CN101111225A - 通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料 - Google Patents

通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料 Download PDF

Info

Publication number
CN101111225A
CN101111225A CNA2006800037974A CN200680003797A CN101111225A CN 101111225 A CN101111225 A CN 101111225A CN A2006800037974 A CNA2006800037974 A CN A2006800037974A CN 200680003797 A CN200680003797 A CN 200680003797A CN 101111225 A CN101111225 A CN 101111225A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sol
activating agent
acid
gel
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800037974A
Other languages
English (en)
Inventor
苏海尔·阿斯加里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cinvention AG
Original Assignee
Cinvention AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cinvention AG filed Critical Cinvention AG
Publication of CN101111225A publication Critical patent/CN101111225A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/0091—Preparation of aerogels, e.g. xerogels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备药物递送材料的方法，所述方法包括以下步骤：将至少一种生物活性剂和/或治疗活性剂包封于壳中；将包封的活性剂与溶胶结合；以及将所得结合体转化为固体或半固体的药物递送材料。本发明还包括可通过这种方法制得的药物递送材料，以及含有这种药物递送材料的医学植入物。

Description

通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料
技术领域
本发明涉及药物递送材料，其包含包封在壳中并且被引入通过溶胶/凝胶技术制备的基质中的生物活性化合物或治疗活性化合物，尤其是在植入物中的用途。具体地，本发明涉及药物递送材料，其控释活性剂，并且其可任选地为可控地可溶解的或可控地生物可侵蚀的。此外，本发明涉及制造这种递送材料的方法，其包含以下步骤：将至少一种生物活性剂或治疗活性剂包封于壳中，并将包封的活性化合物与溶胶结合，然后将所得结合体转化为本发明的药物递送材料。
背景技术
被植入人或动物体内的材料必须具备一定的生物-化学性能以避免不希望的副作用，例如通过化学和/或物理刺激导致不耐受反应等的炎症组织反应或免疫反应。植入材料必须是可生物相容的、无毒的以及用于需要大范围不同性能的多种不同的目的。用于医学植入物的植入材料例如外科和/或整形外科的螺钉、板、关节假体、人工心脏瓣膜、血管假体、支架以及皮下或肌内的可植入活性剂贮库，如果需要组织支撑，例如在支架或骨植入物的情况下，则需要具有足够机械强度的生物相容性材料，在另一方面，在某些情况下，植入材料需要具有生物活性的性能，使得周围组织可与植入物形成界面接合(interfacialbond)。对于可植入活性剂贮库而言，常优选所用的材料在生理流体的存在下是可溶的、或是缓慢地生物可侵蚀的。
在几种寻求植入材料的方法中，提供了足够的可能性以改变所述材料的内在性能，已发现例如通过溶胶/凝胶方法技术制备的生物活性玻璃或生物活性玻璃陶瓷是制备承受载荷情况下的支持植入物和药物递送贮库以及合成的移植材料的适宜材料。基于其特定的组成，当被暴露于体液时生物活性玻璃和生物活性玻璃陶瓷可经受表面腐蚀反应，或者在生理流体的存在下甚至可产生完全生物可侵蚀的或可溶的材料。
例如，国际专利申请WO 96/03117描述了包含二氧化硅基玻璃的可控释生物活性分子的载体，及其制备方法。其中披露的载体是使用溶胶/凝胶衍生方法制备的，生物活性分子例如抗生素或蛋白质可在制备过程中被引入所述玻璃的基质中。在此现有技术中，生物活性分子的释放速率通过控制所述溶胶/凝胶玻璃的微孔隙度来控制，其中通过改变含水量、酸的加入、老化和干燥时间来控制溶胶/凝胶玻璃的微孔隙度。由于这种生物活性溶胶/凝胶衍生玻璃的可控微孔隙度，因此获得随后的所述活性剂的控制释放。
不过，在WO 96/03117中描述的材料的缺点在于，尽管所述活性剂的释放可被延迟，但这以某种方式不特定地发生并且所述活性剂的实际释放速率表现出很大的波动，这可导致某些活性剂的严重的副作用。
欧洲专利申请EP 0 680 753 A2描述了溶胶/凝胶衍生的二氧化硅材料，其包含生物活性物质例如治疗活性剂，其中所述活性剂的释放速率通过加入促渗剂而得以控制，例如聚乙二醇或山梨醇或其它通过助溶、通过膨胀过程或通过抑制扩散以调整基质的渗透性而增强活性剂释放的调节剂。这样的调节剂用于更精确地调节所述活性剂的释放速率，例如为水溶性物质比如糖或有机酸的盐，由于其在体液中的溶解性而加快从基质中的释放速率，这些物质被溶解并因此增加所述溶胶/凝胶制成的基质的渗透性。在EP 0 680 753中提及的在体液存在情况下用于增加基质渗透性的其它调节剂是聚阴离子化合物例如聚苯乙烯磺酸盐、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、右旋糖酐硫酸盐或纤维素硫酸盐等。在EP 0 680 753的所有实施方案中，释放调节剂是那些加快活性剂释放的物质。EP 0 680 753所教导的主要缺点在于这样的多组分体系相当复杂、昂贵，且其难于可重现地用渗透佐剂和调节剂来调节活性剂的释放速率。
鉴于以上，需要生物相容性的药物递送材料，其可作为涂层或本体材料(bulk material)制备，特别是用于植入物或被涂敷的植入物的制备，其可靠并可重现地为结合在其中的活性剂提供单独可调的控制释放。
发明内容
因此，本发明的目的是以低成本提供易于生产的药物递送材料。本发明进一步的目的是提供能使结合在其中的活性剂可控和可重现地释放的药物递送材料。本发明进一步的目的是提供适于制备医用植入物的控释递送材料。本发明进一步的目的是提供可用于医用植入物例如主动脉瓣或支架等的涂层的控释药物递送材料。本发明更进一步的目的是提供避免活性剂与溶胶/凝胶材料之间的不利相互作用的方法，允许使用待结合到溶胶/凝胶基质中的敏感药物，而不使所述活性剂去活。
根据本发明解决了上述目的，其提供包含包封于壳中并被进一步引入溶胶/凝胶基质中的生物活性剂或治疗活性剂的固体药物递送材料。
在进一步的方面，本发明涉及制备药物递送材料的方法，所述方法包括以下步骤：将至少一种生物活性剂和/或治疗活性剂包封于壳中；将包封的活性化合物与溶胶结合，并将所得结合体转化为固体或半固体材料。
在另一方面，本发明涉及制备药物递送材料的方法以及所得材料本身，其中所述生物活性化合物或治疗活性化合物在与溶胶结合之前首先被包封于聚合物壳中。
优选地，所述生物活性化合物或治疗活性化合物为能给人或动物有机体提供直接或间接的治疗、生理和/或药理作用的治疗剂。
特别优选的是医药品、药物、前药、靶向基团等。特别优选的是包含一个或多个靶向基团的活性剂。
用于制备本发明材料的溶胶可在水解或非水解的溶胶/凝胶方法中形成。为将所述活性剂包封在聚合物壳中，尤其优选生物可再吸收的材料和生物聚合物。
在本发明的特别优选的示例性实施方案中，根据本发明制备的材料可溶于生理流体、或在这种流体的存在下具有生物可侵蚀的性能。特别优选的是当被插入人或动物体内时提供所述活性剂的持续释放或控释的本发明的材料。
本发明的药物递送材料用于支架或其它医用植入物的涂层的用途是本发明特别优选的方面。
具体实施方式
溶胶/凝胶技术使得可在低温下制备高度生物相容性的材料，在某些情况下甚至是生物可侵蚀性的材料。在本发明中，已发现溶胶/凝胶衍生的材料形成适宜的用于药物递送材料或涂层的基质，且溶胶/凝胶衍生的基质与引入其中的聚合物包封的药物的结合，提供了用于多种生物医学应用的具有可优化的释放特性的控释材料。
所述溶胶/凝胶方法技术被广泛应用于构建不同类型的网络。在形成所述溶胶或凝胶时，组分的连接可以以几种方式进行，例如经由原则上在现有技术中已知的水解或非水解的溶胶/凝胶方法。本发明利用溶胶/凝胶技术制备药物递送材料。通过溶胶/凝胶方法制备例如气凝胶或干凝胶的材料的技术已知晓多年。
“溶胶”是胶体粒子在液体中的分散体，术语“凝胶”表示亚微米尺寸孔隙以及平均长度典型地超过微米的聚合物链的互连刚性网络。例如，所述溶胶/凝胶方法可包括混合前体，例如将溶胶/凝胶形成组分形成为溶胶，添加另外的添加剂或材料，将该混合物浇铸到模具中或将该溶胶以涂层的形式涂敷于基底上，胶凝化该混合物，由此胶体粒子连接在一起成为多孔的三维网络，将凝胶老化以增加其强度；通过从液体中干燥和/或脱水或多孔网络的化学稳定化，将凝胶转化为固体材料，以及致密化材料以制备具有多种物理性能的结构。这样的方法记载于例如Henge和West的The Sol/Gel-Process，90 Chem.Ref.33(1990)中。
本申请中使用的术语“溶胶/凝胶”可表示或溶胶或凝胶。如上所述，例如通过老化、固化、提高pH、蒸发溶剂或任何其它常规方法，可将溶胶转化成凝胶。
