частицы аэрогеля помещали в термостат в 4 мл ΡВδ-буфера, который в течение 30 дней встряхивали (75 об/мин) при температуре 37,5°С. Были использованы частицы аэрогеля в объеме 1,2 мл. Отстоявшийся буфер удаляли один раз в день и заменяли свежим буфером. Количество высвободившегося паклитаксела определяли в отстоявшемся буфере методом ЖХВР. Средняя скорость высвобождения паклитаксела была относительно постоянна ежедневно в количестве примерно от 6 до 8 вес.% от общего количества.
Пример 3.
Инкапсулированный паклитаксел получали так, как было описано в примере 1. Однородный золь получали из 100 мл 20 вес.% раствора тетрагидрата ацетата магния ^д^^СОО^^Ю) в этаноле, 10 мл 10% азотной кислоты при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре. 4 мл тетраэтилортосилана ΤΕОδ (произведенного фирмой Иедизза) добавляли к золю и смесь перемешивали еще в течение 2 ч (20 об/мин) при комнатной температуре. 5 мл золя смешивали с 2 мл суспензии инкапсулированного паклитаксела в этаноле (5 мг/мл), добавляли 0,1 вес.% лецитина в качестве поверхностноактивного вещества и комбинацию перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и затем распыляли на промышленно изготовленный коронарный стент фирмы Рогбтеб1х (КАОN 18,5 мм). Однородный слой сушили в течение 10 мин при температуре 40°С в потоке горячего воздуха.
Коронарные стенты с покрытием были помещены в термостат в чашках Эппендорфа в 4 мл ΡВδбуфера при встряхивании в течение 30 дней (75 об/мин) при температуре 37,5°С. Отстоявшийся буфер один раз в день удаляли и заменяли свежим буфером. Количество высвободившегося паклитаксела в отстоявшемся буфере определяли с помощью ЖХВР. От общего количества паклитаксела 10 вес.% высвобождалось через 1 день, 15% высвобождалось через 5 дней и 40% высвобождалось через 30 дней.
Пример 4.
Инкапсулированный паклитаксел получали так, как было описано в примере 1. Однородный золь получали из 100 мл 20 вес.% раствора тетрагидрата ацетата магния в этаноле и 10 мл 10% азотной кислоты при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли 4 мл ΤΕОδ (произведенного фирмой Иедизза) и смесь перемешивали еще в течение 2 ч (20 об/мин) при комнатной температуре.
мл геля, полученного таким способом, смешивали с 2 мл суспензии инкапсулированного паклитаксела в этаноле (5 мг/мл), 2 вес.% лецитина и 5 вес.% полиэтиленгликоля РЕС 400 в качестве поверхностноактивного вещества или наполнителя соответственно. Комбинацию перемешивали в течение 6 ч при
- 17 012083 комнатной температуре и выдерживали в течение 5 дней в чашках Эппендорфа емкостью 2 мл. Затем материал сушили под вакуумом. Гель, полученный таким образом, имел частицы сфероидальной формы цвета молока. Аэрогели были биоразлагаемыми и имели контролируемое высвобождение. Скорость высвобождения определяли путем помещения аэрогелей в термостат в 4 мл РВ8-буфера при встряхивании (75 об/мин) в течение 30 дней при температуре 37,5°С. Отстоявшийся буфер один раз в день удаляли и заменяли новым буфером. Количество высвободившегося паклитаксела в отстоявшемся буфере определяли с помощью ЖХВР. Средняя ежедневная скорость высвобождения паклитаксела в этом примере была постоянной - в размере около 2% от общего количества.
Таким образом, имея несколько детально описанных вариантов по изобретению, следует считать, что настоящее изобретение не должно быть ограничено конкретными подробностями, изложенными выше в описании изобретения, так как его многие очевидные варианты возможны без отклонения от смысла и объема настоящего изобретения. Варианты по изобретению описаны выше или являются очевидными и содержатся в подробном описании. Детальное описание, данное в качестве примера, не ограничивает изобретение только описанными специфическими вариантами.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения материала для доставки лекарств, включающий следующие стадии:
    а) инкапсулирование по меньшей мере одного биологически и/или терапевтически активного агента в полимерную оболочку;
    б) соединение инкапсулированного агента с золем и
    в) превращение полученной комбинации в твердый или полутвердый материал для доставки лекарств.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что золь получен с применением гидролитического золь/гелевого способа в присутствии воды.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что золь получен с применением негидролитического золь/гелевого способа в отсутствие воды.
