BRPI0612602A2 - dispositivos médicos compreendendo um material compósito reticulado - Google Patents

Abstract

DISPOSITIVOS MéDICOS COMPREENDENDO UM MATERIAL COMPOSITO RETICULADO. A presente invenção refere-se a dispositivos médicos, particularmente para propósitos terapêuticos e/ou de diagnóstico, compreendendo materiais compósitos reticulados porosos e métodos para a sua produção. Particularmente, a presente invenção refere-se a um dispositivo médico compreendendo um material compósito poroso, o dito material sendo obtenível através de um processo compreendendo as etapas de provisão de uma mistura líquida, compreendendo pelo menos um agente de reticulação inorgânico e/ou orgânico; e pelo menos um material matriz selecionado de polimeros ou misturas de polímero; e solidificação da dita mistura.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITIVOS MÉDICOS COMPREENDENDO UM MATERIAL COMPÓSITO RETICULADO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a dispositivos médicos, particu-larmente para propósitos terapêuticos e/ou de diagnóstico, compreendendomateriais compósitos reticulados porosos e métodos para sua produção.

Particularmente, a presente invenção refere-se a um dispositivo médicocompreendendo um material compósito poroso, o dito material sendo obte-nível através de um processo compreendendo as etapas de provisão de umamistura líquida compreendendo pelo menos um agente de reticulação inor-gânico e/ou orgânico; e pelo menos um material matriz selecionado de polí-meros ou misturas de polímero; e solidificação da dita mistura.

Antecedentes da Invenção

Materiais porosos desempenham um papel de bastante impor-tância em campos de aplicação diferentes em tecnologia de biomedicina pa-ra materiais implantáveis e como veículos de fármaco e similar.

O uso de compósitos permite uma combinação de materiais dife-rentes tendo propriedades físico-químicas diferentes, resultando em um ma-terial compósito tendo propriedades completamente novas ou pelo menosaperfeiçoadas. Deste modo, compósitos podem mostrar as mesmas estabili-dade, biocompatibilidade e/ou resistência ou superiores em peso geral me-nor quando comparados com materiais não-compósitos.

Convencionalmente, materiais compósitos porosos são tipica-mente preparados através de métodos de sinterização. Pós compreendendofibras, partículas precursoras dendríticas ou esfericamente formadas sãoprensados em moldes ou extrudados e então submetidos a um processo desinterização. Em tais materiais, a rigidez do material, o tamanho do poro e aárea de superfície dependem da densidade da embalagem (packaging den-sity), do tamanho, forma e da composição de partículas nos pós de fato usados.

Uma desvantagem desses métodos pode ser que o ajuste detamanhos de poro é dificilmente controlável, e as propriedades mecânicaspodem ser apenas insuficientemente adaptadas, especialmente em depen-dência do tamanho de poro, do grau de porosidade ou da área de superfície.

Particularmente, os parâmetros do processo de sinterização podem ter tam-bém uma influência sobre a resistência, tamanho de poro e área de superfí-cie dos materiais porosos. Tipicamente, os tamanhos de poro têm que serajustados mais tarde em etapas de processamento adicionais, por exemplo,através de deposição a partir da fase de gás, galvanização ou metalizaçãoquímica ^electroless plating") para diminuição do tamanho de poros grandesatravés da adição de material adicional a fim de melhorar uma distribuiçãode tamanho de poro homogênea. Esses métodos, no entanto, levam a umaredução da superfície disponível nesses materiais porosos. Outros métodossão baseados em um revestimento com pulverização de materiais porosospré-sinterizados com uma pasta fluida, subseqüentemente secagem e no-vãmente sinterização. Esses métodos levam a uma difusão de poro do mate-rial da pasta fluida em estruturada sinterizada porosa e a uma adesão insufi-ciente do material depositado na segunda etapa de processamento, particu-larmente causada por coeficientes térmicos diferentes de expansão e reticu-lação do material.

No Pedido de Patente Internacional WO 04/054625 um materialporoso já pré-sinterizado é revestido por material em nanopartícula em pó esubseqüentemente ressinterizado. No Pedido de Patente Internacional WO99/15292, estruturas compósitas contendo fibra porosas são obtidas a partirde uma dispersão de fibras com o uso de aglutinantes e subsequente gasei-ficação da mistura antes, durante ou após o processo de sinterização.

Uma desvantagem adicional dos métodos acima descritos équ os métodos de sinterização são tipicamente realizados em temperaturasaltas, deste modo causando problemas quando, por exemplo, usadospara revestimento de dispositivos médicos que não são suficientemente ter-micamente estáveis. Por exemplo, stents feitos de ligas de memória de for-mato ou válvulas cardíacas artificiais feitas de materiais poliméricos são bas-tante sensíveis a temperaturas extremas. É, então, também uma desvanta-gem específica desses métodos que o material seja processado em proces-sos de moldagem caros em uma estrutura estável bi- ou tridimensional, etipicamente apenas formas restritas são possíveis devido à fragilidade dosmateriais.

Ainda, o processamento dos materiais de acordo com métodosconvencionais freqüentemente requer várias etapas de processamento pós-tratamento, e o processo de sinterização é, em essência, restrito a compósi-tos inorgânicos devido às condições necessariamente usadas.

Sumário da Invenção

Pode haver uma necessidade contínua da provisão de revesti-mentos porosos em dispositivos médicos tendo propriedades aperfeiçoadas,particularmente de materiais que possam ser adaptados em suas proprieda-des físico-químicas, tal como biocompatibilidade, às necessidades específi-cas da sua aplicação individual. Ainda, pode haver uma necessidade contí-nua em adicionalmente funcionalizar revestimentos porosos em dispositivosmédicos ou o próprio material de construção do dispositivo, por exemplo,para dar propriedades de sinalização permitindo detecção de dispositivosrevestidos através de métodos de imagem.

Ainda, pode haver uma necessidade de dispositivos médicoscompreendendo materiais porosos funcionais e um processo para sua fabri-cação, que podem ser produzidos de uma maneira de custo eficiente.

Dentre os vários objetivos da invenção um objetivo exemplar éprover um dispositivo médico funcionalmente revestido, cujo revestimento é,por exemplo, baseado em partículas orgânicas e/ou inorgânicas em combi-nação com materiais matrizes adequados, que seja facilmente modificávelem suas propriedades.

Um objetivo adicional é prover, por exemplo, dispositivos médi-cos aperfeiçoados consistindo em parte de um material cujas propriedadespodem ser individualmente adaptadas para a aplicação específica do dispo-sitivo.

Um objetivo adicional da invenção é a provisão de, por exemplo,propriedades estruturais tipo rede, de preferência de auto-organização, ajus-táveis, no revestimento, permitindo, com base no mesmo material, produzirquaisquer revestimentos bi- ou tridimensionalmente estruturados possíveis,bem como prover uma estruturação boa, tal como o ajuste individual de po-rosidade, de preferência substancialmente sem deterioração da estabilidadequímica e/ou física do material.

Um objetivo adicional da invenção é, por exemplo, prover umdispositivo médico feito de um material que pode ser usado como um reves-timento bem como um bulk, tendo as propriedades desejadas.

Um objeto adicional da invenção é, por exemplo, prover um dis-positivo médico que pode ser totalmente ou parcialmente produzido a partirdo material compósito poroso funcional, tendo as propriedades desejadas.

Um objetivo adicional da invenção é, por exemplo, a provisão de um métodopara a produção de materiais compósitos reticulados porosos, que podemser produzidos a partir de materiais de partida baratos e em suas proprieda-des amplamente variáveis de uma maneira de custo eficiente e em apenasalgumas etapas de processo.

Um objeto adicional da invenção é, por exemplo, a provisão deum método para a fabricação dispositivos médicos ou revestimentos em taisdispositivos feitos de materiais compósitos porosos que podem permitir umajuste individual da biocompatibilidade, do coeficiente de expansão térmico,das propriedades elétrica, dielétrica, condutora ou semicondutora e magnéti-ca ou óptica e quaisquer de suas combinações.

Por exemplo, esses e outros objetivos da invenção podem seralcançados através de uma modalidade exemplar da presente invenção queprovê um dispositivo médico compreendendo um material compósito poroso,onde o dito material compósito compreende pelo menos um agente de reti-culação e pelo menos um material matriz, o material matriz compreendendopelo menos um polímero orgânico. O agente de reticulação pode ser embe-bido no material matriz.

Em uma modalidade exemplar da invenção, um dispositivo mé-dico conforme acima descrito é provido, onde o dito material compósito éobtenível através de um processo compreendendo as etapas de:a) provisão de uma mistura líquida compreendendo:

i) pelo menos um agente de reticulação; e

ii) pelo menos um material matriz compreendendo pelo menos umpolímero orgânico; e

b) solidificação da dita mistura.

Em uma modalidade exemplar adicional da invenção, um dispo-sitivo médico compreendendo um revestimento que inclui um material com-pósito poroso é provido, onde o dito material compósito compreende pelomenos um agente de reticulação e pelo menos um material matriz, o materialmatriz compreendendo pelo menos um polímero orgânico.

O dispositivo médico pode consistir em parte do material compó-sito, ele pode consistir substancialmente totalmente no material compósito, eele pode, por exemplo, compreender um revestimento feito do material com-pósito que pode cobrir pelo menos uma parte da superfície do dispositivo.

Em uma modalidade exemplar adicional da invenção, o materialcompósito poroso pode ter uma estrutura reticulada porosa, com tamanhosde poro variando de a partir de 1 nm a cerca de 400 micrometros ou, emuma outra modalidade exemplar, os tamanhos de poro variando de a partirde cerca de 500 nm a cerca de 1000 micrometros.

Em uma modalidade exemplar adicional da invenção, o dispositi-vo pode compreender agente de reticulação na forma de partículas, tal comopartículas nano- ou microcristalinas.

Em uma outra modalidade da invenção, o agente de reticulaçãoincluído no dispositivo pode estar em uma forma selecionada de pelo menosuma de tubos, fibras ou fios.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, os agentesde reticulação incluídos nos dispositivos conforme acima descrito podemestar na forma de partículas, tal como partículas nano ou microcristalinas,que podem compreender pelo menos duas frações de tamanho de partículado mesmo material ou material diferente, as frações diferindo em tamanhopor um fator de pelo menos 1,1 ou pelo menos 2. Também, o agente de reti-culação pode ter uma forma selecionada de tubos, fibras ou fios.Em modalidades exemplares adicionais da invenção, os agentesde reticulação incluídos nos dispositivos conforme acima descrito podemincluir materiais inorgânicos tal como metais, compostos de metal, óxidos demetal, compostos de metal semicondutor, espécies carbono tal como fibrade carbono, grafite, fuligem, negro-de-fumo, fulerenos ou nanotubos; ou osmateriais de reticulação podem incluir materiais orgânicos em partícula oufibras feitas de materiais orgânicos tal como polímeros, oligômeros ou pré-polímeros, por exemplo, um homopolímero ou copolímero sintético de umapoliolefina alifática ou aromática, tal como polietileno ou polipropileno; ou umbiopolímero.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, os agentesde reticulação incluídos em dispositivos conforme acima descrito podemcompreender pelo menos um material inorgânico em combinação com pelomenos um material orgânico, ou uma combinação de pelo menos um mate-rial em partícula com pelo menos um material tendo uma forma selecionadade tubos, fibras ou fios.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, os materi-ais matrizes incluídos nos dispositivos conforme acima descrito podem inclu-ir oligômeros, polímeros, copolímeros ou pré-polímeros, termorrígidos, ter-moplásticos, borrachas sintéticas, polímeros extrusáveis, polímeros de mol-dagem por injeção ou polímeros moldáveis tal como, por exemplo, resinasepóxi, resinas fenóxi, resinas alquídicas, polímeros epóxi, püli(met)acrilato,poliésteres insaturados, poliésteres saturados, poliolefinas, látices de borra-cha, poliamidas, policarbonatos, poliestireno, polifenol, polissilicone, poliace-tais, celulose ou derivados de celulose.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, os disposi-tivos conforme acima descrito sendo selecionados de implantes adequadospara inserção no corpo humano ou animal, por exemplo, dispositivos médi-cos ou implantes para propósitos terapêuticos ou de diagnóstico, seleciona-dos de pelo menos um de endopróteses vasculares, stents, stents coroná-rios, stents periféricos, implantes cirúrgicos, implantes ortopédicos, prótesede osso ortopédica, prótese de junta, substituintes de osso, substituintes devértebra na região toráxica ou lombar da coluna espinhal; corações artifici-ais, válvulas cardíacas artificiais, implantes subcutâneos, implantes intra-musculares, dispositivos de aplicação de fármaco implantáveis, cateteres,fios guia para cateteres ou suas partes, instrumentos cirúrgicos, agulhas ci-rúrgicas, pinos, clipes, grampos, apoio para cultivo de material vivo ou scaf-folds para engenharia de tecido.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, os disposi-tivos conforme acima descrito podem compreender agentes ativos, que po-dem ser controlavelmente liberáveis do dispositivo selecionado de agentesbiologicamente ativos, que podem incluir microorganismos, vetores virais,células ou tecido vivo, agentes terapeuticamente ativos que de preferênciapodem ser separados ou extraídos do material compósito na presença defluidos fisiológicos, ou agentes para propósito de diagnóstico, tal como ummarcador, um meio de contraste ou um material radiopaco que é detectávelpor ou produz um sinal detectável através de métodos de detecção físicos,químicos ou biológicos tal como raios X, ressonância magnética nuclear(RMN), métodos de tomografia por computador, cintigrafia, tomografia com-putadorizada de emissão de fóton único (SPECT), tomografia ultrassônica,de radiofreqüência (RF) ou coerência óptica (OCT).

Ainda, em modalidades exemplares da invenção, os agentes dereticulação incluídos nos dispositivos conforme descrito acima podem serselecionados de materiais capazes de formar uma estrutura do tipo redee/ou capazes de auto-orientação em uma estrutura tridimensional.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, um disposi-tivo médico conforme acima descrito é provido, o qual pode ser um stent, umstent de eluição de fármaco, um implante de aplicação de fármaco ou umimplante ortopédico de eluição de fármaco.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, o materialcompósito do dispositivo médico pode ser um agente de reticulação selecio-nado de pelo menos um de fuligem, fulerenos, fibras de carbono, sílica, dió-xido de titânio, partículas de metal, partículas de tântalo ou partículas de po-lietileno; e o material matriz pode ser selecionado de pelo menos uma deresinas epóxi ou resinas fenóxi. Tal dispositivo ou parte, particularmente seurevestimento, pode ser, por exemplo, obtido de uma mistura líquida compre-endendo pelo menos um solvente orgânico que foi solidificado através deremoção do solvente através de um tratamento com calor sem decomposi-ção do material matriz.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, o uso deum dispositivo médico conforme descrito acima como um apoio para a cultu-ra de células e/ou tecidos in vivo ou in vitro é provido, por exemplo, como umscaffold para engenharia de tecido, onde o dispositivo pode ser usado emum organismo vivo ou em um biorreator.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, o materialcompósito do dispositivo conforme acima descrito pode ser produzido atra-vés de um processo incluindo uma etapa de solidificação que pode incluirum tratamento térmico, secagem, secagem com congelamento, aplicação devácuo, por exemplo, evaporação do solvente, ou reticulação, onde a reticu-lação pode ser induzida quimicamente, termicamente ou através de radiação.

Em outra modalidade exemplar adicional da invenção, o materialcompósito do dispositivo conforme acima descrito pode ser produzido atra-vés de um processo onde solidificação pode incluir uma separação de fasena mistura líquida compreendendo o agente de reticulação e o material ma-triz em uma fase de sólidos e uma líquida, ou precipitação dos sólidos a par-tir da mistura líquida, por exemplo, antes ou através da remoção do solvente,e/ou através de reticulação do material matriz.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, a separa-ção de fase ou precipitação usada em processos para fabricação do materialcompósito do dispositivo conforme descrito acima pode ser induzida por umaumento da viscosidade da mistura líquida compreendendo o agente de reti-culação e o material matriz, que pode ser causado por, por exemplo, reticu-lação, cura, secagem, aumento rápido da temperatura, diminuição rápida datemperatura ou remoção rápida do solvente.

Em modalidades exemplares preferidas da invenção, o materialmatriz é substancialmente não-decomposto durante a fabricação do materialcompósito do dispositivo médico.

Em modalidades exemplares adicionais da invenção, a misturalíquida usada em processos para fabricação do material compósito do dispo-sitivo médico conforme acima descrito pode incluir pelo menos um reticulan-te, que pode ser adequadamente selecionado de modo que reticulação du-rante processamento da mistura líquida antes da etapa de solidificação nãoleve essencialmente a uma mudança da viscosidade no sistema e/ou a rea-ção de reticulação essencialmente apenas comece durante a solidificação.

De acordo com modalidades exemplares da presente invenção,foi verificado que dispositivos médicos aperfeiçoados podem ser obtidos deum material compósito compreendendo uma estrutura porosa, reticulada,produzida através de um processo que oferece alta flexibilidade para ajustarindividualmente as propriedades físico-químicas do material e que pode serfacilmente funcionalizada para várias aplicações no campo de terapia e di-agnóstico. Especificamente, foi verificado que o grau de porosidade bemcomo tamanhos de poro de um material compósito adequado para revesti-mento ou produção de dispositivos médicos podem ser seletivamente ajus-tados com os processos descritos aqui, por exemplo, selecionando adequa-damente a quantidade e tipo de agentes de reticulação, sua geometria e ta-manho de partícula bem como, por exemplo, adequadamente combinandotamanhos de partícula diferentes do agente de reticulação e do material ma-triz.

Particularmente, o ajuste da biocompatibilidade, do coeficientetérmico de expansão, das propriedades elétrica, dielétrica, condutoras ousemicondutoras e magnéticas ou ópticas e/ou físico-químicas adicionais po-de ser facilmente realizado de acordo com a presente invenção.

Ainda, foi verificado que, por exemplo, selecionando adequada-mente as condições de solidificação durante fabricação, uma estrutura boado material compósito reticulado com relação ao grau de porosidade, o ta-manho de poro e a morfologia pode ser seletivamente influenciada. Adicio-nalmente, foi verificado que combinando agentes de reticulação e um mate-rial matriz adequado, materiais compósitos podem ser produzidos, para usoespecificamente em dispositivos médicos, suas propriedades mecânica, elé-trica, térmica e óptica podem ser seletivamente ajustadas, por exemplo, peloteor de sólidos do agente de reticulação e/ou do material de matriz na mistu-ra líquida, o tipo de solvente ou mistura de solvente, a razão de agentes dereticulação para material matriz e/ou selecionando adequadamente os mate-riais de acordo com seu tamanho de partícula primário e sua estrutura e tipo.

Sem desejar ser limitado a nenhuma teoria específica, poderiaser mostrado que, por exemplo, selecionando adequadamente as condiçõesna mistura líquida e particularmente as condições quando da solidificação,as partículas de reticulação podem ser orientadas na forma de uma redesólida que pode essencialmente determinar a porosidade e propriedadesadicionais do material compósito resultante. Em modalidades exemplares dainvenção, os materiais e condições de processamento usados podem serselecionados de modo que os sólidos na mistura líquida formem uma estru-tura de rede de auto-organização, por exemplo, uma estrutura reticulada an-tes e/ou durante a etapa de solidificação. Em geral, é suposto que agentesde reticulação adequadamente selecionados, por exemplo, misturas de a-gentes de reticulação de tamanhos diferentes e/ou misturas de partículas deagente de reticulação com tubos, fibras ou fios podem ter uma tendênciaforte em auto-agregar na mistura líquida, e isto pode ser promovido mais,por exemplo, selecionando adequadamente o material matriz, o solvente, sealgum, bem como certos aditivos, resultando em materiais compósitos espe-cialmente adequados para dispositivos médicos, particularmente revestimen-tos em tais dispositivos.

Descrição das Figuras

A descrição detalhada que segue, dada a título de exemplo, masnão pretendida limitar a invenção apenas às modalidades específicas descri-tas, pode ser compreendida em conjunto com figuras acompanhantes, onde:

A Figura 1 mostra uma ampliação de 50.000x da camada de ma-terial compósito poroso do exemplo 1.

A Figura 2 mostra uma fotografia SEM em ampliação de 20.000xdo material do exemplo 2.

A Figura 3 mostra fotografias SEM em ampliações de 150x,1 .OOOx e 5.000x (Figuras 3a, b e c) do stent revestido com material compósi-to poroso do exemplo 3.

A Figura 4 mostra fotografias SEM em ampliações de 150x,1 .OOOx e 20.000x (Figuras 4a, b e c) do stent revestido com material compó-sito poroso do exemplo 4.

A Figura 5 mostra fotografias de microscopia de culturas de célu-la cultivadas nos scaffolds do Exemplo 5 em 120 minutos, 3 dias e 5 dias(Figuras 5a, b e c), respectivamente.

A Figura 6 mostra a ampliação de 100x do material de substitui-ção de osso do exemplo 6.

A Figura 7 mostra fotografias SEM (Figuras 7a em ampliação de 100x e 7bem ampliação de 20.000x) do material do exemplo 7.

A Figura 8 mostra fotografias do material do exemplo 8 em am-pliações diferentes.

Descrição Detalhada da Presente Invenção

De acordo com um aspecto exemplar da presente invenção, umdispositivo médico pode ser provido, o qual compreende um material com-pósito poroso reticulado obtenível através de um processo conforme aquidescrito. O material compósito pode compreender pelo menos um agente dereticulação e pelo menos um material matriz conforme aqui definido, onde oagente de reticulação pode ser embebido no material matriz. O dispositivopode consistir substancialmente completamente no material compósito. Emuma modalidade exemplar alternativa da invenção, o dispositivo pode con-sistir em parte do material compósito. Em uma modalidade exemplar adicio-nal, é provido um dispositivo médico, onde o dispositivo pode compreenderum revestimento feito do material compósito, e onde o revestimento podecobrir pelo menos uma parte da pelo menos uma superfície do dispositivo ouo revestimento pode cobrir pelo menos uma ou todas as superfícies do dis-positivo substancialmente completamente. Em modalidades exemplares,pelo menos, opcionalmente ambos, agente de reticulação e material matriz,pode ser um material sintético, isto é, um material que não é de origem natu-ral. Materiais matrizes extracelulares de origem biológica podem ser excluí-dos de qualquer um dos componentes de certas modalidades da presenteinvenção. O material compósito em modalidades exemplares da invençãopode ser um material substancialmente não-elástico, rígido.