术语半固体指具有凝胶样稠度即在室温下基本上尺寸稳定的，但具有一定的弹性和柔韧性的材料，所述弹性和柔韧性典型地是由于残留的溶剂含量所导致的。
例如本发明的药物递送材料表现出有利的性能，它们可容易地和可再重现地在低温下从溶胶和/或凝胶进行处理。特别地，根据本发明的方法制备的溶胶/凝胶和结合体适于用作几乎任何类型的具有多孔或非多孔的药物递送薄膜涂层的基底的涂层。根据本发明的方法，可获得涂层和成形的本体药物递送材料。
根据本发明的方法，在第一步中，将生物活性剂或治疗活性剂包封于聚合物材料中。
活性剂
可用于本发明的活性剂优选为生物活性剂和/或治疗活性剂，此处一般称为“活性剂”或“活性化合物”。
适于包封并引入药物递送材料中的活性剂可优选为能给人或动物有机体提供直接或间接的治疗、生理和/或药理作用的治疗活性剂。
在本发明的一个可替代的示例性实施方案中，所述活性剂也可为用于农业目的的化合物，例如肥料、杀虫剂、杀微生物剂、除草剂、杀藻剂等。
不过，优选用于制备药物递送材料的治疗活性剂或药物活性剂。治疗活性剂可为任何常规医药品、药物、前药或甚至为靶向基团或含有靶向基团的药物或前药。
所述活性剂可为结晶、多晶形或无定形的形式或其任何组合以便用于本发明。适合的治疗活性剂可选自包括以下的组：酶抑制剂、激素、细胞因子、生长因子、受体配体、抗体、抗原、离子结合剂例如冠醚和螯合化合物、基本互补的核酸、结合蛋白的核酸包括转录因子、毒素等。活性剂的例子为例如细胞因子，比如促红细胞生成素(EPO)、血小板形成素(TPO)、白介素(包括IL-1到IL-17)、胰岛素、胰岛素样生长因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(包括TGF-α和TGF-β)、人生长激素、转铁蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、瘦蛋白(leptine)、VEGF、PDGF、睫状神经营养因子、促乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素、人绒毛膜促性腺激素、氢化可的松、雌二醇、促卵泡激素(FSH)、甲状腺刺激激素(TSH)、促黄体素(leutinizing hormone)(LH)、黄体酮、睾酮、毒素包括蓖麻毒蛋白、以及其它的活性剂例如在Physician′s DeskReference，58th Edition，Medical Economics Data ProductionCompany，Montvale，N.J.，2004和Merck Index，13the Edition(特别是从页码Ther-1到Ther-29)中所包括的活性剂，所有均在此引入作为参考。
在本发明的一个优选的示例性实施方案中，所述治疗活性剂选自用于治疗肿瘤疾病和细胞或组织改变的药物。适合的治疗剂为例如抗肿瘤药，包括烷化剂比如烷基磺酸酯，例如白消安、二丙胺磺酯、哌泊舒凡、氮丙啶类例如苯佐替哌、卡巴醌、四甲尿烷亚胺、乌瑞替哌；乙撑亚胺类和甲基三聚氰胺类比如六甲密胺、三乙撑密胺、三乙撑磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺；所谓的氮芥例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、氯磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲化合物例如卡莫司汀、氯脲菌素、福替目丁(fotenmustine)、洛莫司汀、尼莫司汀、雷尼司啶；达卡巴嗪、甘露氮芥、mitobranitol、二溴卫矛醇；哌泊溴烷；阿霉素和顺铂及其衍生物等，前述任何化合物的组合和/或衍生物。
在本发明的一个其它的示例性实施方案中，所述治疗活性剂可选自包括抗病毒剂和抗菌药的组：例如阿克拉霉素、放线菌素、安拉霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、cuctinomycin、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、ductinomycin、柔红霉素、6-重氮-5-oxn-1-norieucin、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、mycophenolsure、mogalumycin、橄榄霉素、培来霉素、普卡霉素、泊非罗霉素、嘌呤霉素、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、新制癌素、佐柔比星、氨基糖苷或多烯或大环内酯抗生素等，前述任何物质的组合和/或衍生物。
在本发明的一个其它的示例性实施方案中，所述治疗活性剂可选自放射增敏药物，甾体或非甾体抗炎药，或涉及血管生成的药物，例如内皮抑素、制管张素、干扰素、血小板第四因子(PF4)、血小板反应蛋白、转化生长因子-β、金属蛋白酶-1，-2和-3(TIMP-1，-2和-3)的组织抑制剂、TNP-470、马立马司他、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、COL-3、AG3340、沙利度胺、角鲨胺、combrestastatin、SU5416、SU6668、IFN-[α]、EMD 121974、CAI、IL-12和IM862等，前述任何物质的组合和/或衍生物。
在本发明的一个其它的示例性实施方案中，所述治疗活性剂可选自包括核酸的组，其中所述术语核酸也包括寡聚核苷酸，其中至少两个核苷酸彼此共价连接，例如以便提供基因治疗的或反义的效果。核酸优选包含磷酸二酯键，其也包含为具有不同骨架的类似物的那些。类似物也可包含骨架例如磷酰胺(Beaucage等，Tetrahedron 49(10)：1925(1993)以及其中引用的参考文献；Letsinger，J.Org.Chem.35：3800(1970)；Sprinzl等，Eur.J.Biochem.81：579(1977)；Letsinger等，Nucl.Acids Res.14：3487(1986)；Sawai等，Chem.Lett.805(1984)；Letsinger等，J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；以及Pauwels等，Chemica Scripta 26：141 91986)，硫代磷酸酯(Mag等，Nucleic AcidsRes.19：1437(1991)；以及U.S.Pat.No.5,644,048)，二硫代磷酸酯(Briu等，J.Am.Chem.Soc.111：2321(1989)，O-methylphosphoroamidit化合物(参见Eckstein的Oligonucleotides and Analogues：A PracticalApproach，Oxford University Press)，以及肽-核酸-骨架及其化合物(参见Egholm，J.Am.Chem.Soc.114：1895(1992)；Meier等，Chem.Int.Ed.Engl：31：1008(1992)；Nielsen，Nature，365：566(1993)；Carlsson等，Nature 380：207(1996)，其中这些参考文献引入本文作为参考。进一步的类似物是具有离子骨架的那些，参见Denpcy等的Proc.NatI. Acad.Sci.USA 92：6097(1995)，或具有非离子骨架的那些，参见美国专利5,386,023、5,637,684、5,602,240、5,216,141以及4,469,863；Kiedrowshi等的Angew.Chem.Intl.Ed.English 30：423(1991)；Letsinger等的J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；Letsinger等的Nucleoside&Nucleotide 13：1597(1994)；ASC Symposium Series 580，″Carbohydrate Modifications in Antisense Research″Ed.Y.S.Sanghui和P.Dan Cook的第2章和第3章；Mesmaeker等的Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.4：395(1994)；Jeffs等的J.Biomolecular NMR 34：17(1994)；Tetrahedron Lett.37：743(1996)，以及非核糖骨架，包括那些在美国专利5,235,033和5,034,506，以及在ASC Symposium Series 580，″Carbohydrate Modifications inAntisense Research″Ed.Y.S.Sanghui和P.Dan Cook的第6章和第7章中描述的那些。具有一个或多个碳环型糖的核酸也适合作为核苷酸用于本发明，参见Jenkins等的Chemical Society Review(1995)，169页至176页，以及其它在Rawls，C & E News，1997年6月2日，第36页中描述的，在此引入作为参考。除了选择现有技术中已知的核酸和核酸类似物外，也可使用自然存在的核酸和核酸类似物的任意混合物、或核酸类似物的混合物。
在本发明的一个进一步的示例性实施方案中，所述治疗活性剂可选自金属离子配合物，如在PCT US95/16377、PCT US95/16377、PCTUS96/19900、PCT US96/15527中所描述的，并由此引入作为参考，其中这种试剂使其目标分子的生物活性降低或去活，所述目标分子优选为蛋白质例如酶。
优选的治疗活性剂也可为抗迁移剂、抗增殖剂或免疫抑制剂、抗炎剂或促内皮再生剂(re-endotheliating agents)，例如依维莫司(everolimus)、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸吗啉乙酯(mycofenolate-mofetil)、瑞帕霉素、紫杉醇、放线菌素D、血管抑肽、batimastate、雌二醇、VEGF、他汀(statines)等，及其衍生物和类似物。
