EA012091B1 - Медицинское устройство, содержащее сетчатый композиционный материал - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к медицинским устройствам, особенно для терапевтических и/или диагностических целей, включающим пористые сетчатые композиционные материалы, и к способам их изготовления. В частности, данное изобретение предусматривает медицинское устройство, включающее пористый композиционный материал, при этом этот материал получен способом, включающим стадии получения жидкой смеси, содержащей по меньшей мере один неорганический и/или органический агент, образующий сетчатую структуру, и по меньшей мере один материал матрицы, выбранный из полимеров и смесей полимеров, и отверждения указанной смеси.

Description

Данное изобретение относится к медицинским устройствам, особенно для терапевтических и/или диагностических целей. В частности данное изобретение относится к медицинскому устройству, содержащему пористый композиционный материал, причем указанный материал получен способом, включающим стадии получения жидкой смеси, содержащей по меньшей мере один неорганический и/или органический агент, образующий сетчатую структуру, и по меньшей мере один материал матрицы, выбранный из полимеров или смеси полимеров; и отверждения указанной смеси.

Предпосылки создания изобретения

Пористые материалы играют все большую роль в различных областях биомедицинской технологии при получении имплантируемых материалов и в качестве носителей лекарств и т. п.

Применение композитов позволяет комбинировать различные материалы, обладающие различными физико-химическими свойствами, получается композиционный материал, имеющий совершенно новые или, по меньшей мере, улучшенные свойства. Так, композиты могут иметь ту же самую или большую стабильность, биосовместимость и/или прочность при меньшем общем весе по сравнению с не композиционными материалами.

Обычно пористые композиционные материалы получают путем спекания. Порошки, включающие волокна, дендритные или сферические частицы предшественников, прессуют в формах или экструдируют и затем подвергают спеканию. У таких материалов жесткость, размер пор и площадь поверхности зависят от плотности упаковки, размера, формы и состава частиц в используемых порошках.

Одним из недостатков этих методов является то, что размер пор контролируется с трудом, и механические свойства регулируются в недостаточной степени, особенно в зависимости от размера пор, степени пористости поверхности. В частности, параметры процесса спекания имеют влияние на прочность, размер пор и поверхность пористых материалов. Обычно размер пор приходится регулировать впоследствии на дополнительных стадиях обработки, например, путем осаждения из газовой фазы, электроплакирования или неэлектрического плакирования для уменьшения размера больших пор при добавлении дополнительного материала для улучшения гомогенного распределения размера пор. Эти методы, однако, приводят к уменьшению доступной площади поверхности этих материалов. Другие методы основываются на нанесении покрытия путем распыления на предварительно спеченные пористые материалы суспензии, последующей сушке и повторном спекании. Эти методы приводят к диффузии материала из суспензии в поры пористого спеченного материала и к недостаточной адгезии материала, осажденного на второй стадии, вызванного, в частности, разными термическими коэффициентами расширения и сжатия материала.

Согласно международной заявке \¥О 04/054625 уже предварительно спеченный пористый материал покрывают порошком материала с наночастицами и затем подвергают повторному спеканию. В международной заявке \¥О 99/15292 пористые композиционные структуры, содержащие волокна, получают из дисперсии волокон с применением связующих с последующей газификацией смеси до, во время и после спекания.

Еще одним недостатком вышеописанных методов является то, что методы спекания обычно проводятся при высоких температурах, что приводит к проблемам, например, при получении покрытий на медицинских устройствах, которые не являются достаточно термостабильными. Например, стенты, полученные из сплавов, обладающих памятью или искусственные сердечные клапаны, изготовленные из полимерных материалов, довольно чувствительны к экстремальным температурам. Следовательно, недостаток этих методов состоит также в том, что материал перерабатывается дорогостоящими методами формования с получением стабильных двух- и трехмерных структур и обычно возможно только ограниченное число форм из-за хрупкости материалов.

Далее, переработка материалов в соответствии с обычными методами часто требует нескольких дополнительных стадий после обработки, и процесс спекания, по существу, ограничен неорганическими композитами вследствие применяемых необходимых условий.

Сущность изобретения

Существует постоянная необходимость в получении пористых покрытий на медицинских устройствах с улучшенными свойствами, особенно материалов, которые могут адаптироваться по своим физикохимическим свойствам, таким как биосовместимость, к особым условиям применения в отдельных областях. Кроме того, существует постоянная необходимость в дополнительной функционализации пористых покрытий на медицинских устройствах или самого конструкционного материала устройства, например, в придании свойств генерировать сигналы, позволяющие обнаруживать устройства с покрытиями различными методами.

Кроме того, существует необходимость в медицинских устройствах, содержащих функциональные пористые материалы, и в способе их получения экономичным образом.

Среди нескольких целей данного изобретения одна из целей состоит в создании медицинского устройства с функциональным покрытием, которое получено, например, на основе органических и/или неорганических частиц в сочетании с подходящими материалами матрицы, которое имеет легко модифицируемые свойства.

- 1 012091

Другая цель заключается в получении, например, усовершенствованного медицинского устройства, частично состоящего из материала, свойства которого могут быть заданы в соответствии с предполагаемым применением устройства.

Еще одна цель изобретения состоит в получении, например, регулируемых, предпочтительно самоорганизующихся структурных свойств покрытия, например, в возможности получения на основе того же материала любой возможной двух- или трехмерной структуры покрытия, а также тонкодисперсной структуры, например, желательно регулирование пористости, предпочтительно без ухудшения химической и/или физической стабильности материала.

Другая цель данного изобретения заключается в создании, например, медицинского устройства, изготовленного из материала, который можно применять и в виде покрытия, и в виде объемного материала, имеющих желательные свойства.

Еще одной целью изобретения является создание медицинского устройства, полностью или частично изготовленного из функционального пористого композиционного материала, имеющего нужные свойства.

Еще одна цель изобретения состоит, например, в создании способа получения пористых сетчатых композиционных материалов, которые могут быть получены из дешевых исходных материалов с самыми разнообразными свойствами экономичным способом, предпочтительно включающим только несколько стадий.

Ещё одна цель данного изобретения состоит, например, в создании способа изготовления медицинских устройств или покрытий на таких устройствах, полученных из пористых композиционных материалов, которые позволяют индивидуально регулировать биосовместимость, термический коэффициент расширения, электрические, диэлектрические, проводящие или полупроводящие и магнитные или оптические свойства и любые их сочетания.

Например, эти и другие цели изобретения могут быть достигнуты по одному из вариантов изобретения, который предусматривает медицинское устройство, содержащее пористый композиционный материал, при этом указанный композиционный материал включает по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, и по меньшей мере один материал матрицы, и материал матрицы содержит по меньшей мере один органический полимер. Агент, образующий сетчатую структуру, может быть заделан в материал матрицы.

Согласно другому варианту изобретения предусмотрено медицинское устройство, описанное выше, в котором указанный композиционный материал получают способом, включающим стадии:

а) получения жидкой смеси, включающей

ί) по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, и ΐΐ) по меньшей мере один материал матрицы, содержащий по меньшей мере один органический полимер; и

б) отверждения указанной смеси.

Согласно еще одному варианту изобретения предусмотрено медицинское устройство, включающее покрытие, которое содержит пористый композиционный материал, при этом указанный композиционный материал включает по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, и по меньшей мере один материал матрицы, и материал матрицы содержит по меньшей мере один органический полимер.

Медицинское устройство может частично состоять из композиционного материала, оно может быть полностью выполнено из этого композиционного материала и оно может, например, иметь покрытие на основе этого композиционного материала, которое может покрывать по меньшей мере часть поверхности устройства.

Согласно еще одному варианту изобретения пористый композиционный материал может иметь пористую сетчатую структуру с размером пор в интервале от 1 нм до примерно 400 мкм или по другому варианту размер пор в пределах от примерно 500 нм до примерно 1000 мкм.

Согласно еще одному варианту изобретения устройство может включать агент, образующий сетчатую структуру, в виде частиц, таких как нано- или микрокристаллические частицы.

По другому варианту изобретения агент, образующий сетку, включенный в состав устройства, может быть в форме, выбранной из трубок, волокон или проволоки.

Согласно дальнейшим вариантам изобретения агенты, образующие сетку, используемые в устройствах, описанных выше, могут быть в виде частиц, таких как наночастицы, а также микрокристаллические частицы, которые могут содержать частицы в виде фракций по меньшей мере с двумя размерами частиц у одного и того же или разных материалов, при этом фракции отличаются по размеру друг от друга по меньшей мере в 1,1 или по меньшей мере в 2 раза. Сеткообразующие агенты могут иметь форму трубок, волокон или проволочек.

Согласно дополнительным вариантам изобретения агенты, образующие сетку, включённые в устройства, описанные выше, могут включать неорганические материалы, такие как металлы, соединения металлов, окиси металлов, полупроводящие соединения металлов, углеродные изделия, такие как углеродное волокно, графит, сажу, углеродную сажу, фуллерены или нанотрубки; или же материалы, обра

- 2 012091 зующие сетчатую структуру, могут включать частицы органических материалов или волокна из органических материалов, таких как полимеры, олигомеры или форполимеры, например синтетический гомополимер или сополимер алифатического или ароматического полиолефина, например полиэтилен или полипропилен, или биополимер.

Согласно другим вариантам изобретения сеткообразующие агенты, включённые в устройства, описанные выше, могут включать по меньшей мере один неорганический материал в сочетании по меньшей мере с одним органическим материалом или комбинацию по меньшей мере одного материала в виде частиц с по меньшей мере одним материалом, имеющим форму, выбранную из трубочек, волокон или проволочек.

В соответствии с другими вариантами изобретения матричные материалы, включённые в устройства, описанные выше, могут включать олигомеры, полимеры, сополимеры или форполимеры, термореактивные смолы, термопласты, синтетические каучуки, экструдируемые полимеры, формуемые полимеры или прессуемые полимеры, такие как, например, эпоксидные смолы, фенольные смолы, алкидные смолы, эпоксиполимеры, поли(мет)акрилат, ненасыщенные полиэфиры, насыщенные полиэфиры, полиолефины, латексы каучуков, полиамиды, поликарбонаты, полистирол, полифенол, полисиликон, полиацеталь, целлюлоза или производные целлюлозы.

Согласно дальнейшим вариантам изобретения устройства, описанные выше, выбирают из имплантатов, пригодных для введения в организм человека или животного, например из медицинских устройств или имплантатов для терапевтических или диагностических целей, выбранных по меньшей мере из одного из эндопротезов сосудов, стентов, коронарных стентов, периферических стентов, хирургических имплантатов, ортопедических имплантатов, ортопедических протезов костей, протезов суставов, заменителей костей, заменителей позвонков в торакальной или поясничной области позвоночника; искусственного сердца, искусственных клапанов сердца, подкожных имплантатов, внутримышечных имплантатов, имплантируемых устройств для доставки лекарств, катетеров, пружинных направителей для катетеров или их частей, хирургических инструментов, хирургических игл, винтов, гвоздей, зажимов, скобок, подложек для культивации живого материала или клеточного каркаса для выращивания тканей.

Согласно еще одному варианту изобретения устройства, описанные выше, могут включать активные агенты, которые могут контролируемым образом высвобождаться из устройства, выбранные из биологически активных агентов, которые могут включать микроорганизмы, вирусные векторы, клетки или живую ткань, терапевтически активных агентов, которые предпочтительно могут растворяться или экстрагироваться из композиционного материала в присутствии физиологических жидкостей, или из агентов для диагностических целей, таких как маркер, контрастная среда или рентгеноконтрастный материал, который можно обнаружить или который генерирует сигнал, обнаруживаемый физическим, химическим или биологическим методами обнаружения, таким как рентгеновский, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), компьютерная томография, сцинтиграфия, однопротонная эмиссионная компьютерная томография (БРЕСТ), ультразвуковое, радиочастотное исследование (НЕ) или оптическая когерентная томография (ОСТ).

Далее, согласно другим вариантам изобретения агенты, образующие сетчатую структуру, включенные в устройства, описанные выше, могут выбираться из материалов, способных к образованию структуры, напоминающей сетку, и/или способные к самоориентации с образованием трехмерной структуры.

Согласно еще одному варианту изобретения предусмотрено медицинское устройство, описанное выше, которое может быть стентом, стентом, высвобождающим лекарство, имплантатом для доставки лекарства, ортопедическим имплантатом, выделяющим лекарство.

Согласно другим вариантам изобретения композиционный материал медицинского устройства может содержать агент, образующий сетчатую структуру, выбранный из по меньшей мере одного ингредиента из сажи, фуллеренов, углеродных волокон, двуокиси кремния, двуокиси титана, частиц металла, частиц тантала или частиц полиэтилена, и материал матрицы может быть выбран по меньшей мере из одной из эпоксидных смол или феноксисмол.

Такое устройство и его часть, в частности покрытие на нем, например, могут быть получены из жидкой смеси, содержащей по меньшей мере один органический растворитель, которая затвердевает при удалении растворителя путем тепловой обработки без разложения материала матрицы.

Согласно другим вариантам изобретения предусмотрено применение медицинского устройства, такого как описанные выше, в качестве носителя для культивирования клеток и/или ткани ίη νίνο или ίη νίίτο, например, в качестве клеточного каркаса для получения ткани, при этом устройство может применять живой организм или находиться в биореакторе.

Согласно другим вариантам изобретения стадия композиционный материал устройства, описанного выше, может быть получен способом, включающим стадию отверждения, которая может включать термическую обработку, сушку, сушку при замораживании, применение вакуума, например испарение растворителя или сшивку, причем сшивка может быть вызвана химическим, термическим методами или облучением.

Согласно дальнейшим вариантам изобретения композиционный материал устройства, описанного выше, может быть получен способом, когда отверждение может включать разделение фаз в жидкой сме

- 3 012091 си, содержащей агент, образующий сетку, и материал матрицы на твёрдую и жидкую фазы или осаждение твёрдых частиц из жидкой смеси, например, до или при удалении растворителя и/или при сшивании материала матрицы.

Согласно другим вариантам разделение фаз или осаждение, используемые в способах получения композиционного материала устройства, описанного выше, могут быть вызваны повышением вязкости жидкой смеси, причиной которого могут быть, например, сшивка, отверждение, сушка, быстрое повышение температуры, быстрое снижение температуры или быстрое удаление растворителя.

Согласно предпочтительным вариантам изобретения матричный материал практически не разлагается во время получения композиционного материала медицинского устройства.

Согласно другим вариантам изобретения жидкая смесь, применяемая в способах получения композиционного материала устройств, описанных выше, может включать по меньшей мере один сшивающий агент, который может быть выбран таким образом, что сшивка в процессе обработки жидкой смеси до стадии отверждения практически не приводит к изменению вязкости системы и/или реакция сшивания начинается практически только во время отверждения.

Согласно некоторым вариантам данного изобретения было установлено, что усовершенствованные медицинские устройства могут быть получены из композиционного материала, имеющего сетчатую пористую структуру, полученную способом, который обеспечивает большую возможность индивидуально регулировать физико-химические свойства материала и который легко можно приспособить для применения в некоторых областях в области терапии и диагностики. В частности, было найдено, что степень пористости, а также размер пор композиционного материала, пригодного для покрытия или изготовления медицинских устройств, может селективно регулироваться способами, описанными в данной заявке, например, путем надлежащего выбора количества и типа агентов, образующих сетчатую структуру, их геометрии и размера частиц, а также, например, путем соединения частиц агента, образующего сетчатую структуру, и частиц материала матрицы с разным размером.

В соответствии с данным изобретением можно легко осуществлять регулирование биосовместимости, термического коэффициента расширения, электрические, диэлектрические, проводящие или полупроводящие и магнитные или оптические свойства и/или другие физико-химические свойства.

Далее, было установлено, что на размер пор и морфологию частиц можно влиять, например, путем соответствующего выбора условий отверждения, структурирования материала с точки зрения пористости. Кроме того, было установлено, что соединением агентов, образующих сетку, и подходящего материала матрицы можно получать композиционные материалы, у которых можно выборочно регулировать механические, электрические, термические и оптические свойства, например, изменяя содержание твердого агента, образующего сетку, и твердых частиц матричного материала в жидкой смеси, тип растворителя или смеси растворителей, отношение сеткообразующих агентов к материалу матрицы и/или осуществляя выбор материалов в соответствии с их первичным размером частиц и их структурой и типом.

Не основываясь на какой-либо конкретной теории, можно показать, что, например, за счет подходящего выбора условий в жидкой смеси и особенно условий при отверждении можно осуществлять ориентацию частиц в виде твердой сетки, по существу определяющей пористость получаемого композиционного материала. Согласно некоторым вариантам изобретения применяемые материалы и условия переработки могут быть выбраны таким образом, что твердые частицы в жидкой смеси будут образовывать самоорганизующуюся сетчатую структуру, например в виде сетки до и/или во время отверждения.

В общем, можно предположить, что путем соответствующего выбора агентов образующих сетку, например, смесей этих агентов различного размера и/или смесей частиц агента, образующего сетку с трубочками или проволочками, можно получить сильную тенденцию к самоагрегации в жидкой смеси, это явление далее может быть ускорено, например, путем соответствующего выбора материала матрицы, растворителя, если он есть, а также некоторых добавок, что приводит к получению композиционных материалов, особенно подходящих для медицинских устройств, в частности покрытий на таких устройствах.

Описание чертежей

Следующее подробное описание, приведенное в качестве примера, но не ограничивающее данное изобретение только конкретными описанными вариантами, легче уяснить при помощи сопутствующих чертежей.

Фиг. 1 показывает фотографию слоя пористого композиционного материала по примеру 1 с увеличением в 50000х.

Фиг. 2 отражает фотографию, полученную методом 8ЕМ, материала по примеру 2 с увеличением в 20000х.

На фиг. 3 представлены фотографии стента с покрытием из пористого композиционного материала по примеру 3 с увеличением в 150х, 1000х и 5000х (фиг. 3а, Ь и с).

На фиг. 4 показаны фотографии стента с покрытием из пористого композиционного материала по примеру 4 с увеличением в 150х, 1000х и 20000х (фиг. 4а, Ь и с).

На фиг. 5 показаны фотографии под микроскопом клеточных культур, выращенных на клеточных

- 4 012091 каркасах по примеру 5 через 120 мин, 3 дня и 5 дней (фиг. 5а, Ь и с) соответственно.

Фиг. 6 показывает фотографию заменителя кости по примеру 6 с увеличением в 100 х.

Фиг. 7 отражает фотографии 8ЕМ (фиг. 7а с увеличением в 100х и фиг. 7Ь с увеличением в 20000х) материала по примеру 7.

На фиг. 8 представлены фотографии материала по примеру 8 с различным увеличением.

Подробное описание изобретения

В соответствии с одним из аспектов данного изобретения предусмотрено медицинское устройство, которое включает сетчатый пористый композиционный материал, получаемый способом, описанным в данной заявке. Композиционный материал может содержать по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, и по меньшей мере один материал матрицы, описанные в данной заявке, при этом агент, образующий сетчатую структуру, может быть заделан в материал матрицы.

Устройство может состоять практически полностью из этого композиционного материала. Согласно альтернативному варианту изобретения устройство частично состоит из композиционного материала. Согласно еще одному варианту предусмотрено медицинское устройство, при этом это устройство может иметь покрытие на основе композиционного материала, это покрытие может находиться на по меньшей мере части по меньшей мере одной поверхности устройства, или покрытие может быть по меньшей мере на одной всей поверхности или на всех поверхностях устройства.

Согласно некоторым вариантам по меньшей мере одно, возможно оба вещества, из агента, образующего сетчатую структуру, и материала матрицы может быть синтетическим материалом, то есть материалом не природного происхождения. Внеклеточный материал матрицы биологического происхождения исключен из компонентов согласно некоторым вариантам изобретения. По некоторым вариантам изобретения композиционный материал может быть жестким, практически не эластичным.