Em modalidades exemplares da invenção, o dispositivo pode serselecionado de dispositivos médicos para propósitos terapêuticos e/ou dediagnóstico, incluindo implantes para inserção no corpo humano ou animal,tal como endopróteses vasculares, endopróteses intraluminais, stents, stentscoronários, stents periféricos, implantes cirúrgicos e/ou ortopédicos para usotemporário, incluindo parafusos cirúrgicos, placas, pinos e outros meios defixação, implantes cirúrgicos ou ortopédicos permanentes, tal como prótesesde osso e próteses de junta, por exemplo, juntas do quadril ou joelho artifici-ais, insertos de junta soquete, um substituto de osso ou um substituto verte-bral na região toráxica ou lombar da coluna espinhal; parafusos, placas, pi-nos, auxiliares de fixação ortopédicos implantáveis, próteses vertebrais eórgãos artificiais, corações e suas partes, incluindo válvulas cardíacas artifi-ciais, alojamentos de marcapasso, eletrodos; implantes subcutâneos e/ouintramuscularmente implantáveis, depósitos de ingrediente ativo, "micro-chips", cateteres, fios guia para cateteres ou suas partes, instrumentos cirúr-gicos, agulhas cirúrgicas, clipes, grampos e similar. Em algumas modalida-des exemplares preferidas da invenção, o dispositivo médico inclui stents,stents revestidos, stents de eluição de fármaco, implantes de aplicação defármaco, implantes ortopédicos de eluição de fármaco e similar. Também,quaisquer um dos dispositivos médicos acima podem incluir implantes com-preendendo agentes de sinalização, marcadores ou agentes terapeutica-mente ativos.

O dispositivo médico pode, se não completamente feito do mate-rial compósito da invenção, consistir em ou incluir quase quaisquer materi-ais, em particular todos os materiais dos quais tais implantes são tipicamenteproduzidos. Exemplos incluem carbono amorfo e/ou (parcialmente) cristalino,material de carbono sólido, carbono poroso, grafite, materiais compósitos decarbono, fibras de carbono, cerâmicas tal como zeólitos, silicatos, óxidos dealumínio, aluminossilicatos, carboneto de silício, nitreto de silício, carbonetosde metal, óxidos de metal, nitretos de metal, carbonitretos de metal, oxinitre-tos de metal, oxinitretos de metal e oxicarbonitretos de metal dos metais detransição, tal como titânio, zircônio, háfnio, vanádio, nióbio, tântalo, cromo,molibdênio, tungstênio, manganês, rênio, ferro, cobalto, níquel; metais e li-gas de metal, em particular os metais nobres tal como ouro, prata, rutênio,ródio, paládio, ósmio, irídio, platina; metais e ligas de metal de titânio, zircô-nio, háfnio, vanádio, nióbio, tântalo, cromo, molibdênio, tungstênio, manga-nês, rênio, ferro, cobalto, níquel, cobre; aço, em particular aço inoxidável,ligas de memória tal como nitinol, liga de níquel titânio, vidro, pedra, fibras devidro, minerais, substância de osso natural ou sintética, imitação de ossobaseada em carbonatos de metal alcalino-terroso tal como carbonato de cál-cio, carbonato de magnésio, carbonato de estrônico, minerais de apatita talcomo hidroxil apatita, materiais espumados tal como espumas de polímero,cerâmicas espumadas e similar, materiais sendo dissolvíveis sob condiçõesfisiológicas tal como magnésio, zinco ou ligas compreendendo magnésioe/ou zinco, bem como quaisquer combinações dos materiais acima mencio-nados e suas combinações com o material compósito poroso conforme aquidescrito.

Em uma modalidade exemplar da presente invenção, o dispositi-vo médico pode ser um stent feito de um material sendo dissolvível sob con-dições fisiológicas tal como magnésio, zinco ou uma liga compreendendomagnésio e/ou zinco. Este dispositivo pode ainda incluir um material compó-sito, por exemplo, um revestimento, que é radiopaco, ou que inclui um mar-cador, por exemplo, um metal ou partículas de metal tal como prata ou ouro.O revestimento pode ser rapidamente dissolvido ou retirado do dispositivo,por exemplo, um stent, após implante sob condições fisiológicas, permitindoque uma marcação transiente aconteça. O material compósito pode ser ain-da carregado com ingredientes terapeuticamente ativos.

Os processos para fabricação do material compósito dos disposi-tivos médicos descritos aqui levam à formação de uma estrutura porosa reti-culada do material compósito, que pode ter uma influência sobre certas pro-priedades macroscópicas do material compósito e o dispositivo incluindo talmaterial. Deste modo, muitas das propriedades do dispositivo médico dapresente invenção e do material compósito incluído neste dispositivo médicopodem ser melhor explicadas com referência aos métodos e materiais usa-dos para a fabricação dos dispositivos médicos descritos aqui.

Em um processo exemplar para fabricação do dispositivo médicoda presente invenção, uma mistura capaz de fluir pode ser preparada, com-preendendo pelo menos um agente de reticulação, pelo menos um materialmatriz selecionado de polímeros ou misturas de polímero, que pode ser sub-seqüentemente solidificado. Solidificação pode acontecer, por exemplo, a-través de cura, reticulação, endurecimento, substancialmente sem decompo-sição do material matriz, que pode essencialmente reter sua integridade es-trutural. A mistura pode incluir uma mistura líquida na forma de uma disper-são, suspensão, emulsão ou solução, opcionalmente compreendendo umsolvente ou mistura de solvente.

Em uma modalidade exemplar da invenção, a mistura pode sersubstancialmente livre de quaisquer solventes e pode utilizar um materialmatriz líquido, que pode ser um material em estado fundido, isto é, um fundi-do do material matriz.

A seguir, sempre que o termo "mistura líquida" ou "mistura capazde fluir" for usado, deve ser compreendido que esses termos são usadosintercomutavelmente e que eles podem compreender qualquer mistura ca-paz de fluir, ou contendo solvente ou não, e sem importar sua viscosidade,isto é, o termo também compreende fundidos, pastas fluidas ou materiaispastosos tendo alta viscosidade, incluindo pó fluível substancialmente secoou misturas de partícula.

A mistura líquida pode ser preparada de qualquer maneira con-vencional, por exemplo, dissolvendo ou dispersando componentes sólidosem pelo menos um solvente ou pelo menos um material matriz em qualquerordem adequada, misturando sólidos em estado seco, opcionalmente sub-seqüentemente adicionando pelo menos um solvente, fundindo um materialmatriz e dispersando o pelo menos um agente de reticulação nele, opcio-nalmente antes da adição de pelo menos um solvente, ou através da prepa-ração de uma pasta ou pasta fluida e subseqüentemente diluição dela compelo menos um solvente ou uma dispersão do outros componentes em sol-vente.

Agente de Reticulação

Na presente invenção, o termo "agente de reticulação" inclui ma-teriais que podem ser orientados em uma estrutura em rede ou tipo rede sobas condições descritas aqui para conversão da mistura líquida em materiaiscompósitos solidificados porosos. Em modalidades exemplares da invenção,agentes de reticulação podem incluir materiais que são capazes de auto-orientação ou promoção de auto-orientação em uma estrutura em rede outipo rede. Uma "rede" ou "estrutura do tipo rede" dentro do significado dapresente invenção pode ser qualquer disposição tridimensional regular e/ouirregular tendo espaço vazio, por exemplo, poros nela. A estrutura porosa domaterial reticulado pode, por exemplo, permitir ou promover crescimento pa-ra dentro de tecido biológico e/ou proliferação para dentro do material, e elapode ser, por exemplo, usada para armazenamento e liberação de agentesativos, marcadores de diagnóstico e similar.

O pelo menos um agente de reticulação pode ser selecionado demateriais orgânicos e/ou inorgânicos de qualquer forma ou tamanho ade-quado ou quaisquer misturas deles.

Por exemplo, o(s) agente(s) de reticulação pode(m) incluir mate-riais inorgânicos tal como metais zero-valentes, pós de metal, compostos demetal, ligas de metal, óxidos de metal, carbonetos de metal, nitretos de me-tal, oxinitretos de metal, carbonitretos de metal, oxinitretos de metal, oxinitre-tos de metal, oxicarbonitretos de metal, sais de metal orgânico e inorgânico,incluindo sais de metais alcalinos e/ou alcalino-terrosos e/ou metais de tran-sição, incluindo carbonatos, sulfatos, sulfetos de metal alcalino ou alcalino-terroso, compostos de metal semicondutor, incluindo aqueles de metais detransição e/ou metais do grupo principal do sistema periódico; nanopartícu-Ias de núcleo-casca de base em metal, vidro ou fibras de vidro, carbono oufibras de carbono, silício, óxidos de silício, zeólitos, óxidos de titânio, óxidosde zircônio, óxidos de alumínio, silicatos de alumínio, talco, grafite, fuligem,fuligem de chama, fuligem de forno, fuligem gasosa, negro-de-fumo, Iamp-black, minerais, filossilicatos ou quaisquer misturas deles.

Também, agentes de reticulação baseados em metal biodegra-dáveis selecionados de sais de metal ou compostos alcalinos e alcalino-terrosos podem ser usados, tal como compostos baseados em magnésio oubaseados em zinco ou similar ou nanoligas ou qualquer mistura deles. Osagentes de reticulação usados em certas modalidades exemplares da pre-sente invenção podem ser selecionados de sais, óxidos ou ligas de magné-sio, que podem ser usados em revestimentos ou corpos moldados biodegra-dáveis, incluindo na forma de um implante ou um revestimento em um im-plante, que podem ser capazes de degradação quando expostos a fluidoscorporais, e que podem resultar ainda em formação de íons de magnésio ehidroxil apatita.

Certos agentes de reticulação podem incluir, mas não estão limi-tados a, pós, de preferência nanopartículas nanoamorfas, de metais zero-valentes, óxidos de metal ou suas combinações, por exemplo, metais ecompostos de metal selecionados do grupo principal de metais na tabelaperiódica, metais de transição tal como cobre, ouro e prata, titânio, zircônio,háfnio, vanádio, nióbio, tântalo, cromo, molibdênio, tungstênio, manganês,rênio, ferro, cobalto, níquel, rutênio, ródio, paládio, ósmio, irídio ou platina,ou de metais terrosos raros. Os compostos baseados em metal que podemser usados incluem, por exemplo, compostos organometálicos, alcóxidos demetal, partículas de carbono, por exemplo, fuligem, lamp-black, fuligem dechama, fuligem de forno, fuligem gasosa, negro-de-fumo, grafite, fibras decarbono ou partículas de diamante e similar. Exemplos adicionais incluemfulerenos endoedrais contendo metal e/ou endometalofulerenos podem serselecionados, incluindo aqueles de metais terrosos-raros tal como cério, ne-odímio, samário, európio, galodínio, térbio, disprósio, hólmio, ferro, cobalto,níquel, manganês ou suas misturas, tal como misturas ou ligas de ferro-platina. Óxidos de metal superparamagnéticos ou ferromagnéticos magnéti-cos podem ser também usados, tal como óxidos de ferro e ferritas, por e-xemplo, ferrita de cobalto, níquel ou manganês. Para prover materiais tendopropriedades superparamagnéticas, ferromagnéticas magnéticas ou de sina-lização, metais ou ligas magnéticos podem ser usados, tal como ferritas, porexemplo, oxido de gama-ferro, magnetita ou ferritas de Co, Ni ou Mn. Exem-plos de tais materiais são descritos nas Publicações de Patente Internacio-nais W083/03920, W093/01738, W088/00060, W085/02772, W089/03675,W090/01295 e W090/01899 e Patentes U.S. NQs 4.452.773, 4.675.173 e4.770.1893. O pelo menos um agente de reticulação pode incluir qualquercombinação dos materiais listados acima e abaixo.

Adicionalmente, compostos e/ou nanopartículas semicondutorespodem ser usados como um agente de reticulação em modalidades exem-plares adicionais da presente invenção, incluindo semicondutores dos gru-pos II-IV, grupos Ill-V ou grupo IV do sistema periódico. Semicondutores dosgrupos II-VI adequados incluem, por exemplo, MgS, MgSe, MgTe, CaS, Ca-Se, CaTe, SrS, SrSe, SrTe, BaS, BaSe, BaTe, ZnS, ZnSe, ZnTe, CdS, Cd-Se, CdTe, HgS, HgSe, HgTe ou suas misturas. Exemplos de semiconduto-res dos grupos Ill-V incluem, por exemplo, GaAs, GaN, GaOP, GaSb, InGa-As, InP, InN, InSb, InAs, AIAs, AIP, AISb, Als ou suas misturas. Exemplos desemicondutores do grupo IV incluem germânio, chumbo e silício. Também,combinações de qualquer um dos semicondutores acima podem ser usadas.

Em certas modalidades exemplares da presente invenção, podeser preferível usar nanopartículas à base de metal complexo como os agen-tes de reticulação. Esses podem incluir, por exemplo, as chamadas configu-rações núcleo/casca, que são descritas por Peng e outros, Epitaxial Growthof Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles wit Photostabilityand Electronic Acessibility, Journal of the American Chemical Societv (1997,119:7019-7029).

Nanopartículas semicondutoras podem ser selecionadas daque-les materiais listados acima, e elas podem ter um núcleo com um diâmetrode cerca de 1 a 30 nm, ou de preferência cerca de 1 a 15 nm, sobre o qualnanopartículas semicondutoras adicionais podem ser cristalizadas para umaprofundidade de cerca de 1 a 50 monocamadas, ou de preferência cerca de1 a 15 monocamadas. Núcleos e cascas podem estar presentes em combi-nações dos materiais listados acima, incluindo núcleos de CdSe ou CdTe ecascas de CdS ou ZnS.

Em uma modalidade exemplar adicional da presente invenção,os agentes de reticulação podem ser selecionados com base em suas pro-priedades absorsivas para radiação em um comprimento de onda variandode algum ponto da radiação gama até radiação microonda, ou baseado emsua habilidade em emitir radiação, particularmente na região de comprimen-to de onda de cerca de 60 nm ou menos. Selecionando adequadamente osagentes de reticulação, materiais tendo propriedades ópticas não-linearespodem ser produzidos. Esses incluem, por exemplo, materiais que podembloquear radiação IR de comprimentos de onda específicos, que podem seradequados para propósitos de marcação ou para formar implantes de absor-ção de radiação terapêuticos. Os agentes de reticulação, seus tamanhos departícula e o diâmetro de seu núcleo e casca podem ser selecionados paraprover compostos de emissão de fóton, de modo que a emissão esteja nafaixa de cerca de 20 nm a 1000 nm. Alternativamente, uma mistura de com-postos adequados pode ser selecionada, a qual emite fótons de comprimen-tos de onda diferentes quando exposta à radiação. Em uma modalidade e-xemplar da presente invenção, compostos baseados em metal fluorescentepodem ser selecionados, os quais não requerem extinção.

Em modalidades exemplares da invenção, o pelo menos um a-gente de reticulação pode incluir espécies de carbono tal como espécies decarbono nanoamorfas, por exemplo, fulerenos, tal como C36, C60, C70,C76, C80, C86, C112, etc, ou quaisquer misturas delas; ainda, nanotubos deparede múltipla, dupla ou simples tal como MWNT, DWNT, SWNT, nanotu-bos orientados aleatórios, bem como as chamadas cebolas de fulereno oumetalo-fulerenos, ou simplesmente grafite, fuligem, negro-de-fumo e similar.

Adicionalmente, materiais para uso como agentes de reticulaçãono processo para preparação dos dispositivos médicos da presente invençãopodem incluir materiais orgânicos tal como polímeros, oligômeros ou pré-polímeros; verniz, algodão ou tecidos; e quaisquer combinações deles.

Em algumas modalidades exemplares da presente invenção oagente de reticulação pode compreender uma mistura de pelo menos ummaterial inorgânico e pelo menos um orgânico.

Ainda, os agentes de reticulação de todos os materiais mencio-nados aqui podem ser selecionados dentre partículas, isto é, substânciastendo um formato irregular essencialmente esférico ou tipo esférico ou fibras.Eles podem ser providos na forma de partículas nano- ou microcristalinas,pós ou nanofios. Os agentes de reticulação podem ter um tamanho de partí-cula médio de cerca de 1 nm a cerca de 1.000 micrometros, de preferênciacerca de 1 nm a 300 μηι ou com mais preferência de a partir de cerca de 1nm a 6 pm. Esses tamanhos de partícula tipicamente referem-se a todos osmateriais mencionados aqui que podem ser usados como agentes de reticu-lação.

Os agentes de reticulação podem compreender pelo menos du-as partículas do mesmo material ou material diferente, as suas partículastendo um tamanho diferindo em um fator de pelo menos 2, ou pelo menos 3ou 5, algumas vezes pelo menos 10. Sem desejar ser limitado a nenhumateoria específica, acredita-se que uma diferença em tamanho de partículapode promover mais auto-orientação dos agentes de reticulação sob forma-ção de uma estrutura em rede.

Em modalidades exemplares, os agentes de reticulação incluemuma combinação de partículas de carbono tal como fuligem, negro-de-fumoou lamp-black, com fulerenos ou misturas de fulereno. As partículas de car-bono podem ter um tamanho médio variando de a partir de cerca de 50 a200 nm, por exemplo, cerca de 90 a 120 nm. Em uma modalidade exemplaradicional, o pelo menos um agente de reticulação inclui uma combinação departículas de oxido de metal tal como sílica, alumina, oxido de titânio, oxidode zircônio ou zeólitos ou suas combinações, com fulerenos ou misturas defulerenos. As partículas de oxido de metal podem ter um tamanho médio dea partir de cerca de 5 a 150 nm, por exemplo, cerca de 10 a 100 nm. Emalgumas modalidades exemplares, o pelo menos um agente de reticulaçãopode incluir uma combinação de pelo menos um pó de metal com partículasde oxido de metal tal como sílica, alumina, óxido de titânio, oxido de zircônio,zeólitos ou suas combinações. As partículas de óxido de metal podem terum tamanho médio variando de a partir de cerca de 5 a 150 nm, por exem-pio, cerca de 10 a 100 nm e o pó de metal pode ter um tamanho de partículamédio na faixa de micrometro, por exemplo, de a partir de cerca de 0,5 a 10pm ou de a partir de cerca de 1 a 5 pm. Todos esses agentes de reticulaçãopodem ser combinados com, por exemplo, resinas epóxi como o materialmatriz, de preferência resinas fenóxi termicamente curáveis e/ou que podemser reticuladas.

Alternativamente, o pelo menos um agente de reticulação podetambém estar na forma de tubos, fibras, materiais fibrosos ou fios, particu-larmente nanofios, feitos de qualquer um dos materiais mencionados acima.

Exemplos adequados incluem fibras de carbono, nanotubos, fibras de vidro,nanofios de metal ou microfios de metal. Tais formas de agente de reticula-ção podem ter um comprimento médio de a partir de cerca de 5 nm a 1.000pm, por exemplo, de a partir de cerca de 5 nm a 300 pm, tal como de a partirde cerca de 5 nm a 10 pm ou de a partir de cerca de 2 a 20 pm e/ou um di-âmetro médio de a partir de cerca de 1 nm a 1 pm, por exemplo, de a partirde cerca de 1 nm a 500 nm, tal como de a partir de 5 nm a 300 nm ou de apartir de cerca de 10 a 200 nm.

Os tamanhos de partícula podem ser providos como uma médiaou tamanho de partícula médio, que pode ser determinado através de méto-dos a laser tal como o método TOT (Tempo-de-Transição), que pode serdeterminado, por exemplo, em um CIS Particle Analyzer of Ankersmid. Mé-todos adequados adicionais para determinação de tamanho de partícula in-cluem difração em pó ou TEM (Microscopia-Eletrônica-de-Transição).

Em algumas modalidades exemplares misturas livres de solven-te podem ser usadas, onde o material matriz pode, por exemplo, ser um pré-polímero líquido ou um fundido, isto é, um material matriz fundido, que podeser subseqüentemente solidificado, por exemplo, através de reticulação oucura.Em algumas modalidades exemplares, o agente de reticulação eo material matriz não compreendem fibras ou materiais fibrosos, e o compó-sito resultante usado no dispositivo médico é substancialmente livre de fi-bras.

Em modalidades exemplares adicionais, pode ser vantajoso mo-dificar os agentes de reticulação, por exemplo, melhorar sua dispersibilidadeou capacidade umectante em solventes ou no material matriz, a fim de gerarpropriedades funcionais adicionais ou aumentar a compatibilidade. Técnicaspara modificar as partículas ou fibras, se necessário, são bem conhecidasdaqueles versados na técnica e podem ser empregadas dependendo dasnecessidades da composição individual e dos materiais usados. Por exem-plo, compostos silano tal como organossilanos podem ser usados para modi-ficação dos agentes de reticulação. Organossilanos e outros agentes de mo-dificação adequados são, por exemplo, aqueles descritos no Pedido de Pa-tente Internacional PCT/EP2006/050622 e Pedido de Patente U.S. Ne deSérie 11/346.983 e esses podem ser empregados também nas modalidadesna presente invenção, bem como aquelas substâncias definidas lá e aquicomo reticulantes.

Em modalidades exemplares da presente invenção, os agentesde reticulação podem ser modificados com pelo menos um de alcóxidos,alcóxidos de metal, partículas coloidais, particularmente óxidos de metal esimilar. Os alcóxidos de metal podem ter a fórmula geral M(OR)x onde M équalquer metal de um alcóxido de metal que pode, por exemplo, hidrolisare/ou polimerizar na presença de água. R é um radical alquila compreenden-do entre 1 e cerca de 30 átomos de carbono, que pode ser reto, em cadeiaou ramificado, e χ pode ter um valor equivalente à valência do íon de metal.Alcóxidos de metal tal como Si(OR)4, Ti(OR4), AI(OR4), Zr(OR)3 e Sn(OR)4podem ser também usados. Especificamente, R pode ser o radical metila,etila, propila ou butila. Exemplos adicionais de alcóxidos de metal adequa-dos podem incluir Ti(isopropóxi)4, AI(isopropóxi)3, Al(sec-butóxi)3, Zr(n-butóxi)4 e Zr(n-propóxi)4.

