DE102007005817A1

DE102007005817A1 - Biologisch wirksame Vorrichtung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE102007005817A1
Application number: DE102007005817A
Authority: DE
Inventors: Stephan Dr. Barcikowski; Thomas Prof. Dr. Lenarz; Timo Dr. Stöver
Original assignee: LZH Laser Zentrum Hannover eV
Current assignee: LZH Laser Zentrum Hannover eV
Priority date: 2007-02-06
Filing date: 2007-02-06
Publication date: 2008-08-14
Also published as: WO2008095645A2; WO2008095645A3; EP2114475A2; US20100291174A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine biologisch wirksame Vorrichtung (1) mit einem aus einem Polymer gebildeten Grundkörper (2), in den bioaktive Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe eingebettet sind, wobei die Nanopartikel mindestens eines Stoffes auf ein biologisches Material, mit dem die Vorrichtung (1) kontaktierbar ist, proliferativ wirksam sind. Die Erfindung bezieht sich darüber hinaus auch auf ein Verfahren zum Herstellen einer biologisch wirksamen Vorrichtung (1) mit einem aus einem Polymer gebildeten Grundkörper (2), wobei Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe in einer spritzgussfähigen Flüssigkeit (15) dispergiert und die Flüssigkeit durch Spritzgießen und Aushärten zu dem Polymer-Grundkörper (2) geformt wird, so dass die Nanopartikel (3) im Volumen des Polymer-Grundkörpers (2) dispergiert sind.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine biologisch wirksame Vorrichtung sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Unter einer „biologisch wirksamen Vorrichtung" wird dabei eine Vorrichtung verstanden, die in der Lage ist, auf ein umliegendes, biologisches Material einzuwirken oder mit diesem biologischen Material in Wechselwirkung zu treten.
Ein Beispiel für eine biologisch wirksame Vorrichtung ist ein Implantat, das in einen menschlichen oder tierischen Körper eingebracht wird. Beim Einsetzen eines Implantats in den Körper eines Patienten besteht regelmäßig die Gefahr, dass sich Bakterien auf dem Implantat ansammeln, eine Immunreaktion auslösen und eine Entzündung des Gewebes verursachen, in das das Implantat eingebettet ist. Ein anderes Problem kann darin bestehen, dass die Implantation ein verstärktes Bindegewebswachstum hervorruft. Die neuen Bindegewebszellen überlagern das Implantat und erschweren so die Abgabe elektrischer oder optischer Signale aus dem Implantat (beispielsweise aus Herzschrittmachern, Cochlea- oder Neuro-Implantaten) an Nervenzellen in der Umgebung des Implantats.
Bekannt ist es, zum Schutz vor Infektionen einen festen Hauptkörper eines Implantats mit einer Oberflächen-Beschichtung zu versehen, in oder auf der anti-mikrobielle, anti-bakterielle oder anti-proliferative (d. h. Zellwachstum hemmende) Substanzen angeordnet sind.
Die DE 102 43 132 A1 beschreibt z. B. eine anti-infektiöse Titanoxid-Beschichtung für ein Implantat, aus der anti-bakterielle Metallionen freigesetzt werden.
Die DE 197 56 790 A1 schlägt vor, anti-mikrobielle Silberpartikel mit einer Korngröße von unter 20 nm in ein Polymer einzuarbeiten.
Bei der DE 103 53 756 A1 wird ein fester Hauptkörper eines Implantats mit einer doppelten Beschichtung versehen. Eine innere Reservoir-Schicht enthält biozide (d. h. zellschädigende) Wirkstoffe mit einer Korngröße unterhalb von 50 nm. Der biozide Wirkstoff kann dabei Silber, Kupfer oder Zink umfassen. Eine äußere „Transportkontrollschicht" dient dazu, die Abgabe des Wirkstoffs zu drosseln.