  4. 4. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что активный агент представляет собой терапевтически активный агент, который способен обеспечивать непосредственный или косвенный терапевтический, физиологический и/или фармакологический эффект в организме человека или животного.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что активный агент представляет собой лекарственный препарат, лекарство, пролекарство или лекарство или пролекарство, содержащее по меньшей мере одну прицельную группу.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что активный агент инкапсулирован в полимерный материал, выбранный по меньшей мере из одного поли(мет)акрилата, сополиШ,Ь-лактидгликолида), полиШ,Ь-лактида), полигликолида, ненасыщенного полиэфира, насыщенного полиэфира, полиолефина, такого как полиэтилен, полипропилен, полибутилен, алкидной смолы, эпоксиполимера, эпоксисмолы, полиамида, полиимида, полиимида на основе простого полиэфира, полиамидоимида, полиэфиримида, полиэфирамидоимида, полиуретана, поликарбоната, полистирола, полифенола, полимера винилового эфира, полисиликона, полиацетата, ацетата целлюлозы, поливинилхлорида, поливинилацетата, поливинилового спирта, полисульфона, полифенилсульфона, полиэфирсульфона, поликетона, полиэфиркетона, полибензимидазола, полибензоксазола, полибензтиазола, полифторуглеводорода, полифенилового эфира, полиарилата, полимера цианэфиров, а также сополимеров соединений, указанных выше.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что полимерный материал выбран по меньшей мере из одного полиШ,Ь-лактида), полигликолида и сополиШ,Ь-лактидгликолида) или полиметилметакрилата (РММА).
  8. 8. Способ по любому из пп.6 или 7, отличающийся тем, что инкапсулирование осуществляют путем дисперсионной, суспензионной или эмульсионной полимеризации, ферментативной или радикальной полимеризации.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что активный агент добавляют в полимеризационную смесь до начала или во время реакции полимеризации.
  10. 10. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что активный агент инкапсулирован в несколько оболочек или слоев органического материала.
  11. 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что инкапсулированные агенты являются химически модифицированными при помощи подходящих линкерных групп или покрытий, которые способны реагировать с компонентами, образующими золь/гель.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что золь получен с применением компонентов, образующих золь/гель, выбранных из группы, включающей алкоксиды, алкоксиды металлов, окисей металлов, ацетатов металлов, нитратов металлов, галогенидов металлов, при этом металл включает по меньшей мере один металл, выбранный из кремния, алюминия, бора, магния, циркония, титана, щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или переходных металлов, платины, молибдена, иридия, тантала, висмута, вольфрама, ванадия, кобальта, гафния, ниобия, хрома, марганца, рения, железа, золота,
    - 18 012083 серебра, меди, рутения, радия, палладия, осмия, лантана и лантанидов.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что компоненты, образующие золь/гель, выбраны из группы, включающей алкоксиды кремния, такие как тетраалкоксисиланы, а также их олигомерные формы; алкилалкоксисиланы; арилтриалкоксисиланы; аминоалкилалкоксисиланы, алкенилалкоксисиланы, глицидилсиланы бисфенола А; (мет)акрилсиланы, эпоксисиланы; фторалкилалкоксисиланы, а также любые смеси указанных выше соединений.
  14. 14. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что золь образуется в присутствии органического растворителя, и содержание органического растворителя в золе составляет примерно от 0,1 до 90%, предпочтительно примерно от 1 до 90%, более предпочтительно примерно от 5 до 90% и наиболее предпочтительно примерно от 20 до 70%.
  15. 15. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что к инкапсулированному агенту, к золю или к их комбинации добавляют добавки, включающие по меньшей мере одну добавку из других биологически или терапевтически активных агентов, наполнителей, поверхностно-активных веществ, кислот или оснований, сшивающих агентов, порообразующих агентов, пластификаторов, смазывающих агентов, антипиренов, стекла или стеклянных волокон, углеродных волокон, хлопка, тканей, порошков металлов, соединений металлов, кремния, окисей кремния, цеолитов, окисей титана, окисей циркония, окисей алюминия, силикатов алюминия, талька, графита, сажи, филлосиликатов или химических добавок, контролирующих высыхание, таких как глицерин, диметилформамид (ЭМР) или диметилсульфоксид (ИМЗО).
  16. 16. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что превращение комбинации инкапсулированного активного агента и золя в твердый или полутвердый материал осуществляют путем гидролиза золя, старения, сшивания и/или сушки.