Agentes de modificação adequados adicionais podem ser sele-cionados de pelo menos um de alcóxidos de silício tal como tetraalcoxissila-nos, onde o alcóxi pode ser de cadeia ramificada ou reta e pode conter 1 a25 átomos de carbono, por exemplo, tetrametoxissilano (TMOS), tetraetoxis-silano (TEOS) ou tetran-propoxissilano, bem como suas formas oligoméri-cas. Também adequados são alquilalcoxissilanos, onde alcóxi é definidocomo acima e alquila pode ser uma alquila de cadeia ramificada ou reta,substituída ou não-substituída, tendo cerca de 1 a 25 átomos de carbono,por exemplo, metiltrimetoxissilano (MTMOS), metiltrietoxissilano, etiltrietoxis-silano, etiltrimetoxissilano, metiltripropoxissilano, metiltributoxissilano, propil-trimetoxissilano, propiltrietoxissilano, isobutiltrietoxissilano, isobutiltrimetoxis-silano, octiltrietoxissilano, octiltrimetoxissilano, que está comercialmente dis-ponível da Degussa AG, Alemanha, metacriloxideciltrimetoxissilano(MDTMS); ariltrialcoxissilanos tal como feniltrimetoxissilano (PTMOS), fenil-trietoxissilano, que está comercialmente disponível da Degussa AG, Alema-nha; feniltripropoxissilano e feniltributoxissilano, fenil-tri-(3-glicidilóxi)-silano-óxido (TGPSO), 3-aminopropiltrimetoxissilano, 3-aminopropil-trietoxissilano,2-aminoetil-3-aminopropiltrimetoxissilano, propiltrimetoxissilano triaminofun-cional (Dynasylan® TRIAMO, disponível da Degussa AG, Alemanha), N-(n-butil)-3-aminopropiltrimetoxissilano, 3-aminopropilmetil-dietoxissilano, 3-glici-dil-oxipropiltrimetoxissilano, 3-glicidiloxipropiletoxissilano, viniltrimetoxissila-no, viniltrietoxissilano, 3-mercaptopropiltrimetoxissilano, Bisfenol-A-glicidilsi-lanos; (met)acrilsilanos, fenilsilanos, silanos oligoméricos ou poliméricos,epoxissilanos, fluoralquilsilanos tal como fluoralquiltrimetoxissilanos, fluoral-quiltrietoxissilanos com um resíduo fluoralquila parcialmente ou completa-mente fluorado, de cadeia reta ou ramificado de cerca de 1 a 20 átomos decarbono, por exemplo, tridecafluor-1,1,2,2-tetraidrooctiltrietoxissilano, ou flu-oralquilsiloxanas reativas modificadas que podem estar disponíveis da De-gussa AG sob as marcas registradas Dynasylan® F8800 e F8815; e quais-quer misturas deles. Ainda, 6-amino-1-hexano, 2-(2-aminoetóxi)etano, ciclo-exil-amina, colesteariléster do ácido butírico (PCBCR), 1-(3-metoxicarbonil)-propil)-1 -feniléster ou suas combinações podem ser também usadas.

Deve ser notado que, tipicamente, os agentes de modificação esilanos acima podem ser opcionalmente também usados como reticulantes,por exemplo, em uma etapa de solidificação para cura/endurecimento damistura líquida.

Em uma modalidade exemplar adicional, o pelo menos um agen-te de reticulação inclui partículas ou fibras selecionadas de polímeros, oli-gômeros ou materiais orgânicos pré-poliméricos. Essas partículas ou fibraspodem ser preparadas através de técnicas de polimerização convencionaisproduzindo partículas separadas, por exemplo, polimerizações em meioslíquidos em emulsões, dispersões, suspensões ou soluções. Ainda, essaspartículas ou fibras podem ser também produzidas através de extrusão, fia-ção, peletização, moagem ou trituração de materiais poliméricos. Quando oagente de reticulação é selecionado de partículas ou fibras de polímero, oli-gômeros, pré-polímeros, termoplásticos ou elastômeros, esses materiaispodem ser selecionados de homopolímeros ou copolímeros conforme defini-do aqui abaixo para uso como materiais matrizes. Esses polímeros podemser usados como o material matriz, se não em forma de partícula ou fibra, oucomo um agente de reticulação se usado em forma de partícula ou fibra. A-gentes de reticulação poliméricos podem ser selecionados dentre aquelesque podem decompor em temperaturas elevadas e podem então agir comoformadores de poro nos materiais compósito. Exemplos incluem poliolefinastal como partículas ou fibras de polietileno ou polipropileno.

Em uma modalidade exemplar, o agente de reticulação podeincluir polímeros eletricamente condutores, tal como definido abaixo comomateriais matrizes eletricamente condutores.

Em modalidades exemplares adicionais da presente invenção, opelo menos um agente de reticulação pode, por exemplo, incluir partículasnão-poliméricas encapsuladas por polímero onde as partículas não-polimé-ricas podem ser selecionadas dos materiais mencionados acima. Técnicas ereações de polimerização para encapsulação das partículas de agente dereticulação não-poliméricas incluem qualquer reação de polimerização ade-quada convencionalmente usada, por exemplo, uma polimerização de radi-cal ou não-radical, polimerização enzimática ou não-enzimática, por exem-pio, uma reação de policondensação. A encapsulação de partículas de agen-te de reticulação pode - dependendo dos componentes individuais usados -levar a partículas de agente de reticulação encapsuladas covalentemente ounão-covalentemente. Para combinação com o material matriz, os agentes dereticulação encapsulados podem estar na forma de esferas de polímero, par-ticularmente esferas de tamanho nano ou micro, oü na forma de partículasou cápsulas dispersas, suspensas ou emulgadas, respectivamente. Para afabricação de partículas encapsuladas por polímero qualquer método con-vencional pode ser utilizado na presente invenção. Métodos de encapsula-ção adequados e os materiais e condições usados então são descritos, porexemplo, nos Pedidos de Patente Internacionais PCT/EP2006/060783 ePCT/EP2006/050373 e Pedidos de Patente U.S. Nes de Série 11/385.145 e11/339.161 e esses métodos, materiais e procedimentos podem ser tambémusados nas modalidades da presente invenção.

Métodos de encapsulação adequados são descritos, por exem-plo, no Pedido de Patente Australiano Ns AU 9169501, Publicações de Pa-tente Européias NQs EP 1205492, EP 1401878, EP 1352915 e EP 1240215,Patente U.S. Ne 6380281, Publicação de Patente U.S. N9 2004192838, Pu-blicação de Patente Canadense N0CA 1336218, Publicação de Patente Chi-nesa N0CN 1262692T, Publicação de Patente Britânica N2 GB 949722 e Pu-blicação de Patente Alemã Ne DE 10037656; e nos documentos adicionaiscitados neste contexto, por exemplo, Pedidos de Patente InternacionaisPCT/EP2006/060783 e PCT/EP2006/050373 conforme acima mencionado.

Os agentes de reticulação encapsulados podem ser produzidosem um tamanho de cerca de 1 nm a 500 nm ou na forma de micropartículastendo um tamanho médio variando de a partir de cerca de 5 nm a 5 μιτι. A-gentes de reticulação podem ser encapsulados mais em mini- ou microemul-sões de polímeros adequados. O termo "mino- ou microemulsão" pode sercompreendido como se referindo a dispersões compreendendo uma faseaquosa, uma fase de óleo ou hidrofóbica e uma ou mais substâncias tensoa-tivas. Tais emulsões podem compreender óleos adequados, água, um ouvários tensoativos, opcionalmente um ou vários co-tensoativos e/ou uma ouvárias substâncias hidrofóbicas. Miniemulsões podem compreender emul-sões aquosas de monômeros, oligômeros ou outros reagentes pré-poliméricos estabilizados por tensoativos, que podem ser facilmente polime-rizados, e onde o tamanho de partícula das gotículas emulgadas pode estarentre cerca de 10 nm e 500 nm ou maior.

Miniemulsões de agentes de reticulação encapsulados podemser também feitas a partir de meios não-aquosos, por exemplo, formamida,glicol ou solventes não-polares. Reagentes pré-poliméricos podem compre-ender termorrígidos, termoplásticos, plásticos, borrachas sintéticas, políme-ros extrusáveis, polímeros de moldagem por injeção, polímeros moldáveis esimilar, ou suas misturas, incluindo reagentes pré-poliméricos dos quais po-li(met)acrílicos podem ser usados.

Exemplos de polímeros adequados para encapsulação dos a -gentes de reticulação podem incluir, mas não estão limitados a, homopolí-meros ou copolímeros de poliolefinas alifáticas ou aromáticas tal como polie-tileno, polipropileno, polibuteno, poliisobuteno, polipenteno; polibutadieno;polivinilas tal como cloreto de polivinila ou álcool de polivinila, ácido po-li(met)acrílico, polimetilmetacrilato (PMMA), poliacrilociano acrilato; poliacri-lonitrila, poliamida, poliéster, poliuretano, poliestireno, politetrafluoretileno;particularmente preferidos podem ser biopolímeros tal como colágeno, al-bumina, gelatina, ácido hialurônico, amido, celulose tal como metilcelulose,hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de carboximetilcelu-lose; caseína, dextranos, polissacarídeos, fibrinogênio, poli(D,L-lactídeos),poli(D,L-lactídeo coglicolídeos), poliglicolídeos, poliidroxibutilatos, polialquil-carbonatos, poliortoésteres, poliésteres, ácido poliidroxivalérico, polidioxano-nas, polietileno tereftalatos, ácido polimaleato, ácido politartrônico, poliani-dridos, polifosfazenos, ácidos poliamino; acetato de polietileno vinila; silico-nes; poli(éster uretanos), poli(éter uretanos), poli(éster uréias), poliéteres talcomo óxido de polietileno, oxido de polipropileno, pluronics, politetrametilenoglicol; polivinilpirrolidona, poli(vinil acetato ftalato), goma-laca e combinaçõesdesses homopolímeros ou copolímeros, com a exceção de ciclodextrina eseus derivados ou sistemas veículos similares.Outros materiais de encapsulação que podem ser usados inclu-em poli(met)acrilato, poliéster insaturado, poliéster saturado, poliolefinas talcomo polietileno, polipropileno, polibutileno, resinas alquídicas, epoxipolíme-ros, resinas epóxi, poliamida, poliimida, polieterimida, poliamidaimida, polies-terimida, poliesteramidaimida, poliuretano, policarbonato, poliestireno, polife-nol, poliviniléster, polissilicone, poliacetal, acetato celulósico, cloreto de poli-vinila, acetato de polivinila, álcool de polivinila, polissulfona, polifenilsulfona,polietersulfona, policetona, polietercetona, polibenzimidazol, polibenzoxazol,polibenzotiazol, polifluorcarbonos, polifeniléter, poliarilato, polímero de ciana-toéster ou misturas ou copolímeros de qualquer um dos acima.

Em certas modalidades exemplares da presente invenção, ospolímeros usados para encapsular os agentes de reticulação podem com-preender poli(met)acrilatos baseados em mono(met)acrilato, di(met)acrilato,tri(met)acrilato, tetraacrilato e pentaacrilato. Exemplos de mono(met)acrilatosadequados são acrilato de hidroxietila, metacrilato de hidroxietila, metacrilatode hidroxipropila, acrilato de hidroxipropila, acrilato de 3-cloro-2-hidroxipro-pila, metacrilato de 3-cloro-2-hídroxipropila, acrilato de 2,2-dimetilidroxipro-pila, acrilato de 5-hidroxipentila, monoacrilato de dietileno glicol, mononacri-Iato de trimetilolpropano, monoacrilato de pentaeritritol, acrilato de 2,2-dimetil-3-hidroxipropila, metacrilato de 5-hidroxipentila, monometacrilato dedietileno glicol, monometacrilato de trimetilolpropano, monometacrilato depentaeritritol, N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)acrilamida hidróxi-metilada, N-metil-olacrilamida, N-metilolmetacrilamida, N-etil-N-metilolmetacrilamida, N-etil-N-metilolacrilamida, Ν,Ν-dimetilol-acrilamida, N-etanolacrilamida, N-propanol-acrilamida, N-metilolacrilamida, acrilato de glicidila e metacrilato de glicidila,acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila, acrilato de butila, acri-lato de amila, acrilato de etilexila, acrilato de octila, acrilato de t-octila, acrila-to de 2-metoxietila, acrilato de 2-butoxietila, acrilato de 2-fenoxietila, acrilatode cloroetila, acrilato de cianoetila, acrilato de dimetilaminoetila, acrilato debenzila, acrilato de metoxibenzila, acrilato de furfurila, acrilato de tetraidrofur-furila e acrilato de fenila; di(met)acrilatos podem ser selecionados de 2,2-bis(4-metacriloxifenil)propano, 1,2-butanodiol-diacrilato, 1,4-butanodiol-di-acrilato, 1,4-butanodiol-dimetacrilato, 1,4-dicloexanodiol-dimetacrilato, 1,10-decanodiol-dimetacrilato, dietileno-glicol-diacrilato, dipropilenoglicol-diacrila-to, dimetilpropanodiol-dimetacrilato, trietilenoglicol-dimetacrilato, tetraetileno-glicol-dimetacrilato, 1,6-hexanodiol-diacrilato, neopentilglicol-diacrilato, poli-etilenoglicol-dimetacrilato, tripropilenoglicol-diacrilato, 2,2-bis[4-(2-acriloxietó-xi)fenil]propano, 2,2-bis[4-(2-hidróxi-3-metacriloxipropóxi)fenil]propano, bis(2-metacriloxietil)N,N-1,9-nonileno-biscarbamato, 1,4-cicloexanodimetanol-di-metacrilato e oligômeros de uretano diacrílicos; tri(met)acrilatos podem serselecionados de tris(2-hidroxietil)isocianurato-trimetacrilato, tris(2-hidroxi-etil)isocianurato-triacrilato, trimetilolpropano-trimetacrilato, trimetilolpropano-triacrilato ou pentaeritritol-triacrilato; tetra(met)acrilatos podem ser selecio-nados de pentaeritritol-tetraacrilato, di-trimetilolpropano-tetraacrilato ou pen-taeritritol-tetraacrilato etoxilado; penta(met)acrilatos adequados podem serselecionados de dipentaeritritol-pentaacrilato ou ésteres de pentaacrilato;bem como misturas, copolímeros ou combinações de qualquer um dos aci-ma. Biopolímeros ou acrílicos podem ser de preferência usados para encap-sular os agentes de reticulação em certas modalidades exemplares da in-venção, por exemplo, para aplicações biológicas ou médicas.

Reagentes de polímero de encapsulação podem compreendermonômeros, oligômeros ou elastômeros polimerizáveis, tal como polibutadi-enos, poliisobutileno, poliisopreno, poli(estireno-butadieno-estireno), poliure-tanos, policloropreno, materiais de borracha natural, gomas tal como gomaarábica, goma de alfarroba, goma caraya, ou silicone, e misturas, copolíme-ros ou quaisquer combinações deles. Os agentes de reticulação podem serencapsulados em polímeros elastoméricos sozinhos, ou em misturas de po-límeros termoplásticos e elastoméricos, ou em uma seqüência alternada decascas ou camadas termoplásticas e elastoméricas.

A reação de polimerização para encapsulação dos agentes dereticulação pode incluir qualquer reação de polimerização convencional ade-quada, por exemplo, uma polimerização de radical ou não-radical, polimeri-zação enzimática ou não-enzimática, incluindo reações de policondensação.As emulsões, dispersões ou suspensões usadas podem estar na forma desistemas aquosos, não-aquosos, polares ou homopolares. Através da adiçãode tensoativos adequados, a quantidade e o tamanho das gotículas emulga-das ou dispersas podem ser ajustados conforme necessário.

Os tensoativos podem ser tensoativos aniônicos, catiônicos,zwitteriônicos ou não-iônicos ou quaisquer combinações deles. Tensoativosaniônicos preferidos podem incluir, mas não estão limitados a, sabões, al-quilbenzolsulfonatos, alcanossulfonatos, olefinsulfonatos, alquiletersulfona-tos, glicerinoetersulfonatos, α-metilestersulfonatos, ácidos graxos sulfona-dos, alquilsulfatos, éter sulfatos de álcool graxo, éter sulfatos de glicerina,éter sulfatos de ácido graxo, éter sulfatos mistos de hidroxila, monoglicerí-deo(éter)sulfatos, amida(éter)sulfatos de ácido graxo, mono- e di-alquilsul-fossuccinatos, mono- e dialquilsulfossuccinamatos, sulfotriglicerídeos, sa-bões amido, ácido éter carboxílico e seus sais, isotionatos de ácido graxo,sarcosinatos de ácido graxo, tauridas de ácido graxo, ácido N-acilamido talcomo acillactilatos, aciltartaratos, acilglutamatos e acilaspartatos, sulfatos dealquiloligoglucosídeo, condensados de ácido graxo de proteína, incluindoprodutos derivados de planta baseados em trigo; e alquil(éter)fosfatos.

Tensoativos catiônicos adequados para reações de encapsula-ção em certas modalidades da presente invenção podem compreendercompostos de amônio quaternário tal como cloreto de dimetildiestearilamô-nio, Stepantex® VL90 (Stepan), esterquats, particularmente sais de trialcano-laminoéster de ácido graxo quaternizado, sais de aminas primárias de ca-deia longa, compostos de amônio quaternário tal como cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (CTMA-CI), Dehyquart® A (cloreto de cetrimônio, Cognis) ouDehyquart® LDB50 (cloreto de laurildimetilbenzilamônio, Cognis).

Outros tensoativos preferidos podem incluir lecitina, poloxâme-ros, isto é, copolímeros em bloco de oxido de etileno e oxido de propileno,incluindo aqueles disponíveis da BASF Co. sob a marca registrada pluronic®,incluindo pluronic® F68NF, tensoativos baseados em etoxilato de álcool dasérie TWEEN® disponível da Sigma Aldrich ou Krackeler Scientific Inc. e si-milar.

O agente de reticulação pode ser adicionado antes ou durante oinício da reação de polimerização e pode ser provido na forma de uma dis-persão, emulsão, suspensão ou solução sólida, ou como solução dos agen-tes de reticulação em um solvente ou mistura de solvente adequado, ouquaisquer misturas deles. O processo de encapsulação pode compreender areação de polimerização, opcionalmente com o uso de iniciadores, iniciado-res ou catalisadores, onde uma encapsulação in situ dos agentes de reticu-lação em cápsulas de polímero, esferóides ou gotículas pode acontecer. Oteor de sólidos dos agentes de reticulação em tais misturas de encapsulaçãopode ser selecionado de modo que o teor de sólidos nas cápsulas, esferói-des ou gotículas de polímero esteja entre cerca de 10% em peso e cerca de80% em peso de agente ativo dentro das partículas de polímero.

Opcionalmente, os agentes de reticulação podem ser tambémadicionados após o término da reação de polimerização, ou em forma sólidaou ,em forma líquida. Os agentes de reticulação podem ser selecionados da-queles compostos que são capazes de se ligar aos esferóides ou gotículasde polímero, ou covalentemente ou não-covalentemente. O tamanho de go-tícula dos polímeros e o teor de sólidos dos agentes de reticulação podemser selecionados de modo que o teor de sólido das partículas do agente dereticulação varie de a partir de cerca de 5% em peso a cerca de 90% empeso com relação ao peso total da mistura de polimerização.

Em uma modalidade exemplar da presente invenção, a encapsu-lação dos agentes de reticulação durante a polimerização pode ser repetidapelo menos uma vez através da adição de monômeros, oligômeros ou agen-tes pré-poliméricos adicionais após o término de uma primeira etapa de po-limerização/encapsulação. Ao realizar pelo menos uma etapa de polimeriza-ção repetida desta maneira, cápsulas de polímero revestidas multicamadaspodem ser produzidas. Também, agentes de reticulação ligados a esferóidesou gotículas de polímero podem ser encapsulados subseqüentemente adi-cionando monômeros, oligômeros ou reagentes pré-poliméricos para revestiros agentes de reticulação com uma cápsula de polímero. Repetição de taisprocessos pode produzir cápsulas de polímero multicamadas compreenden-do o agente de reticulação.Qualquer uma das etapas de encapsulação descritas acima po-de ser combinada uma com a outra. Em uma modalidade exemplar preferidada presente invenção, agentes de reticulação encapsulados em polímeropodem ser revestidos mais com agentes de modificação de liberação.

Em modalidades exemplares adicionais da presente invenção,os agentes de reticulação ou agentes de reticulação encapsulados em polí-mero podem ser encapsulados mais em vesículas, Iipossomas ou micelas ousobre revestimentos. Tensoativos adequados para este propósito podemincluir os tensoativos tipicamente usados em reações de encapsulação con-forme descrito acima. Tensoativos adicionais incluem compostos tendo gru-pos hidrofóbicos que podem incluir resíduos de hidrocarbono ou resíduos desilício, por exemplo, cadeias de polissiloxana, monômeros, oligômeros e po-límeros baseados em hidrocarbono, ou lipídeos ou fosfolipídeos, ou quais-quer combinações deles, particularmente gliceriléster tal como fosfatidileta-nolamina, fosfatidilcolina, poliglicolídeo, polilactídeo, polimetacrilato, polivinil-butiléter, poliestireno, policiclopentadienilmetilnorborneno, polipropileno, po-lietileno, poliisobutileno, polissiloxana ou qualquer outro tipo de tensoativo.

Ainda, dependendo da casca polimérica, tensoativos para en-capsulação dos agentes de reticulação encapsulados por polímero em vesí-culas, revestimentos e similar podem ser selecionados de tensoativos hidro-fílicos ou tensoativos tendo resíduos hidrofílicos ou polímeros hidrofílicos talcomo ácido poliestirenossulfônico, halogenida de poli-N-alquilvinilpiridínio,ácido poli(met)acrílico, poliaminoácidos, poli-N-vinilpirrolidona, poliidroxietil-metacrilato, poliviniléter, polietilenoglicol, oxido de polipropileno, polissacarí-deos tal como agarose, dextrano, amido, celulose, amilase, amilopectina oupolietilenoglicol ou polietilenoimina de um peso molecular adequado. Tam-bém, misturas de materiais de polímero hidrofóbico ou hidrofílico ou compos-tos de polímero de lipídeo podem ser usadas para encapsulação dos agen-tes de reticulação encapsulados por polímero em vesículas ou para revesti-mento adicional do polímero encapsulando os agentes de reticulação.