Die EP 1 131 114 B1 sieht vor, die Oberfläche eines Implantats mit einer Polymerschicht zu überziehen, in die ein Gewebereaktionsmodifikator eingebaut ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine biologisch wirksame Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die vergleichsweise leicht herstellbar ist und problemlos an verschiedene Umgebungen oder Anforderungen angepasst werden kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein eine biologisch wirksame Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 bzw. durch ein Verfahren zur Herstellung einer biologisch wirksamen Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 20.
In der erfindungsgemäßen biologisch wirksamen Vorrichtung sind „bioaktive" Nanopartikel vorhanden, d. h. Nanopartikel, die mit biologischen Rezeptoren in ihrer Umgebung wechselwirkende Substanzen freisetzen. Der Begriff „Nanopartikel" besagt dabei, dass diese Partikel eine Abmessung im Sub-Mikrometer-Bereich haben. Solche Nanopartikel haben wegen ihrer geringen Größe eine vergleichsweise große Oberfläche, über die sie Wirkstoffe (bei metallischen Nanopartikeln z. B. Ionen) abgeben können. Gleichzeitig stellen sie auf Grund ihres Volumens jedoch auch ein beachtliches Reservoir für die abzugebenden Substanzen dar.
Im Gegensatz z. B. zu herkömmlichen Implantaten sind bei der erfindungsgemäßen biologisch wirksamen Vorrichtung die bioaktiven Partikel nicht in einer Beschichtung eines Grundkörpers angeordnet, sondern sie sind in den Grundkörper selbst eingebettet, wobei der Grundkörper aus einem Polymer gebildet ist. Dies ermöglicht einen sehr einfachen Aufbau der biologisch wirksamen Vorrichtung, weil der Grundkörper der Vorrichtung nicht nur seine Form, sondern auch seine bioaktive Funktion verleiht.
Von herkömmlichen Implantaten unterscheidet sich die erfindungsgemäße biologisch wirksamen Vorrichtung ferner dadurch, dass sie Nanopartikel aus einem Stoff umfasst, der auf ein biologisches Material oder Gewebe, in das die Vorrichtung eingebettet wird oder mit dem die Vorrichtung kontaktierbar ist, proliferativ wirksam ist. Unter „proliferativ" oder „Proli feration" wird im Zusammenhang mit der Erfindung nicht nur eine förderliche Wirkung auf das Zell- oder Gewebewachstum verstanden, sondern jeglicher positive Effekt auf das die Vorrichtung umgebende biologische Material, z. B. auch eine Förderung der Zell-Adhäsion, d. h. der Anlagerung der Zellen an der Vorrichtung.
Hinsichtlich einer Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung als ein Implantat widerspricht dies der herkömmlichen Auffassung, ein Implantat dürfe nur mit anti-proliferativen (d. h. das Zellwachstum bremsenden) Substanzen bestückt werden, da ansonsten eine ungewollte, Entzündungen auslösende Vermehrung von Keimen begünstigt würde. Überraschenderweise hat sich vielmehr gezeigt, dass „proliferative" Nanopartikel bestimmter Substanzen oder Substanzkombinationen dazu geeignet sind, selektiv die Proliferation spezifischer Zellarten zu fördern, während sie die Ausbreitung von anderen Zellen (z. B. Bindegewebe) oder von Keimen kaum oder gar nicht begünstigen. Überraschend ist auch die Erkenntnis, dass die Gegenwart „proliferativer" Substanzen beispielsweise das Einwachsverhalten eines Implantats erheblich verbessern kann.
Die erfindungsgemäße biologisch wirksame Vorrichtung kann jedoch nicht nur als Implantat oder für ein Implantat verwendet werden. Vielmehr ist es auch denkbar, sie zur Zelldifferenzierung in einer Zell-Mischkultur einzusetzen, beispielsweise zur Stammzelldifferenzierung. Soll dies in-vitro geschehen, könnte die Vorrichtung Teil einer Petrischale sein, in der die Mischkultur aufgenommen ist. Durch die Auswahl einer oder mehrerer geeigneter, auf bestimmte biologische Materialien (z. B. Zelllinien oder Zelltypen) proliferativ wirksamer Nanopartikel ist es möglich, das Wachstum oder die Anlagerung dieses „angesprochenen" Materials selektiv zu bevorzugen. Im Idealfall könnte so eine reine Kultur eines bestimmten biologischen Materials (z. B. einer bestimmten Stammzelllinie) erzeugt werden.