  17. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что сушку проводят путем термической обработки при температуре в пределах примерно от -200 до 100°С, возможно при пониженном давлении или под вакуумом.
  18. 18. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он дополнительно включает добавление по меньшей мере одного сшивающего агента к инкапсулированному активному агенту, к золю или к их комбинации, при этом сшивающий агент включает по меньшей мере одно соединение из изоцианата, силана, (мет)акрилата, 2-гидроксиэтилметакрилата, пропилтриметоксисилана, 3-(триметилсилил)пропилметакрилата, изофорондиизоцианата, гексаметилендиизоцианата (НМИР), диэтилентриаминоизоцианата, 1,6-диизоцианатгексана.
  19. 19. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он дополнительно включает добавление по меньшей мере одного наполнителя к инкапсулированному активному агенту, к золю или к их комбинации, при этом наполнитель не способен к реакции с другими компонентами золя/геля.
  20. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что наполнители представляют собой инкапсулированные в полимер фуллерены.
  21. 21. Способ по любому из пп.19 или 20, отличающийся тем, что он дополнительно включает, по меньшей мере частичное, удаление наполнителя из твердого материала для доставки лекарств.
  22. 22. Твердый или полутвердый материал для доставки лекарств, полученный способом по любому из пп.1-21, в виде покрытия или объемного материала.
  23. 23. Материал по п.22, отличающийся тем, что он растворим в физиологических жидкостях и/или имеет свойство биоразлагаться в присутствии физиологических жидкостей.
  24. 24. Имплантат, содержащий материал для доставки лекарств по любому из пп.22 или 23.
  25. 25. Имплантат по п.24, отличающийся тем, что он обеспечивает пролонгированное высвобождение биологически активного соединения после введения в организм человека или животного.
EA200701655A 2005-02-03 2006-02-02 Материал для доставки лекарств, способ его получения и имплантат, содержащий этот материал EA012083B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64992705P 2005-02-03 2005-02-03
PCT/EP2006/050622 WO2006082221A1 (en) 2005-02-03 2006-02-02 Drug delivery materials made by sol/gel technology

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701655A1 EA200701655A1 (ru) 2008-02-28
EA012083B1 true EA012083B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=36588817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701655A EA012083B1 (ru) 2005-02-03 2006-02-02 Материал для доставки лекарств, способ его получения и имплантат, содержащий этот материал

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20060171990A1 (ru)
EP (1) EP1845939A1 (ru)
JP (1) JP2008528660A (ru)
KR (1) KR20070100836A (ru)
CN (1) CN101111225A (ru)
AU (1) AU2006210267A1 (ru)
BR (1) BRPI0606130A2 (ru)
CA (1) CA2593043A1 (ru)
EA (1) EA012083B1 (ru)
IL (1) IL184127A0 (ru)
MX (1) MX2007009430A (ru)
WO (1) WO2006082221A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2647782C2 (ru) * 2016-07-25 2018-03-19 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) Способ забора биологической жидкости из полого органа

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005018059A1 (de) * 2003-10-24 2006-10-26 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zum Verbrücken von Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen enthaltenden, organisch polymerisierbaren Silanen oder Silanharzeinheiten, sowie Produkte dieses Verfahrens
CA2590386A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
DE602005010747D1 (de) 2005-01-13 2008-12-11 Cinv Ag Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe
EP1858820A2 (en) * 2005-03-18 2007-11-28 Cinvention Ag Process for the preparation of porous sintered metal materials
CA2612195A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Cinvention Ag Medical devices comprising a reticulated composite material
EP1902087A1 (en) * 2005-07-01 2008-03-26 Cinvention Ag Process for the production of porous reticulated composite materials
CN101133312B (zh) * 2005-12-15 2013-07-17 杰富意钢铁株式会社 钢管的局部压曲性能评价方法、钢管的设计方法、钢管的制造方法和钢管
US20070224235A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