Согласно другим вариантам изобретения устройство может быть выбрано из медицинских устройств для терапевтических и/или диагностических целей, включая имплантаты для введения в организм человека или животного, такие как эндопротезы сосудов, внутрипросветные эндопротезы, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, хирургические и/или ортопедические имплантаты для временного применения, включая хирургические винты, пластины, гвозди и другие средства фиксации, постоянные хирургические или ортопедические имплантаты, такие как протезы костей или протезы суставов, например искусственный бедренный сустав или коленный сустав, вставки в суставные впадины, заменитель кости или заменитель позвонков в торакальной или спинной частях позвоночного столба; винты, пластины, гвозди, имплантируемые ортопедические средства фиксации, протезы позвонков и искусственные органы, сердца и их части, включая искусственные сердечные клапаны, оболочки ритмоводителей сердца, электроды; подкожные и/или внутримышечные имплантаты, депо с активными ингредиентами микрочипы, катетеры, пружинные направители для катетеров или их частей, хирургические инструменты, хирургические иглы, зажимы, скобки и т.п. Согласно некоторым предпочтительным вариантам изобретения медицинское устройство может включать стенты, стенты с покрытиями, стенты, выделяющие лекарства, имплантаты для доставки лекарств, ортопедические имплантаты, выделяющие лекарства и т.п. Кроме того, любое из указанных выше медицинских устройств включает имплантаты, содержащие агенты, образующие сигналы, маркеры или терапевтически активные агенты.

Медицинское устройство может быть изготовлено, в том числе не полностью, из композиционного материала по изобретению, состоять из или включать почти любые материалы, в частности, все материалы, из которых обычно делают имплантаты. Примеры включают аморфные и/или (частично) кристаллические углерод, твердый углеродный материал, пористый углерод, графит, углеродные композиционные материалы, углеродные волокна, керамику, например цеолиты, силикаты, окиси алюминия, алюмосиликаты, карбид кремния, нитрид кремния, карбиды металлов, окиси металлов, нитриды металлов, карбонитриды металлов, оксикарбиды металлов, оксинитриды металлов и оксикарбонитриды переходных металлов, таких как титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, хром, молибден, вольфрам, марганец, рений, железо, кобальт, никель; металлы и сплавы металлов, в частности благородные металлы, такие как золото, серебро, рутений, родий, палладий, осмий, иридий, платина; тантал, хром, молибден, вольфрам, марганец, рений, железо, кобальт, никель, медь, сталь, в частности, нержавеющая сталь, сплавы с памятью формы, такие как нитинол, сплав никеля с титаном, стекло, камень, стекловолокно, минералы, натуральную или синтетическую кость, имитацию кости на основе карбонатов щелочно-земельных металлов, таких как карбонат кальция, карбонат магния, карбонат стронция, апатиты, такие как гидроксиапатит, вспененные материалы, такие как полимерные пены, вспененная керамика и т.п., материалы, которые растворяются в физиологических условиях, такие как магний, цинк или сплавы, содержащие магний и/или цинк, а также любые комбинации вышеупомянутых материалов и их комбинации с пористым композиционным материалом, описанным в данной заявке.

По одному из вариантов данного изобретения медицинским устройством может быть стент, изготовленный из материала, который растворяется при физиологических условиях, такого как магний, цинк или сплав, содержащий магний и/или цинк. Это устройство может также включать композиционный материал, например, в виде покрытия, которое является рентгеноконтрастным или которое включает мар- 5 012091 кер, например, металл или частицы металлов, таких как серебро или золото. Покрытие может быстро растворяться или отслаиваться от устройства, например стента, после имплантации в физиологических условиях, что позволяет осуществлять временную маркировку. Композиционный материал затем может быть нагружен терапевтически активными ингредиентами.

Способы изготовления композиционного материала для медицинских устройств, описанный в данной заявке, приводит к образованию сетчатой пористой структуры композиционного материала, которая может иметь влияние на некоторые макроскопические свойства композиционного материала и устройства, включающего такой материал. Следовательно, многие свойства медицинского устройства по изобретению и композиционного материала, включенного в это устройство, могут быть лучше объяснены со ссылкой на способы и материалы, применяемые для изготовления медицинских устройств, описанных в данной заявке.

Согласно способу изготовления медицинского устройства по изобретению можно получать смесь, способную к текучести, содержащую по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, по меньшей мере один материал матрицы, выбранный из полимеров или смесей полимеров, которая затем может быть отверждена. Отверждение может происходить, например, при высыхании, сшивке, затвердевании, сушке, практически без разложения материала матрицы, который практически сохраняет свою структурную целостность. Смесь может быть жидкой, в виде дисперсии, суспензии, эмульсии или раствора, возможно содержащего растворитель или смесь растворителей.

По одному из вариантов изобретения смесь может не содержать практически никакого растворителя и сохранять жидкую форму за счет жидкого материала матрицы, который может быть в расплавленном состоянии, то есть расплавом материала матрицы.

Ниже при использовании терминов жидкая смесь или смесь способная к текучести следует иметь в виду, что эти термины являются взаимозаменяемыми и они могут включать любую смесь, способную к текучести, или содержащую, или не содержащую растворителя, не зависимо от ее вязкости, то есть термины охватывают также расплавы, суспензии или пасты, имеющие высокую вязкость, включая практически сухой текучий порошок или текучие смеси частиц.

Жидкая смесь может быть получена любым обычным способом, например, путем растворения или диспергирования твердых компонентов в по меньшей мере одном растворителе или в по меньшей мере одном материале матрицы в любом подходящем порядке, путем смешения твердых веществ в сухом состоянии с возможным последующим добавлением по меньшей мере одного растворителя, путем плавления материала матрицы и диспергирования в нем по меньшей мере одного агента, образующего сетку, возможно перед добавлением по меньшей мере одного растворителя или путем получения пасты или суспензии и последующего разбавления их по меньшей мере одним растворителем или дисперсией других компонентов в растворителе.

Агент, образующий сетку

Согласно данному изобретению термин агент, образующий сетку включает материалы, которые могут ориентироваться с образованием сетчатой структуры или структуры, похожей на сетку, при условиях, описанных в данной заявке, для превращения жидкой смеси в пористый отвержденный композиционный материал. По некоторым вариантам изобретения агенты, образующие сетку, могут включать материалы, которые способны к самоориентации или ускоряющие самоориентацию с образованием сетки или структуры, похожей на сетку. Сетка или структура, похожая на сетку, в контексте данного изобретения может быть любой регулярной и/или нерегулярной трехмерной структурой, содержащей пустые пространства, например, пор. Пористая структура сетчатого материала может, например, давать возможность или способствовать врастанию биологической ткани и/или ее пролиферации в материале, и она может быть, например, использована для хранения и высвобождения активных агентов, диагностических маркеров и т. п.

По меньшей мере один агент, образующий сетку, может быть выбран из органических и/или неорганических материалов любой подходящей формы или любого подходящего размера или из любых их смесей.

Например, агенты, образующие сетку, могут включать неорганические материалы, такие как металлы с нулевой валентностью, порошки металлов, соединения металлов, сплавы металлов, окиси металлов, карбиды металлов, нитриды металлов, оксинитриды металлов, карбонитриды металлов, оксикарбиды металлов, оксинитриды металлов, оксикарбонитриды металлов, органические и неорганические соли металлов, включая соли щелочных и/или щелочно-земельных металлов и/или переходных металлов, включая карбонаты, сульфаты, сульфиты щелочных и щелочно-земельных металлов, соединения полупроводящих металлов, включая соединения переходных металлов и/или металлов из основной группы Периодической системы; наночастицы ядро-оболочка на основе металлов, стекло и стеклянные волокна, углерод и углеродные волокна, кремний, окиси кремния, цеолиты, окиси титана, окиси циркония, окиси алюминия, силикаты алюминия, тальк, графит, сажу, ламповую сажу, печную сажу, газовую сажу, углеродную сажу, минералы, филлосиликаты или любые их смеси.

Биоразлагаемые агенты, образующие сетку, на основе металлов, выбранные из солей щелочных или щелочно-земельных металлов, также могут быть применены, они могут быть соединениями на основе

- 6 012091 магния или цинка или т.п. или наносплавами или любой их смесью. Агенты, образующие сетчатую структуру по некоторым вариантам данного изобретения, могут быть выбраны из солей, окисей или сплавов магния, которые можно применять в биоразлагаемых покрытиях или формованных изделиях, включая изделия в виде имплантата или покрытия на имплантате, которое способно к разложению под воздействием жидкостей в организме, и которые могут затем привести к образованию ионов магния и гидроксиапатита.

Некоторые агенты, образующие сетчатую структуру, могут включать, но без ограничения, порошки, предпочтительно наноморфные наночастицы, металлов с нулевой валентностью, окисей металлов и их комбинаций, например, металлов и соединений металлов, выбранных из основной группы металлов Периодической таблицы, переходных металлов, таких как медь, золото и серебро, титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, хром, молибден, вольфрам, марганец, рений, железо, кобальт, никель, рутений, родий, палладий, осмий, иридий или платина, или из редкоземельных металлов. Соединения на основе металлов могут включать, например, металлорганические соединения, алкоксиды металлов, частицы углерода, например сажу, ламповую сажу, факельную сажу, газовую сажу, углеродную сажу, графит, углеродные волокна или алмазные частицы и т.п. Другие примеры включают металлсодержащие эндоэдральные фуллерены и/или эндометаллофуллерены, включая эти соединения на основе редкоземельных металлов, таких как церий, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, холмий, железо, кобальт, никель, марганец и их смеси, такие как смеси железа с платиной или сплавы. Можно также применять магнитные, сверхмагнитные или ферромагнитные окиси металлов, такие как окислы железа и ферриты, например ферриты на основе кобальта, никеля или марганца. Для получения материалов, имеющих магнитные, сверхмагнитные, ферромагнитные и сигналообразующие свойства, можно применять магнетитовые металлы или сплавы, такие как ферриты, например, гамма-окись железа, магнетит или ферриты Со, N1 или Мп. Примеры таких материалов описаны в международных заявках АО 83/01738, АО 88/00060, АО 85/02772, АО 89/03675, АО 90/01295 и АО 90/01899 и в патентах США №№ 4452773, 4675173 и 4770183. По меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, может включать любую комбинацию материалов, перечисленных выше и ниже.

Кроме того, в качестве агента, образующего сетчатую структуру, по некоторым вариантам данного изобретения можно применять полупроводящие соединения или наночастицы, включая полупроводники групп ΙΙ-νΐ, групп ΙΙΙ-ν или группы IV Периодической системы. Приемлемые полупроводники П-У! групп включают, например, Мд§, Мд§е, МдТе, Са8, Са8е, СаТе, 8т8, 8тТе, 8т8е, Ва8, Ва8е, ВаТе, Ζηδ, Ζηδе, ΖηТе, С68. Сб8е, СбТе, Нд8, Нд8е, НдТе или их смеси. Примеры полупроводников ΙΙΙ-У групп включают, например, СаАк, Са№ СаР, Са8Ь, НСаАк, ΙηΡ, ΙηΝ, Ιηδϋ, ΙηΆδ, А1Ак, Α1Ρ, А18Ь, Α1δ и их смеси. Примеры полупроводников ГУ группы включают германий, свинец и кремний. Можно также применять комбинации любых перечисленных выше полупроводников.

Согласно некоторым вариантам может быть предпочтительно применять комплексные наночастицы на основе металлов в качестве агентов, образующих сетчатую структуру. Они могут включать, например, так называемые конфигурации ядро-оболочка, которые описаны Репд е! а1. В Ерйах1а1 Сго\\И1 оГ ШдЫу Ьитшексеп! Сб/δе/Сбδ Соте^йе11 №торагбс1е5 \νί!1ι Рйо1о81аЬШ1у апб Е1ес1тоше АссекыЬййу, 1оитпа1 оГ Не Атепсап С1ет1са1 δοс^еίу (1997, 119: 7019-7029).

Полупроводящие наночастицы могут быть выбраны из материалов, перечисленных выше, они могут содержать ядро с диаметром примерно 1-30 нм или предпочтительно примерно 1-15 нм, затем полупроводящие наночастицы могут кристаллизоваться на глубину примерно 1-50 монослоев или предпочтительно примерно 1-15 монослоев. Ядра и оболочки могут быть из комбинаций, перечисленных выше, включая ядра из Сбδе или СбТе и оболочки из Сбδ или Ζπδ.

Согласно другому варианту данного изобретения агенты, образующие сетку, могут быть выбраны, исходя из их абсорбционных свойств в отношении излучения при длинах волн от гамма-радиации до микроволн или исходя из их способности к излучению, в особенности при длинах волн от примерно 60 нм или менее. Путем надлежащего выбора агентов, образующих сетчатую структуру, можно получать нелинейные оптические свойства. Это могут быть материалы, которые могут блокировать ИК-излучение при специфических длинах волн, что пригодно для целей маркировки или для получения терапевтических имплантатов, поглощающих излучение. Агенты, образующие сетку, размер их частиц и диаметры их ядер и оболочек могут быть выбраны так, чтобы получить соединения, испускающие фотоны, при этом это испускание имеет место при длине волны в пределах от примерно 20 до 1000 нм. Или же можно выбрать смесь подходящих соединений, которые испускают фотоны при различных длинах волн при облучении. По одному из вариантов данного изобретения могут быть выбраны флуоресцентные соединения на основе металлов, которые не требуют закалки.

Согласно одному из вариантов изобретения по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, может быть выбран из частиц углерода, таких как наноморфные углеродные частицы, например фуллерены, такие как С36, С60, С70, С76, С80, С86, С112 и т.д. или любые их смеси; таких как мульти-, двойные или однооблочечные нанотрубки, например, МА№Г, ΌΧΟΝΈ δАNТ, хаотично ориентированные нанотрубки, а также так называемые фуллереновые луковичные структуры или металлофуллерены или просто из графита, сажи, углеродной сажи и т.п.

- 7 012091

Кроме того, агенты, образующие сетку, могут включать органические материалы, такие как полимеры, олигомеры или форполимеры; шеллак, хлопок или ткани и любые их комбинации.

Согласно другим вариантам изобретения агент, образующий сетку, может содержать смесь по меньшей мере одного неорганического и по меньшей мере одного органического материала.

Кроме того, агенты, образующие сетку, на основе упомянутых материалов могут быть выбраны среди частиц, то есть веществ, имеющих по существу сферическую или сфероподобную неправильную форму, или из волокон. Они могут быть в виде нано- или микрокристаллических частиц, порошков и нанопроволоки. Эти агенты могут иметь частицы со средним размером от примерно 1 нм до примерно 1000 мкм, предпочтительно от примерно 1 нм до 300 мкм или более предпочтительно от примерно 1 нм до 6 мкм. Эти размеры частиц характерны для всех материалов, которые могут применяться в качестве агентов, образующих сетку, описанных в данной заявке.

Агенты, образующие сетчатую структуру, могут включать по меньшей мере два вида частиц одного и того же или разных материалов, которые по размеру отличаются друг от друга по меньшей мере в 2, или по меньшей мере в 3, или в 5 раз, иногда по меньшей мере в 10 раз. Не основываясь на какой-либо конкретной теории, полагают, что разница в размерах частиц может способствовать самоориентации агентов, образующих сетку, при образовании сетчатой структуры.

Согласно некоторым вариантам агенты, образующие сетку, включают комбинацию углеродных частиц, таких как сажа, углеродная сажа или ламповая сажа, с фуллеренами или смесями фуллеренов. Углеродные частицы могут иметь средний размер от примерно 50 до 200 нм, например от примерно 90 до 120 нм. Согласно еще одному варианту по меньшей мере один агент, образующий сетку, включает комбинацию частиц окиси металла, таких как двуокись кремния, окись алюминия, окись титана, окись циркония или цеолиты или их комбинации, с фуллеренами или смесями фуллеренов. Частицы окисей металлов могут иметь средний размер от примерно 5 до 150 нм, например от примерно 10 до 100 нм. По некоторым вариантам изобретения по меньшей мере один агент, образующий сетку, может включать комбинацию по меньшей мере одного порошка металла с частицами окиси металла, такой как двуокись кремния, окись алюминия, окись титана, окись циркония, цеолиты или их комбинации. Частицы окисей металлов могут иметь средний размер от примерно 5 до 150 нм, например от примерно 10 до 100 нм, а порошок металла может иметь частицы со средним размером в микрометровом интервале, например, от примерно 0,5 до 10 мкм или от примерно 1 до 5 мкм. Все эти агенты, образующие сетку, могут быть соединены, например, с эпоксидными смолами в качестве материала матрицы, предпочтительно термически отверждаемыми и/или сшиваемыми фенольными смолами.

Кроме того, по меньшей мере один агент, образующий сетку, может быть также в виде трубок, волокон, волокнистых материалов или проволоки, в частности нанопроволоки, изготовленной из любого материала, указанного выше. Примеры включают углеродные волокна, аннотаты, стеклянные волокна, металлическую нанопроволоку или металлические микроизделия. Такие формы агентов, образующих сетку, могут иметь среднюю длину от примерно 5 нм до 1000 мкм, например от примерно 5 нм до 300 мкм, например от примерно 5 нм до 10 мкм, от примерно 2 до 20 мкм, и/или средний диаметр от примерно 1 нм до 1 мкм, например от примерно 1 до 500 нм, от 5 до 300 нм или от примерно 10 до 200 нм.

Размер частиц может быть указан как средний и может быть определен лазерными методами, такими как метод ТОТ (время перехода), например, на анализаторе С18 Рагйе1е Апа1ухег о£ АпкегашМ. Другие методы определения размера частиц включают дифракцию порошка или ТЕМ (трансмиссионную электронную микроскопию).

Согласно некоторым вариантам можно применять смеси, не содержащие растворителей, при этом материал матрицы может быть, например, жидким форполимером или расплавом, то есть расплавленным материалом матрицы, который затем отверждается, например, путем сшивания или отверждения.

По некоторым вариантам агент, образующий сетку, и материал матрицы не содержат волокон или волокнистых материалов, и полученный композиционный материал по существу не содержит волокон.

Согласно другим вариантам может быть предпочтительно модифицировать агенты, образующие сетку, например улучшать их диспергируемость или смачиваемость в растворителях или в материале матрицы, чтобы получить дополнительные функциональные свойства или повысить совместимость. Методы модификации частиц или волокон, если она необходима, хорошо известны специалистам и могут быть применены в зависимости от требований к отдельной композиции и применяемым материалам. Например, для модификации агентов, образующих сетку, можно применять силаны, такие как органосиланы. Подходящие органосиланы и другие модифицирующие агенты описаны, например, в международной заявке РСТ/ЕР 2006/050621 и в патентной заявке США № 11/346983, эти агенты также можно применять в данном изобретении, как и вещества, являющиеся сшивающими агентами.

Согласно некоторым вариантам данного изобретения агенты, образующие сетку, могут быть модифицированы, например, по меньшей мере одним компонентом из алкоксидов, алкоксидов металлов, коллоидных частиц, в частности окисей металлов и т. п. Алкоксиды металлов имеют общую формулу М(ОК)_Х, где М обозначает любой металл алкоксида, который может, например, гидролизоваться и/или полимеризоваться в присутствии воды. К обозначает алкил, содержащий от 1 до примерно 30 атомов углерода, который может быть линейным, разветвленным, и х обозначает величину, эквивалентную ва

- 8 012091 лентности иона металла. Можно также применять алкоксиды металлов, такие как 81(ОВ)₄, Т1(ОВ)₄, А1(ОВ)₃, Ζτ(ΟΒ)₃ и 8п(ОВ)₄. Конкретно, В может обозначать метил, этил, пропил или бутил. Другие примеры подходящих алкоксидов металлов могут включать Т1(изопропокси)₄, А1(изопропокси)₃, А1(вторбутокси)₃, Ζ^(н-бутокси)₄ и Ζ^(Η-пропокси)₄.