Vorzugsweise handelt es sich bei den Nanopartikeln des mindestens einen proliferativ wirksamen Stoffes um metallische oder Metallionen freisetzende Nanopartikel, die über die Abgabe von Ionen proliferative Wirkung auf bestimmtes Gewebe entfalten können.
Beispielsweise könnten die proliferativ wirksamen Nanopartikel Titan, Eisen, Magnesium und/oder Oxide dieser Metalle enthalten. Sie könnten sogar aus reinem Metall bestehen. Es gibt Anzeichen dafür, dass bestimmte Substanzen wie Eisen, Titan oder Magnesium neurotroph wirken, d. h. spezifisch das Wachstum von Nervenzellen unterstützen. Diese Er kenntnis ist wertvoll z. B. für Implantate, bei denen eine elektrische oder optische Signalübertragung vom oder zum Nerven stattfinden soll, bspw. bei Cochlea-(Innenohr-)Implantaten, Hirn-Implantaten oder auch bei Herzschrittmachern. Bei solchen Implantaten ist ein möglichst guter Kontakt zwischen dem Nerven und einem elektrischen (oder optischen) Leiter im Implantat erforderlich. Häufig werden im Implantat sogar Poren vorgesehen, durch die sich die Nervenzellen bis zum elektrischen Leiter ausbreiten können. Störend wirkt sich jedoch aus, wenn Bindegewebszellen schneller als die Nervenzellen in die Poren hineinwachsen und sie so „verstopfen". Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann dieses Problem verhindert werden, indem die von der Vorrichtung abgegebene(n) Substanz(en) das Wachstum der Nervenzellen begünstigt und so dafür sorgt, dass die Nervenzellen schneller als das übrige Gewebe an die Vorrichtung und insbesondere an einen darin ggf. vorhandenen elektrischen Leiter heranwächst.
Alternativ (oder zusätzlich) zu den metallischen Nanopartikeln können im Grundkörper der Vorrichtung anorganische, proliferative Nanopartikel vorgesehen sein. Möglich wäre es auch, dass der Polymer-Grundkörper proliferativ wirksame Nanopartikel eines organische Materials, eines biologischen Materials (z. B. Peptide) oder eines Medikaments umfasst, so dass die Vorrichtung zum „drug delivery" dienen könnte.
Als günstige Werte für die Größe der Nanopartikel haben sich Größen von 20 bis 300 nm erwiesen, vorzugsweise 60 bis 200 nm. Über das Oberflächen-Volumenverhältnis der Nanopartikel und über ihre Konzentration im Polymer lassen sich ihre Speicherkapazität und die Rate einstellen, mit der Substanzen in die Umgebung der Vorrichtung abgegeben werden. Eine mittlere Größe von 20 bis 300 nm, vorzugsweise 60 bis 200 nm hat sich dabei als besonders vorteilhaft erwiesen. Sind die Nanopartikel noch kleiner, ist ihre Speicherkapazität zu gering.
Denkbar ist es, zusätzlich zu proliferativ wirksamen Nanopartikeln auch Nanopartikel mindestens eines weiteren Stoffes vorzusehen, die anti-proliferativ wirksam sind. In dieser Variante der Erfindung werden demnach sowohl proliferative, als auch anti-proliferative Substanzen freigesetzt. Bei Untersuchungen hat sich herausgestellt, dass sich bei solch einer Kombination die beiden unterschiedlichen Effekte nicht gegenseitig aufheben. Vielmehr sprechen unterschiedliche Zelltypen unterschiedlich auf verschiedene Substanzen an. Durch die Auswahl einer proliferativ wirksamen und einer anti-proliferativ wirksamen Sub stanz kann daher gezielt die Proliferation eines Zelltyps begünstigt und die Proliferation eines anderen Zelltyps gebremst oder verhindert werden.