Adicionalmente, os agentes de reticulação encapsulados podemser quimicamente modificados através da funcionalização com grupos Iigan-tes ou revestimentos adequados. Por exemplo, eles podem ser funcionaliza-dos com compostos organossilano ou organossilano-funcionais. Tais com-postos para modificação dos agentes de reticulação encapsulados por polí-mero são descritos mais acima.

A incorporação de partículas encapsuladas por polímero aos ma-teriais descritos aqui pode ser considerada - sem desejar ser ligado a ne-nhuma teoria particular - como uma forma específica de um agente de reti-culação. O tamanho de partícula e a distribuição de tamanho de partículadas partículas de agente de reticulação encapsuladas em polímero em formadispersa ou suspensa tipicamente correspondem ao tamanho de partículas eà distribuição de tamanho de partícula das partículas de partículas encapsu-ladas com polímero acabadas. As partículas encapsuladas por polímero po-dem ser caracterizadas na fase líquida, por exemplo, através de métodos deespalhamento de luz dinâmico com relação ao seu tamanho de partícula emonodispersidade.

Ainda, as partículas usadas como os agentes de reticulação noprocesso da presente invenção podem ser encapsuladas em polímeros bio-compatíveis, de preferência biodegradáveis. Por exemplo, os polímeros bio-compatíveis mencionados aqui como materiais matrizes possíveis podemser usados. Esses materiais podem ser também diretamente usados comoagentes de reticulação, conforme acima discutido.

Em algumas modalidades exemplares, polímeros sensíveis a pHpodem ser usados para encapsulação de partículas de agente de reticulaçãoou como a própria partícula de agente de reticulação. Por exemplo, os polí-meros sensíveis a pH mencionados aqui como materiais matrizes possíveispodem ser usados. Ainda, polissacarídeos tal como acetato-ftalato de celu-lose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilcelu-lose, acetato-trimelitato de celulose e quitosana podem ser usados.

Polímeros sensíveis à temperatura ou polímeros tendo uma ca-racterística termogel podem ser também usados para encapsulação das par-tículas de agente de reticulação ou como a própria partícula de agente dereticulação. Exemplos são mencionados abaixo no contexto de materiaismatrizes.

O pelo menos um agente de reticulação, por exemplo, as partí-culas encapsuladas por polímero ou partículas de polímero usadas como oagente de reticulação, pode ser combinado com um material matriz em umsolvente adequado antes de ser subseqüentemente convertido em um mate-rial compósito reticulado poroso da presente invenção.

Material matriz

De acordo com modalidades exemplares da presente invenção,o pelo menos um agente de reticulação é combinado com materiais matri-zes, por exemplo embebido no material matriz, para formar o material com-pósito incluídos nos dispositivos médicos. O material compósito pode serproduzido na presença ou ausência de um solvente ou mistura de solventeadequada, onde os materiais matrizes podem ser combinados com os agen-tes de reticulação selecionados ou suas misturas para formar o materialcompósito reticulado poroso.

O material matriz pode incluir polímeros, oligômeros, monômerosou formas pré-polimerizadas, opcionalmente de origem sintética, e os polí-meros podem ser iguais aos materiais poliméricos mencionados acima comoadequados para agentes de reticulação ou nos documentos de referênciapara encapsulação dos agentes de reticulação, bem como substâncias quepodem ser sintetizadas para materiais pré-poliméricos, parcialmente polime-rizados ou poliméricos ou que já estejam presentes como tais materiais, par-ticularmente também compósitos de polímero. Compósitos de polímero po-dem já estar presentes como nanocompósitos ou podem conter partículasnanoamorfas em forma homogeneamente dispersa, bem como substânciasque podem ser solidificadas a partir de suspensões, dispersões ou emulsõese que são adequadas para formação de um material compósito com os a-gentes de reticulação selecionados. Os polímeros usados podem incluir ter-morrígidos, termoplásticos, borrachas sintéticas, polímeros extrusáveis, po-límeros de moldagem por injeção, polímeros moldáveis e similar ou suasmisturas.

Ainda, aditivos podem ser adicionados que melhorem a compati-bilidade dos componentes usados na produção do material compósito, porexemplo, agentes de acoplamento tal como silano, tensoativos ou cargas,isto é, cargas orgânicas ou inorgânicas.

Em uma modalidade exemplar, o polímero para uso como o ma-terial matriz pode incluir homopolímeros, copolímeros, formas pré-polimé-ricas e/ou oligômeros de poliolefinas alifáticas ou aromáticas tal como polieti-leno, polipropileno, polibuteno, poliisobuteno, polipenteno; polibutadieno;polivinilas tal como cloreto de polivinila, polivinilacetato ou álcool de polivini-la, poliacrilatos, tal como ácido poli(met)acrílico, polimetilmetacrilato (PM-MA), acrilato de poliacrilociano; poliacrilonitrila, poliamida, poliéster, poliure-tano, poliestireno, politetrafluoretileno; particularmente preferidos são polí-meros biocompatíveis conforme definido mais aqui; ainda polietileno vinilacetato, silicones; poli(éster uretanos), poli(éter uretanos), poli(éster uréias),poliéteres tal como oxido de polietileno, oxido de polipropileno, pluronics,politetrametileno glicol; polivinilpirrolidona, poli(vinil acetato ftalato) ou goma-laca e combinações desses.

Em modalidades exemplares adicionais, o polímero para usocomo o material matriz pode incluir poliésteres insaturados ou saturados,resinas alquídicas, polímero epóxi, resinas epóxi, resinas fenóxi, náilon, poli-imida, polieterimida, poliamidaimida, poliesterimida, poliesteramidaimida,poliuretano, policarbonato, poliestireno, polifenol, poliviniléster, polissilício,poliacetal, acetato de celulose, polissulfona, polifenilsulfona, polietersulfona,policetona, polietercetona, polieteretercetona, polietercetocetonas, poliben-zimidazol, polibenzoxazol, polibenzotiazol, polifluorcarbonos, polifeniléter,poliarilato, polímeros de cianatoéster, copolímeros ou misturas de qualquerum desses.

Outros polímeros adequados para material matriz incluem acríli-cos, por exemplo, poli(met)acrilatos à base de mono(met)acrilato,di(met)acrilato, tri(met)acrilato, tetraacrilato e pentaacrilato. Exemplos demono(met)acrilatos adequados são acrilato de hidroxietila, metacrilato dehidroxietila, metacrilato de hidroxipropila, acrilato de hidroxipropila, acrilatode 3-cloro-2-hidroxipropila, metacrilato de 3-cloro-2-hidroxipropila, acrilato de2,2-dimetilidroxipropila, acrilato de 5-hidroxipentila, monoacrilato de dietilenoglicol, monoacrilato de trimetilolpropano, monoacrilato de pentaeritritol, acri-lato de 2,2-dimetil-3-hidroxipropila, metacrilato de 5-hidroxipentila, monome-tacrilato de dietileno glicol, monometacrilato de trimetilolpropano, monometa-crilato de pentaeritritol, N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)acrilamida hidróxi-metilada,N-metilolacrilamida, N-metilolmetacrilamida, N-etil-N-metilolmetacrilamida, N-etil-N-metilolacrilamida, Ν,Ν-dimetilol-acrilamida, N-etanolacrilamida, N-propanolacrilamida, N-metilolacrilamida, acrilato de glicidila e metacrilato deglicidila, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila, acrilato debutila, acrilato de amila, acrilato de etilexila, acrilato de octila, acrilato de t-octila, acrilato de 2-metoxietila, acrilato de 2-butoxietila, acrilato de 2-feno-xietila, acrilato de cloroetila, acrilato de cianoetila, acrilato de dimetilaminoeti-la, acrilato de benzila, acrilato de metoxibenzila, acrilato de furfurila, acrilatode tetraidrofurfurila e acrilato de fenila; di(met)acrilatos podem ser seleciona-dos de 2,2-bis(4-metacriloxifenil)propano, 1,2-butanodiol-diacrilato, 1,4-butanodiol-diacrilato, 1,4-butanodiol-dimetacrilato, 1,4-cicloexanodiol-dimeta-crilato, 1,10-decanodiol-dimetacrilato, dietileno-glicol-diacrilato, dipropileno-glicol-diacrilato, dimetilpropanodiol-dimetacrilato, trietilenoglicol-dimetacrilato,tetraetilenoglicol-dimetacrilato, 1,6-hexanodiol-diacrilato, neopentilglicol-di-acrilato, polietilenoglicol-dimetacrilato, tripropilenoglicol-diacrilato, 2,2-bis[4-(2-acriloxietóxi)-fenil]propano, 2,2-bis[4-(2-hidróxi-3-metacriloxipropóxi)-fenil]propano, bis(2-metacriloxietil)-N,N-1,9-nonileno-biscarbamato, 1,4-cicloexa-nodimetanol-dimetacrilato e oligômeros de uretano diacrílicos; trimetacrilatospodem ser selecionados de tris(2-hidroxietil)-isocianurato-trimetacrilato,tris(2-hidroxietil)isocianurato-triacrilato, trimetilolpropano-trimetacrilato, trime-tilolpropano-triacrilato ou pentaeritritol-triacrilato; tetra(met)acrilatos podemser selecionados de pentaeritritol-tetraacrilato, dimetilolpropano-tetraacrilatoou pentaeritritol-tetraacrilato etoxilado; penta(met)acrilatos adequados po-dem ser selecionados de dipentaeritritol-pentaacrilato ou pentaacrilato-ésteres; exemplos de poliacrilatos são poliisobornilacrilato, poliisobornilme-tacrilato, polietoxietoxietilarilato, poli-2-carboxietilacrilato, polietilexilacrilato,poli-2-hidroxietilacrilato, poli-2-fenoxietilacrilato, poli-2-fenoxietilmetacrilato,poli-2-etilbutilmetacrilato, metacrilato de poli-9-antracenilmetila, poli-4-cloro-fenilacrilato, policicloexilacrilato, polidiciclopenteniloxietilacrilato, poli-2-(N,N-dietilamino)etilmetacrilato, polidimetilaminoneopentilacrilato, 2-(metacrilóxi)etiléster poli-aprolactona, polifurfurilmetacrilato, poli(etileno glicol)metacrilato,ácido poliacrílico e poli(propileno glicol)metacrilato, bem como misturas, co-polímeros e combinações de qualquer um dos acima.

Poliacrilatos adequados também compreendem compostos or-gânicos insaturados alifáticos, por exemplo, poliacrilamida e poliésteres insa-turados de reações de condensação de ácidos dicarboxílicos e dióis insatu-rados, bem como derivados de vinila, ou compostos tendo ligações duplasterminais. Exemplos incluem N-vinilpirrolidona, estireno, vinil-naftaleno ouvinilftalimida. Derivados de metacrilamida incluem (met)acrilamida não-substituída ou substituída com N-alquila ou N-alquileno, tal como acrilamida,metacrilamida, N-metacrilamida, N-metilmetacrilamida, N-etilacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, N,N-dimetilmetacrilamida, Ν,Ν-dietilacrilamida, N-etilme-tacrilamida, N-metil-N-etilacrilamida, N-isopropilacrilamida, N-n-propilacril-amida, N-isopropilmetacrilamida, N-n-propilmetacrilamida, N-acriloiloilpirroli-dona, N-metacriloilpirrolidina, N-acriloilpiperidina, N-metacriloilpiperidina, N-acriloilexaidroazepina, N-acriloilmorfolina ou N-metacriloilmorfolina.

Polímeros adequados adicionais para uso como o material ma-triz na presente invenção incluem poliésteres insaturados e saturados, parti-cularmente também incluindo resinas alquídicas. Os poliésteres podem con-ter cadeias poliméricas, um número variável de ácidos e anidridos dibásicossaturados ou aromáticos, ou resinas epóxi, que podem ser usadas comomonômeros, oligômeros ou polímeros são adequadas, particularmente aque-las que compreendem um ou vários anéis oxirano, um elemento estruturalmolecular alifático, aromático ou alifático-aromático misto, ou estruturas ex-clusivamente não-benzóide, isto é, estruturas alifáticas ou cicloalifáticas comou sem substituintes tal como halogênio, grupos éster, grupos éter, grupossulfonato, grupos siloxano, grupos nitro ou grupos fosfato, ou qualquer com-binação deles.

Em modalidades exemplares preferidas da invenção, o materialmatriz pode incluir resinas epóxi, por exemplo, do tipo glicidil-epóxi, tal comoaquelas equipadas com os grupo diglicidila de bisfenol A. Resinas epóxi adi-cionais incluem resinas epóxi derivatizadas de amino, particularmente tetra-glicidil diaminofenil metano, triglicidil-p-aminofenol, triglicidil-m-aminofenol outriglicidil aminocresol e seus isômeros, resinas epóxi derivatizadas de fenoltal como, por exemplo, resinas epóxi de bisfenol A, bisfenol F, bisfenol S,fenol-novolac, cresol-novolac ou resorcinol, resinas fenóxi, bem como resi-nas epóxi alicíclicas. Ainda, resinas epóxi halogenadas, glicidil éteres de fe-nóis poliídricos, diglicidiléter de bisfenol A, glicidiléteres de resinas de fenol-formaldeído-novolac e resorcinol diglicidiléter, bem como resinas epóxi adi-cionais conforme descrito na Patente U.S. Ns 3.018.262, aqui incorporada atítulo de referência, podem ser usadas. Esses materiais podem ser facilmen-te solidificados ou curados termicamente ou através de radiação ou reticulação.

Resinas epóxi podem ser particularmente preferidas em combi-nação com partículas de metal ou óxido de metal e suas combinações comoo agente de reticulação. Também, em outras modalidades exemplares, resi-nas epóxi podem ser particularmente preferidas em combinação com partí-culas de carbono e/ou fulerenos como o agente de reticulação.

Em algumas modalidades exemplares da presente invenção, omaterial matriz não compreende celulose ou derivados de celulose, ou elepode ser substancialmente não-elástico, ou o material matriz pode ser subs-tancialmente livre de fibras ou partículas.

A seleção do material matriz não é restrita aos materiais men-cionados acima, particularmente também misturas de resinas epóxi de doisou vários componentes conforme acima mencionado podem ser usadas,bem como componentes monoepóxi. As resinas epóxi podem também incluirresinas que podem ser reticuladas através de radiação, por exemplo, radia-ção UV e resinas cicloalifáticas.

Materiais matriz adicionais incluem poliamidas, tal como, por e-xemplo, poliamidas e aramidas alifáticas ou aromáticas (nomex®, e seus de-rivados, por exemplo, náilon-6-(policaprolactama), náilon 6/6 (poliexametile-noadipamida), náilon 6/10, náilon 6/12, náilon 6/T (poliexametileno tereftala-mida), náilon 7 (polienantamida), náilon 8 (policaprilactama), náilon 9 (polipe-largonamida), náilon 10, náilon 11, náilon 12, náilon 55, náilon XD6 (polime-taxileno adipamida), náilon 6/I e polialanina.

Também, fosfinatos de metal ou fosfinatos de polimetal bem co-mo polímeros contendo metal inorgânico ou polímeros contendo metal orgâ-nico tal como, por exemplo, metalodendrímeros, polímeros de metalocenila,carbossilanos, poliinas, polímeros de alquinila de metal nobre, polímeros demetaloporfirina, metalocenofanos, copolímeros de metalocenilsilano-carbos-silano como copolímeros mono, dibloco, tribloco ou multibloco podem serusados, bem como compostos poli(metalocenildimetilsilano), carbotiametalo-cenofanos, poli(carbotiametalocenos) e similar, onde esta lista de compostosnão é exclusiva e inclui qualquer de suas combinações.

Em uma modalidade exemplar, o material matriz pode incluir po-límeros eletricamente condutores, tal como poliparafenileno-vinileno satura-do ou insaturado, poliparafenileno, polianilina, politiofeno, poli(etilenodioxi-tiofeno), polidialquilfluoreno, poliazina, polifurano, polipirrol, polisselenofeno,sulfeto de poli-p-fenileno, poliacetileno e monômeros, oligômeros ou políme-ros ou quaisquer combinações ou misturas deles com outros monômeros,oligômeros ou polímeros ou copolímeros feitos dos monômeros acima men-cionados. Polímeros condutores ou semicondutores podem ter uma resis-tência elétrica de a partir de 1012 e 1012 Ohm cm. Exemplos incluem aindamonômeros, oligômeros ou polímeros incluindo um ou vários radicais orgâ-nicos, por exemplo, radicais alquila ou arila e similar ou radicais inorgânicostal como silicone ou germânio e similar ou quaisquer misturas deles.

Polímeros, que compreendem sais de metal complexado, podemser também usados como o material matriz. Tais polímeros compreendemtipicamente um átomo de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou halogênio ou liga-ções C-C insaturadas, capazes de complexar metais. Sem excluir outros,exemplos de tais compostos são elastômeros tal como poliuretano, borra-cha, polímeros adesivos e termoplásticos. Sais de metal para complexaçãoincluem metais de transição tal como CuCl2, CuBr2, C0CI2, ZnCI2, NiCI2, Fe-Cl2l FeBr2, FeBr3, Cul2, FeCI3, Fel3 ou Fel2; ainda sais como Cu(NO3)2, lacta-tos, glutamatos, succinatos, tartratos, fosfatos, oxalatos de metal, LiBF4 eH4Fe(CN)6 e similar.

Em algumas modalidades exemplares da presente invenção, omaterial matriz pode incluir biopolímeros, polímeros biocompatíveis ou bio-degradáveis tal como colágeno, albumina, gelatina, ácido hialurônico, amido,celulose tal como metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelu-lose, ftalàto de carboximetilcelulose; caseína, dextranos, polissacarídeos,fibrinogênio, poli(D,L-lactídeos), poli(D,L-lactídeo coglicolídeos), poli(glico-lídeos), poli(hidroxibutilatos), poli(alquilcarbonatos), poli(ortoésteres), po-li(ácido hidroxivalérico), polidioxanonas, poli(etilenotereftalatos), poli(ácidomaléico), poli(ácido tartárico), polianidridos, polifosfazenos, poli(aminoáci-dos) ou goma-laca.

Ainda, o material matriz pode ser selecionado de oligômeros ouelastômeros tal como polibutadieno, poliisobutileno, poliisopreno, po-li(estireno-butadieno-estireno), poliuretanos, policloropreno ou silicone, equaisquer misturas, copolímeros e suas combinações. O material matriz po-de ser também selecionado de polímeros sensíveis a pH tal como, por e-xemplo, poli(ácido acrílico) e seus derivados, por exemplo, homopolímerostal como poli(ácido aminocarboxílico), poli(ácido acrílico), poli(ácido metil-acrílico) e seus copolímeros; ou pode ser selecionado de polímeros sensí-veis à temperatura, tal como, por exemplo, poli(N-isopropilacrilamida-Co-sodio-acrilato-Co-n-N-alquilacrilamida), polí(N-metil-N-n-propilacrilamida),poli(N-metil-N-isopropilacrilamida), poli(N-n-propilmetacrilamida), poli(N-isopropilacrilamida), poli(N,n-dietilacrilamida), poli(N-isopropilmetacrilamida),poli(N-ciclopropilacrilamida), poli(N-etilacrilamida), poli(N-etilmetilacrilamida),poli(N-metil-N-etilacrilamida), poli(N-ciclopropilacrilamida). Ainda, polímerosde material matriz adequados tendo uma característica termogel incluemhidroxipropil-celulose, metil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose, etilidroxietil-celulose e pluronics® tal como F-127, L-122, L-92, L81 ou L61.

O material matriz pode durante o processo para fabricação dodispositivo médico estar em uma forma líquida, por exemplo, um pré-polímero líquido, um fundido, polímero ou uma solução, dispersão, emulsãoe pode ser misturado com o pelo menos um agente de reticulação na ausên-cia ou presença de um solvente ou pode ser um sólido.

Mistura líquida

Para produção do dispositivo médico, o pelo menos um agentede reticulação pode ser combinado com o material matriz, opcionalmente napresença ou ausência de um solvente ou mistura de solvente adequado paraformar uma mistura capaz de fluir, por exemplo, uma solução, suspensão,dispersão ou emulsão, ou um fundido, pasta fluida, pasta ou mistura de par-tícula fluível. A mistura líquida pode ser substancialmente uniforme e/ousubstancialmente homogênea. No entanto, na maioria dos casos uniformi-dade ou homogeneidade da mistura líquida não é crítico.

Solventes adequados podem compreender água, sóis ou géis,ou solventes não-polares ou polares, tal como metanol, etanol, n-propanol,isopropanol, butoxidiglicol, butoxietanol, butoxiisopropanol, butoxipropanol,álcool de n-butila, álcool de t-butila, butileno glicol, butil octanol, dietileno gli-col, dimetoxidiglicol, dimetil éter, dipropileno glicol, etoxidiglicol, etoxietanol,etil hexano diol, glicol, hexano diol, 1,2,6-hexano triol, álcool de hexila, hexi-Ieno glicol, isobutóxi propanol, isopentil diol, metiletil cetona, etoxipropilace-tato, 3-metoxibutanol, metoxidiglicol, metoxietanol, metoxiisòpropanol, meto-ximetilbutanol, metóxi PEG-10, metilal, metil hexil éter, metil propano diol,neopentil glicol, PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-6-metil éter,pentileno glicol, PPG-7, PPG-2-butet-3, PPG-2 butil éter, PPG-3 butil éter,PPG-2 metil éter, PPG-3 metil éter, PPG-2 propil éter, propano diol, propile-no glicol, butil éter de propileno glicol, propil éter de propileno glicol, tetrai-drofurano, trimetil hexanol, fenol, benzeno, tolueno, xileno, qualquer um dosquais pode ser misturado com dispersantes, tensoativos ou outros aditivos emisturas das substâncias acima mencionadas.

Solventes prontamente removíveis podem ser algumas vezespreferidos, isto é, aqueles que podem ser facilmente volatizados. Exemplosincluem solventes tendo um ponto de ebulição abaixo de 120°C, tal comoabaixo de 80°C ou até mesmo abaixo de 50°C. O solvente ou mistura desolvente pode ser usado para facilitar a dispersão eficaz dos sólidos, especi-almente onde misturas líquidas uniformes ou homogêneas forem preferidas.