进一步优选的是选自以下的活性剂或活性剂组合：肝素、合成肝素类似物(例如磺达肝素(fondaparinux))、水蛭素、抗凝血酶III、drotrecogin-α、溶纤维蛋白药例如阿替普酶、纤溶酶、溶解激酶、XIIa因子、尿激酶原、尿激酶、阿尼普酶、链激酶，抗血小板聚集药例如乙酰水杨酸(阿司匹林)、氯苄噻、氯吡格雷、阿昔单抗、右旋糖酐；皮质甾类例如阿氯米松、安西缩松、强化倍他米松(augmentedbetamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、布地奈德、可的松、氯倍他索、氯可托龙、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、氟轻松(fiuocinonide)、氟氢缩松、氟尼缩松、氟替卡松、哈西奈德、卤倍他索(halobetasol)、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、去炎松；所谓的非甾体抗炎药(NSAIDs)例如双氯酚酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美汀、塞来昔布、罗非克西；细胞抑制剂例如生物碱和鬼臼毒素比如长春碱、长春新碱；烷化剂例如亚硝基脲类、脱氮类似物；细胞毒抗生素例如柔红霉素、阿霉素以及其它蒽环类及相关物质，博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物例如叶酸类似物、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西他赛、西罗莫司；铂化合物例如卡铂、顺铂或奥沙利铂；安吖啶、伊立替康、伊马替尼、拓扑替康、干扰素-α2a、干扰素-α2b、羟基脲、米替福星、喷司他丁、porfimer、阿地白介素、bexaroten、维A酸；抗雄激素药和抗雌激素药；抗心律失常药特别是I型抗心率失常药比如奎尼丁型抗心律失常药，奎尼丁、dysopyramide、阿马灵、重酒石酸普拉马林、重酒石酸地他义铵；利多卡因型抗心律失常药例如利多卡因、美西律、苯妥英、妥卡尼；Ic型抗心率失常药例如普罗帕酮、氟卡尼(乙酸盐)；II型抗心率失常药β-受体阻断剂例如美托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔；III型抗心率失常药例如胺碘酮、索他洛尔；IV型抗心率失常药例如地尔硫、维拉帕米、加洛帕米；其它的抗心率失常药例如腺苷、奥西那林、异丙托溴铵；刺激心肌血管生成的药物例如血管内皮生长因子(VEGF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，非病毒DNA，病毒DNA，内皮生长因子：FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗生素、单克隆抗体、抗运载蛋白；干细胞、内皮前体细胞(EPC)；洋地黄糖苷例如乙酰地高辛/甲地高辛、洋地黄毒苷、地高辛；强心苷例如毒毛花苷G、海葱次苷甲；抗高血压药例如CNS活性的抗肾上腺素能物质比如甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶类钙通道阻断剂例如硝苯地平、尼群地平；ACE抑制剂：quinaprilate、西拉普利、莫西普利、群多普利、螺普利、咪达普利、群多普利；血管紧张素II拮抗剂：坎得沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、依普沙坦；外周活性的α-受体阻断剂例如哌唑嗪、乌拉地尔、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；扩血管药例如双肼屈嗪、二氯乙酸二异丙胺、米诺地尔、硝普钠；其它的抗高血压药例如吲达帕胺、双氢麦角碱、甲磺酸双氢麦角碱、西氯他宁、波生坦、氟氢可的松；磷酸二酯酶抑制剂例如米力农、依诺昔酮以及抗低血压药例如尤其是肾上腺素能和多巴胺能物质例如多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、对羟麻黄碱、多巴胺、米多君、福来君、ameziniummetil；以及肾上腺素受体部分激动剂例如双氢麦角胺；纤维连接蛋白、聚赖氨酸、乙烯乙酸乙烯酯，炎性细胞因子例如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素；和粘附物质例如氰基丙烯酸酯类、铍、二氧化硅；和生长因子例如红细胞生成素、激素例如促肾上腺皮质激素类、促性腺激素类、促生长激素类、促甲状腺激素类、去氨加压素、特利加压素、pxytocin、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、高那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、奈法瑞林、性瑞林，以及调节肽类例如促生长素抑制素、奥曲肽(octreotid)；骨和软骨刺激肽，骨形态发生蛋白(BMPs)例如重组BMPs、比如重组人BMP-2(rhBMP-2)、双膦酸盐(例如利塞膦酸盐、帕米膦酸盐、伊本膦酸盐、唑来膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸)，氟化物例如氟磷酸二钠、氟化钠；降钙素，dihydrotachystyrol；生长因子和细胞因子例如表皮生长因子(EGF)、血小板来源的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子-b(TGFs-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、红细胞生成素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激因子(CSFs)；单核细胞趋化蛋白，成纤维细胞刺激因子1，组胺，纤维蛋白和纤维蛋白原，内皮缩血管肽-1，血管紧张素II，胶原，溴隐亭，美西麦角，甲氨蝶呤，四氯化碳，硫代乙酰胺和乙醇；以及银(离子)，二氧化钛，抗生素和抗感染药物例如特别是β-内酰胺抗生素比如对β-内酰胺酶敏感的青霉素类，例如苄基青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)；耐β-内酰胺酶的青霉素例如氨基青霉素类，例如阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林；酰基氨基青霉素类例如美洛西林、哌拉西林；羧基青霉素、羧基头孢菌素例如头孢唑啉、头孢氨呋肟、头孢西丁、头孢替安、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯拉卡比、头孢克肟、cefuroximaxetil、头孢丁烯、cefpodoximproxetil、cefpodoximproxetil；氨曲南，厄他培南、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂例如舒巴坦、甲苯磺酸舒他西林；四环素类例如强力霉素、米诺环素、四环素、金霉素、土霉素；氨基糖苷类例如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、大观霉素；大环内酯类抗生素例如阿奇毒素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素；林可酰胺类例如克林霉素、林可霉素；旋转酶抑制剂例如氟喹诺酮类，比如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星；喹诺酮类例如吡哌酸；磺胺类，甲氧苄氨嘧啶，磺胺嘧啶，磺胺林；糖肽类抗生素例如万古霉素、替考拉宁；多肽类抗生素例如多粘菌素类，比如多粘菌素E、多粘菌素B，硝基咪唑衍生物例如甲硝唑、替硝唑；氨基喹诺酮类例如氯喹、甲氟喹、羟氯喹；双胍类例如氯胍；奎宁生物碱类及二氨基嘧啶类例如乙胺嘧啶；酰胺醇类例如氯霉素；利福布丁、氨苯砜、夫西地酸、磷霉素、硝呋拉太、泰利霉素、镰刀霉素、磷霉素、羟乙磺酸戊烷脒、利福平、牛磺罗定、阿托伐醌、利奈唑胺；抗病毒剂例如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸，肌苷-(二甲氨丙醇-4-乙酰胺基苯甲酸盐)，瓦更昔洛韦，伐昔洛韦，西多福韦，溴呋啶；抗逆转录病毒活性剂(核苷类似物逆转录酶抑制剂及衍生物)例如拉米夫定、扎西他滨、地达诺新、齐多夫定、替诺福韦、司他夫定、阿波卡韦；非核苷类似物逆转录酶抑制剂：安波那韦、莫地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺，利巴韦林，扎那米韦，奥斯他米韦或拉米夫定，以及其任何组合和混合物。
包封
以上描述的活性剂在本发明方法的第一个步骤中被包封在聚合物壳或囊泡、脂质体、胶束等中。可通过现有技术中已知的各种聚合技术将活性剂包封到聚合物中，例如通过分散聚合、悬浮聚合或乳液聚合。优选的包封聚合物是如下文中进一步描述的生物聚合物，或丙烯酸聚合物例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或其它形成乳胶的聚合物。
可进一步任选地改性所得的包含所述活性剂的聚合物囊状物，例如通过使囊状物交联和/或进一步用几个聚合物壳包封。如果需要，改性所述聚合物的技术对本领域的技术人员而言是熟知的，其可根据用于本发明方法的单独组成的需要而应用。包封的活性剂的使用防止聚集，且在溶胶/凝胶方法中包封的活性剂可均匀地分布而没有凝聚。