Als anti-proliferativ wirksame Nanopartikel eignen sich beispielsweise Nanopartikel, die Silber, Zink, Kobalt, Aluminium, Kupfer und/oder Oxide dieser Metalle enthalten. Möglich wären auch anti-proliferativ wirksame Nanopartikel eines organischen oder eines anorganischen Stoffes, z. B. eines Antibiotikums oder anderer Medikamente.
Als Material für den Grundkörper könnte prinzipiell jedes beliebige Polymer verwendet werden. Zweckmäßig ist es jedoch, wenn der Polymer-Grundkörper Silikon umfasst, da sich Silikon hinsichtlich seiner Biokompatibilität und seiner Fähigkeit zum Einlagern von Nanopartikeln als besonders gutes Material für Implantate erwiesen hat. Wichtig ist darüber hinaus auch, dass das Polymermaterial den aus den Nanopartikeln freigesetzten Substanzen die Möglichkeit bietet, an die Oberfläche der Vorrichtung und von dort in die Umgebung der Vorrichtung zu gelangen. Auch in dieser Hinsicht eignet sich Silikon hervorragend.
In einer Variante der Erfindung ist der Polymer-Grundkörper wenigstens abschnittsweise mit mindestens einer Beschichtung versehen. Diese Beschichtung kann dazu dienen, die Abgabe der bioaktiven Substanz(en) aus dem Grundkörper zu steuern oder zu bremsen. Durch die Anordnung der Beschichtung (nur) auf bestimmten Bereichen kann zudem die Abgabe bioaktiver Substanz aus der Vorrichtung lokal variiert werden.
Denkbar ist es, dass in die Beschichtung Nanopartikel eines oder mehrerer Stoffe eingebettet sind. Damit lässt sich eine zweistufige Wirkung der Vorrichtung erzielen: Die Abgabe einer bioaktiven Substanz aus dem Grundkörper kann mit einer anderen Rate (üblicherweise langsamer) als die Abgabe einer Substanz aus der Beschichtung erfolgen, weil vom Grundkörper aus ein weiterer Weg bis zur Oberfläche zurückgelegt werden muss.
Vorteilhaft ist es, wenn sich die in die Beschichtung eingebetteten Nanopartikel in ihrer Zusammensetzung von den in den Polymer-Grundkörper eingebetteten Nanopartikeln unterscheiden, um unterschiedliche Gewebereaktionen hervorrufen zu können.
In einer zweckmäßigen Variante hat die Beschichtung eine Barrierewirkung (d. h. sie bremst oder verhindert lokal das Austreten von Substanzen aus der Vorrichtung, oder sie verhin dert das unerwünschte Eindringen von Stoffen aus der Umgebung in die Vorrichtung), hat sie eine biologische Funktion oder wirkt sie biomimetisch. Letzteres kann z. B. bedeuten, dass die Beschichtung eine Oberflächengestaltung oder eine Oberflächenrauhigkeit aufweist, die von bestimmten Zelltypen bevorzugt wird und die die proliferative Wirkung der aus der Vorrichtung abgegebenen Substanz weiter unterstützt.
Die Beschichtung muss nicht unbedingt einschichtig sein, sondern sie könnte auch mehrere Schichten umfassen, die jeweils unterschiedliche Funktion haben können. Beispielsweise könnten in jede Schicht Nanopartikel unterschiedlichen Materials eingebettet sein.
Besondere Vorteile ergeben sich, wenn die Vorrichtung ein Implantat (oder ein Teil eines Implantats) ist, vorzugsweise mit einer Signalübertragungseinrichtung für eine elektrische oder optische Signalübertragung zum oder vom umliegenden Gewebe, z. B. ein Cochlea-Implantat. Als Einrichtung für eine elektrische Signalübertragung könnte ein elektrischer Leiter vorhanden sein, der aus Gründen der Biokompatibilität aus Platin-Iridium oder einem anderen Edelmetall gebildet sein kann. Wie bereits erläutert, kann die Signalübertragung zwischen dem Leiter im Implantat und den Nervenzellen im umliegenden Gewebe erheblich verbessert werden, wenn die Proliferation der Nervenzellen am Implantat bevorzugt wird und die Nervenzellen so an den Leiter oder in dessen Nähe heranwachsen, bevor sich der Raum zwischen dem Nerv und dem Leiter durch anderes biologisches Material füllt und so die Impedanz bei der Signalübertragung erhöht.