O solvente usado em certas modalidades exemplares pode serainda selecionado de suas misturas de solvente que são adequadas paradissolução ou inchamento do material matriz ou pelo menos uma parte docomponente principal do material matriz se este for um compósito ou mistu-ra. Solventes que substancialmente completamente dissolvem o materialmatriz podem ser preferidos em modalidades exemplares da invenção.

De acordo com modalidades exemplares da invenção, a misturalíquida pode estar na forma de uma solução coloidal, solução sólida, disper-são, suspensão ou emulsão, que compreende o pelo menos um materialmatriz e o pelo menos um agente de reticulação. A pessoa versada na técni-ca pode selecionar o material matriz, o agente de reticulação, o solvente epossíveis aditivos a fim de produzir, por exemplo, uma dispersão, suspen-são, emulsão ou solução essencialmente estável e opcionalmente homogênea.

A viscosidade dinâmica da mistura líquida compreendendo umsolvente, por exemplo, uma solução, dispersão, suspensão ou emulsãocompreendendo o material matriz e o agente reticulado pode ser pelo menoscerca de 10 a 99%, de preferência 20 a 90% ou 50 a 90% abaixo da viscosi-dade do material matriz na temperatura de aplicação da mistura líquida an-tes da solidificação, de preferência em cerca de 25°C.

Onde a mistura capaz de fluir não compreende um solvente, atemperatura e/ou composição da mistura líquida ou do material matriz podeser selecionada de modo que a viscosidade dinâmica da mistura capaz defluir livre de qualquer solvente esteja pelo menos cerca de 10 a 99%, de pre-ferência 20 a 90% ou 50 a 90% abaixo da viscosidade do material matriz nadita temperatura. Também, esses valores referem-se à mistura substancial-mente antes de qualquer reticulação acontecer ou reticulantes serem adicio-nados, respectivamente. Viscosidades podem ser medidas através de méto-dos convencionais, por exemplo, em um viscosímetro capilar ou aparelhoBrookfield.Adicionalmente, a combinação individual de agentes de reticula-ção, o solvente e o material matriz pode ser selecionada de modo que o sol-vente, o material matriz ou a mistura líquida umedeça os agentes de reticu-lação selecionados. Opcionalmente, os agentes de reticulação podem sermodificados com o uso de aditivos ou modificadores de superfície adequa-dos conforme descrito acima para aumentar sua capacidade umectante, depreferência para serem essencialmente completamente umedecidos.

Ainda, o pelo menos um agente de reticulação e o material ma-triz podem ser combinados em uma razão de peso ou volume específica umpara o outro, por exemplo, a fim de otimizar a estrutura dos compósitos po-rosos formados sob as condições usadas para solidificação da mistura líqui-da. A razão específica de ambos componentes pode depender do peso mo-lecular, do tamanho de partícula e da área de superfície específica das partí-culas. A razão usada pode ser selecionada de modo que quando da remo-ção do solvente durante a etapa de solidificação ou quando da mudança daviscosidade do componente matriz, a separação de fase em uma fase desolvente e uma fase de sólidos consistindo no material matriz e no agente dereticulação pode ser conseguida. A mudança de viscosidade pode ser con-seguida mudando a temperatura para valores maiores ou menores ou atra-vés da adição de reticulantes, especificamente em sistemas livres de solvente.

Esta separação de fase pode facilitar a formação de uma redetridimensional da fase sólida, por exemplo, através de auto-orientação doscomponentes usados. Em modalidades exemplares da presente invenção, arazão de volume entre o volume total dos agentes de reticulação e o volumetotal do material matriz pode variar de a partir de 20:80 a 70:30, de preferên-cia de a partir de 30:70 a 60:40 ou de a partir de 50:50 a 60:40.

Em modalidades exemplares da invenção, o teor de sólidos namistura líquida pode ser de até 90% em peso, com referência ao peso totalda mistura líquida, de preferência até 80%, ou abaixo de 20% em peso, comreferência ao peso total da mistura líquida, de preferência abaixo de 15% empeso, por exemplo, abaixo de 10% em peso ou algumas vezes até mesmoabaixo de 5% em peso.

Aditivos

Com o uso de aditivos, é possível variar mais e ajustar as propri-edades mecânica, óptica e térmica do material compósito, que pode ser par-ticularmente adequado para produção de revestimentos feitos sob medida.

Então, em algumas modalidades exemplares da presente invenção, aditivosadicionais podem ser adicionados à mistura líquida.

Exemplos de aditivos adequados incluem cargas, agentes deformação de poro adicionais, metais e pó de metais, etc. Exemplos de aditi-vos inorgânicos e cargas incluem óxidos de silício e óxidos de alumínio, a-luminossilicatos, zeólitos, óxidos de zircônio, óxidos de titânio, talco, grafite,negro-de-fumo, fulerenos, materiais de argila, filossilicatos, silicidas, nitretos,pós de metal, incluindo metais de transição tal como cobre, ouro, prata, titâ-nio, zircônio, háfnio, vanádio, nióbio, tântalo, cromo, molibdênio, tungstênio,manganês, rênio, ferro, cobalto, níquel, rutênio, ródio, paládio, ósmio, irídioou platina.

Aditivos adicionais adequados são reticulantes, plastificantes,lubrificantes, resistores à chama, vidro ou fibras de vidro, fibras de carbono,algodão, tecidos, pós de metal, compostos de metal, silício, óxidos de silício,zeólitos, óxidos de titânio, óxidos de zircônio, óxidos de alumínio, silicatos dealumínio, talco, grafite, fuligem, filossilicatos e similar.

Aditivos típicos para reticulação incluem, por exemplo, organos-silanos tal como tetraalcoxissilanos, alquilalcoxissilanos e ariltrialcoxissilanostal como aqueles descritos aqui acima e no Pedido de Patente InternacionalPCT/EP2006/050622 e Pedido de Patente U.S. N2 de Série 11/346.983 eesses podem ser empregados também como aditivos de reticulação nasmodalidades da presente invenção.

Aditivos adicionais para umidificação, dispersão e/ou estabiliza-ção estericamente dos componentes, ou estabilizadores eletrostáticos, modi-ficadores de reologia ou tixotrópicos, tal como os vários aditivos e auxiliaresde dispersão vendidos sob as marcas registradas Byk®, Disperbyk® ou Na-nobyk® pela Byk-Chemie GmbH, Alemanha, ou composições equivalentesde outros fabricantes, podem ser adicionados se necessário.

Emulsificantes podem ser usados na mistura líquida. Emulsifi-cantes adequados podem ser selecionados de tensoativos aniônicos, catiô-nicos, zwitteriônicos ou não-iônicos e quaisquer de suas combinações. Ten-soativos aniônicos incluem sabões, alquilbenzolsulfonatos, alcanossulfona-tos tal como dodecilsulfonato de sódio (SDS) e similar, olefinsulfonatos, al-quiletersulfonatos, glicerinetersulfonatos, α-metilestersulfonatos, ácidos gra-xos sulfonados, alquilsulfatos, éter sulfatos de álcool graxo, éter sulfatos deglicerina, éter sulfatos de ácido graxo, éter sulfatos mistos de hidroxila, mo-noglicerídeo(éter)sulfatos, amido(éter)sulfatos de ácido graxo, mono- e di-alquilsulfossuccinatos, mono- e di-alquilsulfossuccinamatos, sulfotrilglicerí-deos, sabões de amido, ácido etercarboxílico e seus sais, isotionatos de áci-do graxo, sarcosinatos de ácido graxo, tauridas de ácido graxo, N-acilaminoácidos tal como acillactilatos, aciltartratos, acilglutamatos e acilas-partatos, alquiloligoglucosideossulfatos, condensados de ácido graxo de pro-teína, particularmente produtos derivados de planta baseados em trigo; ealquil(éter)fosfatos.

Tensoativos catiônicos incluem compostos de amônio quaterná-rio tal como cloreto de dimetildiestearilamônio, Stepantex® VL90 (Stepan),esterquats, tal como sais de trialcanolaminoéster de ácido graxo quaterniza-do, sais de aminas primárias de cadeia longa, compostos de amônio quater-nário tal como cloreto de hexadeciltrimetilamônio (CTMA-CI), Dehyquart® A(cloreto de cetrimônio, disponível da Cognis) ou Dehyquart® LDB 50 (cloretode laurildimetilbenzilamônio, disponível da Cognis).

A pessoa versada na técnica pode selecionar qualquer ou váriosde tais aditivos conforme necessário a fim de produzir uma dispersão, sus-pensão ou emulsão estável na mistura líquida.

Além dos agentes de reticulação usados, cargas adicionais po-dem ser usadas para modificar mais o tamanho e o grau de porosidade. Emalgumas modalidades exemplares da invenção cargas não-poliméricas sãopreferidas. Cargas não-poliméricas incluem qualquer substância que podeser removida ou degradada, por exemplo, através de tratamento térmico,lavagem ou outras condições, sem afetar de modo adverso as propriedadesdo material. Algumas cargas podem ser dissolvidas em um solvente ade-quado e podem ser removidas desta maneira do produto final. Ainda, cargasnão-poliméricas, que podem ser convertidas em substâncias solúveis sob ascondições térmicas escolhidas, podem ser também aplicadas. Cargas não-poliméricas incluem, por exemplo, tensoativos aniônicos, catiônicos ou não-iônicos, que podem ser removidos ou degradados, por exemplo, sob certascondições térmicas. Cargas podem também incluir sais de metal inorgânico,particularmente sais de metais alcalinos e/ou alcalino-terrosos, tal como car-bonatos, sulfatos, sulfitos, nitratos, nitritos, fosfatos, fosfitos, haletos, sulfetose óxidos de metal alcalino ou alcalino-terroso. Cargas adequadas adicionaispodem incluir sais de metal orgânico, por exemplo, sais de metal alcalino oualcalino-terroso e/ou de transição, por exemplo, seus formiatos, acetatos,propionatos, malatos, maleatos, oxalatos, tartratos, citratos, benzoatos, sali-cilatos, ftalatos, estearatos, fenolatos, sulfonatos e aminas bem como suasmisturas.

Em outra modalidade exemplar da presente invenção, cargaspoliméricas podem ser aplicadas. Cargas poliméricas adequadas podem seraquelas conforme acima mencionado como polímeros de encapsulação, par-ticularmente na forma de esferas ou cápsulas. Exemplos preferidos incluemhidrocarbonos alifáticos saturados, lineares ou ramificados, que podem serhomo- ou copolímeros, por exemplo, poliolefinas tal como polietileno, poli-propileno, polibuteno, poliisobuteno, polipenteno bem como seus copolíme-ros e misturas. Ainda, partículas de polímero formadas de metacrilatos oupoliestearina bem como polímeros eletricamente condutores conforme aquiacima descrito, por exemplo, poliacetilenos, polianilinas, poli(etilenodioxitio-fenos), polidialquilfluorenos, politiofenos ou polipirróis podem ser tambémaplicadas como cargas poliméricas, por exemplo, para provisão de materiaiseletricamente condutores.

Nos procedimentos acima mencionados, cargas solúveis e car-gas poliméricas podem ser combinadas, as quais são voláteis sob condiçõestérmicas usadas, por exemplo, na etapa de solidificação de acordo com ainvenção, ou podem ser convertidas em compostos voláteis durante um tra-tamento térmico. Deste modo os poros formados pelas cargas poliméricaspodem ser combinados com os poros formados pelos agentes de reticulaçãoou outras cargas para atingir uma distribuição de poro isotrópica ou aniso-trópica, por exemplo, uma distribuição de tamanho de poro hierárquica.

Tamanhos de partícula adequados das cargas não-poliméricaspodem ser determinados por um versado na técnica dependendo da porosi-dade desejada e/ou do tamanho dos poros do material compósito resultante.

Solventes adequados, que podem ser usados para remoção dascargas ou para etapas de limpeza, após solidificação do material, incluem,por exemplo, água (quente), ácidos inorgânicos ou orgânicos diluídos ouconcentrados, bases ou qualquer um dos solventes mencionados aqui aci-ma. Ácidos inorgânicos adequados incluem, por exemplo, ácido clorídrico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico bem como ácido flourídrico dilu-ido. Bases adequadas incluem, por exemplo, hidróxido de sódio, amônia,carbonato bem como aminas orgânicas. Ácidos orgânicos adequados inclu-em, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido triclorometano, ácidotrifluormetano, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico e suas misturas.

Cargas podem ser parcialmente ou completamente removidasdo material compósito reticulado dependendo da natureza e do tempo detratamento com o solvente. A remoção completa da carga após solidificaçãopode ser preferida.

Solidificação

A etapa de solidificação tipicamente depende de propriedadesespecíficas e composição da mistura líquida usada. Solidificação pode serconseguida, por exemplo, através de tratamento térmico, por exemplo, a-quecimento ou esfriamento; variação de pressão, por exemplo, evacuação,sopragem ou ventilação, secagem com gases, incluindo gases inertes, se-cagem, secagem com congelamento, secagem por atomização, filtragem oucura ou endurecimento químico ou físico, por exemplo, com o uso de reticu-lantes, opcionalmente combinado com um reticulante térmico ou reticulaçãoinduzida por radiação ou quaisquer combinações deles.De preferência, a solidificação ocorre substancialmente sem de-composição do material matriz ou a combinação do pelo menos um agentede reticulação e material matriz, isto é, não há substancialmente nenhumatermólise ou pirólise do material matriz.

Uma pessoa versada na técnica pode aplicar condições adequa-das tal como temperatura, atmosfera ou pressão, dependendo da proprieda-de desejada do material compósito final de acordo com a invenção e oscomponentes usados, para assegurar uma solidificação substancialmentecompleta.

Em modalidades exemplares preferidas da invenção, a etapa desolidificação pode incluir uma separação de fase da mistura líquida em umafase de sólidos e uma fase de líquido, por exemplo, através de precipitaçãodos sólidos a partir da mistura líquida. Sem desejar ser limitado a nenhumateoria específica, acredita-se que tal separação de fase ou precipitações fa-cilitem ou até mesmo promovam o desenvolvimento de uma estrutura reticu-Iada no material compósito resultante. Tal desenvolvimento da estrutura po-de de preferência acontecer substancialmente antes dos solventes seremremovidos, por exemplo, a separação de fase ou precipitação pode ser indu-zida antes da remoção do pelo menos um solvente.

Em etapas de solidificação preferidas de modalidades exempla-res da invenção, a separação de fase ou precipitação é induzida por pelomenos uma medida incluindo remoção do(s) solvente(s), reticulação do ma-terial matriz ou aumento da

Viscosidade da Mistura Líquida.

O aumento na viscosidade da mistura líquida pode ser induzidopor pelo menos uma medida incluindo reticulação, cura, secagem, aumentorápido da temperatura, diminuição rápida da temperatura ou remoção rápidado solvente. "Rapidamente" neste contexto significa dentro de menos do que5 horas, de preferência menos do que uma hora ou dentro de menos do que30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos ou até mesmodentro de menos do que 2 minutos ou menos do que 1 minuto após início daaplicação desta medida particular conforme acima mencionado. O períodode tempo requerido vai depender tipicamente da massa da mistura líquida.

Um tratamento térmico pode incluir aquecimento ou esfriamentoem uma faixa de temperatura de a partir de -785 a 500°C e pode incluir a-quecimento ou congelamento, secagem com congelamento e similar.

O solvente pode ser removido da mistura líquida antes de umtratamento térmico. Isto pode ser conseguido através de filtragem ou conve-nientemente através de um tratamento térmico da mistura líquida, por exem-plo, esfriando ou aquecendo na faixa de temperatura de a partir de cerca de-200°C a 300°C, por exemplo, na faixa de a partir de cerca de -100°C a200°C, ou na faixa de a partir de cerca de -50°C a 150°C, tal como cerca deO0 C a 100°C ou de a partir de cerca de 50°C a 80°C. Uma evaporação dossolventes em temperatura ambiente ou em uma corrente de ar quente ououtros gases pode ser também usada. Secagem pode ser realizada atravésde secagem por atomização, secagem com congelamento ou métodos con-vencionais similares.

O tratamento de solidificação pode também envolver um trata-mento térmico em temperaturas elevadas, com ou sem remoção prévia dosolvente, tipicamente de a partir de cerca de 20°C a cerca de 4000°C ou dea partir de cerca de 100°C a cerca de 3500°C ou de a partir de cerca de10O0C a cerca de 2000°C, por exemplo, de a partir de cerca de 150°C a cer-ca de 500°C, opcionalmente sob pressão ou vácuo reduzido, ou na presençade gases inertes ou reativos.

Solidificação sem decomposição de qualquer um dos componen-tes pode ser feita em temperaturas de até cerca de 500°C, no entanto, emalgumas modalidades exemplares da presente invenção pode ser tambémpreferido carbonizar, pirolisar ou decompor parcialmente ou totalmente pelomenos um dos constituintes do material compósito durante ou após a solidi-ficação. Isto pode ser normalmente feito em temperaturas maiores variandode a partir de cerca de 150°C a cerca de 4000°C. Também, essas tempera-turas altas podem ser usadas em modalidades exemplares da invenção on-de uma etapa de sinterização adicional pode ser desejada.

No entanto, tipicamente etapas de sinterização em altas tempe-raturas, isto é, temperaturas acima de 500°C, não são requeridas e etapasde tratamento envolvendo decomposição de matéria, por exemplo, etapasde pirólise ou carbonização, são de preferência evitadas. A etapa de solidifi-cação de modalidades exemplares da invenção pode envolver temperaturasvariando de a partir de cerca de 20 a 500°C, por exemplo, de a partir de cer-ca de 30 a 350°C, tal como de a partir de cerca de 40 a 300°C ou abaixo de200°C, por exemplo, de a partir de cerca de 100°C a 190°C.

A etapa de solidificação pode ser ainda realizada em atmosferasdiferentes, por exemplo, atmosfera inerte, tal como nitrogênio, SF6, ou gasesnobres tal como argônio, ou qualquer mistura deles, ou em uma atmosferade oxidação compreendendo, por exemplo, oxigênio, monóxido de carbono,dióxido de carbono ou oxido de nitrogênio. Ainda, a atmosfera inerte podeser misturada com gases reativos, por exemplo, hidrogênio, amônia, hidro-carbonos alifáticos CrC6 saturados tal como metano, etano, propano e bu-tano ou suas misturas.

Em algumas modalidades exemplares da invenção, a atmosferana etapa de solidificação, particularmente quando tratando termicamente amistura líquida, pode ser uma atmosfera de oxidação tal como ar, oxigênioou gases inertes enriquecidos com oxigênio. Alternativamente, a atmosferadurante o tratamento de solidificação pode ser substancialmente livre de oxi-gênio, isto é, o teor de oxigênio está abaixo de 10 ppm ou até mesmo abaixode 1 ppm.

A etapa de solidificação pode ser também realizada através deaplicações de laser, por exemplo, através de sinterização a laser seletiva(SLS), ou induzida por radiação, por exemplo, quando usando reticulantesde cura com radiação UV ou gama.

Pode ser preferido precipitar os componentes sólidos de umamistura líquida baseada em solvente, por exemplo, através de tratamentotérmico, reticulação ou através de evaporação do solvente. Para formar, porexemplo, uma estrutura porosa substancialmente homogênea no materialcompósito resultante e/ou para promover uma orientação tipo rede ou reticu-Iada das partículas na mistura líquida uma viscosidade baixa pode ser prefe-rida, bem como, por exemplo, um aumento na viscosidade rápido da fasesólida durante a etapa de solidificação. Isto pode ser conseguido através daseparação da fase sólida da fase de solvente. Ao fazer isso, a temperatura aser aplicada é tipicamente dependente do ponto de congelamento ou doponto de ebulição, respectivamente, do solvente e do material matriz.

O solvente, no caso de uma solidificação através do aumento datemperatura, pode ter um ponto de ebulição de a partir de pelo menos 5 acerca de 200°C, tal como cerca de 30 a 200°C ou de a partir de cerca de 409a 100°C abaixo do ponto de fusão do material matriz, de modo que não háessencialmente nenhuma redução da viscosidade do material matriz, ne-nhuma fusão ou decomposição térmica incompleta do material matriz ou dosagentes de reticulação durante tratamento térmico da mistura líquida e/oudurante remoção do solvente.

Em uma modalidade exemplar preferida da invenção, a misturalíquida é solidificada através de uma diminuição instantânea, rápida, da tem-peratura. Isto pode ser feito com misturas líquidas compreendendo um sol-vente ou não. Em uma mistura à base de solvente, o solvente pode ter umponto de ebulição de a partir de pelo menos 10 a 100°C, de preferência 20 a100°C e particularmente de preferência 30 a 60°C acima do ponto de fusãodo material matriz.

Através da fabricação de uma dispersão, suspensão, emulsãoou solução em condições de temperatura na região do ponto de fusão domaterial matriz, de preferência um polímero, a rede dos agentes de reticula-ção pode ser formada através da diminuição rápida da temperatura, resul-tando em um aumento rápido da viscosidade da mistura líquida. Para incor-porar os agentes de reticulação no material matriz, a fase de solvente podeser removida da mistura líquida através de um tratamento com vácuo.

Reticulantes podem ser adicionados às dispersões, suspensõesou emulsões formando a mistura líquida. Reticulantes podem incluir, por e-xemplo, isocianatos, silanos, dióis, ácido di-carboxílicos, (met)acrilatos, porexemplo, tal como metacrilato de 2-hidroxietila, propiltrimetoxissilano, meta-crilato de 3-(trimetilsilil)propila, diisocianato de isoforona, polióis, glicerina esimilar. Reticulantes biocompatíveis tal como glicerina, dietilenotriaminoiso-cianato e 1,6-diisocianatoexano podem ser preferidos, por exemplo, quandoa mistura líquida é convertida no material compósito sólido em temperaturasrelativamente baixas, por exemplo, abaixo de 100°C.

O teor e o tipo de reticulante podem ser adequadamente sele-cionados de modo que a reticulação durante solidificação da mistura líquidanão leve a uma mudança da viscosidade do sistema essencialmente, antesda fase compósita sólida ter se formado através de separação de fase ouevaporação do solvente. Reticulação e talvez componentes interrompidos domaterial matriz que não foram ainda reticulados ou apenas incompletamentereticulados podem ser dissolvidos e removidos através de tratamento do sis-tema com solventes adequados, a fim de modificar a morfoiogia da estruturageral do material compósito.

Processamento adicional

A mistura líquida ou o material compósito final sendo compreen-dido no ou sobre o dispositivo médico pode ser processado mais de váriasmaneiras, dependendo do uso particular pretendido.