对活性剂的包封可导致共价键或非共价键包封的活性剂，这取决于所用的单独的材料。为与所述溶胶结合，该包封的活性剂可以以聚合物球特别是微球的形式，或以分散的、悬浮的或乳化的粒子或囊状物的形式提供。可以利用适于提供或制备包封的活性剂、其分散体、悬浮液或乳液，特别优选细小乳液的常规方法。适合的包封方法例如记载于：澳大利亚公开AU 9169501、欧洲专利公开EP 1205492、EP1401878、EP 1352915和EP 1240215、美国专利6380281、美国专利公开2004192838、加拿大专利公开CA 1336218、中国专利公开CN1262692T、英国专利公开GB 949722以及德国专利公开DE 10037656；以及S.Kirsch、K.Landfester、O.Shaffer和M.S.El-Aasser的″Particle morphology of carboxylated poly-(n-butylacrylate)/(poly(methyl methacrylate) composite latex particlesinvestigated by TEM and NMR，″Acta Polymerica1999，50，347-362；K.Landfester、N.Bechthold、S.Frster和M.Antonietti的″Evidencefor the preservation of the particle identity in miniemulsionpolymerization，″Macromol.Rapid Commun.1999，20，81-84；K.Landfester、N.Bechthold、F.Tiarks和M.Antonietti的″Miniemulsionpolymerization with cationic and nonionic surfactants：A very efficientuse of surfactants for heterophase polymerization″Macromolecules1999，32，2679-2683；K.Landfester、N.Bechthold、F.Tiarks和M.Antonietti的″Formulation and stability mechanisms of polymerizableminiemulsions，″Macromolecules1999，32，5222-5228；G Baskar、K.Landfester和M.Antonietti的″Comb-like polymers with octadecylside chain and carboxyl functional sites：Scope for efficient use inminiemulsion polymerization，″Macromolecules2000，33，9228-9232；N.Bechthold、F.Tiarks、M.Willert、K.Landfester和M.Antonietti的″Miniemulsion polymerization：Applications and new materials″Macromol.Symp.2000，151，549-555；N.Bechthold和K.Landfester的″Kinetics of miniemulsion polymerization as revealed bycalorimetry，″Macromolecules2000，33，4682-4689；B.M.Budhlall、K.Landfester、D.Nagy、E.D.Sudol、V.L.Dimonie、D.Sagl、A.Klein和M.S.El-Aasser的″Characterization of partially hydrolyzedpoly(vinyl alcohol).I.Sequence distribution via H-1 and C-13-NMRand a reversed-phased gradient elution HPLC technique，″Macromol. Symp.2000，155，63-84；D.Columbie、K.Landfester、E.D.Sudol和M.S.El-Aasser的″Competitive adsorption of the anionic surfactantTriton X-405 on PS latex particles，″Langmuir 2000，16，7905-7913；S.Kirsch、A.Pfau、K.Landfester、O.Shaffer和M.S.El-Aasser的″Particle morphology of carboxylated poly-(n-butylacrylate)/poly(methyl methacrylate) composite latex particles，″Macromol.Symp.2000，151，413-418；K.Landfester、F.Tiarks、H.-P.Hentze和M.Antonietti的″Polyaddition in miniemnlsions：A newroute to polymer dispersions，″Macromol.Chem.Phys.2000，201，1-5；K.Landfester的″Recent developments in miniemnlsions-Formationand stability mechanisms，″Macromol.Symp.2000，150，171-178；K.Landfester、M.Willert和M.Antonietti的″Preparation of polymerparticles in non-aqueous direct and inverse miniemnlsions，″Macromolecules2000，33，2370-2376；K.Landfester和M.Antonietti的″The polymerization of acrylonitrile in miniemulsions：′Crumpledlatex particles′or polymer nanocrystals，″Macromol.Rapid Comm.2000，21，820-824；B.z.Putlitz、K.Landfester、S.Frster和M.Antonietti的″Vesicle forming，single tail hydrocarbon surfactantswith sulfonium-headgroup，″Langmuir 2000，16，3003-3005；B.z.Putlitz、K.Landfester、S.Frster和M.Antonietti的″Vesicle forming.single tail hydrocarbon surfactants with sulfonium-headgroup，″Langmuir 2000，16，3003-3005；B.z.Putlitz、H.-P. Hentze、K.Landfester和M.Antonietti的″New cationic surfactants withsulfonium-headgroup，″Langmuir2000，16，3214-3220；J.Rottstegge、K.Landfester、M.Wilhelm、C.Heldmann和H.W.Spiess的″Different types of water in film formation process of latex dispersionsas detected by solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy，″Colloid Polym.Sci.2000，278，236-244；M.Antonietti和K.Landfester的″Single molecule chemistry with polymers and colloids：A way tohandle complex reactions and physical processes？″ChemPhysChem2001，2，207-210；K.Landfester和H.-P.Hentze的″Heterophasepolymerization in inverse systems，″in Reactions and Synthesis in Surfactant Systems.J.Texter.ed.；Marcel Dekker，Inc.，New York，2001，pp 471-499；K.Landfester的″Polyreactions in miniemulsions，″Macromol.Rapid Comm.2001，896-936；K.Landfester的″Thegeneration of nanoparticles in miniemulsion，″Adv.Mater.2001，10，765-768；K.Landfester的″Chemie-Rezeptionsgeschichte″in Der Neue Pauly-Enzyklopdie der Antik.Verlag J.B.Metzler，Stuttgart，2001，vol.15；B.z.Putlitz、K.Landfester、H.Fischer和M.Antonietti的″Thegeneration of′armored latexes′and hollow inorganic shells made ofclay sheets by templating cationic miniemulsions and latexes，″Adv. Mater.2001，13，500-503；F.Tiarks、K.Landfester和M.Antonietti的″Preparation of polymeric nanocapsules by miniemulsionpolymerization，″Langmuir 2001，17，908-917；F.Tiarks、K.Landfester和M.Antonietti的″Encapsulation of carbon black byminiemulsion polymerization，″Macromol.Chem.Phys.2001，202，51-60；F.Tiarks、K.Landfester和M.Antonietti的″One-steppreparation of polyurethane dispersions by miniemulsionpolyaddition，″J.Polym.Sci.，Polym.Chem.Ed.2001，39，2520-2524；F.Tiarks、K.Landfester和M.Antonietti的″Silica nanoparticles assurfactants and fillers for latexes made by miniemulsionpolymerization，″Langmuir 2001，17，5775-5780。