Besonders vorteilhaft kann auch die Verwendung der Vorrichtung als oder für ein kardiovaskuläres Implantat sein, insbesondere eine Herzklappe, ein Polymerstent oder eine Gefäßprothese. Bei kardiovaskulären Implantaten besteht das Problem der sogenannten Intimahyperplasie, wobei das Implantat in kurzer Zeit von SMC-Zellen (smooth muscle cells, glatte Muskelzellen) zugewuchert wird. Erste Untersuchungen zeigen, dass mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung über das Einstellen einer bestimmten Magnesiumkonzentration in der Umgebung der Vorrichtung selektiv das Wachstum bzw. die Proliferation von Endothelzellen begünstigt werden kann, ohne die Proliferation der SMC-Zellen zu fördern. In der Umgebung des Implantats findet folglich eine Zellselektion oder Zelldifferenzierung statt, bei der Endothelzellen bevorzugt werden.
Als Polymermaterial für kardiovaskuläre Implantate hat sich das unter dem Handelsnamen Darcon verfügbare PES-Material als zweckmäßig herausgestellt. Als Polymermaterial muss bei der vorliegenden Erfindung kein reines Material verwendet werden, sondern in dem Polymermaterial könnten weitere Additive vorhanden sein, beispielsweise Kohlefasern oder andere Fasern zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung besteht auch in einem Verfahren zum Herstellen einer biologisch wirksamen Vorrichtung. Zunächst werden dazu Nanopartikel eines oder mehrerer Stoffe erzeugt und in einer spritzgussfähigen Flüssigkeit dispergiert, bevor die Flüssigkeit durch Spritzgießen und Aushärten zu einem Polymer-Grundkörper der Vorrichtung geformt wird, so dass die Nanopartikel im Volumen des Polymer-Grundkörpers dispergiert oder eingebettet sind. Insbesondere könnten die Nanopartikel dabei homogen im Grundkörper verteilt sein.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Vorrichtung vergleichsweise leicht herstellbar ist, weil der Grundkörper sowohl die Form der Vorrichtung, als auch ihre biologische Wirkung bestimmt. Zudem ist die Vorrichtung durch die Auswahl des Materials und der Größe der Nanopartikel sowie durch die Auswahl eines Polymers hervorragend an unterschiedliche Verwendungszwecke anpassbar.
Wie vorstehend erläutert, sind die Nanopartikel mindestens eines Stoffes bei Einbettung der Vorrichtung in ein Gewebe vorzugsweise proliferativ wirksam.
Denkbar ist es auch, dass die Vorrichtung Nanopartikel mindestens eines bei Einbettung der Vorrichtung in ein Gewebe anti-proliferativ wirksamen Stoffes enthält, ggf. sogar in Kombination mit Nanopartikeln eines anderen, proliferativ wirksamen Stoffes.
Bevorzugt werden die Nanopartikel durch Abtragen von der Oberfläche eines Substrates mit einem gepulsten Laser in einer Flüssigkeit (z. B. einem Monomer oder Solvens) erzeugt. Es hat sich gezeigt, dass durch die Einstellung der Laserparameter (Pulsdauer, Wellenlänge, Fluenz etc.) die Form und Größe der aus dem Substrat erzeugten Nanopartikel gezielt einstellbar sind.