Другие подходящие модифицирующие агенты могут быть выбраны по меньшей мере из одного из алкоксидов кремния, таких как тетраалкоксисиланы, где алкокси может быть разветвленным или линейным и может содержать от 1 до 25 атомов углерода, например, из тетраметоксисилана (ТМО8), тетраэтоксисилана (ТЕО8) или тетра-н-пропоксисилана, а также их олигомерных форм. Подходящими являются также алкилалкоксисиланы, где алкокси обозначен выше, а алкил может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или линейным, содержащим от примерно 1 до 25 атомов углерода, например метилтриметоксисилан (МТМО8), метилтриэтоксисилан, этилтриэтоксисилан, этилтриметоксисилан, метилтрипропоксисилан, метилтрибутоксисилан, пропилтриметоксисилан, пропилтриэтоксисилан, изобутилтриэтоксисилан, изобутилтриметоксисилан, октилтриэтоксисилан, октилтриметоксисилан, который производит Эедизза АС, Сетшапу, метакрилоксидецилтриметоксисилан (МЭ1М8); арилтриалкоксисиланы, такие как фенилтриметоксисилан (РТМО8), фенилтриэтоксисилан, производимый Эедизза АС, Сегтапу; фенилтрипропоксисилан и фенилтрибутоксисилан, фенил-три-(3-глицидилокси)силаноксид (ТСР8О), 3-аминопропилтриметоксисилан, 3-аминопропил-триэтоксисилан, 2-аминоэтил-3аминопропил-триметоксисилан, триаминофункциональный пропилтриметоксисилан (Пупазу1ап® ТВ1АМО, производимый Эедизза АС, Сегтапу), Ы-(н-бутил)-3-аминопропилтриметоксисилан, 3-аминопропилметилдиэтоксисилан, 3-глицидилоксипропилтриметоксисилан, 3-глицидилоксипропилтриэтоксисилан, винилтриметоксисилан, винилтриэтоксисилан, 3-меркаптопропил-триметоксисилан, бисфенол-Аглицидилсиланы; (мет)акрилсиланы, фенилсиланы, олигомеры и полимеры силанов, эпоксисиланы; фторалкилсиланы, такие как фторалкилтриметоксисиланы, фторалкилтриэтоксисиланы с частично или полностью фторированным линейным или разветвленным фторалкильным остатком, содержащим от примерно 1 до 20 атомов углерода, например тридекафтор-1,1,2,2-тетрагидрооктилтриэтоксисилан, или модифицированные фторалкоксисиланы, которые доступны в Эедизза АС под маркой Эупазу1ап® Р8800 и Р8815; и их смеси. Кроме того, можно также применять 6-амино-1-гексанол, 2-(2-аминоэтокси)этанол, циклогексиламин, холестериловый эфир масляной кислоты (РСВСВ), 1-(3-метоксикарбонил)пропил-1фениловый эфир или и комбинации.

Следует отметить, что обычно указанные выше агенты модификации и силаны могут также применяться как сшивающие агенты, например, на стадии отверждения для отверждения (затвердевания) жидкой смеси.

Согласно еще одному варианту по меньшей мере один агент, образующий сетку, включает частицы или волокна полимеров, олигомеров или форполимеров органических веществ. Эти частицы или волокна могут быть получены обычными способами полимеризации с получением дискретных частиц, например путем полимеризации в жидкой среде в эмульсиях, дисперсиях, суспензиях или в растворах. Кроме того, эти частицы или волокна могут быть получены также путем экструзии, прядения, гранулирования, перемалывания или измельчения полимерных материалов. Если агент, образующий сетчатую структуру, выбирают из частиц или волокон полимеров, олигомеров, форполимеров, термопластов или эластомеров, эти материалы могут быть выбраны из гомополимеров или сополимеров, описанных ниже для применения в качестве материалов матрицы. Эти полимеры можно применять в качестве материала матрицы, если они не являются частицами или волокнами, или в качестве агента, образующего сетчатую структуру, если они имеют форму частиц или волокон. Полимерные агенты, образующие сетчатую структуру, могут быть выбраны среди тех, которые могут разлагаться при повышенных температурах и таким образом могут действовать как порообразователи в сетчатых материалах. Примеры включают полиолефины, такие как полиэтилен или полипропилен в виде частиц или волокон.

Согласно некоторому варианту агент, образующий сетчатую структуру, может быть электропроводящим полимером, описанным ниже как электропроводящий материал матрицы.

Согласно другим вариантам данного изобретения по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, может включать, например, неполимерные частицы, инкапсулированные в полимер, при этом неполимерные частицы могут быть выбраны из материалов, описанных выше. Методы полимеризации для инкапсулирования неполимерных частиц агента, образующего сетчатую структуру, включают любые подходящие обычные способы полимеризации, например, радикальная или нерадикальная полимеризация, ферментативная или неферментативная полимеризация, например, поликонденсация. Инкапсулирование частиц агента, образующего сетчатую структуру, в зависимости от применяемых индивидуальных компонентов, может привести к получению ковалентно или нековалентно инкапсулированных частиц агента, образующего сетчатую структуру.

Для соединения с материалом матрицы инкапсулированные агенты могут иметь форму полимерных сфер, в частности сфер наноразмера или микроразмера, или форму диспергированных, суспендированных или эмульгированных частиц или капсул соответственно. Для получения частиц, инкапсулированных в полимер, согласно данному изобретению можно применять любой обычный метод. Подходящие

- 9 012091 способы инкапсулирования и используемые при этом материалы и условия описаны, например, в международных заявках РСТ/ЕР 2006/060783 и РСТ/ЕР 2006/050373 и заявках США на патент №№ 11385145 и 11339161. Эти способы, материалы и методы могут применяться по вариантам данного изобретения.

Подходящие методы инкапсулирования описаны, например, в заявке Австралии № Аи 9169501, заявках ЕР 1205492, ЕР 1401878, ЕР 1352915 и ЕР 1240215, в патенте США № 6380281, в заявке США на патент № 2004192838, в канадском патенте СА 1336218, патенте СИ 1262692Т, патенте СВ № 949722 и заявке ΌΕ 10037656 и в других документах, процитированных в этом контексте, например в международных заявках РСТ/ЕР 2006/060783 и РСТ/ЕР 2006/050373, как упомянуто выше.

Инкапсулированные агенты, образующие сетчатую структуру, могут быть получены в виде частиц размером от примерно 1 до 500 нм или в виде микрочастиц со средним размером от примерно 5 нм до 5 мкм. Агенты, образующие сетчатую структуру, могут быть также инкапсулированы также в мини- или микроэмульсии подходящих полимеров. Термины мини- и микроэмульсия относятся к дисперсиям, содержащим водную фазу, масляную или гидрофобную фазу и одно или более поверхностно-активных веществ. Такие эмульсии могут включать подходящие масла, воду, одно или несколько поверхностноактивных веществ, возможно одно или несколько сопутствующих поверхностно-активных веществ и/или одно или несколько гидрофобных веществ. Миниэмульсии могут включать водные эмульсии мономеров, олигомеров или форполимеров, стабилизированные поверхностно-активными веществами, которые могут легко полимеризоваться, при этом размер эмульгированных капель может составлять от примерно 10 до 500 нм или более.

Миниэмульсии инкапсулированных агентов, образующих сетчатую структуру, могут быть также получены в неводной среде, например, в формамиде, гликоле и неполярных растворителях. Форполимеры могут включать термореактивные смолы, термопласты, пластики, синтетические каучуки, экструдируемые полимеры, формуемые полимеры и т. п. или их смеси, включая форполимерные реагенты, из которых можно применять поли(мет) акрилаты.

Примеры подходящих полимеров для инкапсулирования агентов, образующих сетчатую структуру, могут включать, но без ограничения, гомополимеры или сополимеры алифатических или ароматических олефинов, такие как полиэтилен, полипропилен, полибутен, полиизобутен, полипентен, полибутадиен, поливинильные полимеры, такие как поливинилхлорид или поливиниловый спирт, поли(мет)акриловая кислота, полиметилметакрилат (РММА), полиакрилцианакрилат, полиакрилонитрил, полиамид, сложный полиэфир, полиуретан, полистирол, политетрафторэтилен; особенно предпочтительными могут быть биополимеры, такие как коллаген, альбумин, желатин, гиалуроновая кислота, крахмал, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталат целлюлозы; казеин, декстраны, полисахариды, фибриноген, поли-^,Ь-лактиды), сополи-(Э. Ь-лактидгликолиды), полигликолиды, полигидроксобутилаты, полиалкилкарбонаты, полиортоэфиры, сложные полиэфиры, полигидроксивалерьяновую кислоту, полидиоксаноны, полиэтилентерефталаты, полималеиновую кислоту, поливинную кислоту, полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты, сополимер этилена с винилацетатом, силиконы, полиэфируретаны на основе сложных полиэфиров, полиэфируретаны на основе простых полиэфиров, полиэфирмочевины, простые полиэфиры, такие как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, плюроники, политетраметиленгликоль; поливинилпирролидон, поли(винилацетат-фталат), шеллак и их комбинации этих гомополимеров или сополимеров; за исключением циклодекстрина и его производных или подобных носителей.

Другие инкапсулирующие материалы включают поли(мет)акрилат, ненасыщенный сложный полиэфир, насыщенный сложный полиэфир, полиолефины, такие как полиэтилен, полипропилен, полибутен, алкидные смолы, эпоксиполимеры, эпоксидные смолы, полиамид, полиимид, полиэфиримид, полиамидоимид, полиэфиримид, полиэфирамидоимид, полиуретан, поликарбонат, полистирол, полифенол, поливиниловый эфир, полисиликон, полиацеталь, ацетат целлюлозы, поливинилхлорид, поливинилацетат, поливиниловый спирт, полисульфон, полифенилсульфон, полиэфирсульфон, поликетон, полиэфиркетон, полибензимидазол, полибензоксазол, полибензтиазол, полифторуглеводороды, полифениловый эфир, полиарилат, полимер цианатного эфира или смеси или сополимеры любых указанных выше соединений.

Согласно некоторым вариантам изобретения полимеры, используемые для инкапсулирования агентов, образующих сетчатую структуру, могут включать моно(мет)акрилат-, ди(мет)акрилат-, три(мет)акрилат-, тетраакрила- и пентаакрилатсодержащие поли(мет)акрилаты. Примеры подходящих моно(мет)акрилатов представляют собой гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, гидроксипропилакрилат, 3-хлор-2-гидроксипропилакрилат, 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилат, 2,2-диметилгидроксипропилакрилат, 5-гидроксипентилакрилат, диэтиленгликольмоноакрилат, триметилолпропанмоноакрилат, пентаэритритмоноакрилат, 2,2-диметил-3-гидроксипропилакрилат, 5-гидроксипентилметакрилат, диэтиленгликольмонометакрилат, триметилолпропанмонометилакрилат, пентаэритритмонометакрилат, гидроксиметилированный Ы-(1,1-диметил-3-оксобутил)акриламид, Ν-метилолакриламид, Ν-метилолметакриламид, Ы-этил-Ы-метилолметакриламид, И-этил-Иметилолакриламид, Ν,Ν-диметилолакриламид, Ν-этанолакриламид, Ν-пропанолакриламид, Νметилолакриламид, глицидилакрилат и глицидилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, бутилакрилат, амилакрилат, этилгексилакрилат, октилакрилат, трет, октилакрилат, 2-метокси- 10 012091 этилакрилат, 2-бутоксиэтилакрилат, 2-феноксиэтилакрилат, хлорэтилакрилат, цианэтилакрилат, диметиламиноэтилакрилат, бензилакрилат, метоксибензилакрилат, фурфурилакрилат, тетрагидрофурфурилакрилат и фенилакрилат; ди(мет)акрилаты могут быть выбраны из 2,2-бис-(4-метакрилоксифенил)пропана, 1,2-бутандиолдиакрилата, 1,4-бутандиолдиакрилата, 1,4-бутандиолдиметакрилата, 1,4-циклогександиолдиметакрилата, 1,10-декандиолдиметакрилата, диэтиленгликольдиакрилата, дипропиленгликольдиакрилата, диметилпропандиолдиметакрилата, триэтиленгликольдиметакрилата, тетраэтиленгликольдиметакрилата, 1,6-гександиолдиакрилата, неопентилгликольдиакрилата, полиэтиленгликольдиметакрилата, трипропиленгликольдиакрилата, 2,2-бис-[4-(2-акрилэокси)фенил]пропана, 2,2-бис-[4-(2-гидрокси-3метакрилоксипропокси)фенил]пропана, бис-(2-метакрилоксиэтил)-Н,М-1,9-нониленбискарбамата, 1,4циклогександиметанолдиметакрилата и диакрилуретановых олигомеров; три(мет)акрилаты могут быть выбраны из трис-(2-гидроксиэтил)изоцианураттриметакрилата, трис-(2-гидроксиэтил)изоцианураттриакрилата, триметилолпропантриметакрилата, триметилолпропантриакрилата или пентаэритриттриакрилата; тетра(мет)акрилаты могут быть выбраны из пентаэритриттетраакрилата, дитриметилолпропантетраакрилата или этоксилированного пентаэритриттетраакрилата; подходящие пента(мет)акрилаты могут быть выбраны из дипентаэритритпентаакрилата или пентаакрилатовых эфиров, а также смесей, сополимеров или комбинаций любых указанных соединений. Биополимеры или акрилаты также могут применяться для инкапсулирования агентов, образующих сетчатую структуру, согласно некоторым вариантам данного изобретения, например, в биологических или медицинских областях.

Инкапсулирующие реагенты могут включать способные к полимеризации мономеры, олигомеры или эластомеры, такие как полибутадиен, полиизобутилен, полиизопрен, поли(стирол-бутадиен-стирол), полиуретаны, полихлоропрен, натуральный каучук, смолы, такие как аравийская камедь, смола плодоворожкового дерева, смола карайи или силиконы и их смеси, сополимеры или любые комбинации. Агенты, образующие сетчатую структуру, могут быть инкапсулированы в эластомеры, сами по себе или в смеси с термопластом и эластомером или в чередующейся последовательности термопластичных и эластомерных оболочек или слоев.

Реакция полимеризации для инкапсулирования агентов, образующих сетчатую структуру, может быть любой подходящей реакцией полимеризации, например радикальной или нерадикальной полимеризацией, ферментативной или неферментативной полимеризацией, включая поликонденсацию. Применяемые эмульсии, дисперсии или суспензии могут быть в виде водных, неводных, полярных или гомополярных систем. Количество и размер эмульгированных или диспергированных капель можно регулировать так, как это требуется, путем добавления подходящих поверхностно-активных веществ.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, цвиттер-ионными или неионными или их комбинацией. Предпочтительные анионно-поверхностные вещества могут включать, но без ограничения, мыла, алкилбензолсульфонаты, алкансульфонаты, олефинсульфонаты, алкилэфирсульфонаты, глицеринэфирсульфонаты, α-метилэфирсульфонаты, сульфированные эфирные кислоты, алкилсульфаты, эфирсульфаты алифатических спиртов, глицеринэфирсульфаты, эфирсульфаты жирных кислот, содержащие гидроксильные группы смешанные эфирсульфаты, моноглицерид(эфир)сульфаты, амидоэфирсульфаты жирных кислот, моно- и диалкилсульфосукцинаты, моно- и диалкилсульфосукцинаты, сульфотриглицериды, амидные мыла, эфиры карбоновой кислоты и их соли, изотионаты жирных кислот, аркосинаты (агео5ша1с5) жирных кислот, тауриды жирных кислот, Ν-ациламинокислоты, такие как ациллактилаты, ацилтартраты, ацилглутаматы и ациласпартаты, алкилолигоглюкозидсульфаты, конденсаты белков с жирными кислотами, включая продукты растительного происхождения на основе пшеницы и алкил(эфир)фосфаты.

Катионные поверхностно-активные вещества, подходящие для инкапсулирования по некоторым вариантам изобретения, могут включать четвертичные аммониевые соединения, такие как диметилдистеариламмонийхлорид, 81ераи1ех® УЪ 90 (81ераи), четвертичные эфиры, особенно кватернизованные соли триалканоламиноэфиров жирных кислот, соли длинноцепных первичных аминов, четвертичные аммониевые соединения, такие как гексадецилтриметиламмонийхлорид (СТМА-С1), ЭекуциаП® А (цетримонийхлорид, Содищ) или ЭекуциаП® БИВ 50 (лаурилдиметилбензиламмонийхлорид, Содшк).

Другие предпочтительные поверхностно-активные вещества могут включать лецитин, полоксамеры, то есть блок-сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, включая полоксамеры фирмы ВА8Р Со, доступные под названием Р1игошс®, в том числе Р1игошс® Ρ68ΝΡ, поверхностно-активные вещества на основе этоксилатов спиртов серии Т\уееп®. доступные в фирме 81дша А1бпск или Кгаске1ег 8аепЦПс 1пс. и т. п.

Агент, образующий сетчатую структуру, может быть добавлен до или в начале реакции полимеризации, он может быть в виде дисперсии, эмульсии, суспензии или твердого раствора или в виде раствора агента в подходящем растворителе или смеси растворителей или в виде смесей указанных форм. Процесс инкапсулирования может включать реакцию полимеризации, возможно с применением инициаторов, стартеров или катализаторов, при этом может происходить ίη Ши инкапсулирование агентов, образующих сетчатую структуру, в полимерные капсулы, сферы или капли. Содержание твердого агента, вызывающего образование сетчатой структуры в таких смесях для инкапсулирования, можно выбрать таким

- 11 012091 образом, чтобы содержание твердых веществ в полимерных капсулах, сферах или каплях составляло от примерно 10 до примерно 80 вес.% активного агента.

Можно также добавлять агенты, образующие сетчатую структуру, после завершения реакции полимеризации или в твердой, или в жидкой форме. Агенты, образующие сетчатую структуру, могут быть выбраны из тех соединений, которые способны к связыванию со сферами или каплями полимера, ковалентному или нековалентному. Размер капель полимера и содержание твердых частиц агента можно выбрать таким образом, чтобы содержание твердых частиц этого агента колебалось от примерно 5 до примерно 90 вес.% в расчете на общий вес полимеризационной смеси.

Согласно одному из вариантов изобретения инкапсулирование агентов, образующих сетчатую структуру, можно повторить по меньшей мере один раз при добавлении дополнительных мономеров, олигомеров или форполимеров после завершения первой стадии полимеризации/инкапсулирования. За счет проведения по меньшей мере одной повторной стадии полимеризации таким образом можно получать полимерные капсулы с многослойным покрытием. Кроме того, агенты, образующие сетчатую структуру, связанные с полимерными сферами или каплями, можно инкапсулировать путем последующего добавления мономеров, олигомеров или форполимеров для повторного покрытия этих агентов полимерной капсулой. Повторение указанных стадий может обеспечить получение многослойных полимерных капсул, включающих агент, образующий сетчатую структуру.

Любая из описанных выше стадий инкапсулирования может быть объединена с другими стадиями. Согласно предпочтительному варианту изобретения инкапсулированные в полимер агенты, образующие сетчатую структуру, могут затем быть подвергнуты нанесению покрытий на основе агентов, модифицирующих высвобождение.

Согласно другим вариантам данного изобретения агенты, образующие сетку или эти агенты, инкапсулированные в полимеры, могут быть затем инкапсулированы в пузырьки, липосомы или мицеллы, или в покрытия. Подходящие для этой цели поверхностно-активные вещества могут включать вещества, обычно применяемые в реакциях инкапсулирования, описанных выше. Другие поверхностно-активные вещества включают соединения, содержащие гидрофобные группы, которыми могут быть остатки углеводородов или остатки силиконов, например, полисилоксановые цепи, углеводородные мономеры, олигомеры и полимеры, или липиды, или фосфолипиды или любые их комбинации, в частности эфиры глицерина, такие как фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, полигликолид, полилактид, полиметакрилат, поливинилбутиловый эфир, полистирол, полициклопентадиенилметилнорборнен, полипропилен, полиэтилен, полиизобутилен, полисилоксан, или другой тип поверхностно-активного вещества.

Кроме того, в зависимости от полимерной оболочки, поверхностно-активных для инкапсулирования инкапсулированных в полимер агентов в пузырьки, покрытия и т.п. могут быть выбраны из гидрофильных поверхностно-активных веществ или веществ, содержащих гидрофильные остатки, или гидрофильных полимеров, таких как полистиролсульфокислота, поли-Ы-алкилвинилпиридинийгалогенид, поли(мет)акриловая кислота, полиаминокислоты, поли-Ы-винилпирролидон, полигидроксиэтилметакрилат, поливиниловый эфир, полиэтиленгликоль, полипропиленоксид, полисахариды, например, агароза, декстран, крахмал, целлюлоза, амилаза, амилопектин или полиэтиленгликоль, или полиэтиленимин с подходящим молекулярным весом. Для инкапсулирования инкапсулированных в полимер агентов, образующих сетчатую структуру, в пузырьки или для дальнейшего нанесения покрытий на эти инкапсулированные в полимеры агенты можно применять смеси гидрофобных или гидрофильных материалов или липидных полимерных соединений.

Кроме того, инкапсулированные агенты могут быть химически модифицированы путем функционализации подходящими группами линкеров или покрытиями. Например, они могут быть функционализованы органосилановыми соединениями или органофункциональными силанами. Такие соединения для модификации инкапсулированных в полимеры агентов, образующих сетчатую структуру, описаны выше.

Введение инкапсулированных в полимеры частиц в описанные в данной заявке материалы можно рассматривать, без рассмотрения какой-либо конкретной теории, как получение специфической формы агента, образующего сетчатую структуру. Размер частиц и распределение по размерам частиц инкапсулированного в полимер агента в дисперсионной или суспендированной форме обычно соответствует размеру частиц и распределению их по размерам готового инкапсулированного в полимер материала. Инкапсулированные в полимер частицы могут быть охарактеризованы в жидкой фазе, например, методами динамического светорассеяния, в отношении размера этих частиц и монодисперсности.