包封的活性剂可优选以约1nm到500nm的尺寸制备，或以约5nm到5μm尺寸的微粒的形式制备。活性剂可进一步包封于适合的聚合物的细小乳液或微乳液中。术语细小乳液或微乳液可被理解为包含水相、油相和一种或多种表面活性物质的分散体。这样的乳液可包含合适的油、水、一种或几种表面活性剂，任选的一种或几种助表面活性剂以及一种或几种疏水物质。细小乳液可包含表面活性剂稳定的单体、低聚体或其它预聚合反应物，其可容易地聚合，且其中乳化小滴的粒度在约10nm到500nm之间或更大。
而且，包封活性剂的细小乳液可从非含水介质制得，例如甲酰胺、二醇或非极性溶剂。原则上，预聚合反应物可选自：热固性材料、热塑性材料、塑料、合成橡胶、可挤出聚合物、注射成型聚合物、可模制聚合物等或其混合物，包括由其可使用聚(甲基)丙烯酸类的预聚合反应物。
适合的用于包封所述活性剂的聚合物的例子可包括但不限于：脂肪族或芳香族聚烯烃的均聚物或共聚物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯、聚戊烯；聚丁二烯；聚乙烯基类例如聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酰基氰基丙烯酸酯；聚丙烯腈、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；特别优选生物聚合物例如胶原，白蛋白，明胶，透明质酸，淀粉，纤维素比如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯；酪蛋白、右旋糖酐、多糖、纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚烷基碳酸酯、聚原酸酯、聚酯、聚羟基戊酸、聚二氧杂环己酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚马来酸(polymaleate acid)、聚羟基丙二酸、聚酸酐、聚磷腈、聚氨基酸；聚乙烯-醋酸乙烯酯、聚硅氧烷；聚(酯氨酯)，聚(醚-氨酯)、聚(酯-脲)，聚醚例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、普朗尼克(pluronics)、聚四亚甲基二醇；聚乙烯基吡咯烷酮，聚(乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯)，虫胶，以及这些均聚物或共聚物的组合；其中排除环糊精和其衍生物及类似的载体体系。
可使用的另外的包封材料包括聚(甲基)丙烯酸酯，不饱和聚酯，饱和聚酯、聚烯烃例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、醇酸树脂、环氧聚合物、环氧树脂、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、多酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚缩醛、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯并噻唑、聚氟烃、聚亚苯基醚、多芳基化合物(polyarylate)、氰酸酯聚合物，优选任何前述物质的混合物或共聚物。
在本发明某些示例性实施方案中，用于包封所述活性剂的聚合物可选自：基于单(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四丙烯酸酯和五丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯。适合的单(甲基)丙烯酸酯的例子为丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸3-氯-2-羟丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-羟丙酯、丙烯酸2，2-二甲基羟丙酯、丙烯酸5-羟基戊酯、单丙烯酸二乙二醇酯、单丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单丙烯酸季戊四醇酯、丙烯酸2，2-二甲基-3-羟丙酯、甲基丙烯酸5-羟基戊酯、单甲基丙烯酸二乙二醇酯、单甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单甲基丙烯酸季戊四醇酯、羟甲基化的N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羟甲基丙烯酰胺、N，N-二羟甲基丙烯酰胺、N-乙醇丙烯酰胺、N-丙醇丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯、以及甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸乙基己基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔辛酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-丁氧基乙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸氯乙酯、丙烯酸氰乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸苄基酯、丙烯酸甲氧基苄基酯、丙烯酸糠基酯、丙烯酸四氢糠基酯和丙烯酸苯基酯；二(甲基)丙烯酸酯可选自：2，2-二(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、二丙烯酸1，2-丁二醇酯、二丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-环己二醇酯、二甲基丙烯酸1，10-癸二醇酯、二丙烯酸二乙二醇酯、二丙烯酸二丙二醇酯、二甲基丙烯酸二甲基丙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、二丙烯酸1，6-己二醇酯、二丙烯酸新戊二醇酯、二甲基丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸三丙二醇酯、2，2-二[4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2，2-二[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基)苯基]丙烷、二(2-甲基丙烯酰氧基乙基)N，N-1，9-壬烯-二氨基甲酸酯、二甲基丙烯酸1，4-环己烷二甲醇酯、以及二丙烯酸脲烷低聚物；三(甲基)丙烯酸酯可选自：三(2-羟乙基)-异氰尿酸酯-三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基)异氰尿酸酯-三丙烯酸酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、三丙烯酸三羟甲基丙烷酯或三丙烯酸季戊四醇酯；四(甲基)丙烯酸酯可选自：四丙烯酸季戊四醇酯、四丙烯酸双三羟甲基丙烷酯、或乙氧基化的四丙烯酸季戊四醇酯；合适的五(甲基)丙烯酸酯可选自：五丙烯酸二季戊四醇酯或五丙烯酸酯-酯；以及其混合物、共聚物和任何组合。
在医药应用中，可优选选择生物聚合物或丙烯酸类作为用于包封所述活性剂的聚合物。在农业或其它非医药应用中，可优选选择丙烯酸类、基于淀粉的或衍生于纤维素的聚合物作为用于包封所述活性剂的聚合物。
包封聚合物反应物可选自可聚合的单体、低聚物或弹性体例如聚丁二烯、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁二烯、天然橡胶材料，树胶比如阿拉伯树胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶(gum caraya)、或聚硅氧烷，以及任何前述物质的混合物、共聚物或组合。所述活性剂可单独包封于弹性体聚合物中、或包封于热塑性和弹性聚合物的混合物中、或被包封于在交替的热塑性和弹性体聚合物壳的壳/层序列中。
用于包封活性剂的聚合反应可为任何适合的常规聚合反应，例如自由基或非自由基聚合、酶催化或非酶催化聚合，包括缩聚反应。所用的乳液、分散体或悬浮液可为含水的、不含水的、极性的或非极性的体系。通过加入适当的表面活性剂，可如需地调节乳化的或分散的小滴的数量和尺寸。