Por exemplo, etapas de tratamento redutivo e oxidativo podemser aplicadas onde o material ou revestimento solidificado é tratado uma oumais vezes com agentes de redução e/ou agentes de oxidação adequados,tal como hidrogênio, dióxido de carbono, vapor d agua, oxigênio, ar, oxidonitroso ou ácidos oxidantes tal como ácido nítrico e similar e opcionalmentemisturas desses, para modificar tamanhos de poro e propriedades de super-fície. Ativação com ar pode ser uma opção, por exemplo, em uma tempera-tura elevada, tal como de a partir de cerca de 40°C a 1000°C ou de a partirde cerca de 70°C a 900°C ou de a partir de cerca de 100°C a 850°C, algu-mas vezes de a partir de cerca de 200°C a 800°C ou em aproximadamente700°C. O material compósito pode ser modificado através de redução ouoxidação ou uma combinação dessas etapas de tratamento em temperaturaambiente. Fervura em ácidos ou bases oxidantes pode ser também usadapara modificar propriedades de superfície e bulk, onde desejado.

O tamanho do poro ou a estrutura do poro pode ser variado deacordo com o tipo de agente de oxidação ou agente de redução usado, datemperatura e da duração da ativação. A porosidade pode ser ajustada atra-vés de retirada de cargas que estão presentes nos materiais compósitos,conforme acima descrito. Essas cargas podem incluir polivinilpirrolidona, po-lietileno glicol, alumínio em pó, ácidos graxos, microceras ou suas emulsões,parafinas, carbonatos, gases dissolvidos ou sais solúveis em água, que po-dem ser removidos com água, solventes, ácidos ou bases ou através dedestilação ou decomposição térmica oxidativa e/ou não-oxidativa. Métodosadequados disto são descritos na Patente Alemã DE 103 22 187 e/ou Pedi-do de Patente Internacional PCT/EP2004/005277, por exemplo, e podem seraplicados aqui.

As propriedades do material compósito podem ser opcionalmen-te também alteradas através da estruturação da superfície com substânciasem pó tal como pó de metal, negro-de-fumo, pó de resina fenólica, fibras, emparticular fibras de carbono ou fibras naturais.

O material compósito pode também opcionalmente ser submeti-do a um processo chamado CVD (deposição de vapor químico) ou processoCVI (infiltração de vapor químico) em outra etapa de processo opcional a fimde modificar mais a estrutura da superfície ou estrutura do poro e suas pro-priedades. Para fazer isso, o material ou revestimento pode ser tratado comgases precursores adequados que liberam carbono em temperaturas altas,conforme convencionalmente usado. Aplicação subseqüente de carbono tipodiamante pode ser preferida aqui. Outros elementos podem ser também de-positados através de métodos convencionais desta maneira, tal como silício.Quase todos os hidrocarbonos saturados e insaturados conhecidos com vo-latilidade suficiente sob condições de CVD podem ser usados como os pre-cursores para dividir carbono. Precursores cerâmicos adequados incluem,por exemplo, BIC3, NH3, silanos tal como SiH4, tetraetoxissilano (TEOS), di-clorodimetilsilano (DDS), metiltriclorossilano (MTS), triclorossilildicloroborano(TDADB), hexadiclorometilsililóxido (HDMSO), AICI3, TiCI3 ou suas misturas.Por meio de métodos CVD, o tamanho de poros no material pode ser redu-zido de uma maneira controlada ou os poros podem até mesmo ser comple-tamente fechados e/ou vedados. Isto torna possível ajustar as propriedadesabsorventes bem como as propriedades mecânicas do material compósitode uma maneira sob medida. Através de CVD de silanos ou siloxanas, op-cionalmente em mistura com hidrocarbonos, os materiais ou revestimentospodem ser modificados através da formação de carboneto ou oxinitretos, demodo que eles são resistentes à oxidação, por exemplo.

Os materiais ou dispositivos produzidos de acordo com a pre-sente invenção podem ser adicionalmente revestidos e/ou modificados atra-vés de métodos de pulverização ou métodos de implante de íon/ bombarde-amento de íon. Carbono, silício e metais e/ou compostos de metal podemser aplicados através de métodos convencionais a pa^ir de alvos de pulveri-zação adequados. Por exemplo, através da incorporação de compostos desilício, compostos de titânio, compostos de zircônio ou compostos de tântaloou metais através de CVD ou PVD ao material, é possível formar fases decarboneto que aumentam a estabilidade e resistência à oxidação.

Os materiais compósitos conforme aqui descrito podem ter umtamanho de poro médio de pelo menos 1 nm, de preferência pelo menos 5nm, com mais preferência pelo menos 10 nm ou pelo menos 100 nm ou de apartir de cerca de 1 nm a cerca de 400 μηι, de preferência 1 nm a 80 pm,com mais preferência 1 nm a cerca de 40 μιτι ou na região porosa macro dea partir de cerca de 500 nm a 1000 μηι, de preferência de a partir de 500 nma cerca de 800 pm ou de a partir de 500 nm a cerca de 500 μηι ou de a partirde 500 nm a cerca de 80 μιτι, e uma porosidade média de a partir de cercade 30% a cerca de 80%.

Ainda, o material compósito pode ser trabalhado mecanicamentepara produzir superfícies porosas. Por exemplo, abrasão controlada da(s)camada(s) de superfície através de métodos adequados pode levar a cama-das de superfície porosa modificadas. Uma opção é limpeza e/ou abrasãoem um banho ultrassônico, onde defeitos no material e porosidade adicionalpodem ser produzidos de uma maneira direcionada através de mistura desólidos abrasivos de vários tamanhos de partícula e graus de dureza e atra-vés da alimentação apropriada de energia e uma freqüência adequada dobanho ultrassônico como uma função de tempo de tratamento. Banhos ul-trassônicos aquosos aos quais alumina, silicatos, aluminatos e similar foramadicionados, de preferência dispersões de alumina, podem ser usados. Noentanto, qualquer outro solvente que seja adequado para banhos ultrassôni-cos pode ser também usado ao invés de ou em combinação com água.

Ainda, através de implante de íon de íons de metal, em particularíons de metal de transição e/ou íons de não-metal, as propriedades de su-perfície do material podem ser modificadas mais. Por exemplo, através deimplante de nitrogênio é possível incorporar nitretos, oxinitretos ou carboni-tretos, em particular aquelas dos metais de transição. A porosidade e a re-sistência da superfície dos materiais podem ser modificadas mais através deimplante de carbono.

Os materiais compósitos podem ser modificados mais, por e-xemplo, através da aplicação de polímeros biodegradáveis e/ou reabsorví-veis ou não-biodegradáveis e/ou reabsorvíveis, opcionalmente porosos, porexemplo, em forma de camada ou como um revestimento.

Ainda, através de "parylenation" opcional dos dispositivos médi-cos antes ou após quaisquer etapas de ativação, as propriedades de super-fície e porosidade do material podem ser modificadas mais. Os materiaispodem ser primeiro tratados com paraciclopropano em uma temperatura e-levada, geralmente aproximadamente cerca de 600°C, com uma película depolímero de poli(p-xilileno) sendo formada sob a superfície do material. Estapelícula pode então opcionalmente, por exemplo, ser convertida em carbonoatravés de métodos conhecidos em uma etapa de carbonização subseqüente.

Se necessário, o material compósito pode ser submetido a modi-ficações de superfície químicas e/ou físicas adicionais. Etapas de limpezapara remover quaisquer resíduos e impurezas que possam estar presentespodem ser providas aqui. Para este propósito, ácidos, em particular ácidosde oxidação, ou solventes podem ser usados, mas fervura em ácidos ou sol-ventes é preferida. Carboxilação de alguns materiais pode ser conseguidaatravés de fervura em ácidos de oxidação. Lavagem com solventes orgâni-cos, opcionalmente com aplicação de ultra-som, opcionalmente em tempera-turas elevadas, pode ser também usada para processamento adicional dosmateriais reticulados/dispositivos.

Os materiais /dispositivos compósitos podem ser esterilizadosatravés de métodos convencionais, por exemplo, através de autoclave, este-rilização com oxido de etileno, esterilização com pressão ou radiação gama.

De acordo com a presente invenção, todas as etapas acima podem sercombinadas ou usadas com qualquer uma delas e aquelas descritas abaixo.

Revestimentos ou materiais a granel do material compósito po-roso em ou sobre os dispositivos podem ser estruturados de uma maneiraadequada antes ou após solidificação no material compósito da invençãoatravés de dobra, gravação, punção, pressionamento, extrusão, rolamento,moldagem por injeção e similar antes ou após serem aplicados ao substratoou serem moldados ou formados. Deste modo, certas estruturas de um tiporegular ou irregular podem ser incorporadas ao revestimento compósito pro-duzido com o material de acordo com a presente invenção.

O material compósito pode ser processado mais através de téc-nicas convencionais para formar os dispositivos médicos, ou pelo menosuma parte dele, por exemplo, construindo enchimentos moldados e similarou formando revestimentos sobre quaisquer dispositivos médicos.

Os dispositivos médicos podem ser produzidos em quaisquerformas desejadas. Através da aplicação de formatos moldados semi-acabados multicamadas, construções assimétricas podem ser formadas apartir dos materiais compósitos. Os materiais podem ser trazidos para a for-ma desejada através da aplicação de qualquer técnica convencional apropri-ada, incluindo, mas não limitado a, processos de fundição tal como fundiçãoem areia, moldagem em casca, processos de molde único, fundição emmolde, fundição centrífuga, ou através de pressionamento, sinterização,moldagem por injeção, moldagem por compressão, moldagem por sopro,extrusão, calandragem, soldagem com fusão, soldagem com pressão, jigge-ring, fundição por barbotina, prensagem a seco, secagem, ignição, enrola-mento de filamento, pultrusão, laminação, autoclave, cura ou trançamento.Revestimentos do material compósito podem ser aplicados emforma líquida, de polpa ou pasta, por exemplo, através de pintura, revesti-mento, inversão de fase, atomização por dispersão ou revestimento comfusão, extrusão, fundição em molde, enchimento por barbotina, banho oucomo um fundido quente, por exemplo, diretamente da mistura líquida antesda solidificação. Onde o material já estiver em um estado sólido ele pode seraplicado em um substrato adequado através de revestimento com pó, asper-são por chama, sinterização ou similar, para formar o dispositivo médico.Banho, pulverização, ("spin coatintf'), impressão a jato de tinta, revestimentocom tampão e microgota ou impressão 3-D pode ser preferido para aplica-ção da mistura líquida a um substrato. A aplicação da mistura líquida podeser feita por meio de dispositivo de atomização de alta freqüência, por e-xemplo, o descrito no Pedido de Patente Internacional da requerentePCT/EP2005/000041, ou revestimento com impressão ou rolo usando umdispositivo conforme descrito no Pedido de Patente Internacional da reque-rente WO 2005/042045. Esses dispositivos e métodos podem ser tambémusados para revestir mais o dispositivo médico com quaisquer agentes adi-cionais, por exemplo, agentes terapeuticamente ou diagnosticamente ativosou revestimentos adicionais conforme descrito aqui abaixo. Um revestimentocom o material compósito pode ser fabricado, por exemplo, pelo fato de queum revestimento da mistura líquida é aplicado a um dispositivo médico, secoe se necessário termicamente tratado.

Ainda, dispositivos revestidos podem ser obtidos através de umprocesso de transferência, onde o material compósito é aplicado ao substra-to do dispositivo na forma de uma laminação preparada. Os dispositivos re-vestidos podem ser secos, curados e em seguida o revestimento pode ser,por exemplo, termicamente tratado ou processado mais. Um dispositivo mé-dico revestido pode ser também obtido através de procedimentos de impres-são adequados, por exemplo, impressão por rotogravura, raspagem ou bla-de "printintf, técnicas de pulverização ou laminações térmicas ou Iamina-ções úmida-sobre-úmida ("wet-in-wef). É possível aplicar mais de uma ca-mada fina, por exemplo, para assegurar uma película compósita sem erro.Através da aplicação do procedimento de transferência acima mencionado, étambém possível formar películas gradientes multicamadas de camadas di-ferentes de seqüências de camadas diferentes, que, após a solidificação,podem prover materiais gradientes, onde a densidade do material compósitovaria de lugar para lugar.

Ainda a mistura líquida pode ser também seca ou termicamentetratada e então cominuída através de técnicas convencionais, por exemplo,através de moagem em um moinho de esferas ou Iaminador e similar. O ma-terial compósito cominuído pode ser usado como um pó, bloco em formabruta ("flat blank'), um bastão, uma esfera, esfera oca em granulações dife-rentes e pode ser processado através de técnicas convencionais em granu-lados ou extrudados em várias formas. Procedimentos com pressão a quen-te, se necessário com o uso de aglutinantes adequados, podem ser usadospara formar o dispositivo médico ou suas partes a partir do material compósito.

Possibilidades de processamento adicionais podem ser a forma-ção de pós através de outras técnicas geralmente usadas, por exemplo, a-través de pirólise por pulverização ou precipitação ou a formação de fibrasatravés da técnica de fiação, tal como "gel-spinning".

Funcionalizacão e Uso

Ao selecionar adequadamente os componentes e condições deprocessamento, dispositivos médicos com efeito de diagnóstico e/ou tera-pêutico inerentes, diretos ou indiretos, com revestimentos bioerosíveis oubiodegradáveis, ou revestimentos e materiais compósitos que são dissolví-veis ou podem ser tirados dos dispositivos na presença de fluidos fisiológi-cos, podem ser produzidos.

Em uma modalidade exemplar da invenção, o dispositivo médicopode compreender pelo menos um agente ativo para propósitos terapêuticose/ou de diagnóstico. O agente terapeuticamente e/ou diagnosticamente ativopode ser incluído no dispositivo médico como pelo menos uma parte do a-gente de reticulação, o material matriz, como um aditivo ou pode ser aplica-do sobre ou no material compósito do dispositivo médico após solidificação.Um agente diagnosticamente ativo pode ser um marcador, meiode contraste ou material radiopaco, tipicamente selecionado de materiaistendo propriedades de sinalização, por exemplo, um material que produz umsinal detectável através de métodos de detecção físicos, químicos ou bioló-gicos. Os termos "agente diagnosticamente ativo", "agente para propósito dediagnóstico" e "marcador" são sinonimamente usados na presente invenção.

Exemplos adequados para esses materiais são mencionados, em parte, a -cima como agentes de reticulação, e agentes de diagnósticos adequadosadicionais tendo propriedades de sinalização conforme descrito em detalhesno Pedido de Patente U.S. co-pendente da requerente Ne de Série11/322.694 e no pedido de Patente Internacional PCT/EP2005/013732 e po-dem ser usados em modalidades da presente invenção como marcadores.

Certos materiais matrizes podem ter também propriedades de sinalização epodem então também servir como um marcador ou meio de contraste. Odispositivo pode ser adequadamente modificado para permitir uma liberaçãocontrolada do agente de diagnóstico.

Revestimentos que podem ser aplicados em implantes coroná-rios tal como stents podem ser produzidos conforme aqui descrito, onde orevestimento compreende um marcador encapsulado, por exemplo, umcomposto de metal tendo propriedades de sinalização, isto é, que produzsinais detectáveis através de métodos de detecção físicos, químicos ou bio-lógicos, tal como raio X, ressonância magnética nuclear (RMN), métodos detomografia computadorizada, cintigrafia, tomografia computadorizada de e-missão de fóton único (SPECT), ultrassônico, radiofreqüência (RF) e similar.

Por exemplo, agentes de reticulação baseados em metal usados como mar-cadores podem ser encapsulados em uma casca de polímero e então nãopodem interferir com o dispositivo médico, por exemplo, um material de im-plante, freqüentemente também um metal, que pode levar à eletrocorrosãoou problemas relacionados. Implantes revestidos podem ser produzidos commarcadores encapsulados, onde o revestimento permanece permanente-mente no implante. Em uma modalidade exemplar da presente invenção, orevestimento pode ser rapidamente dissolvido ou retirado de um stent apósimplante sob condições fisiológicas, permitindo que uma marcação transien-te aconteça.

Se agentes de reticulação terapeuticamente ativos forem usa-dos, esses podem ser encapsulados em materiais bioerosíveis ou reabsorví-veis, opcionalmente permitindo uma liberação controlada do ingrediente ati-vo sob condições fisiológicas. Também, revestimentos ou materiais compósi-tos podem ser obtidos, os quais, devido à sua porosidade feita sob medida,podem ser infiltrados ou carregados com agentes terapeuticamente ativos,que podem ser separados ou extraídos na presença de fluidos fisiológicos.Isto permite a produção de dispositivos médicos ou implantes provendo umaliberação controlada de agentes ativos/Exemplos incluem stents de eluiçãode fármaco, implantes de aplicação de fármaco, implantes ortopédicos deeluição de fármaco e similar.

Também, o dispositivo médico da invenção pode ser um ossoporoso, opcionalmente revestido, e enxertos de tecido (erosíveis e não-erosíveis), implantes porosos opcionalmente revestidos e implantes de juntabem como dispositivos traumatológicos porosos tal como pinos, parafusosou placas, por exemplo, com propriedades de enxertamento e funcionalidadeterapêutica aumentadas, com propriedades de radiação excitável, por exem-pio, para a terapia de radiação local de tecidos e órgãos.

Outros dispositivos médicos compreendendo materiais compósi-tos e/ou revestimentos podem ser baseados em fibras condutoras tal comonanotubos de carbono que têm propriedades de reflexão e absorção altas deirradiação eletromagnética e então compreendem propriedades de blinda-gem para, por exemplo, dispositivos médicos eletrônicos, tal como implantesde metal ou marcapassos e suas partes.

Ainda, materiais compósitos porosos baseados em tubo e nano-fibra de carbono com áreas de superfície específicas altas e sua condutivi-dade térmica e elétrica anisotrópica específica podem ser produzidos parauso, por exemplo, como atuadores para micro- e macro-aplicações, tambémcomo materiais de película fina para a produção de músculos artificiais oufibras e películas de atuação.Os dispositivos médicos podem ser carregados ainda com ingre-dientes ativos. Ingredientes ativos podem ser carregados em ou sobre o ma-terial compósito poroso através de quaisquer métodos absorventes adequa-dos tal como adsorção, absorção, fisiossorção ou quimiossorção; no casomais simples, eles podem ser carregados através de impregnação do dispo-sitivo médico com soluções de ingrediente ativo, dispersões de ingredienteativo ou suspensões de ingrediente ativo em solventes adequados. Ligaçãocovalente ou não-covalente de ingredientes ativos em ou sobre o dispositivomédico pode ser uma opção preferida, dependendo do ingrediente ativo u-sado e de suas propriedades químicas.

Os agentes ativos podem ser agentes biologicamente e/ou tera-peuticamente ativos bem como agentes ativos para propósitos de diagnósti-co, daqui em diante geralmente referidos como "agentes ativos". Tais agen-tes ativos incluem agentes terapeuticamente ativos que são capazes de pro-ver efeito terapêutico, fisiológico e/ou farmacológico direto ou indireto em umorganismo humano ou animal. O agente terapeuticamente ativo pode ser umfármaco, pró-fármaco ou até mesmo um grupo de direcionamento ou umfármaco compreendendo um grupo de direcionamento.

Os agentes ativos podem estar em forma cristalina, polimorfa ouamorfa ou qualquer combinação delas. Exemplos de agentes terapeutica-mente ativos incluem inibidores de enzima, hormônios, citocinas, fatores decrescimento, Iigantes de receptor, anticorpos, antígenos, agentes de ligaçãode íon tal como éteres coroa e compostos de quelação, ácidos nucléicossubstancialmente complementares, proteínas de ligação de ácido nucléicoincluindo fatores de transcrição, toxinas e similar. Exemplos adicionais deagentes ativos que podem ser usados nas modalidades da presente inven-ção são os agentes ativos, agentes terapeuticamente ativos e fármacos des-critos no Pedido de Patente Internacional PCT/EP2006/050622 e Pedido dePatente U.S. Ne de Série 11/346.983.

Agentes terapeuticamente ativos adequados podem incluir, porexemplo, inibidores de enzima, hormônios, citocinas, fatores de crescimento,Iigantes de receptor, anticorpos, antígenos, agentes de ligação de íon talcomo éteres coroa e compostos de quelação, ácidos nucléicos substancial-mente complementares, proteínas de ligação de ácido nucléico incluindofatores de transcrição, toxinas e similar. Exemplos de agentes ativos inclu-em, por exemplo, citocinas tal como eritropoietina (EPO), trombopoietina(TPO), interleucinas (incluindo IL-1 a IL-17), insulina, fatores de crescimentodo tipo insulina (incluindo IGF-1 e IGF-2), fator de crescimento epidermal(EGF), fatores de crescimento transformantes (incluindo TGF-alfa e TGF-beta), hormônio de crescimento humano, transferrina, lipoproteínas de baixadensidade, lipoproteínas de alta densidade, leptina, VEGF, PDGF, fator neu-tráfico ciliar, prolactina, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), calcitonina,gonadotropina coriônica humana, cortisol, estradiol, hormônio de estimula-ção de folículo (FSH), hormônio de estimulação da tireóide (TSH), hormôniode luteinização (LH), progesterona, testosterona, toxinas incluindo ricina, eagentes ativos adicionais tal como aqueles descritos em Physiciaris DeskReference, 58§ edição, Medicai Economics Data Production Company,Montvale, N.J., 2004 e o Merk Index, 13- Edição, incluindo aqueles listadosnas páginas Ther-1 a Ther-29.

Em uma modalidade exemplar preferida da presente invenção, oagente terapeuticamente ativo pode ser selecionado do grupo de fármacosusados para a terapia de doenças oncológicas e alterações celulares ou detecido. Agentes terapêuticos adequados podem incluir, por exemplo, agentesantineoplásticos, incluindo agentes de alquilação tal como sulfonatos de al-quila, por exemplo, bussulfan, improssulfan, pipossulfana, aziridinas tal comobenzodepa, carboquona, meturedepa, uredepa; etilenoimina e metilmelami-nas tal como altretamina, trietileno melamina, trietileno fosforamida, trietilenotiofosforamida, trimetilolmelamina; as chamadas nitrogênio-mostardas talcomo clorambucil, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida,mecloretamina, cloridrato de mecloretaminoxida, melfalan, novembichin, fe-nesterina, prednimustina, trofosfamida, uracil mostarda; compostos nitrosouréia tal como carmustina, clorozotocina, fotenmustina, lomustina, nimustina,ranimustina; dacarbazida, manomustina, mitobranitol, mitolactol; pipobro-man; doxorrubicina e cisplatina e seus derivados, e similar, bem como com-binações e/ou derivados de qualquer um dos acima.