Besonders geeignet ist das Erzeugen der Nanopartikel durch Abtragen von der Oberfläche eines Substrates mittels eines Kurzpuls- oder Ultrakurzpuls-Lasers, d. h. mit Pulsdauern im Nanosekunden-(ns-), Picosekunden-(ps-) oder Femtosekunden-(fs-)Bereich. Bei solchen (ultra)kurzen Laserpulsen können die Nanopartikel stöchiometrisch aus dem Substrat gewonnen werden, weil wegen der Kürze der Pulse eine thermische Einwirkung auf das Substrat unterbleibt. Zudem wird ein thermischer Einfluss auf die das Substrat umgebende Flüssigkeit vermieden.
Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass sie einen Spritzguss-Schritt vorsieht. Das Spritzgießen bietet den Vorteil, gleichzeitig eine Vielzahl von gleichartig oder unterschiedlich geformten Polymer-Grundkörpern herzustellen. Diese Herstellungsart senkt die Kosten für die Herstellung der Vorrichtungen erheblich.
Der Polymer-Grundkörper kann auf zumindest einem Abschnitt seiner Oberfläche mit einer Beschichtung versehen werden, um die Abgabe von Substanzen aus dem Grundkörper zu steuern oder um die Abgabe weiterer, in die Beschichtung eingelagerter Substanzen zu ermöglichen.
Im Folgenden wird ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Erfindung anhand einer Zeichnung näher erläutert. Im Einzelnen zeigen
1 einen Schnitt durch ein Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung,
2A eine schematische Darstellung der Erzeugung der Nanopartikel,
2B eine schematische Darstellung des Spritzgießens der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
1 zeigt einen Schnitt durch ein Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen biologisch wirksamen Vorrichtung 1. Sie umfasst einen Polymer-Grundkörper 2, der vorzugsweise aus Silikon oder Darcon spritzgegossen ist. Der Grundkörper 2 kann z. B. plattenförmig oder zylindrisch geformt sein und je nach Anwendung eine Höhenausdehnung H von ca. 1 mm bis zu mehreren Zentimetern haben.
Im Volumen des Grundkörpers 2 sind „bioaktive" Nanopartikel 3 einer Größe von 60 bis 200 nm homogen dispergiert. Die Nanopartikel 3 geben über ihre Oberfläche eine Substanz ab, die aus der Vorrichtung 1 heraus diffundiert und auf biologisches Material (nicht gezeigt) in der Umgebung der Vorrichtung 1 proliferativ wirkt. Zu diesem Zweck könnten die Nanopartikel aus Magnesium oder Titan bestehen und Magnesium- bzw. Titan-Ionen abgeben, die insbesondere auf Nervenzellen eine positive Wirkung haben, d. h. neurotroph sein könnten.
In das Innere des Grundkörpers 2 ist ein Leiter 4 eingelagert, z. B. eingeschoben. Er dient dazu, elektrische (oder optische) Signale an die biologische Umgebung der Vorrichtung 1 abzugeben oder elektrische (oder optische) Signale von dort zu empfangen. Wird die Vorrichtung 1 als Cochlea-Implantat eingesetzt, könnten so z. B. Signale an die Hörnerven übermittelt werden.
Der Grundkörper 2 weist Poren 5 auf, an denen die Oberfläche des Grundkörpers 2 so weit zurückgezogen ist, dass der elektrische Leiter 4 frei liegt. Er kann so direkt von Nervenzellen kontaktiert werden. Voraussetzung ist jedoch, dass die Nervenzellen in die Poren 5 einwachsen. Erreicht wird dies dadurch, dass zumindest eine aus den Nanopartikeln 3 austretende Substanz selektiv proliferativ auf die Nervenzellen wirkt, so dass deren Wachstum in die Poren 5 hinein begünstigt wird.
Im Grundkörper 2 könnten zusätzlich bioaktive Nanopartikel 3 eines anderen Stoffes vorgesehen sein, der auf andere als Nervenzellen anti-proliferativ wirkt und so verhindert, dass andere Zellen (z. B. Bindegewebe) vor den Nervenzellen die Poren 5 besetzt.