US8187620B2 (en) 2006-03-27 2012-05-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices comprising a porous metal oxide or metal material and a polymer coating for delivering therapeutic agents
GB0606617D0 (en) * 2006-04-03 2006-05-10 Tsivion Yoram Hydrophobic formulations
US20070264303A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Liliana Atanasoska Coating for medical devices comprising an inorganic or ceramic oxide and a therapeutic agent
US8815275B2 (en) 2006-06-28 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Coatings for medical devices comprising a therapeutic agent and a metallic material
US8771343B2 (en) 2006-06-29 2014-07-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices with selective titanium oxide coatings
KR20090041426A (ko) * 2006-08-11 2009-04-28 파나세아 바이오테크 리미티드 활성제를 전달하기 위한 미립자 및 이의 조제방법 및 조성물
WO2008033711A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Boston Scientific Limited Medical devices with drug-eluting coating
US8394488B2 (en) 2006-10-06 2013-03-12 Cordis Corporation Bioabsorbable device having composite structure for accelerating degradation
US8828419B2 (en) 2006-10-06 2014-09-09 Cordis Corporation Bioabsorbable device having encapsulated additives for accelerating degradation
DE102006048650A1 (de) * 2006-10-14 2008-04-17 Dot Gmbh Funktionelle Beschichtung von Implantaten
EP2086600B1 (en) * 2006-11-03 2016-10-26 Boston Scientific Limited Stents with drug eluting coatings
JP2010516403A (ja) * 2007-01-26 2010-05-20 ボストン サイエンティフィック リミテッド 植込み型医療用内部人工器官
FI20070174A0 (fi) * 2007-02-28 2007-02-28 Delsitech Oy Menetelmä silikakoostumusten valmistamiseksi, silikakoostumukset ja niiden käytöt
US8431149B2 (en) * 2007-03-01 2013-04-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coated medical devices for abluminal drug delivery
EP1972324A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-24 Cognis IP Management GmbH Encapsulated liposomes
JP5199244B2 (ja) * 2007-03-30 2013-05-15 リンテック株式会社 経口投与剤の製造方法
US8815273B2 (en) 2007-07-27 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical devices having porous layers
WO2009018340A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device coating by laser cladding
WO2009020520A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating for medical device having increased surface area
EP2183408A2 (en) * 2007-08-07 2010-05-12 President And Fellows Of Harvard College Metal oxide coating on surfaces
US20090118821A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with porous reservoir and non-polymer diffusion layer
US8216632B2 (en) 2007-11-02 2012-07-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US20090118812A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
WO2009091927A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Eugene Tu Ultrasonically active microparticles and method of use
DE102008006654A1 (de) * 2008-01-30 2009-08-06 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit einem Grundkörper aus einer biokorrodierbaren Legierung
US8802027B2 (en) * 2008-03-28 2014-08-12 President And Fellows Of Harvard College Surfaces, including microfluidic channels, with controlled wetting properties
EP2271380B1 (en) 2008-04-22 2013-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having a coating of inorganic material
US8932346B2 (en) 2008-04-24 2015-01-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having inorganic particle layers
US20090297830A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Bayer Materialscience Llc Process for incorporating metal nanoparticles in a polymeric article
EP2303350A2 (en) * 2008-06-18 2011-04-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US8617607B2 (en) * 2008-07-10 2013-12-31 Tyrx, Inc. Sustained release formulations of psychoactive drugs
WO2010006046A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Tyrx Pharma, Inc. Nsaid delivery from polyarylates
WO2010009291A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles containing bioactive peptides
GB2462883A (en) * 2008-08-29 2010-03-03 Univ Sheffield Hallam Antimicrobial sol-gel coating
GB0816772D0 (en) * 2008-09-12 2008-10-22 Ucl Business Plc Medical product