所述表面活性剂可为阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的表面活性剂或其任何组合。优选的阴离子表面活性剂可包括但不限于：皂，烷基苯磺酸盐，烷基磺酸盐，烯烃磺酸盐，烷基醚磺酸盐，甘油醚磺酸盐，α-甲基酯磺酸盐，磺化的脂肪酸，烷基硫酸盐，脂肪醇醚硫酸盐，甘油醚硫酸盐，脂肪酸醚硫酸盐，羟基混合醚硫酸盐，单甘油酯(醚)硫酸盐，脂肪酸酰胺(醚)硫酸盐，单烷基磺基琥珀酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐，单烷基磺基琥珀酰胺酸盐和二烷基磺基琥珀酰胺酸盐，磺基甘油三酸酯，氨基皂(amidsoaps)，醚羧酸及其盐，脂肪酸异硫代硫酸盐，脂肪酸arcosinates，脂肪酸氨基乙磺酸盐，N-酰基氨基酸例如酰基乳酸盐、酰基酒石酸盐、酰基谷氨酸盐和酰基天门冬氨酸盐，烷基寡糖硫酸盐，蛋白质脂肪酸缩合物，包括基于小麦的源于植物的产品；以及烷基(醚)磷酸盐。
在本发明的某些实施方案中，适于包封反应的阳离子表面活性剂可选自：季铵化合物例如二甲基二硬脂酰基铵氯化物，StepantexVL90(Stepan)，酯季铵，尤其是季铵化的酯脂肪酸三链烷醇胺酯的盐，长链伯胺的盐，季铵化合物例如十六烷基三甲基铵氯化物(CTMA-Cl)、DehyquartA(十六烷基三甲基铵氯化物，Cognis)，或DehyquartLDB 50(月桂基二甲基苄基铵氯化物，Cognis)。
进一步特别优选的表面活性剂可为卵磷脂、泊洛沙姆，即环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，比如可从BASF Co.以商品名pluronic得到的那些，包括pluronicF68NF，可从Sigma Aldrich或KrackelerScientific Inc.获得的来自TWEEN系列的基于脂肪醇乙氧基化物的表面活性剂，等。
可在聚合反应开始之前或反应期间将活性剂加入，并且可以以分散体、乳液、悬浮液或固体溶液、或活性剂在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液、或其任何混合物的形式提供。包封过程可需要聚合反应，任选地使用引发剂、启动剂或催化剂，其中提供了在通过聚合产生的聚合物中将活性剂原位包封于聚合物囊状物、球或小滴中。可对所述活性剂在如此包封混合物中的固体含量进行选择，使得在该聚合物囊状物、球或小滴中的固体含量为在该聚合物粒子中约10重量％到约80重量％的活性剂。
任选地，也可在完成聚合反应后或以固体形式或以液体形式加入所述活性剂。在这种情况下，该活性剂选自能与所述聚合物球或小滴共价或非共价结合的那些化合物。优选地，可对所述聚合物的小滴尺寸以及所述活性剂的固体含量进行选择，使得所述活性剂的固体含量关于包封的活性剂的总重量为约5重量％到约90重量％。
在一个优选的实施方案中，通过在第一聚合/包封步骤完成后加入另外的单体、低聚体或预聚合剂，所述活性剂在聚合期间的原位包封可重复至少一次。通过至少一次重复步骤，可生产例如这种多层涂敷的聚合物囊状物。而且，可通过随后加入单体、低聚物或预聚合反应物，以用聚合物囊状物为所述活性剂涂敷保护性涂层，来包封与聚合物球或小滴结合的活性剂。重复该方法的步骤得到包含所述活性剂的多层聚合物囊状物。
任意的这些包封步骤可彼此组合。在一个特别优选的实施方案中，聚合物包封的活性剂进一步涂敷有释放调节剂。
在本发明的另外的示例性实施方案中，所述聚合物包封的活性剂可进一步被包封于囊泡、脂质体或胶束、或保护涂层中。适合用于此目的的表面活性剂包括以上描述的表面活性剂，以及具有疏水基团的化合物，其可包含烃残基或硅残基，例如聚硅氧烷链、烃基单体、低聚物和聚合物，或者脂质或磷脂或其任何组合，特别是甘油酯例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱，聚乙交酯，聚乳酸，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯基丁基醚，聚苯乙烯，聚环戊二烯基-甲基降冰片烯，聚丙烯，聚乙烯，聚异丁烯，聚硅氧烷，或任何其它类型的表面活性剂。
而且，取决于聚合物的壳，用于将聚合物包封的活性剂包封在囊泡、保护涂层等中的表面活性剂可选自亲水性表面活性剂、或具有亲水性残基的表面活性剂、或亲水性聚合物，例如聚苯乙烯磺酸、聚-N-烷基乙烯基吡啶卤化物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醚、聚乙二醇、聚环氧丙烷，多糖例如琼脂糖、右旋糖酐、淀粉、纤维素、淀粉酶、支链淀粉(amylopektin)或合适分子量的聚乙二醇或聚氮丙啶。来自疏水性或亲水性的聚合物材料或脂质聚合物化合物的混合物，也可用于将聚合物包封的活性剂包封于囊泡中、或对聚合物包封的活性剂另外涂敷保护性涂层。
另外，通过用合适的连接基团或涂层官能化，可以化学改性所述包封的活性剂，所述连接基团或涂层能与所述溶胶/凝胶形成组分反应。例如，可用有机硅烷化合物或有机官能化的硅烷将其官能化。这种用于改性聚合物包封活性剂的化合物在以下的溶胶/凝胶组分部分作进一步详细的描述。
所述处于分散或悬浮形式的包封的活性剂的粒度和粒度分布典型地对应于完成包封的活性剂的粒度和粒度分布，并对所形成的药物递送材料的释放性能有显著的影响。所述包封的活性剂关于其粒度和单分散性可以通过动态光散射方法表征。
溶胶/凝胶形成组分
在随后被转化成固体或半固体的药物递送材料之前，所述聚合物包封的活性剂可与溶胶组合。
在本发明的所述方法中使用的所述溶胶可以以常规方式从任何类型的溶胶/凝胶形成组分制备。本领域的技术人员基于其专业知识，根据所需的性能和待制备材料的要求，来选择合适的成分/溶胶用于与聚合物包封的活性剂结合。
溶胶/凝胶形成组分可选自各种金属的醇盐、氧化物、乙酸盐、硝酸盐，例如硅、铝、硼、镁、锆、钛、碱金属、碱土金属、或过渡金属的，和选自铂、钼、铱、钽、铋、钨、钒、钴、铪、铌、铬、锰、铼、铁、金、银、铜、钌、铑、钯、锇、镧和镧系元素、以及其组合。
在本发明的某些示例性实施方案中，所述溶胶/凝胶形成组分可选自上述金属的金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物、金属氮氧化物、金属氮碳化物、金属碳氧化物、金属氮氧化物、和金属氮碳氧化物、或其任何组合。这些化合物，可处于胶体粒子的形式，可与含氧化合物例如醇盐反应以形成溶胶/凝胶，或如果不是处于胶体形式则可作为填充剂加入。
在本发明的另一个示例性实施方案中，所述溶胶可源自选自醇盐(烷氧化物)、金属醇盐、胶体粒子尤其是金属氧化物等的至少一种溶胶/凝胶形成组分。可用作溶胶/凝胶形成组分的金属醇盐可为常规的化学化合物，其可用于各种应用。这些化合物具有通式M(OR)x，其中M为来自金属醇盐的任意金属，其例如可在水的存在下水解和聚合。R为具有1至30个碳原子的烷基，其可为直链或支链的，且X的值等于金属离子价。可使用金属醇盐，例如Si(OR)4、Ti(OR)4、Al(OR)3、Zr(OR)3和Sn(OR)4。特别地，R可为甲基、乙基、丙基或丁基基团。合适的金属醇盐的其它例子可包括Ti(异丙氧基)4、Al(异丙氧基)3、Al(仲丁氧基)3、Zr(正丁氧基)4和Zr(正丙氧基)4。
溶胶可从硅的烷氧化物制得，例如四烷氧基硅烷，其中所述烷氧基可为支链的或直链的并可包含1至25个碳原子，例如四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)或四正丙氧基硅烷，以及其低聚物形式。烷基烷氧基硅烷也是合适的，其中烷氧基如上定义，且烷基可为具有约1到25个碳原子的取代的或未取代的、支链的或直链的烷基，例如甲基三甲氧基硅烷(MTMOS)、甲基三乙氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷、甲基三丙氧基硅烷、甲基三丁氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、丙基三乙氧基硅烷、异丁基三乙氧基硅烷、异丁基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、辛基三甲氧基硅烷，这些可从Degussa AG，Germany商业得到，甲基丙烯酰氧基癸基三甲氧基硅烷(MDTMS)；芳基三烷氧基硅烷例如苯基三甲氧基硅烷(PTMOS)、苯基三乙氧基硅烷可从Degussa AG，Germany商业上得到；苯基三丙氧基硅烷、和苯基三丁氧基硅烷、苯基-三-(3-缩水甘油基氧)-硅烷氧化物(TGPSO)、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、2-氨基乙基-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、三氨基官能化的丙基三甲氧基硅烷(DynasylanTRIAMO，可从Degussa AG，Germany得到)，N-(正丁基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-缩水甘油基氧丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油基氧丙基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷、双酚-A-缩水甘油基硅烷；(甲基)丙烯酰基硅烷、苯基硅烷、低聚或聚合的硅烷、乙氧基硅烷；氟代烷基硅烷例如具有部分氟代或全氟代的、直链或支链的约1到20个碳原子的氟代烷基残基的氟代烷基三甲氧基硅烷、氟代烷基三乙氧基硅烷，例如三癸基氟代-1，1，2，2-四氢辛基三乙氧基硅烷，及改性的反应性氟代烷基硅氧烷，其可从Degussa AG以商标DynasylanF8800和F8815获得；以及任何前述物质的混合物。可通过干燥将这种溶胶容易地转化成固体的多孔气凝胶。
在本发明的另一个示例性实施方案中，所述溶胶可由基于碳的纳米粒子和有机碱金属或碱土金属盐制得，例如其甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、邻苯二甲酸盐、硬脂酸盐、酚盐、磺酸盐，以及胺和酸，例如磷酸，五氧化物，磷酸盐，或有机磷酸化合物例如烷基膦酸。可用于形成例如用于生物可侵蚀的或可溶的药物递送材料的溶胶的其它物质包括：从乙酸镁、乙酸钙、磷酸、P2O5及三乙基亚磷酸盐制成的溶胶，其作为在乙醇或乙二醇中的溶胶，由此可从生理上可接受的有机或无机组分制备生物可侵蚀的复合材料。例如，通过改变化学计量的Ca/P比，可调节这种复合材料的降解速率。Ca与P的摩尔比可为约0.1到10，或优选约1到3。