Die Oberfläche der Vorrichtung 1 ist mit einer Beschichtung 6 versehen, die jedoch im Bereich der Poren 5 ausgespart ist. Die Beschichtung beeinflusst den Austritt von proliferativen Substanzen aus dem Grundkörper 2. Folglich ist die Konzentration dieser Substanzen im Bereich der Poren 5 besonders hoch, so dass die Nervenzellen bevorzugt in Richtung der Poren 5 und in die Poren hinein wachsen werden. Über die jeweilige Anordnung der Beschichtung 6 kann demnach gezielt eine anisotrope Verteilung der bioaktiven Substanz(en) außerhalb der Vorrichtung 1 eingestellt werden.
Die Beschichtung 6 kann ihrerseits bioaktive Nanopartikel 3 enthalten, die proliferativ und/oder anti-proliferativ auf bestimmte Gewebe- oder Zelltypen wirken können. Proliferati ve und anti-proliferative Stoffe können folglich in der erfindungsgemäßen Vorrichtung kombiniert werden.
2 zeigt in großen Zügen eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens.
Wie in 2A dargestellt, sind ein oder mehrere (hier: zwei) Substrate 10 in einem Probengefäß 11 aufgenommen, das mit einem flüssigen Material 12 gefüllt ist. Bei dem Substrat handelt es sich um den Stoff, aus dem anschließend die Nanopartikel gewonnen werden. Beim flüssigen Material 12 kann es sich bereits um eine spritzgussfähige Flüssigkeit handeln oder um ein Lösungsmittel, das später in einem oder mehreren Schritten durch eine spritzgussfähige Flüssigkeit ersetzt wird.
Ein Strahl 13 eines Ultrakurzpuls-Lasers wird über eine Fokussieroptik 14 auf die oder in der Nähe der Oberfläche eines Substrates 10 fokussiert. Die Laserpulse setzen Nanopartikel aus dem Substrat 10 heraus frei, die sofort in dem flüssigen Material 12 dispergiert und stabilisiert werden. Ist ein weiteres Substrat 10 eines anderen Materials vorhanden, können durch geeignetes Umlenken der Laserpulse aus diesem weiteren Substrat 10 ebenfalls Nanopartikel gewonnen werden.
Das flüssige Material 12, in dem die Nanopartikel dispergiert sind, wird ggf. noch durch eine spritzgießfähige Prepolymer-Flüssigkeit 15 ersetzt (so dass die Nanopartikel nun in der spritzgießfähigen Flüssigkeit dispergiert sind) und anschließend in einem Reservoir 16 aufgenommen. 2B zeigt, dass die spritzgießfähige Flüssigkeit 15 vom Reservoir 16 über eine Leitung 17 zu einer Spritzgießdüse 18 geführt wird, um durch die Düse 18 in den Formhohlraum 19 eines mehrteiligen Spritzguss-Formwerkzeuges 20 eingeleitet zu werden.
Im Formhohlraum 19 härtet die eingespritzte Flüssigkeit 15 zu einem Polymer-Grundkörper 2 aus, in dessen Volumen nun die Nanopartikel 3 dispergiert bzw. eingebettet sind. Bei Bedarf kann der Grundkörper 2 nach dem Aushärten mit einer Beschichtung 6 versehen werden. Die resultierende, erfindungsgemäße Vorrichtung 1 kann dann beispielsweise als Implantat eingesetzt werden, oder in einer Zellkultur zum Differenzieren verschiedener Zelltypen.