US8231980B2 (en) 2008-12-03 2012-07-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implants including iridium oxide
US8287937B2 (en) 2009-04-24 2012-10-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthese
KR101151711B1 (ko) * 2009-10-29 2012-06-15 고려대학교 산학협력단 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법
EP2335745B1 (de) * 2009-12-21 2017-11-22 Biotronik VI Patent AG Implantat mit Beschichtung
JP2013524275A (ja) * 2010-04-03 2013-06-17 ドシ，プラフル 薬剤を含む医療機器、その製造方法とその使用方法
CA2827559A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Silica encapsulated biomaterials
CN102893149B (zh) * 2011-04-27 2015-11-25 Pcl公司 用于制备生物芯片的溶胶-凝胶试剂盒及使用其制备芯片的方法
WO2013070778A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Regents Of The University Of Minnesota Silica-matrix forming compositions, materials formed therefrom, and methods of using the same
CN102864168B (zh) * 2012-10-23 2014-04-30 吉林农业大学 一种改进的植物花粉管转化方法
CN102942813A (zh) * 2012-12-10 2013-02-27 青岛汉河药业有限公司 金属表面无芳烃防腐工艺
CN102961336B (zh) * 2012-12-13 2014-08-13 清华大学深圳研究生院 纳米级铂类药物及其制备方法
CN102961343B (zh) * 2012-12-13 2014-08-13 清华大学深圳研究生院 纳米级环磷酰胺及其制备方法
CN102961341B (zh) * 2012-12-13 2014-10-08 清华大学深圳研究生院 纳米级盐酸阿霉素及其制备方法
CN102961340B (zh) * 2012-12-13 2014-08-13 清华大学深圳研究生院 纳米级胰岛素及其制备方法
US9534236B2 (en) 2013-03-08 2017-01-03 Regents Of The University Of Minnesota Membranes for wastewater-generated energy and gas
EP2994174A1 (en) 2013-05-06 2016-03-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A hollow stent filled with a therapeutic agent formulation
EP2918264A1 (de) * 2014-03-14 2015-09-16 Justus-Liebig-Universität Gießen Polymere Nanopartikelformulierungen mit maskierter Oberfläche zum Schutz des pulmonalen Surfactants
KR101701498B1 (ko) * 2014-09-05 2017-02-03 (주)비앤케이 항균성을 가지는 3d 프린터용 필라멘트 제조 방법 및 이에 의해 제조된 항균성을 가지는 3d 프린터용 필라멘트
WO2016046847A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Council Of Scientific & Industrial Research Metal embedded hydrophilic polymer for drug delivery applications
US10035719B2 (en) 2014-10-15 2018-07-31 Regents Of The University Of Minnesota System and membrane for wastewater-generated energy and gas
WO2017079216A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Zoetis Services Llc Sol-gel polymer composites and uses thereof
US10967103B2 (en) * 2016-02-03 2021-04-06 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Systems and methods for selective coating removal for resorbable metal medical devices
CN106063948A (zh) * 2016-03-30 2016-11-02 圆容生物医药无锡有限公司 一种长效皮下植入物及其制备方法
WO2017214432A1 (en) * 2016-06-10 2017-12-14 Medtronic Vascular Inc. Customizing the elution profile of a stent
CN107088184B (zh) * 2017-04-21 2020-11-24 南京工业大学 定向酶促反应系统及其在制备小分子水凝胶中的应用
US20200368164A1 (en) * 2017-08-07 2020-11-26 The University Of Akron Poly(ester urea)s for shape memory and drug delivery
CN108339148B (zh) * 2018-02-12 2021-03-02 华东理工大学 一种具有高效凝血功能的介孔二氧化硅基复合微球及其制备方法
WO2019183461A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Lawrence Livermore National Security, Llc Base-catalyzed sol-gel inks for direct ink writing of high resolution hierarchically porous carbon aerogels
WO2019236891A1 (en) * 2018-06-06 2019-12-12 The Regents Of The University Of California Photocurable bioink for inkjet 3d pharming
CN109824901A (zh) * 2019-03-06 2019-05-31 青岛科技大学 一种强吸水生物相容硅氧烷凝胶及其制备方法
US20200298466A1 (en) * 2019-03-22 2020-09-24 Lawrence Livermore National Security, Llc Additive manufacture of hierarchically porous materials with high resolution
CN111803445B (zh) * 2020-07-10 2022-06-17 贵州大学 一种高稳定性纳米乳液及纳米乳凝胶的制备方法
CN112938956B (zh) * 2021-02-07 2022-07-12 中南大学湘雅医院 可吸附β淀粉样蛋白的磁性氧化石墨烯及其制备方法
CN113651973B (zh) * 2021-08-19 2024-03-26 安徽省立医院(中国科学技术大学附属第一医院) 一种树脂凝胶、凝胶外支架、载药凝胶外支架及其应用
CN115671369B (zh) * 2022-11-09 2023-10-27 华东理工大学 一种按需可拆的水凝胶组织粘合剂及其制备方法
CN116019963B (zh) * 2022-12-02 2023-09-22 江苏弘生生物工程有限公司 一种医用硅凝胶泡沫敷料的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003036A1 (en) * 1993-07-19 1995-02-02 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
EP0680753A2 (de) * 1994-05-06 1995-11-08 Feinchemie GmbH Sebnitz Metalloxidkomposit mit steuerbarer Wirkstoffabgabe