Далее, частицы агентов, образующих сетчатую структуру, по данному изобретению могут быть инкапсулированы в биосовместимые, предпочтительно биоразлагаемые полимеры. Например, могут быть применены биосовместимые полимеры, указанные в данной заявке как возможные материалы для матрицы. Эти материалы можно также применять непосредственно в качестве агентов, образующих сетчатую структуру, как указано выше.

По некоторым вариантам для инкапсулирования частиц агента, образующего сетчатую структуру, или в качестве самого такого агента можно применять рН-чувствительные полимеры. Например, можно использовать рН-чувствительные полимеры, упомянутые в качестве возможных материалов матрицы. Далее, можно также применять полисахариды, такие как ацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилме

- 12 012091 тилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, ацетат-тримеллитат целлюлозы и хитозан.

По некоторым вариантам для инкапсулирования частиц агента, образующего сетчатую структуру, или в качестве самого такого агента можно применять полимеры, чувствительные к температуре или образующие термогели. Примеры их указаны ниже при описании материалов матрицы.

По меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, может быть соединен с материалом матрицы в подходящем растворителе перед последующим превращением в пористый сетчатый композиционный материал по изобретению.

Материал матрицы.

Согласно некоторым вариантам данного изобретения по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, соединяют с материалами матрицы, возможно в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителя или в отсутствие растворителей, при этом материалы матрицы могут соединяться с выбранными агентами или их смесями с образованием пористого сетчатого композиционного материала.

Материал матрицы могут включать полимеры, олигомеры, мономеры или форполимеры, возможно синтетического происхождения, и полимеры могут быть такими же, как полимеры, упомянутые выше как пригодные для агентов, образующих сетчатую структуру, или в процитированных источниках как пригодные для инкапсулирования агентов, образующих сетчатую структуру, а также все вещества, которые могут быть синтезированы с получением форполимерных, частично полимеризованных или полимерных материалов или которые уже существуют как такие материалы, в частности также как полимерные композиты. Полимерные композиты уже могут быть в виде нанокомпозитов или могут содержать наноморфные частицы в гомогенно дисперсной форме, а также в виде веществ, которые могут быть отверждены из суспензий, дисперсий или эмульсий и которые пригодны для получения композиционного материала с выбранными агентами, образующими сетчатую структуру. Используемые полимеры могут включать термореактивные смолы, термопласты, синтетические каучуки, экструдируемые полимеры, формуемые полимеры и т. п. и их смеси.

Далее, могут быть введены добавки, которые улучшают совместимость применяемых компонентов при получении композиционного материала, например, агенты сочетания, такие как силаны, поверхностно-активные вещества или наполнители, а именно органические или неорганические наполнители.

По одному из вариантов полимер, подходящий для применения в качестве материала матрицы, может включать гомополимеры, сополимеры форполимерных форм и/или олигомеров алифатическим или ароматических олефинов, такие как полиэтилен, полипропилен, полибутен, полиизобутен, полипентен; полибутадиен, полимеры винильных соединений, такие как поливинилхлорид, поливинилацетат, поливиниловый спирт, полиакрилаты, в том числе поли(мет)акриловая кислота, полиметилметакрилат (РММА), полицианакрилаты; полиакрилонитрил, полиамид, сложный полиэфир, полиуретан, полистирол, политетрафторэтилен; особенно предпочтительными являются биосовместимые полимеры, указанные ниже; сополимер этилена с винилацетатом, силиконы; полиэфируретаны на основе полиэфиров простых и сложных, полиэфирмочевины, простые полиэфиры, такие как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, плюроники, политетраметиленгликоль; поливинилпирролидон, поли(винилацетатфталат), шеллак или их комбинации.

Согласно другим вариантам полимер, используемый в качестве материала матрицы, может включать ненасыщенные или насыщенные сложные полиэфиры, алкидные смолы, эпоксиполимеры, эпоксидные смолы, фенольные смолы, найлон, полиимид, полиэфиримид, полиамидимид, полиэфиримид на основе сложного полиэфира, полиэфирамидимид, полиуретан, поликарбонат, полистирол, полифенол, поливиниловые эфиры, полисиликон, полиацеталь, ацетат целлюлозы, полисульфон, полифенилсульфон, полиэфирсульфон, поликетон, полиэфиркетон, полиэфирэфиркетон, полиэфиркетонкетоны, полибензимидазол, полибензоксазол, полибензтиазол, полифторуглеводороды, полифениловый эфир, полиарилат, полимеры цианатных эфиров, сополимеры или смеси этих соединений.

Другими полимерами, подходящими в качестве материала матрицы, являются полиакрилаты, например поли(мет)акрилаты на основе моно(мет)акрилата, ди(мет)акрилата, три(мет)акрилата тетраакрилата и пентаакрилата. Примеры подходящих моно(мет)акрилатов представляют собой гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, гидроксипропилакрилат, 3-хлор-2гидроксипропилакрилат, 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилат, 2,2-диметилгидроксипропилакрилат, 5гидроксипентилакрилат, диэтиленгликоль моноакрилат, триметилолпропанмоноакрилат, пентаэритритмоноакрилат, 2,2-диметил-3-гидроксипропилакрилат, 5-гидроксипентилметакрилат, диэтиленгликоль монометакрилат, триметилолпропанмонометилакрилат, пентаэритритмонометакрилат, гидроксиметилированный И-(1,1-диметил-3-оксобутил)акриламид, Ν-метилолакриламид, Ν-метилолметакриламид, Νэтил-Ы-метилолметакриламид, Ν-этил-М-метилолакриламид, Ν,Ν-диметилолакриламид, Ν-этанолакриламид, Ν-пропанолакриламид, Ν-метилолакриламид, глицидилакрилат и глицидилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, бутилакрилат, амилакрилат, этилгексилакрилат, октилакрилат, третоктилакрилат, 2-метоксиэтилакрилат, 2-бутоксиэтилакрилат, 2-феноксиэтилакрилат, хлорэтилакрилат, цианэтилакрилат, диметиламиноэтилакрилат, бензилакрилат, метоксибензилакрилат, фурфурилакрилат,

- 13 012091 тетрагидрофурфурилакрилат и фенилакрилат; ди(мет)акрилаты могут быть выбраны из 2,2-бис-(4метакрилоксифенил)пропана, 1,2-бутандиолдиакрилата, 1,4-бутандиолдиакрилата, 1,4-бутандиолдиметакрилата, 1,4-циклогександиолдиметакрилата, 1,10-декандиолдиметакрилата, диэтиленгликольдиакрилата, дипропиленгликольдиакрилата, диметилпропандиолдиметакрилата, триэтиленгликоль диметакрилата, тетраэтиленгликольдиметакрилата, 1,6-гександиолдиакрилата, неопентилгликольдиакрилата, полиэтиленгликольдиметакрилата, трипропиленгликольдиакрилата, 2,2-бис-[4-(2-акрилэокси)фенил] пропана, 2,2-бис-[4-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропокси)фенил]пропана, бис-(2-метакрилоксиэтил)№№1.9-нониленбискарбамата. 1,4-циклогександиметанолдиметакрилата и диакрилуретановых олигомеров; три(мет)акрилаты могут быть выбраны из трис-(2-гидроксиэтил)изоцианураттриметакрилата, трис(2-гидроксиэтил)изоцианураттриакрилата, триметилолпропантриметакрилата, триметилолпропан триакрилата или пентаэритриттриакрилата; тетра(мет)акрилаты могут быть выбраны из пентаэритриттетраакрилата, ди-триметилолпропантетраакрилата или этоксилированного пентаэритриттетраакрилата; подходящие пента(мет)акрилаты могут быть выбраны из дипентаэритритпентаакрилата или пентаакрилатовых эфиров, а также смесей, сополимеров или комбинаций любых указанных соединений; примерами полиакрилатов являются полиизоборнилакрилат, полиизоборнилметакрилат, полиэтоксиэтоксиэтилакрилат, поли-2-карбоксиэтилакрилат, полиэтилгексилакрилат, поли-2-гидроксиэтилакрилат, поли-2-феноксиэтилакрилат, поли-2-феноксиэтилметакрилат, поли-2-этилбутилметакрилат, поли-9-антраценилметилметакрилат, поли-4-хлорфенилакрилат, полициклогексилакрилат, полидициклопентенилоксиэтилакрилат, поли-2-(К,№диэтиламино)этилметакрилат, полидиметиламинонеопентилакрилат, поликапролактон-2-(метакрилокси)этиловый эфир, полифурфурилметакрилат, поли(этиленгликоль)метакрилат, поиакриловая кислота и поли(пропиленгликоль)метакрилат, а также их смеси, сополимеры и комбинации.

Подходящие полиакрилаты включают также полимеризованные алифатические ненасыщенные органические соединения, например, полиакриламид и ненасыщенные сложные полиэфиры, полученные конденсацией ненасыщенных дикарбоновых кислот и диолов, а также производные винильных полимеров или соединения, содержащие концевые двойные связи. Примеры мономеров включают Νвинилпирролидон, стирол, винилнафталин или винилфталимид. Производные метакриламида включают Ν-алкил- или Ν-алкилензамещенный или незамещенный (мет)акриламид, например акриламид, метакриламид, Ν-метакриламид, Ν-метилметакриламид, Ν-этилакриламид, Ν,Ν-диметилакриламид, Ν,Νдиметилметакриламид, Ν,Ν-диэтилакриламид, Ν-этилметакриламид, ^метил-И-этилакриламид, Νизопропилакриламид, Ν-н-пропилакриламид, Ν-изопропилметакриламид, Ν-н-пропилметакриламид, Νакрилоилпирролидон, Ν-метакрилоилпирролидон, Ν-акрилоилпиперидин, Ν-метакрилоилпиперидин, Νакрилоилгексагидроазепин, Ν-акрилоилморфолин или Ν-метакрилоилморфолин.

Другие подходящие для материала матрицы полимеры включают ненасыщенные и насыщенные сложные полиэфиры, особенно алкидные смолы. Сложные полиэфиры могут содержать в полимерных цепях разное количество остатков насыщенных или ароматических двухосновных кислот и ангидридов, или подходят также эпоксидные смолы, которые могут быть применены в качестве мономеров, олигомеров или полимеров, особенно те, которые содержат одно или несколько оксирановых колец, один алифатический, ароматический или смешанный алифатически-ароматический молекулярный структурный элемент или исключительно небензоидные структуры, а именно алифатические или циклоалифатические структуры с заместителями, такими как галоид, сложноэфирные группы, группы простого эфира, сульфогруппы, силоксановые группы, нитрогруппы или фосфатные группы или любые их сочетания, или без этих заместителей.

Согласно предпочтительным вариантам изобретения материал матрицы может быть эпоксидной смолой, например, глицидильного типа, такой как смола, содержащая диглицидильные группы бисфенола А. Другие эпоксидные смолы включают содержащие аминогруппы эпоксидные смолы, в частности тетраглицидилдиаминофенилметан, триглицидил-п-аминофенол, триглицидил-м-аминофенол или триглицидил-аминокрезол и их изомеры, содержащие фенольные группы эпоксидные смолы, такие как эпоксидные смолы на основе бисфенола А, бисфенола Р, бисфенола 8, фенольной новолачной, крезольной новолачной или резорциновой смол, а также амициклические эпоксидные смолы. Кроме того, можно применять галоидированные эпоксидные смолы, глицидиловые эфиры многоатомных фенолов, диглицидиловый эфир бисфенола А, глицидиловые эфиры фенолформальдегидных новолачных смол и диглицидиловый эфир резорцина, а также другие эпоксидные смолы, например, описанные в патенте США № 3018262, включенном в данную заявку в качестве ссылки. Эти материалы могут быть легко отверждены, или термоотверждены, или отверждены при облучении или путем сшивания.

Эпоксидные смолы особенно предпочтительны в сочетании с частицами металлов, или окисей металлов, или их комбинацией в качестве агента, образующего сетчатую структуру. Согласно другим вариантам эпоксидные смолы предпочтительны в сочетании с частицами углерода и/или фуллеренов в качестве агента, образующего сетчатую структуру.

По некоторым вариантам данного изобретения материал матрицы не содержит целлюлозы или ее производных, или он может быть практически неэластичным, или же материал матрицы практически не содержит волокон или частиц.

- 14 012091

Выбор материалов матрицы не ограничен материалами, упомянутыми выше, в частности, можно также применять смеси эпоксидных смол на основе двух или нескольких компонентов, как указано выше, или можно использовать моноэпоксиды. Эпоксидные смолы могут также включать смолы, которые могут быть сшиты путем облучения, например, УФ-светом, и циклоалифатические смолы.

Другие материалы матрицы включают полиамиды, например алифатические или ароматические полиамиды и арамиды (Нотех®), их производные, например найлон-б-(поликапролактам), найлон 6/6 (полигексаметиленадипамид), найлон 6/10, найлон 6/12, найлон 6/Т (полигексаметилентерефталамид), найлон 7 (полиэнантоамид), найлон 8 (поликаприллактан), найлон 9 (полипеларгонамид), найлон 10, найлон 11, найлон 12, найлон 55, найлон ΧΌ6 (поли-м-ксилиленадипамид), найлон 6/1 и полиаланин.

Можно также использовать фосфинаты металлов или фосфинаты полиметаллов, а также неорганические металлсодержащие полимеры или органические металлсодержащие полимеры, такие как, например, металлодендримеры, металлоценовые полимеры, карбосиланы, полиины, полимеры алкинилов благородных металлов, полимеры металлопорфиринов, металлоценофаны, сополимеры металлоценилсиланов с карбосиланами в виде моно-, диблочных, триблочных или мультиблочных сополимеров, а также поли(металлоценилдиметилсиланы), карботиаметаллоценофаны, поли(карботиаметаллоцены) и т.п., причем этот перечень соединений не является исчерпывающим и может включать любые комбинации этих соединений.

Согласно одному из вариантов материал матрицы может включать электропроводящие полимеры, такие как насыщенные или ненасыщенные полипарафениленвинилен, полипарафенилен, полианилин, политиофен, поли(этилендиокситиофен), полидиалкилфлуорен, полиазин, полифуран, полипиррол, полиселенофен, поли-п-фениленсульфид, полиацетилен и их мономеры, олигомеры или полимеры или любые комбинации и смеси с другими мономерами, олигомерами или полимерами, полученными из упомянутых мономеров. Проводящие или полупроводящие полимеры могут обладать электрическим сопротивлением от 10¹² и 10¹² Ом-см. Далее, примеры включают мономеры, олигомеры или полимеры, содержащие один или несколько органических радикалов, например алкильные или арильные радикалы и т. п., или неорганических радикалов, таких как кремний- или германийсодержащие и т. п., или любые их смеси.

Полимеры, включающие комплексные соли металлов, также могут служить материалом матрицы. Такие полимеры обычно содержат атом кислорода, азота, серы или галогена или ненасыщенные связи углерод-углерод, способные образовать комплексы с металлами. Без ограничения, примеры таких соединений включают эластомеры, такие как полиуретан, каучук, адгезионные полимеры и термопласты. Соли металлов, образующие комплексы, включают соли переходных металлов, такие как СиС1₂, СиВг₂, СоС1₂, ΖηΟ’Η ΝίΟ’Κ РеС1₂, РеВг₂, РеВг₃, Си1₂, РеС1₃, Ре1₃ или Ре1₂; такие соли, как Си(ЫО₃)₂, лактаты металлов, глутаматы, сукцинаты, тартраты, фосфаты, оксалаты, Ь1ВР₄ и Н₄Ре(СН)₆ и т.п.

Согласно некоторым вариантам данного изобретения материалом матрицы могут быть биополимеры, биосовместимые или биоразлагаемые полимеры, такие как коллаген, альбумин, желатин, гиалуроновая кислота, крахмал, целлюлозы, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозы фталат; казеин, декстраны, полисахариды, фибриноген, поли-(О,Ь-лактиды), сополи-(П,Ь-лактид-гликолиды), полигликолиды, полигидроксибутилаты, полиалкилкарбонаты, полиортоэфиры, поли(гидроксивалерьяновая кислота), полидиоксаноны, полиэтилентерефталаты, полималеиновая кислота, поливинная кислота, полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты или шеллак.

Кроме того, материал матрицы может быть выбран из олигомеров или эластомеров, таких как полибутадиен, полиизобутилен, полиизопрен, поли(стирол-бутадиен-стирол), полиуретаны, полихлоропрен, силикон и любые их смеси, сополимеры и комбинации. Материал матрицы может быть также выбран из полимеров, чувствительных к рН, таких как, например, полиакриловая кислота и ее производные, гомополимеры, такие как поли(аминокарбоновая) кислота, поли(метакриловая) кислота и сополимеры этих соединений; или может быть выбран из полимеров, чувствительных к изменению температуры, таких как, например, поли-(Н-изопропилакриламид-Со-натрий-акрилат-Со-н-Н-алкилакриламид), поли-(К-метил-Ы-н-пропилакриламид), поли-(Н-метил-Н-изопропилакриламид), поли-(Ы-н-пропилметакриламид), поли-(Ы-изопропилакриламид), поли-(Ы-диэтилакриламид), поли-(Н-изопропилметакриламид), поли-(Н-циклопропилакриламид), поли-(Н-этилакриламид), поли-(Ы-этилметакриламид), поли-(Ыметил-Н-этилакриламид), поли-(Ы-циклопропилакриламид). Кроме того, подходящие материалы матрицы являются полимерами со свойствами термогеля, включающими гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу и плюроники (Р1игошс8®), такие как Р-127, Ь-122, Ь-92, Ь81 или Ь61.

Материал матрицы сам по себе может быть в жидком виде, например, может быть жидким форполимером, расплавом полимера или раствором, дисперсией, эмульсией, и может быть смешан по меньшей мере с одним агентом, образующим сетчатую структуру в отсутствие или в присутствии растворителя, или материал матрицы может быть твердым.

Жидкая смесь.

- 15 012091

Для изготовления медицинского устройства по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, соединяют с материалом матрицы, возможно в присутствии или в отсутствие подходящего растворителя или смеси растворителей, с образованием смеси, способной к текучести, например, раствора, суспензии, дисперсии или эмульсии, или расплава, пульпы, пасты или текучей смеси частиц. Жидкая смесь может быть практически однородной и/или практически гомогенной. Однако в большинстве случаев однородность или гомогенность жидкой смеси не является критической.

Подходящие растворители могут включать воду, золи или гели, или неполярные или полярные растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутоксидигликоль, бутоксиэтанол, бутоксиизопропанол, бутоксипропанол, н-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, бутиленгликоль, бутилоктанол, диэтиленгликоль, диметоксидигликоль, диметиловый эфир, дипропиленгликоль, этоксидигликоль, этоксиэтанол, этилгександиол, гликоль, гександиол, 1,2,6-гексантриол, гексиловый спирт, гексиленгликоль, изобутоксипропанол, изопентилдиол, метилэтилкетон, этоксипропилацетат, 3-метоксибутанол, метоксидигликоль, метоксиэтанол, метоксиизопропанол, метоксиметилбутанол, метокси-РЕО10, метилаль, метилгексиловый эфир, метилпропандиол, неопентилгликоль, РЕО-4, РЕО-6, РЕО-7, РЕО8, РЕО-9, РЕО-6-метиловый эфир, пентиленгликоль, РРО-7, РРО-2-бутиловый-3-эфир, РРО-2-бутиловый эфир, РРО-3-бутиловый эфир, РРО-2-метиловый эфир, РРО-3-метиловый эфир, РРО-2-пропиловый эфир, пропандиол, пропиленгликоль, бутиловый эфир пропиленгликоля, пропиловый эфир пропиленгликоля, тетрагидрофуран, триметилгексанол, фенол, бензол, толуол, ксилол, каждый из которых может быть смешан с диспергаторами, поверхностно-активными веществами и другими добавками, и смеси указанных выше веществ.

Легко удаляемые растворители иногда бывают предпочтительными, это такие растворители, которые легко улетучиваются. Примерами могут быть растворители с температурой кипения ниже 120°С, например ниже 80°С или даже ниже 50°С. Растворитель или смесь растворителей можно применять для облегчения эффективности диспергирования твердых частиц, особенно в тех случаях, когда предпочтительны однородные или гомогенные жидкие смеси.