Em uma modalidade exemplar adicional da presente invenção, oagente terapeuticamente ativo pode ser selecionado do grupo compreen-dendo agentes antivirais e antibacterianos tal como aclacinomicina, actino-micina, antramicina, azaserina, bleomicina, cuctinomicina, carrubicina, carzi-nofilina, cromomicinas, ductinomicina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxn-1-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicinas, ácido micofenol, moga-lumicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina,estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubici-na, antibióticos aminoglicosídeos ou polienos ou macrolídeos, e similar, bemcomo combinações e/ou derivados de qualquer um dos acima. Em uma mo-dalidade exemplar adicional da presente invenção, o agente terapeuticamen-te ativo pode compreender fármacos radiossensibilizantes, fármacos antiin-flamatórios esteroidais e não-esteroidais, ou agentes de referência à angio-gênese, tal como, por exemplo, endostatina, angiostatina, interferonas, fatorde plaqueta 4 (PF4), trombospondina, fator de crescimento transformantebeta, inibidores de tecido das metaloproteinases -1, -2 e -3 (TIMP-1, -2 e -3),TNP-470, marimastat, neovastat, BMS-275291, COL-3, AG3340, talidomida,esqualamina, combrestastatina, SU5416, SU6668, IFN- [alfa], EMDI 21974,CAI, IL- 12 e IM862 e similar, bem como combinações e/ou derivados dequalquer um dos acima.

Em uma outra modalidade exemplar da presente invenção, oagente terapeuticamente ativo pode ser selecionado do grupo compreen-dendo ácidos nucléicos, onde o termo ácidos nucléicos compreende aindaoligonucleotídeos onde pelo menos dois oligonucleotídeos podem ser cova-Ientemente ligados um ao outro, por exemplo, para prover efeitos terapêuti-cos ou de anti-sentido de gene. Ácidos nucléicos podem compreender liga-ções fosfodiéster, que podem incluir aquelas que são análogas tendo estru-turas principais diferentes. Análogos podem também conter estruturas prin-cipais tal como, por exemplo, fosforamida conforme descrito em, por exem-plo, Beacauge e outros, Tetrahedron 49(10):1925 (1993) e as referênciascitadas nele; Letsinger, J. Org. Chem. 35:3800 (1970); Sprinzl e outros, Eur.J. Biochem. 81 :579 (1977); Letsinger e outros, Nuel. Acids Res. 14:3487(1986); Sawai e outros, Chem. Lett. 805 (1984), Letsinger e outros, J. Am.Chem. Soe. 110:4470 (1988); e Pauwels e outros, Chemica Seripta 26:141(1986); fosforotioato conforme descrito em, por exemplo, Mag e outros, Nu-eleie Aeids Res. 19:1437 (1991); e Patente U.S. Ne 5.644.048, fosforoditioatoconforme descrito em Briu e outros, J. Am. Chem. Soe. 111:2321 (1989),compostos O-metilfosforoamidita (vide, por exemplo, Eckstein, Oligonucleo-tides andAnalogs: A Praetieal Approaeh, Oxford University Press), e estrutu-ras principais de peptídeo-ácido nucléico e seus compostos conforme descri-to em, por exemplo, Egholm, J. Am. Chem. Soe. 114:1895 (1992); Meier eoutros, Chem. Int. Ed. Engl: 31:1008 (1992); Nielsen, Nature, 365:566(1993); Carlsson e outros, Nature 380:207 (1996). Análogos adicionais po-dem incluir aqueles tendo estruturas principais iônicas conforme descrito em,por exemplo, Denpcy e outros, Proe. Natl. Aead. Sei. USA 92:6097 (1995),ou estruturas principais não-iônicas descritas, por exemplo, nas PatentesU.S. N-s 5.386.023, 5.637.684, 5.602.240, 5.216.141 e 4.469.863; Kiedrow-shi e outros, Angew. Chem. Intl. Ed. English 30:423 (1991); Letsinger e ou-tros, J. Am. Chem. Soe. 110:4470 (1988); Letsinger e outros, Nucleoside &Nucleotide 13:1597 (1994); capítulos 2 e 3, ASC Symposium Series 580,"Carbohydrate Modifications in Antisense Research", Ed. Y. S. Sanghui e P.Dan Cook; Mesmaeker e outros, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 4:395(1994); Jeffs e outros, J. Biomolecular RMN 34:17 (1994); Tetrahedron Lett.37:743 (1996), e estruturais principais de nao-ribose, incluindo aquelas quesão descritas nas Patentes U.S. Nes 5.235.033 e 5.034.506 e nos capítulos 6e 7 do ASC Symposium Series 580, "Carbohydrate Modifications in Antisen-se Research," Ed. Y. S. Sanghui e P. Dan Cook. Os ácidos nucléicos tendoum ou mais açúcares carbocíclicos podem ser também adequados comoácidos nucléicos para uso em modalidades exemplares da presente inven-ção, tal como aquelas descritas em Jenkins e outros, Chemical Society Re-view (1995), páginas 169-176 e em Rawls, C & E News, 2 de junho de 1997,página 36. Em adição a ácidos nucléicos e análogos de ácido nucléico con-vencionais, misturas de ácidos nucléicos e análogos de ácido nucléico deocorrência natural ou misturas de análogos de ácido nucléico podem sertambém usadas.

Em uma modalidade exemplar adicional da presente invenção, oagente terapeuticamente ativo pode compreender um ou mais complexos deíon de metal, tal como aqueles descritos nos Pedidos de Patente Internacio-nais PCT/US95/16377, PCT/US95/16377, PCT/US96/19900 ePCT/US96/15527, onde tais agentes podem reduzir ou inativar a bioativida-de de suas moléculas alvo, incluindo proteínas tal como enzimas.

Agentes terapeuticamente ativos podem ser também agentesantimigratórios, antiproliferativos ou imunossupressivos, antiinflamatórios oude reendoteliação tal como, por exemplo, everolimus, tacrolimus, sirolimus,micofenolate-mofetil, rapamicina, paclitaxel, actinomicina D, angiopeptina,batimastato, estradiol, VEGF, estatinas e similar, bem como seus derivadose análogos.

Outrosagentesativosoucomponentesdeagentesativospodemincluir, por exemplo, heparina, análogos de heparina sintéticos (por exemplo,fondaparinux), hirudina, antitrombina III, drotrecogin alfa; fibrinolíticos tal co-mo alteplase, plasmina, lisocinases, fator Xlla, prourocinase, urocinase, anis-treplase, estreptocinase; inibidores de agregação de plaqueta tal como ácidoacetilsalicílico (isto é, aspirina), ticlopidina, clopidogrel, abciximab, dextranos;corticosteróides tal como alclometasona, amcinonida, betametasona aumen-tada, beclometasona, betametasona, budesonida, cortisona, clobetasol, clo-cortolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fluocinolona, fluocino-nida, flurandrenolida, flunisolida, fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidro-cortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisona, pred-nisolona, triamcinolona; os chamados fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) tal como diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofeno,flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, meclofena-mato, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozin,piroxicam, salsalato, sulindac, tolmetina, celecoxib, rofecoxib; citostáticos talcomo alcalóides e toxinas podophyllum tal como vinblastina, vincristina; a-gentes de alquilação tal como nitrosouréias, análogos de perda de nitrogê-nio; antibióticos citotóxicos tal como daunorrubicina, doxorrubicina e outrasantraciclinas e substâncias relacionadas, bleomicina, mitomicina; antimeta-bólitos tal como análogos de ácido fólico, análogos de purina ou análogos depirimidina; paclitaxel, docetaxel, sirolimus; compostode platina tal como car-boplatina, cisplatina ou oxaliplatina; amsacrina, irinotecan, imatinib, topote-can, interferon-alfa 2a, interferon-alfa 2b, hidroxicarbamida, miltefosina, pen-tostatina, porfímero, aldesleucina, bexaroten, tretinoína; antiandrogênios eantiestrógenos; antiarrítmicos em particular antiarrítmicos de classe I tal co-mo antiarrítmicos do tipo quinidina, quinidina, disopiramida, ajmalina, prajma-lium, bitartrato, bitartrato de detajmium; antiarrítmicos do tipo lidocaína, porexemplo, lidocaína, mexiletina, fenitoína, tocainida; antiarrítmicos de classeIc, por exemplo, propafenon, flecainida(acetato); antiarrítmicos de classe Ilbloqueadores de beta-receptor tal como metoprolol, esmolol, propranolol,metoprolol, atenolol, oxprenolol; antiarrítmicos de classe Ill tal como amioda-rona, sotalol; antiarrítmicos de clase IV tal como diltiazem, verapamil, gallo-pamil; outros antiarrítmicos tal como adenosina, orciprenalina, brometo deipratrópio; agentes de estimulação de angiogênese no miocárdio tal comofator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento defibroblasto (bFGF), DNA não-viral, DNA viral, fatores de crescimento endote-liais: FGF- 1, FGF-2, VEGF, TGF; antibióticos, anticorpos monoclonais, anti-calinas; células tronco, células progenitoras endoteliais (EPC); glicosídeosda digitalis, tal como acetil digoxina/metildigoxina, digitoxina, digoxina; glico-sídeos cardíacos tal como ouabain, proscilaridina; antihipertensivos tal comosubstâncias antiadrenérgicas ativas no CNS, por exemplo, metildopa, ago-nistas de receptor de imidazolina; bloqueadores de canal de cálcio do tipodiidropiridina tal como nifedipina, nitrendipina; inibidores de ACE; quinaprila-to, cilazapril, moexipril, trandolapril, espirapril, imidapril, trandolapril; antago-nistas de angiotensina II: candesartancilexetil, valsartan, telmisartan, olme-sartanmedoxomil, eprosartan; bloqueadores de alfa-receptor perifericamenteativos tal como prazosin, urapidil, doxazosin, bunazosin, terazosin, indora-min; vasodilatadores tal como diidralazina, dicloroacetato de diisopropilami-na, minoxidil, nitroprussida de sódio; outros hipertensivos tal como indapa-mida, co-dergocrina mesilato, diidroergotoxina metanossulfonato, cicletanina,bosentan, fludrocortisona; inibidores de fosfodiesterase tal como milrinon,enoximon e antiipotensivos tal como em particular substâncias adrenérgicase dopaminérgicas tal como dobutamina, epinefrina, etilefrina, norfenefrina,norepinefrina, oxilofrina, dopamina, midodrina, foledrina, ameziniummetil; eagonistas de adrenoceptor parciais tal como diidroergotamina; fibronectina,polilisina, acetatil de etileno vinila, citocinas inflamatórias tal como: TGFp,PDGF, VEGF, bFGF, TNFa1 NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-I1 IL-8, IL-6, hormô-nios do crescimento; bem como substâncias adesivas tal como cianoacrila-tos, beríiio, sílica; e fatores de crescimento tal como eritropoietina, hormô-nios tal como corticotropinas, gonadotropinas, somatropinas, tirotrofinas,desmopressina, terlipressina, pxitocina, cetrorelix, corticorelina, leuprorelina,triptorelina, gonadorelina, ganirelix, buserelina, nafarelina, goserelina, bemcomo peptídeos reguladores tal como somatostatina, octreotídeo; peptídeosde estimulação de osso e cartilagem, proteínas morfogenéticas do osso(BMPs), em particular BMPs recombinantes tal como BMP-2 humana re-combinante (rhBMP-2), bisfosfonato (por exemplo, risedronato, pamidronato,ibandronato, ácido zoledrônico, ácido clodrônico, ácido etidrônico, ácido a-lendrônico, ácido tiludrônico), fluoretos tal como fluorfosfato dissódico, fluore-to de sódio; calcitonina, diidrotaquistirol; fatores dé crescimento e citocinastal como fator de crescimento epidermal (EGF), fator de crescimento deriva-do de plaqueta (PDGF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs), fato-res de crescimento transformantes b (TGFs-b), fator de crescimento trans-formante a (TGF-a), eritropoietina (EPO), fator de crescimento tipo insulina I(IGF-I), fator de crescimento do tipo insulina Il (IGF-II), interleucina-1 (IL-1),interleucina-2 (IL-2), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), fator de ne-crose de tumor-a (TNF-a), fator de necrose de tumor-b (TNF-b), interferon-g(INF-g), fatores de estimulação de colônia (CSFs); proteína quimiotática demonócito, fator de estimulação de fibroblasto 1, histamina, fibrina ou fibrino-gênio, endotelina-1, angiotensina II, colágenos, bromocriptina, metisergida,metotrexato, tetracloreto de carbono, tioacetamida e etanol; bem como prata(íons), dióxido de titânio, antibióticos e fármacos antiinfectivos tal como emparticular antibióticos β-lactama, por exemplo, penicilinas sensíveis à β-lactamase tal como benzil penicilinas (penicilina G), fenoximetilpenicilina(penicilina V); penicilinas resistentes à β-lactamase tal como aminopenicili-nas, por exemplo, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina; acilaminopenicilinastal como mezlocilian, piperacilina; carboxypenicilinas, cefalosporinas tal co-mo cefazolina, cefuroxim, cefoxitina, cefotiam, cefaclor, cefadroxil, cefalexi-na, loracarbef, cefixim, cefuroximaxetil, ceftibuten, cefpodoximproxetil, cef-podoximproxetil; aztreonam, ertapenem, meropenem; inibidores de β-lactamase tal como sulbactam, sultamicilintosilato; tetraciclinas tal como do-xiciclina, minociclina, tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina; aminogli-cosídeos tal como gentamicina, neomicina, estreptomicina, tobramicina, a-micacina, netilmicina, paromomicina, framicetina, espectinomicina; antibióti-cos macrolídeos tal como azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromi-cina, espiramicina, josamicina; Iincosamidas tal como clindamicina, Iincomi-cina; inibidores de girase tal como fluorquinolonas, por exemplo, ciprofloxa-cína, ofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, gatifloxacina, enoxacina, flero-xacina, levofloxacina; quinolonas tal como ácido pipemídico; sulfonamidas,trimetoprim, sulfadiazina, sulfaleno; antibióticos de gliopeptídeo tal comovancomicina, teicoplanina; antibióticos de peptídeo tal como polimixinas, porexemplo, colistina, polimixina-b, derivados de nitroimidazol, por exemplo,metronidazol, tinidazol; aminoquinolonas tal como cloroquin, mefloquin, hi-droxicloroquin; biguanidas tal como proguanil; quinina alcalóides e diamino-piridinas tal como pirimetamina; anfenicóis tal como cloranfenicol; rifabutin,dapson, ácido fusídico, fosfomicina, nifuratel, telitromicina, fusafungin, fos-fomicina, diisetionato de pentamidina, rifampicina, taurolidina, atovaquon,linezolida; vírus estático tal como aciclovir, ganciclovir, famciclovir, foscarnet,inosina- (dimepranol-4-acetamidobenzoato), valganciclovir, valaciclovir, cido-fovir, brivudina; ingredientes ativos anti-retrovirais (inibidores de transcripta-se reversa de análogo de nucleotídeo e derivados), tal como lamivudina, zal-citabina, didanosina, zidovudin, tenofovir, estavudin, abacavir; inibidores detranscriptase reversa de análogo de não-nucleosídeo: amprenavir, indinavir,saquinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir; amantadina, ribavirina, zanamivir,oseltamivir ou lamivudina, bem como quaisquer combinações e misturas deles.

Em modalidades exemplares preferidas da presente invenção, oingrediente ativo pode ser aplicado na forma de uma solução, dispersão oususpensão em um solvente ou mistura de solvente adequado, opcionalmen-te com secagem subseqüente. Solventes adequados são mencionados acima.

Os dispositivos médicos produzidos de acordo com a presenteinvenção podem ser funcionalizados para propósitos terapêuticos e/ou dediagnóstico geralmente conforme descrito em pedidos publicados da reque-rente WO 2004/105826 e US 2005/0079201, cuja descrição é aqui incorpo-rada a título de referência. Especificamente, a funcionalização de stents, im-plantes ortopédicos e modalidades especiais descritos nesses documentospodem ser também aplicados com os dispositivos médicos de acordo com apresente invenção.

O dispositivo médico de acordo com modalidades exemplares dapresente invenção conforme aqui descrito pode ser também usado em ouem combinação com organismos vivos in vivo ou in vitro. Para este propósi-to, o dispositivo pode tipicamente ser contatado ou incubado in vitro comorganismos vivos, de preferência células, vetores virais ou microorganismose então incubado sob condições ambientais apropriadas para promovercrescimento do organismo vivo e/ou ingresso na estrutura porosa do materialcompósito. Em uma modalidade exemplar da invenção, o dispositivo médicopode ser usado como um apoio para a cultura de células e/ou tecido de ani-mais ou de planta, tal como células ou tecidos de órgão selecionados de pe-le, fígado, osso, vasos sangüíneos, etc, de humano ou animal, ou microor-ganismos, enzimas e similar, in vivo ou in vitro. De preferência, o dispositivopode ser formado para o propósito de ser usado como um scaffold para en-genharia de tecido, opcionalmente em um organismo vivo ou em um biorrea-tor para propósitos terapêuticos ou de diagnóstico, ou quaisquer combina-ções deles. Os dispositivos médicos conforme aqui descrito podem então,por exemplo, ser usados como estruturas de tecido tridimensionais (sca/-folds) para guiar a organização, crescimento e diferenciação de células, porexemplo, em um processo de formação de tecido funcional. O tecido funcio-nal então produzido pode servir como um substituto de tecido necessáriopara, por exemplo, substituir órgãos e tecidos em mau funcionamento talcomo, por exemplo, pele, fígado, osso, vasos sangüíneos, etc, ou suas partes.

Tamanhos de poro médios dos materiais compósitos podem serdeterminados através de SEM (Microscopia Eletrônica de Varredura), méto-dos de absorção tal como absorção de gás ou porosimetria de intrusão demercúrio, através de porosimetria cromatográfica. Porosidade e áreas desuperfície específicas podem ser determinadas através de técnicas de ab-sorção de N2 ou He, por exemplo, de acordo com o método BET. Tamanhosde partícula, por exemplo, dos agentes de reticulação, podem ser determi-nados, por exemplo, em um CIS Particle Analyzer (Ankersmid) através dométodo TOT (Tempo-de-Transição), difração de pó de raio X, difração a la-ser ou TEM (Microscopia-Eletrônica-de-Transmissão). Tamanhos de partícu-la médios em suspensões, emulsões ou dispersões podem ser determinadosatravés de métodos de espalhamento de luz dinâmico. Teores sólidos demisturas líquidas podem ser determinados através de métodos gravimétricosou através de medições de umidade.

A invenção será agora descrita mais por meio dos exemplosnão-limitantes que seguem.

Exemplo 1

Uma dispersão homogênea de fuligem, lamp-black (Degussa,Alemanha) tendo um tamanho de partícula primário de 90 a 120 nm e umaresina fenóxi (Beckopox® EP401, Cytec) foi preparada. Primeiro, uma solu-ção de origem de metiletilcetona (31 g), 3,1 g Beckopox® EP 401 e 0,4 g deglicerina (Sigma Aldrich) (reticulante) foi preparada. Uma pasta de fuligem foipreparada a partir de 1,65 g de lamp-black e 1,65 g de aditivo de dispersão(Disperbyk® 2150, solução de um copolímero em bloco em 2-metóxi-1-metiletilacetato, Byk-Chemie, Alemanha) sob adição de porções da soluçãode origem de metiletilcetona/Beckopox® EP 401. Subseqüentemente, a pas-ta foi convertida em uma dispersão através da adição da solução de origemresidual com o uso de um dissolvedor Pentraulik® por 15 minutos para seobter uma dispersão homogênea.

A dispersão tinha um teor de sólidos total de cerca de 3,5% em peso, que foideterminado através de um dispositivo de medição de umidade (SartoriusMA 50). A distribuição de tamanho de partícula na dispersão era D50 = 150nm, que foi determinada através de um difratômetro a laser Horiba LB 550.

A dispersão foi pulverizada sobre um substrato de aço com umpeso de área de superfície média de 4 g/m2. Imediatamente após a pulveri-zação, a camada foi seca com ar quente por 2 minutos. Então, a amostra foitermicamente tratada em uma atmosfera de nitrogênio em um forno de tuboconvencional sob um aumento de temperatura de aquecimento e esfriamen-to de 1 ,33 k/min até a temperatura máxima Tmax de 280°C, que foi mantidapor 30 minutos. A amostra resultante deste processo foi examinada com mi-croscopia eletrônica de varredura (SEM). Na Figura 1, uma ampliação de50.000x da camada de material compósito poroso resultante tendo um ta-manho de poro médio de 100 a 200 nm é mostrada.

Exemplo 2

Uma dispersão homogênea foi preparada a partir dos compo-nentes usando as mesmas quantidades que as descritas no Exemplo 1. Noentanto, ao invés de fuligem, 1,6 g de sílica (Aerosil R972, Degussa, Alema-nha) foi usado. A dispersão tinha um teor de sólidos total de cerca de 3,2%,e a distribuição de tamanho de partícula médio era D50 = 150 nm. A disper-são foi pulverizada sobre um substrato de aço com um peso de área de su-perfície média de 3,3 g/m2 e seca com ar quente por 2 minutos. O tratamen-to térmico foi idêntico àquele descrito no Exemplo 1.

A fotografia de microscopia eletrônica de varredura na Figura 2em ampliação de 20.000x mostra a camada compósita porosa resultantetendo um tamanho de poro médio de 150 nm.