WO1996003117A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses
US6497729B1 (en) * 1998-11-20 2002-12-24 The University Of Connecticut Implant coating for control of tissue/implant interactions
WO2004009664A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Omeros Corporation Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefor, and hydrogels and biomaterials made there from

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1434055A (en) * 1972-04-28 1976-04-28 Asahi Chemical Ind Hollow fibres of acrylonitrile polymers for use as an ultrafitter and method for producing the same
JP2589556B2 (ja) * 1988-10-21 1997-03-12 雪印乳業株式会社 カプセル体を含有する飲食品
US5228900A (en) * 1990-04-20 1993-07-20 Weyerhaeuser Company Agglomeration of particulate materials with reticulated cellulose
US5190657A (en) * 1991-07-22 1993-03-02 Lydall, Inc. Blood filter and method of filtration
US5290830A (en) * 1991-11-06 1994-03-01 The Goodyear Tire And Rubber Company Reticulated bacterial cellulose reinforcement for elastomers
WO1993011182A1 (en) * 1991-11-27 1993-06-10 Weyerhaeuser Company Conditioned bacterial cellulose
US6235313B1 (en) * 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
US6391808B1 (en) * 1994-04-12 2002-05-21 California Institute Of Technology Metal-silica sol-gel materials
EP0727832B1 (en) * 1995-02-20 2001-11-28 Seiko Epson Corporation Method of producning a piezoelectric thin film
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
US5858462A (en) * 1995-08-14 1999-01-12 Central Glass Company, Limited Porous metal-oxide thin film and method of forming same on glass substrate
US6048964A (en) * 1995-12-12 2000-04-11 Stryker Corporation Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors
US6764690B2 (en) * 1996-05-29 2004-07-20 Delsitech Oy Dissolvable oxides for biological applications
JP3249744B2 (ja) * 1996-06-27 2002-01-21 株式会社キティー 芯物質含有カルシウム微粒子の製法
US6066272A (en) * 1996-10-07 2000-05-23 The Hong Kong University Of Science & Technology Fullerene-containing optical materials with novel light transmission characteristics
US6592799B1 (en) * 1996-12-09 2003-07-15 The Boeing Company Vibration assisted processing of viscous thermoplastics
WO1999000172A1 (fr) * 1997-06-26 1999-01-07 Asahi Medical Co., Ltd. Milieu filtrant pour leucopherese
US6201072B1 (en) * 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US20030180263A1 (en) * 2002-02-21 2003-09-25 Peter Geistlich Resorbable extracellular matrix for reconstruction of bone
JP2003531083A (ja) * 1997-12-09 2003-10-21 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア メソ構造の無機酸化物材料のブロックポリマー処理方法
EP1063977A1 (en) * 1998-03-27 2001-01-03 Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus Coated starch capsules and a process for producing them
US6099894A (en) * 1998-07-27 2000-08-08 Frisby Technologies, Inc. Gel-coated microcapsules
GB9817671D0 (en) * 1998-08-13 1998-10-07 Flight Refueling Ltd A method of bonding, a bonded joint and a bonded assembly
US6802972B1 (en) * 1999-01-29 2004-10-12 Mykrolis Corporation Microporous hollow fiber membranes from perfluorinated thermoplastic polymers
AU2815400A (en) * 1999-02-25 2000-09-14 Nycomed Amersham Plc Medical tools and devices with improved ultrasound visibility
JP3007973B1 (ja) * 1999-03-18 2000-02-14 東京大学長 フラ―レン分散セラミックスの製造方法
US6495352B1 (en) * 1999-04-15 2002-12-17 Sandia Corporation Sol-gel method for encapsulating molecules
WO2000067811A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Salviac Limited Biostable polyether polyurethane product
US6521808B1 (en) * 2000-02-17 2003-02-18 The Ohio State University Preparation and use of a catalyst for the oxidative dehydrogenation of lower alkanes
US6506485B1 (en) * 2000-04-13 2003-01-14 Board Of Trustees Of Michigan State University Silica foam compositions
JP4979109B2 (ja) * 2000-04-21 2012-07-18 ゾル−ゲル テクノロジーズ リミテッド 局所的有効成分の増強された配合安定性および送達を示す組成物
US20030157852A1 (en) * 2001-01-31 2003-08-21 Hiroshi Honna Water-vapor-permeable waterproof composite fabric, waterproof textile article containing same and process for producing same
US6815121B2 (en) * 2000-07-31 2004-11-09 Electrovaya Inc. Particulate electrode including electrolyte for a rechargeable lithium battery