Растворитель, применяемый согласно некоторым вариантам, может быть также выбран из смесей растворителей, которые подходят для растворения или набухания материала матрицы или по меньшей мере части или основного компонента материала матрицы, если он представляет собой смесь или композит. По некоторым вариантам изобретения предпочтительными являются растворители, которые практически полностью растворяют материал матрицы.

Согласно некоторым вариантам изобретения жидкая смесь может быть в виде коллоидного раствора, твердого раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии, которые содержат по меньшей мере один материал матрицы и по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру.

Специалист в данной области может выбрать материал матрицы, агент, образующий сетчатую структуру, растворитель и возможные добавки таким образом, чтобы получить практически стабильную и, возможно, гомогенную дисперсию, суспензию, эмульсию или раствор.

Динамическая вязкость жидкой смеси, содержащей растворитель, например раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии, содержащих материал матрицы и агент, образующий сетчатую структуру, может быть по меньшей мере на 10-99%, предпочтительно на 20-90% или на 50-90% меньше чем вязкость материала матрицы при температуре применения жидкой смеси перед отверждением, предпочтительно при температуре около 25°С.

Когда смесь, способная к текучести, не содержит растворителя, температура и/или состав жидкой смеси или материала матрицы могут быть выбраны таким образом, чтобы динамическая вязкость смеси, способной к текучести и не содержащей растворителя, была по меньшей мере на 10-99%, предпочтительно на 20-90% или на 50-90% меньше, чем вязкость материала матрицы при указанной температуре. Эти величины относятся к смеси до того, как начинается сшивка или до добавления сшивающих агентов соответственно. Вязкость можно измерить обычными методами, например, в капиллярном вискозиметре Брукфильда.

Кроме того, конкретная комбинация агентов, вызывающих образование сетчатой структуры, растворителя и материала матрицы может быть выбрана так, что выбранные агенты, образующие сетчатую структуру, смачиваются растворителем, материалом матрицы или жидкой смесью. Можно модифицировать агенты, образующие сетчатую структуру, при помощи подходящих добавок и модификаторов поверхности, как описано выше, для увеличения их смачиваемости, предпочтительно для достижения полной смачиваемости.

Далее, по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, и материал матрицы могут быть соединены в определенном весовом или объемной отношении друг к другу, например, с целью оптимизации структуры пористых композитов, полученных при условиях отверждения жидкой смеси. Конкретное отношение обоих компонентов может зависеть, от молекулярного веса, размера частиц и площади удельной поверхности частиц. Отношение может быть таким, что после удаления растворителя на стадии отверждения или после изменения вязкости компонента матрицы может быть достигнуто разделение фаз на растворитель и твердую фазу, состоящую из материала матрицы и агента, образующего

- 16 012091 сетчатую структуру. Изменение вязкости может быть достигнуто путем изменения температуры в сторону увеличения или уменьшения или путем добавления сшивающих агентов, особенно в системы, не содержащие растворителя.

Это разделение фаз облегчает образование трехмерной сетки твердой фазы, например, путем самоориентации используемых компонентов. Согласно некоторым вариантам изобретения объемное соотношение между общим объемом агентов, образующих сетчатую структуру, и общим объемом материала матрицы может колебаться от примерно 20:80 до 70:30, предпочтительно от 30:70 до 60:40 или от 50:50 к 60:40.

По некоторым вариантам изобретения содержание твердых частиц в жидкой смеси может равняться до 90 вес.% в расчете на общий вес жидкой смеси, предпочтительно до 80% или быть равным менее 20 вес.% в расчете на общий вес жидкой смеси, предпочтительно менее 15%, например, менее 10% или иногда даже менее 5 вес.%.

Добавки.

Используя добавки, можно дальше менять и регулировать механические, оптические и термические свойства материала, которые могут особенно подходить для получения покрытий с заданными свойствами. Следовательно, по некоторым вариантам изобретения к жидкой смеси могут быть добавлены различные добавки.

Примеры подходящих добавок включают наполнители, дополнительные порообразователи, металлы и порошки металлов и т.д. Примеры неорганических добавок и наполнителей включают окиси кремния и окиси алюминия, алюмосиликаты, цеолиты, окиси циркония, окиси титана, тальк, графит, углеродную сажу, фуллерены, глины, филлосиликаты, силициды, нитриды, порошки металлов, включая переходные металлы, такие как медь, золото, серебро, титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, хром, молибден, вольфрам, марганец, рений, железо, кобальт, никель, рутений, родий, палладий, осмий, иридий или платину.

Другими подходящими добавками могут быть сшивающие агенты, пластификаторы, смазочные агенты, антипирены, стекло или стекловолокно, углеродные волокна, хлопок, ткани, порошки металлов, соединения металлов, кремний, окиси кремния, цеолиты, окиси титана, окиси циркония, окиси алюминия, силикаты алюминия, тальк, графит, сажа, филлосиликаты и т. п.

Типичными добавками для осуществления сшивки включают, например, органосиланы, такие как тетраалкоксисиланы, алкилалкоксисиланы, арилтриалкоксисиланы, например, описанные выше и в заявке РСТ/ЕР 2006/050622 и в заявке США на патент № 11/346983, эти соединения также можно применять как сшивающие агенты согласно вариантам данного изобретения.

Если необходимо, могут быть добавлены другие добавки для смачивания, диспергирования и/или стабилизации компонентов или электростатические стабилизаторы, модификаторы тиксотропности, такие как различные добавки и диспергирующие средства, продаваемые под марками Вук®, ОкрсгЬук® или NаηοЬук® фирмы Вук-Скепке СтЬН. Сегтапу или эквивалентные составы от других производителей.

В жидкой смеси могут применяться эмульгаторы. Подходящие эмульгаторы могут быть выбраны из анионных, катионных, цвиттер-ионных или неионных поверхностно-активных веществ и любых их комбинаций. Анионные поверхностно-активные вещества включают мыла, алкилбензолсульфонаты, алкансульфонаты, олефинсульфонаты, алкилэфирсульфонаты, глицеринэфирсульфонаты, α-метилэфирсульфонаты, сульфированные эфирные кислоты, алкилсульфаты, эфирсульфаты алифатических спиртов, глицеринэфирсульфаты, эфирсульфаты жирных кислот, содержащие гидроксильные группы смешанные эфирсульфаты, моноглицерид(эфир)сульфаты, амидоэфирсульфаты жирных кислот, моно- и диалкилсульфосукцинаты, моно- и диалкилсульфосукцинаты, сульфотриглицериды, амидные мыла, эфиры карбоновой кислоты и их соли, изотионаты жирных кислот, аркосинаты (атсо81па1еб) жирных кислот, тауриды жирных кислот, Ν-ациламинокислоты, такие как ациллактилаты, ацилтартраты, ацилглутаматы и ациласпартаты, алкилолигоглюкозидсульфаты, конденсаты белков с жирными кислотами, включая продукты растительного происхождения на основе пшеницы и алкил(эфир)фосфаты.

Катионные поверхностно-активные вещества, подходящие для инкапсулирования по некоторым вариантам изобретения, могут включать четвертичные аммониевые соединения, такие как диметилдистеариламмонийхлорид, 81ерап1ех® УЪ 90 (§1ерап), четвертичные эфиры, особенно кватернизованные соли триалканоламиноэфиров жирных кислот, соли длинноцепных первичных аминов, четвертичные аммониевые соединения, такие как гексадецилтриметиламмонийхлорид (СТМА-С1), ЭекуциаП® А (цетримонийхлорид, Содп18) или ЭекуциаП® ЬИВ 50 (лаурилдиметилбензиламмонийхлорид, Содпк).

Специалист может выбрать любую или несколько таких добавок, когда необходимо получить стабильные дисперсию, суспензию или эмульсию в жидкой смеси.

В дополнение к агентам, образующим сетку, можно применять дополнительные наполнители для модификации размера пор и степени пористости. По некоторым вариантам изобретения предпочтительны неполимерные наполнители. Неполимерные наполнители включают любое вещество, которое может быть удалено или подвергнуто разложению, например, при термической обработке, промывке или при

- 17 012091 других условиях, не ухудшая свойства материала. Некоторые наполнители могут быть растворены в подходящем растворителе и таким образом удалены из получаемого материала. Кроме того, можно применять неполимерные наполнители, которые можно превратить в растворимые вещества в выбранных термических условиях. Неполимерные наполнители включают, например, анионные, катионные и неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть удалены или могут разлагаться, например, в выбранных термических условиях. Наполнители могут также включать неорганические соли металлов, в частности соли щелочных и/или щелочно-земельных металлов, такие как карбонаты, сульфаты, сульфиты, нитраты, нитриты, фосфаты, фосфиты, галогениды, сульфиды и окиси щелочных и щелочноземельных металлов.

Другие подходящие наполнители включают органические соли металлов, например щелочных или щелочно-земельных и/или переходных металлов, например, их формиаты, ацетаты, пропионаты, малаты, малеаты, оксалаты, тертраты, цитраты, бензоаты, салицилаты, фталаты, стеараты, феноляты, сульфонаты, соли аминов, а также их смеси.

По другому варианту изобретения можно применять полимерные наполнители. Подходящие полимерные наполнители могут быть полимерами, упомянутыми как полимеры для инкапсулирования, особенно в виде сфер или капсул. Предпочтительные примеры включают полимеры насыщенных линейных или разветвленных углеводородов, которые могут быть гомо- или сополимерами, например полиолефины, такие как полиэтилен, полипропилен, полибутен, полиизобутен, полипентен, а также их сополимеры и смеси. Кроме того, в качестве полимерных наполнителей, например, для получения электропроводящих полимеров можно применять полимерные частицы на основе метакрилатов или полистеарин, а также электропроводящие полимеры, описанные выше, такие как, например, полиацетилены, полианилины, поли(этилендиокситиофены), полидиалкилфлуорены, политиофены или полипирролы.

Могут быть соединены растворимые наполнители и полимерные наполнители, которые являются летучими при используемых термических условиях, например, на стадии отверждения по изобретению, или которые можно превратить в летучие соединения при термообработке. Таким образом поры, образованные полимерными наполнителями, объединяются с порами, образованными агентами, образующими сетчатую структуру, или другими наполнителями для достижения изотропного или анизотропного распределения пор, например, иерархического распределения пор по размерам.

Подходящий размер частиц неполимерных наполнителей может быть определен специалистом в зависимости от желаемой пористости и/или размера пор получаемого композиционного материала. Подходящие растворители, которые можно применять для удаления наполнителей или на стадиях очистки после отверждения материала, включают, например, (горячую) воду, разбавленные или концентрированные неорганические или органические кислоты, основания или любой из растворителей, описанных в данной заявке. Подходящие неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, а также разбавленную фтористо-водородную кислоту. Подходящие основания включают, например, гидроокись натрия, аммиак, карбонат, а также органические амины. Подходящие органические кислоты включают, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторметансульфокислоту, трихлорметансульфокислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, щавелевую кислоту и их смеси.

Наполнители могут быть частично или полностью удалены из сетчатого композиционного материала в зависимости от природы и времени обработки растворителем. Полное удаление наполнителя после отверждения является предпочтительным.

Отверждение.

Стадия отверждения обычно зависит от свойств и состава жидкой смеси. Отверждение можно осуществить, например, путем термической обработки, например нагрева или охлаждения; путем изменения давления, например вакуумирования, промывки струей жидкости или вентиляции, сушки при помощи газов, в том числе инертных газов, сушки при замораживании, сушки при распылении, фильтрования или химического или физического отверждения или затвердевания, например, при помощи сшивающих агентов, возможно в сочетании с термосшиванием или облучением с целью сшивки или путем применения любых комбинаций этих приемов.

Предпочтительно, когда отверждение практически происходит без разложения материала матрицы или комбинации по меньшей мере одного агента, образующего сетчатую структуру, и материала матрицы, то есть когда практически нет термолиза или пиролиза материала матрицы. Агенты, образующие сетчатую структуру, могут быть заделаны в материал матрицы.

Специалист в данной области может выбрать подходящие условия, такие как температура, среда или давление, в зависимости от желаемых свойств конечного композиционного материала по изобретению и использованных компонентов, с целью осуществления практически полного отверждения.

Согласно предпочтительным вариантам данного изобретения стадия отверждения может включать разделение фаз жидкой смеси на твердую фазу и жидкую фазу, например, путем осаждения твердых частиц из жидкой смеси. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, полагают, что такое разделение фаз или осаждение облегчает или даже ускоряет развитие сетчатой структуры в полученном композиционном материале. Такое развитие структуры может предпочтительно происходить до удаления раствори

- 18 012091 телей, например, разделение фаз или осаждение могут происходить перед удалением по меньшей мере одного растворителя.

На предпочтительных стадиях некоторых вариантов по изобретению разделение фаз или осаждение индуцируется по меньшей мере одним методом, включая удаление растворителя(ей), сшивку материала матрицы или увеличение вязкости жидкой смеси.

Увеличение вязкости жидкой смеси можно вызвать по меньшей мере одним методом, включая сшивку, отверждение, сушку, быстрое повышение температуры, быстрое понижение температуры или быстрое удаление растворителя. Термин быстрое в этом контексте означает, что требуется менее 5 ч, предпочтительно менее 1 ч, или менее 30, 20, 15, 10, 5 мин, или даже менее 2 мин, или менее 1 мин после начала, чтобы осуществить прием, указанный выше. Время, требуемое для этого, обычно зависит от массы жидкой смеси.

Термическая обработка может включать нагрев или охлаждение в интервале температур от -78 до 500°С и может включать нагрев или сушку при замораживании и т.п.

Растворитель может быть удален из жидкой смеси до термообработки. Этого можно достичь путем фильтрования или обычно путем термообработки жидкой смеси, например охлаждения или нагревания, в интервале температур от примерно -200 до 300°С, например в интервале от примерно -100 до 200°С или в интервале от примерно -50 до 150°С, в том числе от примерно 0 до 100°С или от примерно 50 до 80°С. Можно также применять испарение растворителей при комнатной температуре или в потоке горячего воздуха или других газов. Сушку можно осуществлять при распылении, замораживании или подобными обычными методами.

Отверждение может также включать нагрев при повышенных температурах с предварительным удалением растворителя или без него, обычно при температуре от примерно 20 до примерно 4000°С, или от примерно 100 до примерно 3500°С, или от примерно 100 до примерно 2000°С, например от примерно 150 до примерно 500°С, возможно при пониженном давлении или под вакуумом, или в присутствии инертных или реакционноспособных газов.

Отверждение без разложения любого из компонентов можно проводить при температурах до примерно 500°С, однако, по некоторым вариантам данного изобретения может быть предпочтительно осуществить частичную или полную карбонизацию, пиролиз или разложение одного из составляющих композиционного материала во время или после отверждения. Это обычно делают при более высоких температурах от примерно 150 до примерно 4000°С. Эти высокие температуры можно также применять согласно некоторым вариантам изобретения, когда может быть желательной дополнительная стадия спекания.

Однако обычно стадии спекания при высоких температурах, а именно при температурах выше 500°С, не нужны, и стадии обработки, включающие разложение вещества, то есть пиролиз или карбонизация, предпочтительно не проводятся. Стадия отверждения по некоторым вариантам изобретения использует температуры в пределах от около 20 до 500°С, например от примерно 30 до 350°С, в том числе от примерно 40 до 300°С или ниже 200°С, например от примерно 100 до 190°С.

Стадию отверждения можно проводить в разной среде, например в инертной атмосфере, такой как азот, 8Р₆ или благородные газы, такие как аргон, или любые их смеси, или в окисляющей среде, содержащей, например, кислород, моноокись углерода, двуокись углерода или окись азота. Кроме того, инертная атмосфера может быть смешана с реакционноспособными газами, например с водородом, аммиаком, С₁-Сб насыщенными алифатическими углеводородами, такими как метан, этан, пропан и бутан и их смесями.

По некоторым вариантам данного изобретения, среда на стадии отверждения, особенно в случае термической обработки жидкой смеси, может быть окисляющей, например, воздухом, кислородом или обогащенными кислородом инертными газами. Или же среда на стадии отверждения может, по существу, не содержать кислорода, то есть содержание кислорода может быть равно менее 10 ч./млн или даже менее 1 ч./млн.

Отверждение можно также проводить при применении лазера, например, при спекании под действием селективного лазерного излучения (8Ь8), или под действием излучения, например, используя сшивающие агенты УФ-света или гамма-излучения.

Может быть предпочтительным осаждать твердые компоненты из жидкой смеси на основе растворителей, например, при термообработке, сшивке или испарении растворителя. Для образования, например, по существу, гомогенной пористой структуры в получающемся композиционном материале и/или для ускорения образования сетчатой структуры при ориентации частиц в жидкой смеси предпочтительна низкая вязкость, а также, например, быстрое повышение вязкости твердой фазы во время отверждения. Это может быть достигнуто отделением твердой фазы от фазы растворителя. При осуществлении этой операции применяемая температура обычно зависит от точки замерзания или точки кипения растворителя, соответственно, и материала матрицы.

Растворитель в случае отверждения при повышении температуры может иметь точку кипения на от по меньшей мере примерно 5 до примерно 200°С, например от примерно 30 до 200°С или от примерно 40

- 19 012091 до примерно 100°С ниже температуры плавления материала матрицы, при этом не происходит существенного снижения вязкости материала матрицы, плавления или неполного термического разложения материала матрицы или агентов, образующих сетчатую структуру, во время термической обработки жидкой смеси и/или во время удаления растворителя.

По предпочтительному варианту изобретения жидкая смесь отверждается при быстром мгновенном понижении температуры. Это можно проводить с жидкими смесями, содержащими или не содержащими растворитель. В смеси с растворителем растворитель может иметь точку кипения, которая по меньшей мере на 10-100°С, предпочтительно на 20-100°С и особенно предпочтительно на 30-60°С выше температуры плавления материала матрицы.

При получении дисперсии, суспензии, эмульсии или раствора при температурах вблизи температуры плавления материала матрицы, предпочтительно полимера, может образовываться сетка агентов, образующих сетчатую структуру, при быстром снижении температуры, приводящем к быстрому повышению вязкости жидкой смеси. Для введения агентов, образующих сетчатую структуру, в материал матрицы растворитель может быть удален из жидкой смеси под вакуум.

В дисперсии, суспензии или эмульсии, образующие жидкую смесь, могут быть добавлены сшивающие агенты. Сшивающие агенты могут включать, например, изоцианаты, силаны, диолы, дикарбоновые кислоты, (мет)акрилаты, например, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат, пропилтриметоксисилан, 3-(триметилсилил)пропилметакрилат, изофорондиизоцианат, полиолы, глицерин и т.п. Биосовместимые сшивающие агенты, такие как глицерин, диэтилентриаминоизоцианат и 1,6-диизоцианатгексан, могут быть предпочтительными, например, когда жидкая смесь превращается в твердый композиционный материал при довольно низких температурах, например ниже 100°С.

Количество и тип сшивающего агента могут быть выбраны таким образом, что сшивка во время отверждения жидкой смеси не приводит к существенному изменению вязкости системы до образования твердой фазы композита при разделении фаз или испарении растворителя. Сшивка может быть прервана и компоненты материала матрицы, которые еще не сшиты или не полностью сшиты, могут быть растворены и удалены при обработке системы подходящими растворителями с целью модификации морфологии и всей структуры композиционного материала.

Последующая обработка.

Жидкая смесь или конечный композиционный материал могут быть затем обработаны несколькими методами, в зависимости от предполагаемого применения.

Например, можно проводить стадии восстановительной или окислительной обработки, когда отвержденный материал или покрытие обрабатывают один или более раз подходящими восстановителями или окислителями, такими как водород, двуокись углерода, водяной пар, кислород, воздух, закись азота или окисляющие кислоты, такие как азотная кислота и т. п. и возможные их смеси, для модификации размера пор и свойств поверхности. Активация воздухом является одним из вариантов и проводится, например, при повышенной температуре, такой как от примерно 40 до 1000°С, от примерно 70 до 900°С или от примерно 100 до 850°С, иногда от примерно 200 до 800°С или примерно при 700°С. Композиционный материал может быть модифицирован путем восстановления или окисления или комбинации этих видов обработки при комнатной температуре. Для модификации поверхностных и объемных свойств, когда это желательно, можно применять кипячение в окисляющих кислотах или основаниях.