在本发明的某些示例性实施方案中，所述溶胶可从胶体溶液制备，所述胶体溶液可包含基于碳的纳米粒子和阳离子或阴离子可聚合的聚合物作为前体，例如藻酸盐，所述纳米粒子优选在包括含水溶剂的极性或非极性溶剂中的溶液、分散体或悬浮液中。通过加入合适的凝结剂例如无机或有机的酸或碱，包括乙酸盐和二乙酸盐，可通过沉淀或凝胶形成制得含碳的复合材料。任选地，可加入其它的添加剂以调节得到的药物递送材料的性能。
在所述溶胶中使用的溶胶/凝胶组分也可包括胶体金属氧化物，优选足够长期稳定以能够使其与其它的溶胶/凝胶成分和聚合物包封的活性剂结合的那些胶体金属氧化物。这种胶体金属氧化物可以包括但不限于SiO2、Al2O3、MgO、ZrO2、TiO2、SnO2、ZrSiO4、B2O3、La2O3、Sb2O5和ZrO(NO3)2。可优选SiO2、Al2O3、ZrSiO4和ZrO2。所述至少一种溶胶/凝胶形成组分的其它例子包括氢氧化铝溶胶或氢氧化铝凝胶、三仲丁酸铝、AlOOH凝胶等。
这些胶体溶胶中的一些在溶胶形式下可为酸性的，因此当在水解过程中使用时，可不必向水解介质中加入另外的酸。也可以以各种方法制备这些胶体溶胶。例如，粒度约5到约150nm范围内的二氧化钛溶胶可通过四氯化钛的酸性水解、通过用酒石酸胶溶无水TiO2、通过用盐酸胶溶氨洗涤的Ti(SO4)2来制备。这样的方法例如记载于Weiser的Inorganic Colloidal Chemistry，Vol.2，p.281(1935)中。为排除在溶胶中引入污染物，可在约1到3的酸性pH范围内在可与水混溶的溶剂的存在下，水解金属的烷基原酸酯，其中在分散系中胶体以约0.1重量％到10重量％的量存在。
在本发明的某些示例性实施方案中，所述溶胶可由溶胶/凝胶形成组分例如如上所提及金属的金属卤化物制成，其与氧官能化的聚合物包封的活性剂反应，以形成所需的溶胶。在此情况下，所述溶胶/凝胶形成组分可为含氧的化合物，例如醇盐(烷氧化物)、醚、醇或乙酸盐，其可与适当官能化的聚合物包封的活性剂反应。但是，通常包封的活性剂可通过合适的混合方法例如搅拌、振摇、挤出或类似方法分散到所述溶胶中。
在溶胶是由水解溶胶/凝胶方法形成的情况下，所加入的水与溶胶/凝胶形成组分例如醇盐(烷氧化物)、氧化物、乙酸盐、氮化物或其组合的摩尔比可在约0.001到100的范围内，优选为从约0.1到80，更优选为从约0.2到30。
在一个可用于本发明的示例性实施方案的典型水解溶胶/凝胶处理过程中，将所述溶胶/凝胶组分与(任选的化学改性的)包封的活性剂在水的存在下混合。任选地，可加入另外的溶剂或其混合物、和/或其它的添加剂例如表面活性剂、填充剂等，如在下文中更详细描述的。所述溶剂可包含盐、缓冲液例如PBS缓冲液或类似的，以调节pH值、离子强度等。可加入其它的添加剂例如交联剂，以及催化剂用以控制所述溶胶的水解速率、或用于控制交联率。这样的催化剂也在下文中进一步详细描述。这种方法类似于常规的溶胶/凝胶方法。
可按照如上所描述的类似地制备非水解溶胶，但很可能基本上在无水条件下。
当所述溶胶是在通过非水解溶胶/凝胶方法或通过使用连接基化学连接所述组分而形成时，所述卤化物与所述含氧化合物的摩尔比可在约0.001到100的范围内，优选从约0.1到140，甚至更优选从约0.1到100，特别优选从约0.2到80。
在非水解溶胶/凝胶方法中，使用金属醇盐和羧酸及其衍生物或羧酸官能化的聚合物包封的活性剂也可以是合适的。合适的羧酸包括乙酸、乙酰乙酸、甲酸、马来酸、巴豆酸、琥珀酸、其酸酐、酯等。
在无水下进行的非水解溶胶/凝胶方法可通过使烷基硅烷或金属醇盐与无水有机酸、酸酐或酸的酯或类似的反应而完成。酸和其衍生物可适于作为溶胶/凝胶成分和/或用于改性/官能化所述包封的活性剂。
在本发明的某些示例性实施方案中，在非水溶胶/凝胶方法中，所述溶胶也可由至少一种溶胶/凝胶形成组分形成，且所述反应物可选自无水有机酸、酸酐或酸的酯，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、琥珀酸、马来酸、巴豆酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、部分或全部氟化的羧酸，其酸酐和酯例如甲酯或乙酯，以及前述物质的任意混合物。常优选使用与无水醇混合的酸酐，其中这些组分的摩尔比决定所用烷基硅烷中硅原子上的残留的乙酰氧基的量。
典型地，根据所得溶胶或溶胶与包封的活性剂的结合体所需的交联度，可应用或酸性或碱性的催化剂，特别是在水解溶胶/凝胶方法中。适合的无机酸包括例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸以及稀释的氢氟酸。适合的碱包括例如氢氧化钠、氨和碳酸盐以及有机胺。在非水解溶胶/凝胶方法中适合的催化剂包括无水卤素化合物，例如BCl3、NH3、AlCl3、TiCl3或其混合物。
为影响在本发明的水解溶胶/凝胶处理步骤中的水解，可加入溶剂，包括可与水混溶的溶剂，例如可与水混溶的醇或其混合物。可以使用醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇以及较低分子量的醚醇例如乙二醇单甲醚。也可优选使用少量不可与水混溶的溶剂例如甲苯。也可在如上所述的那些聚合物包封反应中使用这些溶剂。
添加剂
在本发明的某些示例性实施方案中，可通过向所述溶胶、所述包封的活性剂或所述结合体中加入至少一种交联剂，而进一步修饰所述溶胶或结合体的网络。所述交联剂可包括例如异氰酸酯、硅烷、二醇、二羧酸、(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酸3-(三甲基甲硅烷基)丙酯、异佛尔酮二异氰酸酯、多元醇、甘油等。可优选使用可生物相容的交联剂例如甘油、二乙三胺异氰酸酯以及1，6-二异氰酸己酯。
如果需要，可使用填充剂来改性孔径和孔隙度。一些优选的填充剂包括无机金属盐，例如来自碱金属和/或碱土金属的盐，优选碱金属或碱土金属的碳酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、卤化物、硫化物、氧化物及其混合物。其它适合的填充剂包括无机金属盐，例如碱金属或碱土金属和/或过渡金属盐比如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、邻苯二甲酸盐、硬脂酸盐、酚盐、磺酸盐、以及胺和其混合物。
优选地，在所得复合材料中的孔隙度可通过例如在德国专利公开DE 103 35 131和PCT申请PCT/EP04/00077中描述的那些处理方法产生。
进一步的添加剂可包括例如干燥控制化学添加剂例如甘油、DMF、DMSO或任何其它适合控制所述溶胶向凝胶和固体或半固体材料转化的高沸点的或粘性的液体。
可被用来例如除去填充剂的溶剂包括例如(热)水、稀释或浓缩的无机或有机的酸、碱等。适合的无机酸包括例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸及稀释的氢氟酸。适合的碱包括例如氢氧化钠、氨、碳酸盐以及有机胺。适合的有机酸包括例如甲酸、乙酸、三氯甲烷酸、三氟甲烷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸及其混合物。
在本发明的示例性实施方案中，由可根据记载于本发明的方法制备的药物递送材料制成的涂层，可以作为所述结合体在合适的溶剂或溶剂混合物中的液体溶液或分散体或悬浮液的形式被涂敷，并随后干燥/蒸发所述溶剂。适合的溶剂包括例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁氧基二乙二醇、丁氧基乙醇、丁氧基异丙醇、丁氧基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁基辛醇、二乙二醇、二甲氧基二乙二醇、二甲基醚、二丙二醇、乙氧基二乙二醇、乙氧基乙醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、1，2，6-己三醇、己醇、己二醇、异丁氧基丙醇、异戊二醇、3-甲氧基丁醇、甲氧基二乙二醇、甲氧基乙醇、甲氧基异丙醇、甲氧基甲基丁醇、甲氧基PEG-10、甲缩醛、甲基己基醚、甲基丙烷二醇、新戊基二醇、PEG-4、PEG-6、PEG-7、PEG-8、PEG-9、PEG-6-甲基醚、戊二醇、PPG-7、丁基聚丙二醇2聚乙二醇3(PPG-2-buteth-3)、PPG-2丁基醚、PPG-3丁基醚、PPG-2甲基醚、PPG-3甲基醚、PPG-2丙基醚、丙烷二醇(propane diol)、丙二醇、丙二醇丁基醚、丙二醇丙基醚、四氢呋喃、三甲基己醇、酚、苯、甲苯、二甲苯；以及水、其中任何物质可与分散剂、表面活性剂或其它添加剂混合，和上述物质的混合物。
如上述所概述的，任何以上和以下提及的溶剂其自身也可被用于所述溶胶/凝胶方法中或用于所述包封过程。溶剂也可包含一种或几种选自以下的有机溶剂：乙醇、异丙醇、正丙醇、二丙二醇甲基醚和丁氧基异丙醇(1，2-丙二醇正丁基醚)、四氢呋喃、酚、苯、甲苯、二甲苯、优选乙醇、异丙醇、正丙醇和/或二丙二醇甲基醚。
取决于其性质和用所述溶剂处理的时间，可部分或全部地从所得药物递送材料中除去所述填充剂。有时可优选完全除去所述填充剂。转化
在根据本发明的方法中形成的所述溶胶和所述包封活性剂的结合体可转化成固体或半固体的药物递送材料。可通过例如老化、固化、升高pH、蒸发溶剂或任何其他常规方法实现所述结合体向凝胶优选气凝胶或干凝胶的转化。所述结合体可优选在室温下转化成材料，特别是在所使用的材料得到聚合物的玻璃状复合物、气凝胶或干凝胶的情况下。
可通过干燥所述结合体或其衍生的凝胶实现该转化步骤。在本发明的示例性实施方案中，此干燥步骤包括在约-200℃到+200℃范围内热处理所述溶胶/结合体或凝胶，优选在-100℃到100℃的范围内、更优选在-50℃到100℃的范围内、约0℃到90℃、最优选从约10℃到80℃、或在约室温下。也可在任何上述温度下在减压或真空下进行干燥或老化。