Exemplo 3

Uma dispersão homogênea de fuligem, lamp-black (Degussa,Alemanha) tendo um tamanho de partícula primário de 90 a 120 nm, e fule-renos (Nanom Mix, FCC) e uma resina fenóxi (Beckopox® EP 401, Cytec) foipreparada como no exemplo 1. Primeiro, uma solução de origem de metile-tilcetona (31 g), 3,1 g de Beckopox® EP 401 (resultando em um teor de sóli-dos de cerca de 50%) e 0,4 g de glicerina (Sigma Aldrich) como um reticu-lante foi preparada. Uma pasta das partículas de reticulação foi preparada apartir de 0,9 g de Iamp -black, 0,75 g da mistura de fulereno e 1,65 g de adi-tivo de dispersão (Disperbyk 2150, Byk-Chemie1 Alemanha) sob adição deporções da solução de origem de metiletilcetona/Beckopox® EP 401. Subse-qüentemente, a pasta foi convertida em uma dispersão através da adição dasolução de origem residual com o uso de um dissolvedor Pentraulik® por 15minutos para se obter uma dispersão homogênea. A dispersão tinha um teorde sólidos total de cerca de 3,6% (em peso), que foi determinado através deum dispositivo de medição de umidade (Sartorius MA 50). A distribuição detamanho de partícula na dispersão era D50 = 1 μηι, que foi determinada porum difratrômetro a laser Horiba LB 550.

A dispersão foi pulverizada com um peso de área de superfíciemédia de cerca de 3,5 pg/mm2 sobre 10 stents coronários comercialmentedisponíveis (stent KAON, 18,5 mm, Fortimedix Co., Países Baixos) usandoum MediCoat® Stent-Coater (Sono-Tek, USA) e subseqüentemente secacom um ventilador de ar quente (WAD 101, Weller Co., Alemanha) por 2 mi-nutos. Então, os stents revestidos foram termicamente tratados em uma at-mosfera de nitrogênio em um forno de tubo convencional (Linn Co., Alema-nha) sob um aumento de temperatura de aquecimento e esfriamento de 1,33k/min até temperatura máxima Tmax de 280°C, que foi mantida por 30 minu-tos. Subseqüentemente, o revestimento foi curado por mais 2 horas a 80°Cem um forno de convecção; em seguida os stents foram examinados commicroscopia eletrônica de varredura. As Figuras 3 a, b e c mostram fotografi-as SEM em ampliações de 150x, 1 .OOOx e 5.000x da camada de revestimen-to compósito do tipo esponja, poroso.

Exemplo 4

Um dos stents revestidos conforme preparado no Exemplo 3 foisubmetido a um tratamento de 30 minutos em um banho ultrassônico emacetona a 35°C, diretamente após o tratamento térmico, e subseqüentemen-te seco e curado por mais 2 horas a 80°C em um forno de convecção. AsFiguras 4 a, b e c mostram fotografias SEM em ampliações de 150x, 1.000xe 20.000x da camada de revestimento compósito tipo esponja, poroso.

Exemplo 5

Preparação de um revestimento poroso, tipo esponja reticulado,para implantes de junta tendo uma interface estrutural scaffold tipo esponjapara o tecido ósseo.

Uma dispersão homogênea de fuligem, lamp-black (Degussa,Alemanha) tendo um tamanho de partícula primário de 90 a 120 nm, e fule-renos (Nanom Mix, FCC) e uma resina fenóxi (Beckopox® EP401, Cytec) foipreparada como no exemplo 3 usando as mesmas quantidades e compo-nentes. 20 amostras cilíndricas de aço inoxidável 316L foram revestidas combanho com a dispersão e subseqüentemente secas com ventilador de arquente (WAD 101, Weller Co. Alemanha) por 2 minutos. Então, as amostrasrevestidas foram termicamente tratadas em uma atmosfera de nitrogênio emum forno de tubo convencional (Linn Co., Alemanha) sob um aumento detemperatura de aquecimento e esfriamento de 1,33 k/min até temperaturamáxima Tmax de 280°C, que foi mantida por 30 minutos. Subseqüentemen-te, as amostras foram submetidas a um tratamento de 30 minutos em umbanho ultrassônico em acetona a 35°C, diretamente após o tratamento tér-mico de 30 minutos e subseqüentemente secas e curadas por mais 2 horasa 80°C em um forno de convecção. Então, as amostras foram esterilizadasem etanol (98%) e individualmente incubadas com 1 ml de uma cultura decélula osteoblástica compreendendo um número celular médio de cerca de106 células por 7 dias. Previamente, a cultura celular foi ressuspensa em 1ml de Calcein AM e incubada por 30 minutos sob CO2, a fim de realizar umfingimento vital de microscopia de fluorescência. Após 120 minutos, 3 dias, 5dias e 7 dias as amostras foram examinadas microscopicamente. Já após120 minutos, uma aderência regular das células osteoblásticas sobre as a-mostras revestidas foi observada, que cresceu durante 3, 5 e 7 dias em umaorientação bastante turbulenta ou trabecular, respectivamente. As Figuras 5a, b e c mostram fotografias microscópicas de cultura de célula em cresci-mento nas amostras em 120 minutos, 3 dias e 5 dias, respectivamente.

Exemplo 6

Para preparação de um compósito tipo esponja reticulado, poro-so, para uso como material substituto para osso, 30 g de uma resina epóxi-novolac (D.E.N. 438, Dow Chemical) foram aquecidos sob agitação a 80°C.1 g de pó de tântalo (HC Stark, Alemanha) tendo um tamanho de partículamédio de cerca de 3 pm e 1 g de pó de TiO2 (Aeroxide P25, Degussa AG,Alemanha) tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 25 nm e dis-persos sob agitação a 80°C e então 2 ml de uma solução reticulante consis-tindo em 10% em peso de fenilenodiamina (Acros Organics), 40% em pesode dietilamina (Acros Organics), 1% em peso de dicianodiamida (Acros Or-ganics), 9% em peso de etileno amina (Acros Organics) e 40% em peso deBeckopox® EX651 (Cytec) foram adicionados. Então, a mistura foi vertida emum molde e solidificada em um forno de convecção a 80°C por 24 horas. Emseguida, o enchimento moldado foi termicamente tratado em uma atmosferade ar a 200°C. Uma amostra foi cortada em duas partes, e a área de cortefoi examinada através de SEM. A Figura 6 mostra uma ampliação de 100xdela. O tamanho de poro médio foi determinado em cerca de 5 pm.

Exemplo 7

1,87 g de resina fenóxi (Beckopox EP 401 (Cytex) foi posto emum pilão, e subseqüentemente 0,635 g de partículas de tântalo tendo umtamanho de partícula médio de cerca de 3 pm (H.C. Stark) foi adicionado emporções e a mistura foi moída para formar uma pasta substancialmente ho-mogênea.

Separadamente, 0,626 g de partículas de dióxido de titânio tendoum tamanho de partícula médio de cerca de 21 nm (Aeroxide P25, Degussa,Alemanha) foi combinado com 1,268 g de um auxiliar de dispersão (Dys-perbyk P-104, Byk Chemie, Alemanha), moído para formar uma pasta e en-tão diluído para formar uma dispersão através da adição de 4,567 g de meti-letilcetona. A dispersão foi combinada com a pasta homogênea de partículasde tântalo na resina fenóxi, e 0,649 g de etoxipropilacetato, 0,782 g de glice-rina (reticulante) bem como 0,057 g de partículas de polietileno (Microscrub,tamanho de partícula médio de cerca de 150 pg, Impag Company) e 0,126 gde óxido de polietileno (MW 300.000, Sigma Aldrich) foram adicionados. Amistura resultante foi homogeneizada em um moinho misturador (Retsch) a25 kHz por 2 minutos na presença de 3;esferas de aço tendo um diâmetrode 1 cm. A dispersão resultante foi gotejada com uma pipeta sobre uma pe-ça circular feita de titânio e seca por 30 minutos em um forno de convecçãode ar convencional em cerca de 50°C. Subseqüentemente, a amostra foitermicamente tratada em cerca de 300°C em uma atmosfera de nitrogêniopara curar completamente a resina. O material resultante revelou poros mi-croscópicos tendo um tamanho de cerca de 100 a 200 μιτι, conforme mos-trado nas Figuras 7a e b. Microscopia eletrônica de varredura revelou porosmenores de uma estrutura do tipo esponja, reticulada, em combinação comos poros microscópicos, resultando em uma porosidade hierárquica, confor-me mostrado nas Figuras 7a (aumento de 10Ox) e 7b (20.000x).

Exemplo 8

Conforme acima descrito no Exemplo 7, uma pasta contendotântalo foi produzida, no entanto com o uso de Dysperbyk® 180 (Byk Chemi-e, Alemanha) como o auxiliar de dispersão, e combinada com a dispersãocontendo dióxido de titânio, conforme descrito no Exemplo 7. Subseqüente-mente, 0,649 g de etoxipropilacetato, 0,782 g de glicerina (reticulante) e0,057 g de partículas de polietileno (Microscrub, tamanho de partícula médiode cerca de 150 μιτι, disponível da Impag Company) e 0,126 g de óxido depolietileno (MW 300.000, Sigma, Aldrich) foram adicionados como cargas ouporogenes, respectivamente. A mistura resultante foi homogeneizada em ummoinho misturador (Retsch) a 25 kHz por 2 minutos com 3 bolas de aço ten-do um diâmetro de 1 cm. A dispersão resultante foi gotejada com uma pipetasobre uma peça circular feita de titânio e seca por 30 minutos a 50°C em umforno de convecção a ar convencional. As amostras revelaram uma superfí-cie microscopicamente porosa tendo um tamanho de poro médio de cercade 100 μιτι, conforme mostrado na Figura 8a. A Figura 8a mostra um aumen-to de 100 vezes dela, claramente mostrando a presença simultânea de porosmacroscópicos em um material compósito finamente estruturado de estrutu-ra microporosa.

Tendo então descrito em detalhes várias modalidades exempla-res da presente invenção, deve ser compreendido que a invenção descritaacima não é limitada a detalhes particulares mostrados na descrição acima,como muitas variações aparentes dela são possíveis sem se afastar do espí-rito ou escopo da presente invenção. As modalidades da presente invençãosão descritas aqui ou são óbvias a partir das e compreendidas pela descri-ção detalhada e pelas figuras. A descrição detalhada, dada a título de exem-pio, não pretende limitar a invenção apenas às modalidades específicasdescritas.

Os pedidos acima e todos os documentos citados neles ou du-rante seu processo ("documentos citados no pedido") e todos os documen-tos citados ou referidos nos documentos citados no pedido, e todos os do-cumentos, referências e publicações mencionados ou referidos aqui ("docu-mentos citados aqui"), e todos os documentos citados ou referidos nos do-cumentos citados aqui, junto com quaisquer instruções do fabricante, descri-ções, especificações de produto e folhetos de produto para quaisquer produ-tos mencionados aqui ou em qualquer documento incorporado a título dereferência aqui, são aqui incorporados a título de referência, e podem serempregados na prática da invenção. Citação ou identificação de qualquerdocumento neste pedido não é uma admissão de que tal documento estádisponível como técnica anterior para a presente invenção. É notado quenesta descrição e particularmente nas reivindicações, termos tal como"compreende", "compreendido", "compreendendo" e similar podem ter o sig-nificado mais amplo possível, por exemplo, eles podem significar "inclui","incluído", "incluindo" e similar; e que termos tal como "consistindo essenci-almente em" e "consistindo essencialmente de" podem ter o significado maisamplo possível, por exemplo, eles permitem elementos não explicitamentemencionados, mas excluem elementos que são encontrados na técnica an-terior ou que afetem uma característica básica ou nova da invenção.

Claims (57)

1. Dispositivo médico compreendendo um material compósito po-roso, onde o dito material compósito compreende pelo menos um agente dereticulação e pelo menos um material matriz, o material matriz compreen-dendo pelo menos um polímero orgânico.

2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, onde o agente dereticulação é embebido no material matriz.

3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1 ou onde o dito ma-terial compósito é obtenível através de um processo compreendendo as eta-pasde:a) provisão de uma mistura líquida compreendendo:i) pelo menos um agente de reticulação; eii) pelo menos um material matriz compreendendo pelo menos umpolímero orgânico; eb) solidificação da dita mistura.

4. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, onde o dispositivo consiste pelo menos em partes do material compósito.

5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, onde o dispositivoconsiste substancialmente totalmente no material compósito.

6. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, onde o dispositivo compreende um revestimento feito do material com-pósito.

7. Dispositivo médico compreendendo um revestimento que incluium material compósito poroso, onde o dito material compósito compreendepelo menos um agente de reticulação e pelo menos um material matriz, omaterial matriz compreendendo pelo menos um polímero orgânico.

8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, onde o agente dereticulação é embebido no material matriz.

9. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, onde o material compósito poroso tem uma estrutura reticulada.

10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, onde orevestimento cobre pelo menos uma parte da superfície do dispositivo.

11. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, onde o agente de reticulação está na forma de partículas.

12. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, onde as partí-cuias incluem partículas nano- ou microcristalinas.

13. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, onde o agente de reticulação compreende pelo menos duas frações detamanho de partícula do mesmo material ou um diferente, as frações diferin-do em tamanho em um fator de pelo menos 1,1.

14. Dispositivo de acordo com a reivindicação 13, onde a fraçãodifere em tamanho em um fator de pelo menos 2.

15. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, onde o agente de reticulação tem uma forma selecionada de pelo me-nos uma de tubos, fibras ou fios.

16. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, onde o agente de reticulação é selecionado de materiais inorgânicos.

17. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, onde o agentede reticulação inclui pelo menos um de um metal, um pó, um composto demetal, liga de metal, oxido de metal, oxido de silício, zeólito, oxido de titânio,oxido de zircônio, oxido de alumínio ou silicato de alumínio, carboneto metá-lico, nitreto de metal, oxinitreto de metal, carbonitreto de metal, oxicarbonetode metal, oxinitreto de metal, oxicarbonitreto de metal, sal de metal orgânico,sal de metal inorgânico, um composto de metal semicondutor, tal comoMgS1MgSe, MgTe, CaS, CaSe, CaTe, SrS, SrSe, SrTe, BaS1 BaSe, BaTe,ZnS, ZnSe, ZnTe, CdS, CdSe, CdTe, HgS, HgSe, HgTe, GaAs, GaN, GaP,GaSb, InGaAs, InP, InN, InSb1 InAs, AIA, AIP, AISb, AIS, germânio, chumboou silício; nanopartícula de núcleo-parte externa baseadas em metal, vidro,fibras de vidro, carbono, fibra de carbono, grafite, fuligem, fuligem de fuma-ça, fuligem de forno, fuligem gasosa, negro-de-fumo, Iamp black, fulerenos,tal como C36, C60, C70, C76, C80, C86, C112, nanotubo, tal como MWNT,SWNT1 DWNT, nanotubos orientados aleatoriamente, cebolas de fulereno,metalo-fulerenos, fulerenos endoedrais contendo metal ou endometalofule-renos, talco, mineral, composto organometálico ou alcóxido de metal.

18. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, onde o agentede reticulação inclui pelo menos uma de uma partícula de metal magnético,super paramagnético ou ferromagnético ou liga, incluindo pelo menos umade ferro, cobalto, níquel, manganês, misturas de ferro-platina, ligas de ferro-platina, óxidos de metal, tal como oxido de ferro, oxido de gama-ferro, mag-netitas ou ferritas de ferro, cobalto, níquel ou manganês.

19. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, onde o agente de reticulação é selecionado de materiais orgânicos empartícula ou fibras feitas de materiais orgânicos.

20. Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, onde os mate-riais orgânicos incluem pelo menos um de polímeros, oligômeros ou pré-polímeros; goma-laca, algodão ou tecidos.

21. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, onde os polí-meros incluem pelo menos um de um homopolímero ou copolímero sintéticode uma poliolefina alifática ou aromática, tal como polietileno ou polipropile-no; ou um biopolímero.

22. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 20, onde o agente reticulante compreende pelo menos um material inorgâ-nico em combinação com pelo menos um material orgânico.

23. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 22, onde o agente reticulante inclui uma combinação de pelo menos ummaterial em partícula com pelo menos um material tendo uma forma selecio-nada de tubos, fibras ou fios.

24. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 23, onde o material matriz inclui pelo menos um de oligômeros, polímeros,copolímeros ou pré-polímeros, termorrígidos, termoplásticos, borrachas sin-téticas, polímeros extrusáveis, polímeros de moldagem por injeção ou polí-meros moldáveis.

25. Dispositivo de acordo com as reivindicações 1 a 24, onde omaterial matriz inclui pelo menos um de polímeros poli(met)acrilato, poliésterinsaturado, poliéster saturado, poliolefinas, polietileno, polipropileno, polibuti-leno, resinas alquídicas, polímeros epóxi, resinas epóxi, resinas fenóxi, láti-ces de borracha, poliamida, poliimida, polieterimida, poliamidaimida, polies-terimida, poliesterimidoimida, poliuretano, policarbonato, poliestireno, polife-nol, poliviniléster, polissilicone, poliacetato, celulose, derivados de celulose,acetato celulósico, amido, cloreto de polivinila, acetato de polivinila, álcool depolivinila, polissulfona, polifenilsulfona, polietersulfona, policetona, polieterce-tona, polibenzimidazol, polibenzoxazol, polibenzotiazol, polifluorcarbonos,politetrafluoretileno, polifenileno éter, poliarilato ou cianatoéster.

26. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, o dispositivo sendo selecionado de implantes adequados para inserçãono corpo humano ou animal.

27. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, onde o dispositivo inclui dispositivos ou implantes médicos para propó-sitos terapêuticos ou de diagnóstico, selecionados de pelo menos um de en-dopróteses vasculares, stents, stents coronários, stents periféricos, implan-tes cirúrgicos, implantes ortopédicos, prótese de osso ortopédica, prótese dejunta, substitutos de osso, substitutos vertebrais na região toráxica ou lombarda coluna espinhal; corações artificiais, válvulas cardíacas artificiais, implan-tes subcutâneos, implantes intramusculares, dispositivos de aplicação defármacos implantáveis, cateteres, fios guia para cateteres ou suas partes,instrumentos cirúrgicos, agulhas cirúrgicas, parafusos, pregos, clips, gram-pos, apoio para cultivo de material vivo ou scaffold para engenharia de teci-do.

28. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 27, onde o material compósito compreende ainda pelo menos um agenteativo selecionado de pelo menos um de agentes biologicamente ativos, a-gentes terapeuticamente ativos ou agentes para propósito de diagnóstico.

29. Dispositivo de acordo com a reivindicação 28, capaz de con-trolavelmente liberar o dito agente ativo.

30. Dispositivo de acordo com a reivindicação 28, onde o agentepara propósito de diagnóstico inclui pelo menos um de um marcador, ummeio de contraste ou um material radiopaco.

31. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 30, onde o pelo menos um do agente de reticulação ou do material matrizé um marcador, um meio de contraste ou material radiopaco.

32. Dispositivo de acordo com a reivindicação 30 ou 31, onde omarcador, meio de contraste ou material radiopaco é detectável através deou produz um sinal detectável através de métodos de detecção físicos, quí-micos ou biológicos.

33. Dispositivo de acordo com a reivindicação 32, onde o sinalpode ser detectado através de pelo menos um de raios X, ressonância mag-nética nuclear (RMN), métodos de tomografia por computador, cintigrafia,tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT), tomografiade coerência ultrassônica, radiofreqüência (RF) ou óptica.

34. Dispositivo de acordo com a reivindicação 30 ou 31, onde omarcador tem adicionalmente pelo menos um de um efeito biológico ou tera-pêutico sobre o corpo humano ou animal.

35. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 34, incluindo pelo menos um de um stent, um stent de eluição de fármaco,um implante de aplicação de fármaco ou um implante ortopédico de eluiçãode fármaco.

36. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 35, compreendendo ainda pelo menos um revestimento aniônico, catiônicoou anfotérico selecionado de pelo menos um de alginato, carragenana, car-boximetil celulose, poli(met)acrilatos, quitosana, poli-L-lisinas ou fosforilcolina.

37. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 36, compreendendo pelo menos um de um microorganismo, um vetor viral,células ou tecido vivo.

38. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 37, onde o material compósito inclui pelo menos um aditivo adicional sele-cionado de cargas, tensoativos, ácidos, bases, agentes de formação de po-ro, plastificantes, lubrificantes, resistentes à chama.

39. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 38, onde o pelo menos um agente de reticulação é um material capaz deformar uma estrutura do tipo rede.

40. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 39, onde o pelo menos um agente de reticulação é um material capaz dese auto-orientar em uma estrutura tridimensional.

41. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 42, onde a razão em volume entre o volume total do(s) agente(s) de reticu-lação e do(s) material(ais) matriz no material compósito varia de a partir de 20:80 a 80:20.

42. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 41, onde o material compósito inclui um agente de reticulação selecionadode pelo menos um de fuligem, fulerenos, fibras de carbono, sílica, dióxido detitânio, partículas de metal, partículas de tântalo ou partículas de polietileno;e o material matriz é selecionado de pelo menos uma de resinas epóxi ouresinas fenóxi.

43. Dispositivo de acordo com a reivindicação 42, onde o materialcompósito foi obtido a partir de uma mistura líquida compreendendo pelomenos um de um solvente orgânico que foi solidificado através de remoçãodo solvente através de tratamento com calor sem decomposição do materialmatriz.

44. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 43, onde o material compósito poroso compreende pelo menos um agenteterapeuticamente ativo, o qual pode ser separado ou extraído do materialcompósito na presença de fluidos fisiológicos.

45. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 44, tendo um tamanho de poro médio de pelo menos 1 nm.

46. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 44, tendo um tamanho de poro médio de pelo menos 5 nm.

47. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 44, tendo um tamanho de poro médio de pelo menos 10 nm.

48. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 44, tendo um tamanho de poro meio de pelo menos 100 nm.

49. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 44, tendo um tamanho de poro médio de a partir de cerca de 1 nm a cercade 400 μιτι.

50. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 44, tendo um tamanho de poro médio de a partir de cerca de 500 nm acerca de 1000 μιη.

51. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 44, tendo um tamanho de poro médio de a partir de cerca de 500 nm acerca de 800 μηη.

52. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 44, tendo uma porosidade média de a partir de cerca de 30% a cerca de 80%.

53. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores para uso em ou em combinação com organismos vivos in vitro ouin vivo.

54. Uso de um dispositivo médico como definido em qualqueruma das reivindicações anteriores como um apoio para a cultura de célulase/ou tecido in vitro ou in vivo.

55. Uso de um dispositivo médico como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 53, como um scaffold para engenharia de tecido.

56. Uso de acordo com a reivindicação 55, onde o scaffold éusado em um organismo vivo ou em um biorreator.

57. Uso de um dispositivo médico como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 53, para produção de pelo menos um de um e-feito terapêutico direto ou indireto em um corpo humano ou animal.