Размер пор и структура пор могут меняться согласно типу окисляющего агента или восстановителя, температуры и продолжительности активации. Пористость можно регулировать вымыванием наполнителей, которые содержатся в композиционном материале, как описано выше. Эти наполнители могут включать поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, порошок алюминия, жирные кислоты, микровоски или их эмульсии, парафины, карбонаты, растворенные газы или водорастворимые соли, которые можно удалить водой, растворителями, кислотами или основаниями или путем перегонки или окислительного и/или неокислительного термического разложения. Такие методы описаны, например, в патенте ΌΕ 10322187 и/или в международной заявке РСТ/ЕР 2004/005277 и могут быть применены по изобретению.

Свойства материала можно также изменить путем структурирования поверхности порошкообразными веществами, такими как порошок металла, углеродная сажа, порошок фенольной смолы, волокна, в частности углеродные волокна или природные волокна.

Композиционный материал можно также обработать так называемым методом СУЭ (химическое осаждение паров) или методом СУ1 (химическая пропитка парами) на другой возможно стадии процесса с целью дальнейшей модификации структуры поверхности или структуры пор и свойств материала. Для этого материал или покрытие могут быть обработаны подходящим предшественником газов, которые выделяют углерод при высоких температурах. Предпочтительным при этом является последующее нанесение алмазоподобного углерода. Другие элементы, например, кремний, также могут быть осаждены обычными методами. В качестве предшественников, выделяющих углерод, можно применять почти все известные насыщенные и ненасыщенные углеводороды, обладающие достаточной летучестью при условиях СУЭ. Подходящие керамические предшественники включают, например, ВС1₃, ΝΗ₃, силаны, такие как δίΗ₄, тетраэтоксисилан (ΤΕΘ8), дихлордиметилсилан (ΌΌ8), метилтрихлорсилан (МТ8), трихлорси

- 20 012091 лилдихлорборан (ΤΟΑΟΒ), гексадихлорметилсилилоксид (ΗΌΜ80), А1С1₃, Т1С1₃ и их смеси. При помощи метода СУО размер пор в материале можно уменьшить регулируемым образом, или поры могут быть даже полностью закрыты и/или герметизированы. Это позволяет регулировать сорбционные свойства, а также механические свойства композиционного материала заданным образом. Методом СУО силанов или силоксанов, возможно в смеси с углеводородами, материалы или покрытия можно модифицировать за счет образования карбида или оксикарбида таким образом, что они становятся, например, устойчивыми к окислению.

Материалы и устройства, полученные по изобретению, могут быть дополнительно покрыты или модифицированы методом распыления или ионной имплантации/ионной бомбардировки. Углерод, кремний и металлы или соединения металлов можно наносить обычными методами из подходящих распылителей. Например, путем внедрения соединений кремния, соединений титана, соединений циркония или соединений тантала или металлов методами СУО или РУО в материал можно формировать фазы карбидов, которые увеличивают стабильность и стойкость к окислению.

Композиционные материалы, описанные в данной заявке, могут иметь средний размер пор равный по меньшей мере 1 нм, предпочтительно по меньшей мере 5 нм, более предпочтительно по меньшей мере 10 нм или по меньшей мере 100 нм или от примерно 1 нм до примерно 400 мкм, предпочтительно от 1 нм до 80 мкм, более предпочтительно от 1 нм до примерно 40 мкм, или же в макропористой области от примерно 500 нм до примерно 1000 мкм, предпочтительно от 500 нм до примерно 800 мкм, или от 500 нм до примерно 500 мкм, или от 500 нм до примерно 80 мкм, и среднюю пористость от примерно 30 до примерно 80%.

Кроме того, композиционный материал может быть обработан механически с целью получения пористой поверхности. Например, контролируемое шлифование поверхностного слоя (слоев) подходящими методами, может привести к получению модифицированных пористых слоев поверхности. Можно осуществить очистку и шлифование в ультразвуковой ванне, где можно получить дефекты в материале и дополнительные поры при помощи смеси твердых абразивов с частицами разного размера и степени твердости, меняя количество энергии и частоту ультразвуковых колебаний в зависимости от времени обработки. Используют при этом водные ультразвуковые ванны, куда добавлены окись алюминия, силикаты, алюминаты и т.п., предпочтительно дисперсии окиси алюминия. Однако вместо воды или вместе с ней можно применять любой другой растворитель, подходящий для ультразвуковых ванн.

Поверхностные свойства материала можно также модифицировать путем имплантации ионов металлов, в частности ионов переходных металлов и ионов неметаллов. Например, при имплантации азота можно получить нитриды, оксинитриды или карбонитриды, в частности, такие соединения переходных металлов. Пористость и прочность поверхности материалов можно модифицировать путем имплантации углерода.

Композиционные сетчатые материалы можно также модифицировать, например, путем нанесения биоразлагаемых и/или ресорбируемых или небиоразлагаемых и/или ресорбируемых полимеров, возможно пористых, например, в виде слоев или поверхностного покрытия.

Кроме того, можно также модифицировать поверхностные свойства и пористость материала путем париленирования композиционных сетчатых материалов до или после любой стадии активации. Материалы сначала обрабатывают п-циклофаном при повышенной температуре, обычно около 600°С, при помощи полимерной пленки поли-(п-ксилилена), образуемой на поверхности материала. Эту пленку можно затем, например, превратить в углерод известными методами на последующей стадии карбонизации.

Если необходимо, сетчатый материал можно подвергнуть дополнительной химической и/или физической модификации поверхности. Можно также осуществить стадии очистки для удаления любых остатков и загрязнений. Для этой цели можно применять кислоты, в частности, окисляющие кислоты, или растворители, но кипячение в кислотах или растворителях предпочтительно. Кипячением в окисляющих кислотах можно достичь карбоксилирования некоторых материалов. Для дальнейшей обработки сшитых материалов/устройств можно также использовать промывку органическими растворителями, возможно с применением ультразвука и необязательно при повышенных температурах.

Сшитые материалы/устройства можно стерилизовать обычными методами, например, в автоклаве, в среде окиси этилена, под давлением или под действием гамма-излучения. Согласно данному изобретению все эти стадии могут быть объединены и применены в сочетании друг с другом или со стадиями, описанными ниже.

Покрытия или объемные пористые сетчатые материалы, сами по себе или нанесенные на устройство, могут быть структурированы подходящим методом до или после отверждения с получением композиционного материала по изобретению с применением фальцевания, профилирования, штамповки, прессования, экструзии, сборки, инжекционного формования и т.п. до или после нанесения на подложку или могут быть сформованы или сформированы. Этим методом в композиционное покрытие, полученное из материала по изобретению, можно ввести некоторые структуры правильной или неправильной формы.

Сетчатый материал далее может быть переработан стандартными методами с получением желательной формы или по меньшей мере ее части, например, путем сборки формованных набивочных мате

- 21 012091 риалов и т.п. или путем получения покрытий на любом медицинском устройстве.

Композиционные материалы могут быть получены в любой желаемой форме. Из этих материалов можно получать асимметричные конструкции с применением многослойных формованных заготовок. Материалам можно придать любую форму, используя любые стандартные методы, включая, но без ограничения, литье, например литье в песчаные формы, литье в оболочковые формы, литье под давлением, центробежное литье, или прессование, спекание, инжекционное формование, прямое прессование, формование с раздувом, экструзию, каландрование, сварка плавлением, сварка давлением, сборку на оправке, шликерное литье, сухое прессование, сушку, обжиг, намотку, пуллтрузию, ламинирование, обработку в автоклаве, отверждение или оплетку.

Покрытия на основе композиционного сетчатого материала можно наносить в жидком, пастообразном виде и в виде пульпы, например, путем нанесения лакокрасочного покрытия, заполнения, инверсии фаз, пульверизации или нанесения из расплава, экструзии, литья под давлением, шликерного литья, окунания или в виде горячего расплава, например, непосредственно из жидкой смеси перед отверждением. Когда материал уже находится в твердом состоянии, он может быть нанесен на подходящий субстрат путем порошкового напыления, пламенного распыления, спекания с целью получения медицинского устройства. Окунание, распыление, центрифугирование, струйная печать, покрытие натиранием, покрытие микрокаплями или 3-Э-печать предпочтительны при нанесении жидкой смеси на подложку. Нанесение жидкой смеси можно осуществить при помощи высокочастотного устройства для пульверизации, описанное, например, в международной заявке заявителей РСТ/ЕР 2005/000041, или методом печати или нанесения валиком, применяя устройство, описанное в международной заявке заявителей XVО 2005/042045. Эти устройства и методы можно применять для дальнейшего нанесения на медицинское устройство покрытий на основе любых других агентов, например, терапевтически или диагностически активных, или дополнительных покрытий, как описано ниже. Покрытие на основе сетчатого материала может быть получено, например, путем нанесения жидкой смеси на медицинское устройство, сушки и, если необходимо, термообработки.

Кроме того, устройства с покрытием можно получить способом передачи, когда сетчатый материал наносится на подложку в виде готового ламината. Устройства с покрытиями могут быть высушены, отверждены и затем покрытие можно обработать, например, термически. Медицинское устройство с покрытием может быть также получено путем подходящих методов печати, например, глубокой печати, методом перелива эмали и методом печати с помощью ракли, распылением или термическим наслаиванием или наслаиванием мокрого по мокрому. Можно наносить более одного слоя, например, для того, чтобы получить бездефектную пленку композиционного материала. Применяя вышеуказанный процесс передачи, можно формировать многослойные градиентные пленки из разных слоев с разной последовательностью слоев, что после отверждения приводит к получению градиентных материалов, в которых плотность сетчатого материла меняется от места к месту.

Жидкая смесь может быть также высушена или термически обработана и затем измельчена обычными методами, например путем размалывания в шаровой мельнице или в валковой мельнице и т.п. Измельченный сетчатый материал можно применять в виде порошка, плоской заготовки, прутка, сфер, полых сфер различного размера и может быть переработан обычными методами в грануляты или экструдаты различной формы. Для получения медицинского устройства или его частей из сетчатого материала можно применять способы прессования при нагревании, если необходимо, с использованием подходящих связующих.

Другие возможности переработки представляют собой получение порошков другими обычными методами, например пиролизом пульверизованного слоя или осаждением или формованием волокон методом прядения, например центрифугального прядения.

Функционализация и применение.

При соответствующем выборе компонентов и условий получения описанные в данной заявке способы позволяют, например, получать биоразлагаемые или биоразрушаемые материалы, устройства или покрытия или покрытия и сетчатые материалы, которые являются растворимыми и могут быть отслоены от подложек в присутствии, например, физиологических жидкостей. Например, можно получать покрытия, которые можно применять в области медицины для коронарных имплантатов, таких как стенты, при этом покрытие может содержать терапевтически и/или диагностически активный агент.

Терапевтически и/или диагностически активный агент может быть введен в композиционный материал в качестве по меньшей мере части агента, образующего сетку, материала матрицы, в качестве добавки или может быть введен на поверхность или в состав композиционного сетчатого материала после отверждения.

Диагностически активный агент может быть маркером, контрастной средой или непрозрачным для излучения материалом, который генерирует сигнал, обнаруживаемый физическим, химическим или биологическим методами обнаружения. Термины диагностически активный агент, агент для диагностических целей и маркер применяются как синонимы. Примеры таких материалов упомянуты частично в разделе об агентах, образующих сетку, а другие подходящие диагностические агенты со свойством генерировать сигналы описаны подробно в сопутствующей заявке заявителей на патент США № 11/322694 и

- 22 012091 международной заявке РСТ/ЕР 2005/013732 и могут использоваться по изобретению в качестве маркеров. Некоторые материалы матрицы также могут образовывать сигналы и поэтому могут служить в качестве маркеров или контрастной среды. Композиционный сшитый материал может быть надлежащим образом модифицирован, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение диагностического агента.

Покрытия, которые могут быть нанесены на коронарные имплантаты, такие как стенты, могут быть получены, как описано в данной заявке, при этом покрытие содержит инкапсулированный маркер, например соединение металла, имеющее сигналообразующие свойства, то есть которое генерирует сигналы, обнаруживаемые физическим, химическим или биологическим методами обнаружения, такими как рентгеновский метод, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), компьютерная томография, сцинтиграфия, однопротонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), ультразвуковое исследование, радиочастотный метод (КЕ) и т.п. Например, агенты на основе металлов, образующие сетчатую структуру, применяемые в качестве маркеров, могут быть инкапсулированы в полимерную оболочку и таким образом не действовать на медицинское устройство, например, на материал имплантата, часто тоже металл, что иначе можно привести к электрокоррозии или связанным с ней проблемам. Имплантаты с покрытиями можно изготовить с инкапсулированными маркерами, при этом покрытие находится постоянно на имплантате. Согласно одному из вариантов данного изобретения покрытие может быстро растворяться или отслаиваться от поверхности стента после имплантации в физиологических условиях, что позволяет осуществить временную маркировку.

Если применяют терапевтически активные агенты, образующие сетку, они могут быть инкапсулированы в биоразрушаемый или ресорбируемые материалы, что обеспечивает контролируемое высвобождение активного ингредиента в физиологических условиях. Можно также получить покрытия или композиционные материалы, в которые благодаря заданной пористости могут быть введены терапевтически активные агенты, которые могут быть растворены или экстрагированы в присутствии физиологических жидкостей. Это позволяет, например, получать медицинские устройства или имплантаты, обеспечивающие контролируемое высвобождение активных агентов. Примеры включают стенты, выделяющие лекарства, имплантаты для доставки лекарств, ортопедические имплантаты, выделяющие лекарства и т. п.

Кроме того, описанные здесь способы можно применять для изготовления пористых костных и тканевых имплантатов, возможно, с покрытиями (разрушаемых и неразрушаемых), пористых имплантатов, возможно с покрытиями, и имплантатов суставов, а также пористых травматологических приспособлений, таких как гвозди, винты или пластины, например, с улучшенной имплантируемостью и терапевтической функциональностью, с излучающей способностью, например, для локальной радиотерапии тканей и органов.

Другой сетчатый материал и/или покрытие на его основе могут содержать проводящие волокна, например, нанотрубки, которые обладают хорошими отражательными и абсорбирующими свойствами по отношению к электромагнитному излучению и поэтому могут защищать, например, электронные медицинские устройства, такие как металлические имплантаты или ритмоводители и их части.

Можно также получать пористые сетчатые материалы на основе углеродных трубок и нановолокон, обладающие большой удельной поверхностью и специфическими термическими и анизотропной электрической проводимостью, которые могут применяться для приводов в микро- и макрообластях, а также в качестве тонких пленочных материалов для изготовления искусственных мышц или возбуждающих волокон и пленок.

Далее, медицинские устройства могут быть нагружены активными ингредиентами. Активные ингредиенты могут быть введены в пористый композиционный материал или на его поверхность подходящими сорбционными методами, такими как адсорбция, абсорбция, физическая сорбция или химическая сорбция; в простейшем случае они могут быть нагружены путем пропитки медицинского устройства растворами активных ингредиентов, дисперсиями активных ингредиентов или суспензиями активных ингредиентов в подходящих растворителях. Предпочтительно связывать активные ингредиенты с медицинским устройством ковалентно или нековалентно в зависимости от применяемого активного ингредиента и его химических свойств.

Активные агенты могут быть биологически и/или терапевтически активными агентами, а также активными агентами для диагностических целей, все они называются далее активными агентами. Такие активные агенты включают терапевтически активные агенты, которые способны обеспечить прямое или косвенное терапевтическое, физиологическое и/или фармакологическое действие в организме человека или животного. Терапевтически активный агент может быть лекарством, пролекарством или даже прицельной группой или лекарством, содержащим прицельную группу.

Активные агенты могут быть в кристаллической, полиморфной или аморфной форме или представлять собой любую их комбинацию. Примеры терапевтических агентов включают ингибиторы ферментов, гормоны, цитокины, факторы роста, лиганды рецепторов, антитела, антигены, агенты, связывающие ионы, такие как краун-эфиры и хелатирующие соединения, комплементарные нуклеиновые кислоты, белки, связывающие нуклеиновые кислоты, включая факторы транскрипции, токсины и т. п.

Другими примерами активных агентов, применяемых согласно вариантам данного изобретения, могут быть активные агенты, терапевтически активные агенты и лекарства, описанные в международной

- 23 012091 заявке РСТ/ЕР 2006/050622 и в заявке США на патент № 11/346983.

Подходящие терапевтически активные агенты могут включать, например, ингибиторы ферментов, гормоны, цитокины, факторы роста, лиганды рецепторов, антитела, антигены, агенты, связывающие ионы, такие как краун-эфиры и хелатирующие соединения, комплементарные нуклеиновые кислоты, белки, связывающие нуклеиновые кислоты, включая факторы транскрипции, токсины и т. п.

Примеры активных агентов включают, например цитокины, такие как эритропоэтин (ЕРО), тромбопоэтин (ТРО), интерлейкины (включая 16-1-16-17). инсулин, инсулиноподобные факторы роста (включая ЮР-1 и ЮР-2), эпидермальный фактор роста (ЕСР), трансформирующие факторы роста (включая ТСР-α и ТСР-β), гормон человеческого роста, трансферрин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности, лептин, УЕСР, РОСР, цилиарный нейротрофический фактор, пролактин, адренокортикотропный гормон (АСТН), кальцитонин, человеческий хориальный гонадотропин, кортизол, эстрадиол, фолликулостимулирующий гормон (Р8Н), тироидстимулирующий гормон (Т8Н), лютеинизирующий гормон (ЬН), прогестерон, тестостерон, токсины, включающие рицин, другие активные агенты, такие как описанные в РбукШаи'к Эекк КеГегеисе, 58^4Ь Εάίΐίοη, Меб1са1 Есоиот1ск Эа1а ртобисбои Сотрапу, Мои!уа1е, Ν.Υ., 2004 и Мегск 1ибех, 13'¹' Ебйюи, включая перечисленные на страницах Тбег-1 - Тбег-29.

Согласно предпочтительному варианту изобретения терапевтически активный агент может быть выбран из группы лекарств, применяемых для терапии онкологических заболеваний и изменений клеток или тканей. Подходящие терапевтические агенты могут включать, например, антинеопластические агенты, включая алкилирующие агенты, такие как алкилсульфонаты, например бусульфан, импросульфан, пипосульфан, азиридины, такие как бензодепа, карбоквон, метуредепа, уредепа; этиленимин и метилмеламины, такие как алтретамин, триэтиленмеламин, триэтилен, фосфорамид, триэтилентиофосфорамид, триметилолмеламин; так называемые мустины, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, экстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилмустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотенмустин, ломустин, нимустин, ранимустин, дакарбазин, манномустин, митобранитол, митолактол; пипоброман; доксорубицин и цис-платин и его производные и т.п., а также комбинации и производные любого из этих соединений.

Согласно другому варианту данного изобретения терапевтически активный агент может быть выбран из группы, содержащей антивирусные и антибактериальные агенты, такие как аклациномицин, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицин, куктиномицин, карубицин, карцинофилин, хромомицины, дуктиномицин, даунорубицин, 6-диазо-5-окси-1-норицин, доксорубицин, эпирубицин, митомицины, микофенольная кислота, могалумицин, оливомицин, пепломицин, пликамицин, порфиромицин, пуромицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, аминогликозиды или полиены или макролидные антибиотики и т.п., а также комбинации и/или производные любого из этих соединений.

Согласно еще одному варианту изобретения терапевтически активный агент может включать рентгеночувствительные лекарства, стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарства или агенты, относящиеся к ангиогенезу, такие как, например, эндостатин, ангиостатин, интерфероны, тромбоцитарный фактор 4 (РР4), тромбоспондин, трансформирующий фактор роста бета, тканевые ингибиторы металлопротеиназ-1, -2 и -3 (Т1МР-1, -2 и -3), Т№-470, маримастат, неовастат, ВМ8-275291, СОЬ-3, АС 3340, талидомид, скваламин, комбрестастатин, 8И 5416, 8И 6668, ΙΡΝ-[α], ЕМО 121974, СА1, 1Ь-12 и 1М 862 и т.п., а также комбинации и/или производные любого из этих соединений.