Ausgehend von dem dargestellten Ausführungsbeispiel können die Vorrichtung 1 und das erfindungsgemäße Verfahren auf vielfache Weise abgewandelt werden, insbesondere hinsichtlich der dabei verwendeten Materialien. Darüber hinaus könnte das Formwerkzeug eine Vielzahl von Formhohlräumen umfassen, in denen gleichzeitig eine entsprechende Zahl von erfindungsgemäßen Vorrichtung herstellbar wäre.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 10243132 A1 [0004]
- DE 19756790 A1 [0005]
- DE 10353756 A1 [0006]
- EP 1131114 B1 [0007]

Claims

Biologisch wirksame Vorrichtung (1) mit einem aus einem Polymer gebildeten Grundkörper (2), in den bioaktive Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe eingebettet sind, wobei die Nanopartikel (3) mindestens eines Stoffes geeignet sind, eine auf ein biologisches Material in der Umgebung der Vorrichtung (1) proliferativ wirksame Substanz freizusetzen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Nanopartikel (3) des mindestens einen proliferativ wirksamen Stoffes metallische oder Metallionen freisetzende Nanopartikel sind.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die proliferativ wirksamen Nanopartikel (3) Titan, Eisen, Magnesium und/oder Oxide dieser Metalle enthalten.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Nanopartikel (3) des mindestens einen proliferativ wirksamen Stoffes anorganische Nanopartikel sind.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Polymer-Grundkörper (2) Nanopartikel (3) eines organische Materials, eines biologischen Materials und/oder eines Medikaments umfasst.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe eine Größe von 20 bis 300 nm aufweisen, vorzugsweise 60 bis 200 nm.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel (3) mindestens eines weiteren Stoffes anti-proliferativ wirksam sind.
Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die anti-proliferativ wirksamen Nanopartikel (3) Silber, Zink, Kobalt, Aluminium, Kupfer und/oder Oxide dieser Metalle enthalten.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, wobei anti-proliferativ wirksame Nanopartikel (3) eines organischen oder eines anorganischen Stoffes im Polymer-Grundkörper (2) vorhanden sind.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Polymer-Grundkörper (2) Silikon aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei ein Bereich des Polymer-Grundkörpers (2) mit mindestens einer Beschichtung (6) versehen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei in die Beschichtung (6) Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe eingebettet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei sich die in die Beschichtung (6) eingebetteten Nanopartikel (3) in ihrer Zusammensetzung von den in den Polymer-Grundkörper (2) eingebetteten Nanopartikeln (3) unterscheiden.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei die Beschichtung (6) eine Barrierewirkung hat, eine biologische Funktion hat oder biomimetisch wirkt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei die Beschichtung (6) mehrere Schichten umfasst, in die jeweils Nanopartikel (3) unterschiedlichen Materials eingebettet sind.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (1) Teil eines Implantats ist.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (1) ein Implantat mit einer Signalübertragungseinrichtung (4) für eine elektrische oder optische Signalübertragung zum oder vom umliegenden Gewebe ist.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (1) ein Cochlea-Implantat ist.
Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (1) ein kardiovaskuläres Implantat ist, insbesondere eine Herzklappe, ein Polymerstent oder eine Gefäßprothese
Verfahren zum Herstellen einer biologisch wirksamen Vorrichtung (1) mit einem aus einem Polymer gebildeten Grundkörper (2), wobei Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe in einer spritzgussfähigen Flüssigkeit (15) dispergiert und die Flüssigkeit (15) durch Spritzgießen und Aushärten zu dem Polymer-Grundkörper (2) geformt wird, so dass die Nanopartikel (3) im Volumen des Polymer-Grundkörpers (2) dispergiert sind.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Nanopartikel (3) mindestens eines Stoffes bei Einbettung der Vorrichtung (1) in ein Gewebe proliferativ wirksam sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 oder 20, wobei die Nanopartikel (3) mindestens eines Stoffes bei Einbettung der Vorrichtung (1) in ein Gewebe anti-proliferativ wirksam sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei die Nanopartikel (3) durch Abtragen von der Oberfläche eines Substrates (10) in einer Flüssigkeit (12) mittels gepulster Laserstrahlung (13) erzeugt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, wobei die Nanopartikel () durch Abtragen von der Oberfläche eines Substrates (10) mit einem Kurzpuls- oder Ultrakurzpuls-Laser erzeugt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei beim Spritzgießen gleichzeitig eine Vielzahl von Polymer-Grundkörpern (2) hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 24, wobei der Polymer-Grundkörper (2) mit einer Beschichtung (6) versehen wird.
Verwendung einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur In-Vivo- oder In-Vitro-Zelldifferenzierung.