AU2002236431A1 (en) * 2000-08-23 2002-05-21 A. Kuper Cynthia Method for utilizing sol-gel processing in the production of a macroscopic two or three dimensionally ordered array of single wall nanotubes (swnts)
US6899777B2 (en) * 2001-01-02 2005-05-31 Advanced Ceramics Research, Inc. Continuous fiber reinforced composites and methods, apparatuses, and compositions for making the same
US20020122828A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-05 Jun Liu Hybrid porous materials for controlled release
US6720028B1 (en) * 2001-03-27 2004-04-13 Howmet Research Corporation Impregnated ceramic core and method of making
KR100524166B1 (ko) * 2001-05-15 2005-10-25 쇼와 덴코 가부시키가이샤 일산화 니오브분말, 일산화 니오브 소결체 및 일산화니오브 소결체를 사용한 콘덴서
AU2002303871A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-09 Apache Products Company Foam insulation made with expandable microspheres and methods
EP1446284B1 (en) * 2001-08-30 2008-10-01 Materia, Inc. Infusion of cyclic olefin resins into porous materials
US6673258B2 (en) * 2001-10-11 2004-01-06 Tmp Technologies, Inc. Magnetically responsive foam and manufacturing process therefor
US6811918B2 (en) * 2001-11-20 2004-11-02 General Motors Corporation Low contact resistance PEM fuel cell
TW574273B (en) * 2001-12-21 2004-02-01 Ind Tech Res Inst Process for producing porous polymer materials
US20080193490A1 (en) * 2002-02-14 2008-08-14 Andreas Hirsch Use of Carbon Nanotube for Drug Delivery
US20030166758A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-04 Barkac Karen A. Curable powder film-forming composition exhibiting improved flow and leveling
US20030203980A1 (en) * 2002-04-30 2003-10-30 Valdes Reynaldo A. Sol-gel composition, methods for manufacturing sol-gels, and applications for sol-gels
EP1581586B1 (en) * 2002-11-27 2010-11-03 William Marsh Rice University Functionalized carbon nanotube-polymer composites and interactions with radiation
US6911169B2 (en) * 2002-12-09 2005-06-28 General Motors Corporation Carbon fiber-reinforced composite material and method of making
US6919504B2 (en) * 2002-12-19 2005-07-19 3M Innovative Properties Company Flexible heat sink
JP4345308B2 (ja) * 2003-01-15 2009-10-14 富士ゼロックス株式会社 ポリマーコンポジットおよびその製造方法
US20040234962A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-25 Javier Alarcon Multicoated or multilayer entrapment matrix for protein biosensor
BRPI0410324A (pt) * 2003-05-15 2006-05-23 Biomerix Corp dispositivo implantável, processos de liofilização para produção de matriz elastomérica possuindo uma estrutura reticulada, de polimerização para a preparação de matriz elastomérica reticulada e de preparação de dispositivo implantável elastomérico de compósito reticulado, e, método para tratamento de uma desordem ortopédica
DE10322182A1 (de) * 2003-05-16 2004-12-02 Blue Membranes Gmbh Verfahren zur Herstellung von porösem, kohlenstoffbasiertem Material
AU2004243503A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Cinvention Ag Implants comprising functionalized carbon surfaces
DE10335131A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-24 Blue Membranes Gmbh Verfahren und Herstellung von porösen kohlenstoffbasierten Formkörpern
US6971387B2 (en) * 2003-09-19 2005-12-06 Santa Barbara Medco Personal air purifier
US7309500B2 (en) * 2003-12-04 2007-12-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microparticles
US7108947B2 (en) * 2003-12-19 2006-09-19 Xerox Corporation Sol-gel processes for photoreceptor layers
KR100583849B1 (ko) * 2004-01-20 2006-05-26 재단법인서울대학교산학협력재단 인산칼슘 화합물의 폴리메릭 졸 제조방법
CA2590386A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
DE602005010747D1 (de) * 2005-01-13 2008-12-11 Cinv Ag Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe
BRPI0606486A2 (pt) * 2005-01-24 2009-06-30 Cinv Ag materiais compósitos contendo metal
EP1858820A2 (en) * 2005-03-18 2007-11-28 Cinvention Ag Process for the preparation of porous sintered metal materials
CA2612195A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Cinvention Ag Medical devices comprising a reticulated composite material