Согласно еще одному варианту данного изобретения терапевтически активный агент может быть выбран из группы, включающей нуклеиновые кислоты, где термин нуклеиновые кислоты включает олигонуклеотиды, в которых по меньшей мере два нуклеотида могут быть ковалентно связаны друг с другом, например, для обеспечения генного терапевтического или антисмыслового эффектов. Нуклеиновые кислоты могут содержать фосфодиэфирные связи, которые могут включать аналоги, имеющие различные основные цепи. Аналоги могут также содержать основные цепи, такие как, например, фосфорамидные, как описано, например, Веаисаде е! а1., Тебабебтои 49 (10): 1925 (1993) и ссылках, указанных в этой статье; Ье!ктдет, 1. Отд. Сбет. 35 : 3800 (1970); 8рпих1 е! а1., Еиг. 1. Вюсбет. 81: 579 (1977); Ье!ктдег е! а1., №с1. Ас1бк Кек. 14: 3487 (1986); 8а\\щ е! а1., Сбет. Ьеб. 805 (1984), Ье!ктдег е! а1., 1. Ат. Сбет. 8ос. 110: 4470 (1988); аиб Раи\\'е1к е! а1., Сбетюа 8сбр!а 26: 141 (1986); фосфортиоатные, как описано, например, Мад е! а1., М.1с1е1с Ас1бк Кек. 19: 1437 (1991); и в патенте США № 5644048; фосфордитиоатные, как описано, например, Вби е! а1., 1. Ат. Сбет. 8ос. 111: 2321 (1989); О-метилфосфорамидные (см., например, Ескк!ет, Ойдоиис1еоббек аиб Аиа1одк: А Ргасбса1 Арргоасб, ОхГогб Ишуеткйу Ргекк) и пептид-нуклеиновые основные цепи и их соединения, как описано, например, Едбо1т, 1. Ат. Сбет. 8ос. 114: 1895 (1992); Ме1ег е! а1., Сбет. 1и!. Еб. Еид1: 31: 1008 (1992); №е1кеи, иа!иге, 365: 566 (1993); Саг1ккои е! а1., №11иге 380: 207 (1996). Другие аналоги могут включать соединения, имеющие ионные основные цепи, как описано, например, Эеирсу е! а1., Ргос. №б. Асаб. 8с1. И8А 92 : 6097 (1995), или неионные цепи, как описано, например, в патентах США №№ 5386023, 5637684, 5602240, 5216141 и 4469863; К1ебго\ук1и е! а1., Аидете. Сбет. 1и!1. Еб. Еидбкб 30: 423 (1991); Ье!ктдет е! а1., 1. Ат. Сбет. 8ос. 110: 4470

- 24 012091 (1988); Ьекшдег е! а1., Шскомбе & №1с1еоббе 13: 1597 (1994); скар1ег8 2 апб 3, А8С 8утро§шт 8епе5 580, СагЬокубга1е МобШсабопз ίη Ап!кеп§е Кезеагск, Еб. Υ. 8. 8апдкш апб Р. Эап Соок; Мезтаекег е! а1., Вюогдатс & Мебкта1 Скет. Ьеб. 4: 395 (1994); 1еШ е! а1., I. В1ото1еси1аг ΝΜΚ 34: 17 (1994); Те!гакебгоп Ьек. 37: 743 (1996) и нерибозные основные цепи, как описано в патентах США №№ 5235033 и 5034506 и в главах 6 и 7 А8С 8утро§шт 8ег1е§ 580, СагЬокубга!е МобШсабопз ш Ап!кеп§е Кезеагск, Еб. Υ. 8. 8апдкш апб Р. Оап Соок. Нуклеиновые кислоты, содержащие один или более карбоциклических Сахаров, также могут быть приемлемы для применения согласно некоторым вариантам данного изобретения, например, описанные в 1епк1п5 е! а1., Скетка1 8ос1е!у Кеу1ете (1995), радез 169-176 апб ш Катек, С & Е №те§, 2 1ипе 1997, раде 36. В дополнение к обычным нуклеиновым кислотам и к аналогам нуклеиновых кислот можно также применять смеси нуклеиновых кислот природного происхождения и аналогов нуклеиновых кислот или смесей аналогов нуклеиновых кислот.

Согласно еще одному варианту данного изобретения терапевтически активный агент может включать один или более комплексов ионов металлов, такие как описанные в международных заявках РСТ/И8 95/16377, РСТ/и8 96/19900 и РСТ/И8 96/15527, при этом такие агенты могут восстанавливать или инактивировать биоактивность своих прицельных молекул, включая белки, ферменты.

Терапевтически активные агенты могут быть антиблуждающими, антипролиферативными или иммуносупрессорными, противовоспалительными или реэндотелирующими агентами, такими как, например, эверолимус, такролимус, сиролимус, микофенолят-мофетил, рапамицин, паклитаксел, актиномицин Ό, ангиопептин, батимастат, эстрадиол, УЕСЕ, статины и т.п., а также их производные и аналоги.

Другие активные агенты или компоненты активных агентов могут включать, например, гепарин, синтетические аналоги гепарина (например, фондапаринукс), гирудин, антитромбин III, дротрекогин альфа; фибринолитики, такие как атеплаза, плазмин, мезокиназы, фактор Х11а, проурокиназа, урокиназа, анистреплаза, стрептокиназа; ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как ацетилсалициловая кислота (то есть аспирин), тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, декстраны; кортикостероиды, такие как алклометазон, амцинонид, аугментированный бетаметазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизон, клобетазол, клокортолон, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, флуоцинолон, флуоцинонид, флурандреномид, флунизолид, флутиказон, галцинонид, галобетазол, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизон, преднизолон, триамцинолон; так называемые нестероидные противовоспалительные средства (МАГОк), такие как диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметан, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сальсалат, сулиндак, толметин, целекоксиб, рофекоксиб; цитостатики, такие как алкалоиды и подофиллиевые токсины, такие как винбластин, винкристин; алкилирующие агенты, такие как нитрозомочевины, аналоги, утратившие азотный атом; цитотоксичные антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин и другие антрациклины и родственные соединения, блеомицин, митомицин; антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина или аналоги пиримидина; паклитаксел, доцетаксел, сиролимус; соединения платины, такие как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; амсакрин, иринотекан, иматиниб, топотекан, интерферон-а-2а, интерферон-а-2Ь, гидроксикарбамид, милтефосин, пентостатин, порфимер, альдеслейкин, бексаротен, третиноин; антиандрогены и антиэстрогены; антиаритмические средства, в частности соединения класса I, такие как антиаритмические средства хинидинового типа, хинидин, дисопирамид, аймалин, праймалия битартрат, детаймия битартрат; антиаритмические средства лидокаинового типа, например, лидокаин, мексилетин, фенитоин, токаинид; антиаритмические средства класса К, например пропафенон, флекаинид (ацетат); блокаторы бета-рецепторов антиаритмических средств класса II, такие как метопролол, эсмолол, пропранолол, метопролол, атенолол, окспренолол; антиаритмические средства класса III, такие как амиодарон, соталол; антиаритмические средства класса IV, такие как дилтиазем, верапамил, галлопамил; другие антиаритмические средства, такие как аденозин, орципреналин, ипратропия бромид; агенты для стимулирования ангиогенеза в миокарде, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСЕ), основной фибробластный фактор роста (ЬЕСЕ), невирусная ДНК, вирусная ДНК, эндотелиальные факторы роста: ЕСЕ-1, ЕСЕ-2, УЕСЕ, ТСЕ; антибиотики, моноклональные антитела, антикалины; стволовые клетки, эндотелиальные прогениторные клетки (ЕРС); гликозиды дигиталиса, такие как ацетилдигоксин/метилдигоксин, дигитоксин, дигоксин; сердечные гликозиды, такие как уабаин, просцилларидин; гипотензивные средства, такие как антиадренергические вещества, активные по отношению к ЦНС, например, метилдопа, агонисты рецепторов имидазолина; блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового типа, такие как нифедипин, нитрендипин; ингибиторы АСЕ: хинаприлат, цилазаприл, моэксиприл, трандолаприл, спираприл, имидаприл, трандолаприл; антагонисты ангиотензина II: кандесартанцилексетил, валсартан, телмисартан, олмесартанмедоксомил, эпросартан, блокаторы периферически активных α-рецепторов, такие как празосин, урапидил, доксазосин, буназосин, теразосин, индорамин; вазодилататоры, такие как дигидралазин, диизопротеламина дихлорацетат, миноксидил, нитропруссид натрия; другие гипотензивные средства, такие как индапамид, кодергокрина мезилат, дигидроэрготоксина метансульфонат, циклетанин, босентан, флудрокортизон; ингибторы фосфодиэстеразы, такие как милринон, эноксимон и средства, повышающие давление, такие как особенно адренергические и допаминерги

- 25 012091 ческие вещества, такие как добутамин, эпинефрин, этилефрин, норфенефрин, норэпинефрин, оксилофрин, допамин, мидодрин, фоледрин, амезинийметил; и частичные агонисты адренорецепторов, такие как дигидроэрготамин; фибронектин, полилизин, этилен-винилацетат, воспалительные цитокины, такие как ТСРЗ, РОСЕ. УЕСР, ЬРСР, ТХРк. ЫСР, СМ-С8Р, ΙΟΕ-α, 1Ь-1, 1Ь-8, 1Ь-6, гормон роста; а также адгезивные вещества, такие как цианакрилаты, бериллий, двуокись кремния; и факторы роста, такие как эритропоэтин, гормоны, такие как кортикотропины, гонадотропины, соматропины, тиротропины, десмопрессин, терлипрессин, пситоцин, цетрореликс, кортикорелин, лейпрорелин, трипторелин, гонадорелин, ганиреликс, бусерилин, нафарелин, госерелин, а также регуляторные пептиды, такие как соматостатин, октреотид; пептиды, стимулирующие образование костной и хрящевой тканей костные морфогенетические белки (ВМРз), в особенности рекомбинантные ВМРз, такие как рекомбинантный человеческий ВМР-2 (г11 ВМР-2), бисфосфонат (например, ризедронат, памидронат, ибандронат, золедроновая кислота, клодроновая кислота, этидроновая кислота, алендроновая кислота, тилудроновая кислота), фториды, такие как динатриевая соль фторфосфата, фторид натрия; кальцитонин, дигидротахистирол; факторы роста и цитокины, такие как эпидермальный фактор роста (ЕСЕ), фактор роста, полученный из тромбоцитов (РОСЕ), факторы роста фибробластов (ЕСРз), трансформирующий фактор роста β (ТСРз-β), трансформирующий фактор роста а (ТСЕ-α), эритропоэтин (ЕРО), инсулиноподобный фактор роста-Ι (1СЕ-1), инсулиноподобный фактор роста-ΙΙ (1СЕ-11), интерлейкин-1 (1Ь-1), интерлейкин-2 (1Ь-2), интерлейкин-6 (1Ь-6), интерлейкин-8 (ΙΕ-8), фактор некроза опухолей α (Т№-а), фактор некроза опухолей β (Т№-в), интерферон-γ (ΙΝΕ-γ), колониестимулирующие факторы (С8Рз); моноцитарный хемотактический белок, фибробласт-стимулирующий фактор 1, гистамин, фибрин или фибриноген, эндотелин-1, ангиотензин-ΙΙ, коллагены, бромокриптин, метилсергид, метотрексат, четыреххлористый углерод, тиоацетамид, этанол, а также серебро (ионы), двуокись титана, антибиотики и противоинфекционные средства, такие как, в частности, β-лактамные антибиотики, например, β-лактамаза-чувствительные пенициллины, такие как бензилпенициллины (пенициллин С), феноксиметилпенициллин (пенициллин V); β-лактамаза-резистентные пенициллины, такие как аминопенициллины, например амоксициллин, ампициллин, бакампициллин; ациламинопенициллины, такие как мезлоциллин, пиперациллин; карбоксипенициллины, цефаллоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефотиам, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, лоракарбеф, цефиксим, цефуроксимаксетил, цефтибутен, цефподоксимпроксетил, цефподоксимпроксетил; азтреонам, эртапенем, меропенем; ингибиторы β-лактомазы, такие как сулбактам, сультамициллинтозилат, тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин; неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин, фрамицетин, спектиномицин; макролидные антибиотики, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, йозамицин; линкозамиды, такие как клиндамицин, линкомицин; ингибиторы гиразы, такие как флуорхинолоны, например, ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, гатифлоксацин, эноксацин, флероксацин, левофлоксацин; хинолоны, такие как пипемидиновая кислота; сульфонамиды, триметоприм, сульфадиазин, сульфален; гликопептидные антибиотики, такие как ванкомицин, тейкопланин; полипептидные антибиотики, такие как полимиксины, например, колистин, полимиксин-Ь, производные нитроимидазола, например, метронидазол, тинидазол; аминохинолоны, такие как хлороквин, мефлоквин, гидроксихлороквин; бидуанидные соединения, такие как прогуанил; хининовые алкалоиды и диаминопиримидины, такие как пириметамин; амфениколы, такие как хлорамфеникол; рифабутин, дапсон, фузидовая кислота, фосфомицин, нифурател, телитромицин, фусафунгин, фосфомицин, пентамидина диизэтионат, рифампицин, тауролидин, атоваквон, линезолид; вирусостатики, такие как ацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, инозин (димепранол-4ацетамидобензоат), валганцикловир, валацикловир, цидофовир, бривудин; антиретровирусные активные ингредиенты (ингибиторы и производные нуклеозидных аналогов-ингибиторов обратной транскриптазы), такие как ламивудин, зальцитабин, диданозин, зидовудин, тенофовир; ставудин, абаквари; ненуклеозидные аналоги-ингибиторы обратной транскриптазы: ампренавир, индинавир, саквинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир; оселтамивир или ламивудин, а также любые комбинации и смеси указанных агентов.

Согласно предпочтительным вариантам данного изобретения активный ингредиент можно применять в виде раствора, дисперсии или суспензии в подходящем растворителе или смеси растворителей, возможно с последующей сушкой. Подходящие растворители указаны выше.

Медицинские устройства, изготовленные в соответствии с данным изобретением, можно функционализировать для терапевтических и/или диагностических целей, как описано в опубликованных заявках заявителей \УО 2004/105826 и И8 2005/0079201, содержание которых включено в качестве ссылок в данную заявку. Функционализацию стентов, ортопедических имплантатов и варианты, описанные в этих источниках, можно также применять для медицинских устройств согласно данному изобретению.

Согласно некоторым вариантам данного изобретения медицинское устройство может быть также применено в живых организмах или в комбинации с живыми организмами ш νίνο и ш νίΐτο. Для этой цели устройство обычно контактирует или культивируется ш νίίτο с живыми организмами, предпочтительно клетками, вирусными векторами или микроорганизмами, и затем культивируется в соответствующих

- 26 012091 условиях для ускорения роста живого организма и/или врастания в пористую структуру композиционного материала. Согласно одному из вариантов изобретения медицинское устройство можно использовать в качестве подложки для выращивания животных или растительных клеток и/или ткани, таких как клетки органов или ткани, выбранные из кожи человека или животного, ткани печени, костной ткани, кровеносных сосудов и т.д. или микроорганизмов, ферментов и т.п. ίη νίνο или ίη νίίτο. Предпочтительно получать устройство таким, чтобы его можно было применять в качестве клеточного каркаса для выращивания тканей, особенно в живом организме или в биореакторе для терапевтических или диагностических целей или их любой комбинации. Медицинские устройства, описанные в данной заявке, могут таким образом применяться как трехмерные тканевые структуры (клеточные каркасы) для направления организации, роста и дифференциации клеток, например, в процессе образования функциональной ткани. Полученная таким образом функциональная ткань может служить заменителем нужной ткани, например, для замены плохо функционирующих органов и тканей, например, кожи, печени, костей, кровеносных сосудов и т. д. или их частей.

Средний размер пор композиционных материалов можно определить 8ЕМ (сканирующей электронной микроскопией), методами адсорбции, такими как адсорбция газа или ртутная порометрия, хроматографическая порометрия. Пористость и удельную поверхность можно определить методом абсорбции Ν₂ или Не, например, методом ВЕТ. Размеры частиц, например, агентов, образующих сетчатую структуру, можно определить, например, на анализаторе С18 Ратйс1е Апа1ухет (Апкегкттф или методом ТОТ (время перехода), дифракцией рентгеновских лучей, дифракцией лазерных лучей, методом ТЕМ (трансмиссионной электронной микроскопии). Средний размер частиц в суспензиях, эмульсиях или дисперсиях можно определить методами динамического светорассеяния. Содержание твердых веществ в жидких смесях можно определить гравиметрическими методами или путем измерения влажности.

Далее данное изобретение будет описано в примерах, не ограничивающих изобретение.

Пример 1.

Готовили гомогенную дисперсию сажи Ьатр-В1аск (Оедикка, Сеттапу) с размером частиц от 90 до 120 нм и феноксисмолы (Вескорох® ЕР, 401, Су1ес). Сначала получали родительский раствор метилэтилкетона (31 г), 3,1 г Вескорох® ЕР 401 и 0,4 г глицерина (сшивающий агент, 81дта А1бпс11). Пасту сажи готовили из 1,65 г Ьатр В1аск и 1,65 г диспергирующей добавки (ОкрегЬук® 2150, раствор блоксополимера в 2-метокси-1-метилэтилацетате, Вук-Сйетте, Сегтапу) при добавлении частями родительского раствора метилэтилкетон/Вескорох® ЕР 401. Затем пасту превращали в дисперсию, добавляя остальную часть родительского раствора с применением растворителя Реп1таи11к® в течение 15 мин для получения гомогенной дисперсии. Содержание твердых частиц в дисперсии было равно примерно 3,5% при измерении на приборе для определения влажности (8айогшк МА 50). Распределение частиц по размерам в дисперсии Ό50 = 150 нм, что определяли при помощи лазерного дифрактометра НопЬа ЬВ 550.

Дисперсию распыляли на стальную подложку со средней плотностью 4 г/м². Сразу же после распыления слой сушили в течение 2 мин горячим воздухом. Затем образец обрабатывали термически в атмосфере азота в обычно трубчатой печи при нагревании и охлаждении при линейном изменении 1,33 к/мин до максимальной температуры Ттах, равной 280°С, при которой выдерживали образец в течение 30 мин. Образец исследовали методом электронной сканирующей микроскопии (8ЕМ). На фиг. 1 показано изображение слоя полученного пористого сетчатого композиционного материала с увеличением 50000х, средний размер пор составлял 100-200 нм.

Пример 2.

Гомогенную дисперсию получали из компонентов в тех же количествах, которые указаны в примере 1. Однако вместо сажи использовали 1,6 г двуокиси кремния (АегокП К 972, Оедикка, Сегтапу). Дисперсия содержала твердые вещества в количестве около 3,2%, распределение частиц по размерам Ό50 составляло 150 нм. Дисперсию распыляли на стальную подложку с плотностью 3,3 г/м² и высушивали горячим воздухом в течение 2 мин. Термообработку проводили как описано в примере 1. Фотография, полученная методом сканирующей электронной микроскопии, показывает полученный пористый слой композита со средним размером пор 150 нм с увеличением в 20000х.

Пример 3.

Гомогенную дисперсию сажи, Ьатр-В1аск (Оедикка, Сегтапу) с исходным размером частиц от 90 до 120 нм, фуллеренов (№пот М1х, ЕСС) и феноксисмолы (Вескорох® ЕР401, Су1ес) готовили, как описано в примере 1. Вначале получали родительский раствор метилэтилкетона (31 г), 3,1 г Вескорох® ЕР401 (содержание твердых частиц около 50%) и 0,4 г глицерина (81дта А1бпс11) в качестве сшивающего агента. Пасту, содержащую частицы агента, образующего сетчатую структуру, готовили из 0,9 г ламповой сажи, 0,75 г смеси фуллеренов и 1,65 г диспергирующей добавки (ОкретЬук 2150, Вук-Скетте, Сегтапу) при добавлении порциями родительского раствора метилэтилкетон/Вескорох® ЕР401. Затем пасту превращали в дисперсию путем добавления оставшегося родительского раствора при использовании растворителя Реп1таи11к® в течение 15 мин для получения гомогенной дисперсии. Количество твердых веществ в дисперсии составляло около 3,6 вес.%), что определяли на установке для измерения влажности (8айотшк МА 50). Распределение частиц по размерам в дисперсии Ό50 было равно 1 мкм, что определяли

- 27 012091 при помощи лазерного дифрактометра НопЬа ЬВ550.

Дисперсию распыляли с плотностью около 3,5 мкг/мм² на 10 коммерчески доступных коронарных стентов (ΚΑΌΝ, 18,5 мм, Еой1теб1х Со., №Нег1апбк) с применением Меб1Соа1® δΐеηΐ-Сοаΐе^ ^опо-Тек, υδΑ) и затем сушили горячим воздухом при помощи вентилятора (ААЭ 101, Ае11ег Со., Сегтапу) в течение 2 мин. Затем стенты с покрытием термически обрабатывали в атмосфере азота в обычной конвекционной трубчатой печке (Ъшп Со., Сегтапу) при нагревании и охлаждении с линейным изменением температуры 1,33 к/мин до максимальной температуры Ттах, равной 280°С, при которой выдерживали стенты в течение 30 мин. Затем покрытие отверждали в течение еще 2 ч при температуре 80°С в конвекционной печи; после этого стенты исследовали методом сканирующей электронной микроскопии. На фиг. 3а, Ь и с показаны фотографии пористого похожего на губку композиционного слоя покрытия, полученные методом δЕМ с увеличением в 150х, 1000х и 5000х.

Пример 4.

Один из стентов с покрытием, полученный в примере 3, подвергали в течение 30 мин обработке в ультразвуковой бане в ацетоне при температуре 35°С сразу же после термической обработки, затем высушивали и отверждали еще в течение 2 ч при температуре 80°С в конвекционной печи. На фиг. 4а, Ь и с показаны фотографии пористого губчатого слоя композиционного покрытия с увеличением в 150х, 1000х и 20000х .

Пример 5.

Получение сетчатого, похожего на губку пористого покрытия для имплантатов суставов, имеющего губчатую внутреннюю поверхность каркаса ткани, примыкающую к костной ткани.

Гомогенную дисперсию сажи, Ьатр-В1аск (Оедикка, Сегтапу) с исходным размером частиц от 90 до 120 нм и фуллеренов (№шот М1х, ГСС) и феноксисмолы (Вескорох® ЕР401, Су!ес) получали как в примере 3, используя те же компоненты в тех же количествах. 20 цилиндрических образцов из нержавеющей стали 316Ь погружали в дисперсию и затем высушивали горячим воздухом при помощи вентилятора (ААЭ 101, Ае11ег Со., Сегтапу) в течение 2 мин. Затем образцы с покрытием подвергали термической обработке в атмосфере азота в обычной конвекционной трубчатой печи (Ъ1пп Со., Сегтапу) при линейном изменении режима нагревания и охлаждения в 1,33 к/мин до максимальной температуры Ттах, равной 280°С, которую поддерживали в течение 30 мин. Затем образцы подвергали в течение 30 мин обработке в ультразвуковой бане в ацетоне при температуре 35°С сразу же после термической обработки в течение 30 мин и затем высушивали и отверждали в течение еще 2 ч при температуре 80°С в конвекционной печи. Затем образцы стерилизовали в этаноле (98%) и по отдельности инкубировали с 1 мл остеобластной клеточной культуры со средним числом клеток около 10⁶ в течение 7 дн. Ранее клеточную культуру суспендировали в 1 мл Са1сет АМ и выдерживали в течение 30 мин в среде СО₂ для того, чтобы обнаружить витальную окраску при помощи флуоресцентной микроскопии. Через 120 мин, 3 дня, 5 дней и 7 дней образцы изучали под микроскопом. Уже через 120 мин наблюдалась адгезия остеобластных клеток на поверхности образцов с покрытием, которая увеличивалась через 3, 5 и 7 дней с турбулентной или трабекулярной ориентацией соответственно. На фиг. 5а, Ь и с представлены фотографии, показывающие рост клеточной культуры на образцах через 120 мин, 3 дня и 5 дней соответственно.

Пример 6.

Для получения пористого сетчатого губчатого композита для применения в качестве заменителя кости 30 г эпокси-новолачной смолы (Ό. Е. N. 438, Эо\у С11ет1са1) нагревали при температуре 80°С при перемешивании. Добавляли 1 г порошка тантала (НС δΙοΗ, Сегтапу) со средним размером частиц около 3 мкм, 1 г порошка Т1О₂ (Аегох1бе Р25, Эедикка АС, Сегтапу) со средним размером частиц около 25 нм, диспергировали при перемешивании при температуре 80°С и затем добавляли 2 мл раствора сшивающего агента, содержащего 10 вес.% фенилендиамина (Асгок Огдашск), 40 вес.% диэтиламина (Асгок Огдап1ск), 1 вес.% дициандиамида (Асгок Огдашск), 9 вес.% этиленамина (Асгок Огдашск) и 40 вес.% Вескорох® ЕХ651 (Су!ес). Затем смесь выливали в форму и отверждали в конвекционной печи при 80°С в течение 24 ч. Затем формованное изделие обрабатывали термически на воздухе при температуре 200°С. Образец разрезали на две части и исследовали плоскость разреза методом δЕМ. На фиг. 6 с увеличением в 100х показана фотография этой поверхности. Средний размер пор был равен около 5 мкм.

Пример 7.

1,87 г феноксисмолы (Вескорох ЕР 401, Су!ех) помещали в ступку и частями добавляли 0,635 г частиц тантала со средним размером частиц около 3 мкм (Н. С. δΙοΕ), смесь измельчали до получения практически гомогенной пасты.

Отдельно 0,626 г частиц окиси титана со средним размером около 21 нм (Аегох1бе Р25, Оедикка, Сегтапу) соединяли с 1,268 г диспергирующей добавки (ЭукрегЬук Р-104, Вук С1ет1е, Сегтапу), измельчали до получения пасты и разбавляли 4,567 г метилэтилкетона с целью получения дисперсии. Дисперсию соединяли с гомогенной пастой частиц тантала в феноксисмоле и добавляли 0,649 г этоксипропилацетата, 0,782 г глицерина (сшиватель), а также 0,057 г частиц полиэтилена (МкгоксгиЬ, средний размер частиц около 150 мкм, йпрад Сотрапу) и 0,126 г полиэтиленоксида (мол. вес 300000, δίβΐηη А1бпс11). Полученную смесь подвергали гомогенизации в качающейся мельнице (Кйксй) при частоте 25 кГц в те

- 28 012091 чение 2 мин в присутствии 3 стальных шаров, имеющих диаметр 1 см. Полученную дисперсию пипеткой наносили на круглую заготовку из титана и сушили в течение 30 мин в конвекционной печи при температуре около 50°С. Затем образец обрабатывали при температуре около 300°С в атмосфере азота для полного отверждения смолы. Полученный материал имел микроскопические поры размером около 100200 мкм, как показано на фиг. 7а и Ь. Сканирующая электронная микроскопия показала наличие меньших пор сетчатого губчатого материала в сочетании с микроскопическими порами, что обеспечивало иерархическую пористость, как видно на фиг. 7а (увеличение 100х) и на фиг. 7Ь (увеличение 20000х).

Пример 8.

Как описано выше в примере 7, получали пасту, содержащую тантал, однако, с применением ЭуврсгЬук® 180 (Вук СИспис. Ссгтапу) в качестве диспергирующей добавки и соединяли с дисперсией, содержащей двуокись титана, как описано в примере 7. Затем в качестве наполнителей и порообразователей добавляли 0,649 г этоксипропилацетата, 0,782 г глицерина (сшиватель) и 0,057 г частиц полиэтилена (М1сговсгиЬ, средний размер частиц около 150 мкм, 1трад Сотрапу) и 0,126 г полиэтиленоксида (мол. вес 300000, 81§та Л16пс11). Полученную смесь гомогенизировали в качающейся мельнице (Яс1вс11) при частоте 25 кГц в течение 2 мин в присутствии 3 стальных шаров, имеющих диаметр 1 см. Полученную дисперсию пипеткой наносили на круглую заготовку из титана и сушили в течение 30 мин в конвекционной печи при температуре около 50°С. Образцы имели микроскопически пористую поверхность со средним размером пор около 100 мкм, как показано на фиг. 8а. На фиг. 8Ь показан этот материал при увеличении в 100 раз и видно, что имеются одновременно макроскопические поры в сетчатом материале с микропористой структурой.

Рассмотрев подробно некоторые варианты данного изобретения, следует отметить, что изобретение, описанное выше, не ограничено конкретными деталями, описанными в данном описании, так как, не выходя за рамки изобретения, можно осуществить многие очевидные изменения. Варианты настоящего изобретения описаны в этом описании или очевидны из него и охвачены подробным описанием и фигурами. Подробное описание, приведенное в качестве примера, не ограничивает данное изобретение только описанными вариантами.

Указанные выше патентные документы и документы, процитированные в них или во время их рассмотрения (документы, процитированные в источниках) и все документы, которые цитируются или упоминаются в документах, процитированных в источниках, и все документы, ссылки и публикации, указанные в них (процитированные документы), и все документы, процитированные в последних, вместе с любыми инструкциями производителя, описаниями, спецификациями и листовками к продуктам, упомянутым в данной заявке или в любой ссылке, включены в данную заявку в качестве ссылок и могут применяться в практике осуществления изобретения. Цитирование или указание какого-либо документа в данной заявке не является допущением того, что такой документ является прототипом данного изобретения. Следует отметить, что термины, используемые в данном описании и особенно в формуле изобретения, такие как содержит, содержавший, содержащий и т.п., имеют самое широкое возможное значение, например, они могут означать включает, включенный, включающий и т.п.; и что такие термины, как состоящий по существу из и состоит по существу из, могут иметь самое широкое возможное значение, например допускать наличие элементов, явно не указанных, но исключать те элементы, которые обнаружены в уровне техники или влияют на основной или новый признак изобретения.

Claims (45)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Медицинское устройство, включающее пористый композиционный материал, который содержит по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, и по меньшей мере один образующий матрицу материал, содержащий по меньшей мере один синтетический органический полимер.
2. 2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что композиционный материал получен способом, включающим стадии:

   а) получения жидкой смеси, содержащей

   ί) по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, и ίί) по меньшей мере один материал матрицы, содержащий по меньшей мере один органический полимер, и

   б) отверждения указанной смеси.
3. 3. Устройство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно состоит практически полностью из композиционного материала.
4. 4. Устройство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что оно содержит покрытие, полученное из композиционного материала.
5. 5. Медицинское устройство, включающее покрытие, которое включает пористый композиционный материал, который содержит по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, и по меньшей мере один образующий матрицу материал, содержащий по меньшей мере один органический полимер.
6. 6. Устройство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что агент, образующий сетчатую структуру,

   - 29 012091 заделан в материал матрицы.
7. 7. Устройство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что пористый композиционный материал имеет сетчатую структуру.
8. 8. Устройство по п.4 или 5, отличающееся тем, что покрытие находится по меньшей мере на части поверхности устройства.
9. 9. Устройство по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что агент, образующий сетчатую структуру, находится в форме частиц.
10. 10. Устройство по п.9, отличающееся тем, что частицы включают нано- или микрокристаллические частицы.
11. 11. Устройство по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что агент, образующий сетчатую структуру, содержит по меньшей мере две фракции частиц одного и того же или разных материалов, при этом фракции отличаются по размеру частиц коэффициентом, равным по меньшей мере 1,1.
12. 12. Устройство по п.11, отличающееся тем, что фракции отличаются по размеру частиц коэффициентом, равным по меньшей мере 2.
13. 13. Устройство по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что агент, образующий сетчатую структуру, выбран из трубок, волокон или проволоки.
14. 14. Устройство по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что агент, образующий сетчатую структуру, включает по меньшей мере один ингредиент из металла, соединения металла, сплава металлов, окиси металла, двуокиси кремния, цеолита, окиси титана, окиси циркония, окиси алюминия или силиката алюминия, карбида металла, нитрида металла, оксинитрида металла, карбонитрида металла, оксикарбида металла, оксинитрида металла, оксикарбонитрида металла, органической соли металла, неорганической соли металла, соединения полупроводящего металла, такого как Мд8, Мд8е, МдТе, Са8, Са8е, СаТе, 8г8, 8г8е, 8гТе, Ва8, Ва8е, ВаТе, Ζηδ, Ζη8е, ΖηТе, С68, Сб8е, СбТе, Н§8, Нд8е, НдТе, СаАк, СаЫ, СаР, 6а8Ь, 1пСа Ак, ΙηΡ, ΙηΝ, 1п8Ь, 1пАк, А1Ак, А1Р, А18Ь, А18, германия, свинца или кремния; наночастиц оболочкаядро на основе металлов, стекла, стеклянных волокон, углерода, углеродных волокон, графита, сажи, ламповой сажи, фуллеренов, таких как С36, С60, С70, С76, С80, С86, С112, нанотрубок, выбранных из М\УЫТ. 8\УЫТ. ЭХУЫТ. хаотично ориентированных нанотрубок; слоистых фуллеренов, металлофуллекренов, металлсодержащих эндоэдральных фуллеренов или эндометаллофуллеренов, талька, минералов, металлорганических соединений или алкоксида металла.
15. 15. Устройство по п.14, отличающееся тем, что агент, образующий сетчатую структуру, включает по меньшей мере один ингредиент из частиц магнитного, сверхмагнитного или ферромагнитного металла или сплава, включая по меньшей мере один металл из железа, кобальта, никеля, марганца, смесей железо-платина, сплавов железо-платина, окисей металлов, таких как окись железа, гамма-окись железа, магнетиты или ферриты железа, кобальта, никеля или марганца.
16. 16. Устройство по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что композиционный материал дополнительно включает по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, выбранный из частиц органических материалов или волокна, изготовленных из органических материалов.
17. 17. Устройство по п.16, отличающееся тем, что органические материалы включают по меньшей мере один из полимеров, олигомеров или форполимеров, шеллака, хлопка или тканей.
18. 18. Устройство по п.17, отличающееся тем, что полимеры включают по меньшей мере один из синтетического гомополимера или сополимера алифатического или ароматического полиолефина, такого как полиэтилен или полипропилен; или биополимер.
19. 19. Устройство по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что агент, образующий сетчатую структуру, включает комбинацию по меньшей мере одного материала в виде частиц по меньшей мере с одним материалом, имеющим форму, выбранную из трубок, волокон или проволоки.
20. 20. Устройство по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что материал матрицы включает по меньшей мере один из олигомеров, полимеров, сополимеров или форполимеров, термореактивных полимеров, термопластичных полимеров, синтетических каучуков, экструдируемых полимеров, полимеров, получаемых инжекционным формованием, или формуемых полимеров.
21. 21. Устройство по любому из пп.1-20, отличающееся тем, что материал матрицы включает по меньшей мере один полимер из поли(мет)акрилата, ненасыщенного полиэфира, насыщенного полиэфира, полиолефинов, полиэтилена, полипропилена, полибутилена, алкидных смол, эпоксиполимеров, эпоксидных смол, феноксисмол, каучуковых латексов, полиамида, полиимида, полиэфиримида на основе простого полиэфира, полиамидоимида, полииэфиримида на основе сложного полиэфира, полиэфирамидоимида, полиуретана, поликарбоната, полистирола, полифенола, поливинилового эфира, полисиликона, полиацеталя, целлюлозы, производных целлюлозы, ацетата целлюлозы, крахмала, поливинилхлорида, поливинилацетата, поливинилового спирта, полисульфона, полифенилсульфона, полиэфирсульфона, поликетона, полиэфиркетона, полибензимидазола, полибензоксазола, полибензтиазола, полифторуглеводородов, политетрафторэтилена, полифениленового эфира, полиарилата или полимеров цианатных эфиров.
22. 22. Устройство по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что оно выбрано из имплантатов, пригодных для введения в организм человека или животного.
23. 23. Устройство по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что оно включает медицинские устройст

    - 30 012091 ва или имплантаты для терапевтических и/или диагностических целей, выбранные по меньшей мере из одного из сосудистых эндопротезов, стентов, коронарных стентов, периферических стентов, хирургических имплантатов, ортопедических имплантатов, ортопедических протезов костей, протезов суставов, заменителей костей, заменителей позвонков в торакальной и спинной областях позвоночного столба, искусственных сердец, искусственных сердечных клапанов, подкожных имплантатов, внутримышечных имплантатов, имплантируемых устройств для доставки лекарств, катетеров, направляющих водителей для катетеров или их частей, хирургических инструментов, хирургических игл, винтов, гвоздей, зажимов, скобок, подложки для выращивания живого материала или клеточных каркасов для выращивания тканей.
24. 24. Устройство по любому из пп.1-23, отличающееся тем, что композиционный материал дополнительно включает по меньшей мере один активный агент, выбранный по меньшей мере из одного из биологически активных агентов, терапевтически активных агентов или агентов, предназначенных для диагностических целей.
25. 25. Устройство по п.24, отличающееся тем, что оно способно высвобождать активный агент контролируемым образом.
26. 26. Устройство по п.24, отличающееся тем, что агент, предназначенный для диагностических целей, включает по меньшей мере один ингредиент из маркёров, контрастной среды или рентгеноконтрастного материала.
27. 27. Устройство по любому из пп.1-26, отличающееся тем, что по меньшей мере один из агентов, образующих сетчатую структуру, или материала матрицы представляет собой маркёр, контрастную среду или рентгеноконтрастный материал.
28. 28. Устройство по п.26 или 27, отличающееся тем, что маркёр, контрастная среда или рентгеноконтрастный материал обнаруживаются или образуют сигнал, который обнаруживается физическим, химическим или биологическим методами обнаружения.
29. 29. Устройство по п.28, отличающееся тем, что сигнал может быть обнаружен по меньшей мере одним методом из рентгеновского метода, метода ядерного магнитного резонанса (ЯМР), метода компьютерной томографии, сцинтиграфии, однопротонно-эмиссионной компьютерной томографии (8РЕСТ), ультразвукового исследования, радиочастотного метода (КР) или оптической когерентной томографии (ОСТ).
30. 30. Устройство по п.26 или 27, отличающееся тем, что маркёр дополнительно оказывает по меньшей мере одно биологическое или терапевтическое воздействие на организм человека или животного.
31. 31. Устройство по любому из пп.1-30, отличающееся тем, что оно выбрано из стента, стента, высвобождающего лекарство, имплантата для доставки лекарства или ортопедического имплантата, высвобождающего лекарство.
32. 32. Устройство по любому из пп.1-31, отличающееся тем, что оно дополнительно включает по меньшей мере одно анионное, катионное или амфотерное покрытие, полученное по меньшей мере из одного полимера из альгината, каррагинана, карбоксиметилцеллюлозы, поли(мет)акрилатов, хитозана, поли-Ь-лизинов или фосфорилхолинов.
33. 33. Устройство по любому из пп.1-32, отличающееся тем, что оно включает по меньшей мере один живой материал из микроорганизма, вирусного вектора, клеток или живой ткани.
34. 34. Устройство по любому из пп.1-33, отличающееся тем, что по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, представляет собой материал, способный к образованию структуры, напоминающей сетку.
35. 35. Устройство по любому из пп.1-34, отличающееся тем, что по меньшей мере один агент, образующий сетчатую структуру, представляет собой материал, способный к самоориентации с образованием трёхмерной структуры.
36. 36. Устройство по любому из пп.1-35, отличающееся тем, что отношение между общим объёмом агента(ов), образующего(их) сетчатую структуру, и материалом(ами) матрицы в композиционном материале находится в пределах от 20:80 до 80:20.
37. 37. Устройство по любому из пп.1-36, отличающееся тем, что композиционный материал включает агент, образующий сетчатую структуру, выбранный из сажи, фуллеренов, углеродных волокон, двуокиси кремния, двуокиси титана, частиц металла, частиц тантала или частиц полиэтилена, а материал матрицы выбран по меньшей мере из одной смолы из эпоксидных смол или феноксисмол.
38. 38. Устройство по п.37, отличающееся тем, что композиционный материал получен из жидкой смеси, содержащей по меньшей мере один органический растворитель, которая была отверждена путём удаления растворителя при тепловой обработке без разложения материала матрицы.
39. 39. Устройство по любому из пп.1-38, отличающееся тем, что пористый композиционный материал содержит по меньшей мере один терапевтически активный агент, который может быть растворён или экстрагирован из композиционного материала в присутствии физиологических жидкостей.
40. 40. Устройство по любому из пп.1-39, отличающееся тем, что оно имеет поры с размером, равным по меньшей мере 1 нм.
41. 41. Устройство по любому из пп.1-39, отличающееся тем, что оно имеет поры с размером, равным

    - 31 012091 от примерно 1 нм до 400 мкм.
42. 42. Устройство по любому из пп.1-39, отличающееся тем, что оно имеет степень пористости, равную от примерно 30 до примерно 80%.
43. 43. Применение медицинского устройства по любому из предыдущих пунктов в качестве подложки для культивирования клеток ίη νίνο и/или ίη νίΙΐΌ.
44. 44. Применение по п.43, отличающееся тем, что устройство применяется в качестве клеточного каркаса для создания ткани.
45. 45. Применение по п.44, отличающееся тем, что клеточный каркас применяется в живом организме или в биореакторе.