EP1902087A1 (en) * 2005-07-01 2008-03-26 Cinvention Ag Process for the production of porous reticulated composite materials
EP1937753A1 (en) * 2005-10-18 2008-07-02 Cinvention Ag Thermoset particles and methods for production thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003036A1 (en) * 1993-07-19 1995-02-02 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
EP0680753A2 (de) * 1994-05-06 1995-11-08 Feinchemie GmbH Sebnitz Metalloxidkomposit mit steuerbarer Wirkstoffabgabe
WO1996003117A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses
US6497729B1 (en) * 1998-11-20 2002-12-24 The University Of Connecticut Implant coating for control of tissue/implant interactions
WO2004009664A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Omeros Corporation Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefor, and hydrogels and biomaterials made there from

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HENCH L.L. ET AL.: "THE SOL-GEL PROCESS". CHEMICAL REVIEWS, ACS, WASHINGTON, DC, US, vol. 90, no. 1, January 1990 (1990-01), pages 33-72, XP000125925, ISSN: 0009-2665, cited in the application, the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2647782C2 (ru) * 2016-07-25 2018-03-19 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) Способ забора биологической жидкости из полого органа

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006210267A1 (en) 2006-08-10
WO2006082221A1 (en) 2006-08-10
IL184127A0 (en) 2007-10-31
MX2007009430A (es) 2007-08-17
CA2593043A1 (en) 2006-08-10
BRPI0606130A2 (pt) 2009-06-02
CN101111225A (zh) 2008-01-23
US20060171990A1 (en) 2006-08-03
EP1845939A1 (en) 2007-10-24
JP2008528660A (ja) 2008-07-31
EA200701655A1 (ru) 2008-02-28
KR20070100836A (ko) 2007-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012083B1 (ru) Материал для доставки лекарств, способ его получения и имплантат, содержащий этот материал
Liang et al. Accelerated bone regeneration by gold-nanoparticle-loaded mesoporous silica through stimulating immunomodulation
Fahimipour et al. 3D printed TCP-based scaffold incorporating VEGF-loaded PLGA microspheres for craniofacial tissue engineering
Dorozhkin Functionalized calcium orthophosphates (CaPO 4) and their biomedical applications
CN1276748C (zh) 用于原位药物包埋的双功能羟磷灰石包衣和微球体
Aw et al. Non-eroding drug-releasing implants with ordered nanoporous and nanotubular structures: concepts for controlling drug release
Gulati et al. Local drug delivery to the bone by drug-releasing implants: perspectives of nano-engineered titania nanotube arrays
US9402933B2 (en) Structured coatings for implants and process for the preparation thereof
EP1626749B1 (de) Implantate mit funktionalisierten kohlenstoffoberflächen
Chu et al. Calcium phosphate nanoparticles functionalized with alendronate-conjugated polyethylene glycol (PEG) for the treatment of bone metastasis
EA012091B1 (ru) Медицинское устройство, содержащее сетчатый композиционный материал
Han et al. Mussel-inspired graphene oxide nanosheet-enwrapped Ti scaffolds with drug-encapsulated gelatin microspheres for bone regeneration
Nahar et al. Alginate and its versatile application in drug delivery
CN101448534A (zh) 用于医疗植入物的各向异性纳米多孔涂层
Raja et al. Multifunctional calcium-deficient hydroxyl apatite–alginate core–shell-structured bone substitutes as cell and drug delivery vehicles for bone tissue regeneration
Nabipour et al. Chemical surface modification of hydroxyapatite for biomedical application: a review
Zhao et al. Construction of multifunctional zinc ion sustained-release biocoating on the surface of carbon fiber reinforced polyetheretherketone with enhanced anti-inflammatory activity, angiogenesis, and osteogenesis
KR100588534B1 (ko) 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹 약물 전달체 및이의 제조방법
US11801222B2 (en) Manufacturing method for granule
Chauhan Ceramic-based hybrid nanoparticles in drug delivery
Poddar et al. Modified‐Hydroxyapatite‐Chitosan Hybrid Composite Interfacial Coating on 3D Polymeric Scaffolds for Bone Tissue Engineering
KR101070345B1 (ko) 생체활성인자가 포함된 유무기 혼성 복합 코팅층, 생체 이식용 임플란트 및 그 제조방법
KR102227720B1 (ko) 유무기 복합 과립 및 이의 제조방법
JPH1129374A (ja) 複合球状セラミックス
Krok-Borkowicz Anna Marszałek*, Iwona Pudełko-Prażuch