所述溶胶/结合体向所述固体或半固体材料的转化可在各种条件下进行。此转化可在不同的气氛下进行，例如惰性气氛比如氮气、SF6、或稀有气体比如氩气、或其任何混合物，或者其可在氧化性气氛例如标准空气、氧气、一氧化碳、二氧化碳或氮氧化物下进行。此外，惰性气氛可与反应性气体例如氢气，氨，C1-C6饱和脂肪烃比如甲烷、乙烷、丙烷和丁烯，其混合物或其它氧化性气体混合。
在本发明的示例性实施方案中，在根据本发明方法的任何步骤中使用的气氛基本不含氧气，特别是当使用对氧敏感的组分的情况下，例如在非水解溶胶中的有机金属化合物或某些醇盐。氧气含量可优选小于约10ppm，更优选小于约1ppm。
在本发明的另外的示例性实施方案中，可使用高压以形成所述药物递送材料。可通过在超临界条件下干燥完成所述转化步骤，例如在超临界二氧化碳中，其可得到高度多孔的气凝胶材料。也可应用减压或真空以将所述溶胶/凝胶转化成所述药物递送材料。
可取决于所需的最终材料的性能和用于形成所述材料的组分，应用适合的条件例如温度、气氛和/或压力。
通过引入添加剂、填充剂或功能化的材料，可以以可控方式影响和/或改性所制成材料的性能。例如，能够通过引入无机纳米粒子或纳米复合物例如层状硅酸盐，使得材料的表面性能为亲水性或疏水性的。
或者在被应用于基底或者被模制或形成之前或者之后，在转化成所得材料之前或之后，通过折叠、压印、冲孔、压制、挤出、聚集、注射模制等，可以以适当的方式处理或构造包含包封的活性剂的涂层或本体材料。通过这种方式，可将某些规则或不规则类型的结构引入用所述药物递送材料制成的包含活性剂的涂层中。
所述结合的材料可通过常规技术进一步处理，例如，其可用于构建模制垫等，或用于在任何基底上形成涂层。模制垫几乎可以以任何所需的形式制造。所述模制垫可为管形、珠形模制件形、板形、块形、长方体形、立方体形、球形或中空球形或任何其它三维结构的形式，其可为例如稍长的，圆形的，聚醚成型的，比如三角形、棒状、板状、四面体的、锥形的、八面体的、十二面体的、二十面体的、菱形的、棱柱形的或呈圆形的形状，比如球形的、球状的或圆柱形的、透镜状的、环形的、蜂窝状的等。
可通过应用任何合适的常规技术将所述材料制成所需的形式，所述常规技术例如包括但不限于浇铸法比如砂铸、壳模铸造、实型铸造法、压铸、离心浇铸或通过压制、烧结、注射模制、压铸、吹塑、挤出、压延、熔焊、压焊、旋坯成型(jiggering)、粉浆浇铸、干压、干燥、焙烧(firing)、长丝缠绕法、拉挤成型(pultrusion)、层压、高压釜、固化或编织(braiding)。
由溶胶/结合体形成的涂料可以以液体、浆状或糊状形式涂敷，例如，通过刷涂、配料(furnishing)、反相、分散雾化或熔融涂敷、挤出、粉浆浇铸、浸涂，或作为热熔物涂敷。当结合体处于固态时或半固体态时，其可通过例如粉末涂敷、火焰喷涂、烧结等作为涂层被涂敷于适合的基底上。也可使用浸涂、喷涂、旋涂、喷墨印刷、擦涂(tampon)和微滴涂敷或三维印刷。
可通过任何合适的常规技术处理结合的溶胶或凝胶。优选的技术可以包括折叠、压印、冲孔、印刷、挤出、压铸、注射模制、刮割(reaping)等。还可以用移膜法得到涂层，其中将结合的凝胶作为层压物施加至基材。可以固化涂敷的基材，随后可以从待热处理的基材脱去该涂层。可以使用合适的印刷方法提供基材涂层，例如照相凹版印刷、刮擦印刷或刮刀印刷、喷涂技术、热层压或预加湿(wet-in-wet)层压。可能依次施加多个薄层，以提供更均匀和更厚的涂层，和/或以控制所述活性剂的正确剂量。
通过应用前述的移膜法，也可能通过使用不同的材料层和/或不同的层顺序形成多层梯度膜。这些多层涂层向复合材料的转化可形成梯度材料，其中密度、释放性能和/或所述活性剂在材料中的浓度可根据位置而不同。据此可实现所述活性剂的非线性释放特性，这对于特定的药物和/或应用来说可能是需要的。
在本发明的另一个示例性实施方案中，根据本发明的结合体可被干燥或热处理，并通过适合的常规技术例如通过在球磨机或辊磨机中研磨等转化。转化的材料可用作不同粒化度的粉末、扁坯、棒、球、中空球等使用，或可通过常规技术进一步处理以形成各种形式的颗粒或挤出物。
其它的处理选择可包括但不限于通过其它常规技术形成粉末，例如喷雾-热解、沉淀、和通过纺丝比如凝胶纺丝成纤维。
孔隙度和孔径也可简单地通过改变溶胶中的组分和/或通过改变包封活性剂的粒度而在较大范围内变化，这一点可用于控制所述释放性能。取决于所使用的活性剂，可通过调节所述溶胶/凝胶基质的合适的孔径来控制其在体内和/或体外的释放。
此外，通过对成分和处理条件的适当选择，可制备出生物可侵蚀的涂层、或在生理流体存在下可溶解或可从基底剥离的涂层和材料。例如，包含药物递送材料的涂层可被用于冠状动脉植入物例如支架，其中除了所述活性剂之外，所述涂层任选地还包含包封的或未包封的标记物，例如具有信号发生性能的金属化合物，并因此可产生通过物理的、化学的或生物的检测方法可检测的信号，例如X射线、核磁共振(NMR)、计算机断层摄影术、闪烁照相术、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、超声、射频(RF)等。用作标记物的金属化合物也可与所述活性剂一起或单独地包封于聚合物壳中，因此可防止干扰植入物材料，所述植入物材料也可为金属，其中这种干涉往往可导致电腐蚀或相关的问题。
涂敷的植入物可与药物递送涂层一起制备，其中所述涂料永久地保留在所述植入物上。在本发明的一个示例性实施方案中，所述涂层在植入后在生理条件下可被缓慢或迅速地溶解或从支架剥离，这提供了活性剂的控制释放。此外，通过对包封材料的适当选择，可进一步改进所述活性剂的释放，例如通过使用在水、溶剂或生理流体存在下缓慢释放所述活性剂的可溶的或可膨胀的包封材料。
改进所述包封于壳中的活性剂从所述药物递送材料中释放速率的其它可能性是例如引入填充剂比如多孔填充剂、亲水的或疏水的填充剂，在溶剂例如水或生理流体的存在下，其影响包封活性剂的洗脱速率。同时，通过引入这样的填充剂或表面活性物质，可以改变在包封活性剂和溶胶/凝胶基质之间的界面的表面张力，这也可直接影响所述活性剂的释放速率。
所述活性剂可从所述药物递送材料中通过洗脱或释放整个囊状物/聚合壳而洗脱出来，所述囊状物/聚合壳随后可溶解或降解，或包封活性剂的壳在生理流体或在已在所述溶胶/凝胶基质之内的溶剂的影响下可为可降解的，并且所述活性剂然后可从所述药物递送材料中直接释放。
所述药物递送材料，特别是当与现有技术中的活性剂简单地分布于溶胶/凝胶基质中而未包封的药物递送系统相比时，其具体优点如下：
所述活性剂的包封使得所述活性剂被隔离于基本惰性的环境中，以避免其与所述溶胶/凝胶材料相互作用或其与在所述溶胶/凝胶法中使用的物质例如溶剂、盐等相互作用。这样的相互作用在活性剂敏感的情况下可导致所述活性剂的降解反应或甚至是失活，例如溶胶/凝胶组分可使蛋白质变性。如在本发明中，这可通过将蛋白质包封于聚合物的或表面活性剂的壳中而有效地避免。同样，通过本发明中的包封步骤，可避免多环的活性剂与溶胶/凝胶组分形成中间体。
此外，通过本发明的方法有可能独立于所用的溶胶/凝胶材料，简单地通过对包封材料、包封壳厚度的适当选择，对包封聚合物和其特性等的适当选择，来调节所述活性剂从本发明材料中的释放动力学。通过选择亲水性的或疏水性的包封聚合物，可适当地影响释放特性，并适应于其中发生释放的介质。同样作为包封材料的交联或支化聚合物的侧链的数量也可对所述释放动力学产生直接影响。
所述药物递送材料的其它优点，特别是当被用于涂层时，可在于所述来自溶胶/凝胶材料的结合体，特别是生物可侵蚀的或生物可降解的那些，能引入填充剂并同时引入包封的活性剂，这为单独调节本发明药物递送材料的释放速率和释放动力学提供了新的可能性。
此外，与现有技术相比，制备所述药物递送材料的方法是简化的并具有更好的可再生产性，这是因为在聚合物囊状物中活性剂的配制可与所述溶胶/凝胶基质的配制分开地进行。如果使用本发明的可再吸收的植入材料或由其制成的涂层时，所述活性剂的释放动力学不受植入物或植入物自身涂层的降解动力学的影响，那么具有特殊的优点。如果所述药物递送材料的基底或载体在体内再吸收得更快(如某些镁或锌合金的情况)，并且所述药物的作用应分别遵循不同的释放动力学或释放特性，则这一优点是尤其相关的。在此情况下，在一个示例性实施方案中，本发明包括控制所述活性剂自身的释放的结合的第一载体/第二载体机理，即用于药物递送材料的溶胶/凝胶基质为所述第一载体(其传输包封的活性剂)，和具有包封的活性剂的壳/囊状物为所述第二载体。
本发明的进一步的优点在于如果包含本发明材料的植入物能仅到达所述有机体的特定的区室(例如在腔内冠状动脉支架的情况下的血管内空间)，然而本发明材料中的所述第二载体，例如包封活性剂的聚合物，可以提供到达另一个区室(例如血管外的空间)的生理通道。如果所述药物自身未主要地在所述植入物放置的区室内富集，其可为例如在从血管内空间运输到血管外的周围局部环境中的亲水性蛋白质作为活性剂的情况下，那么后者对局部药物递送应用而言是特别需要的。
所述药物递送材料可被特别用于制备或涂敷医学植入物比如由腐蚀性金属制成的冠状动脉支架，例如由镁或锌合金制成的植入物、由生物可侵蚀材料或可降解材料制成的骨移植物、或其它支架。使用所述药物递送材料生产医学植入物以代替器官或组织例如骨移植物、假体等是特别有利的，其中所述植入物部分或完全从所述药物递送材料制得。
实施例
现将通过以下非限定性的实施例进一步说明本发明。通过以下方法进行这些实施例中的分析和参数确定：
以平均粒度提供粒度，如通过TOT法(时间转换)、X-射线粉末衍射法、或TEM(透射电子显微镜)在CIS粒子分析仪(Ankersmid)上测定的。通过动态光散射法测定悬浮液、乳液或分散体中的平均粒度。通过SEM(扫描电子显微镜)测定所述材料的平均孔径。根据BET法，通过N2或He吸附技术测定孔隙度和比表面积。
实施例1-涂层
将20mg聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)和2mg紫杉醇加入到3ml丙酮中。以10ml/分钟的恒定流速将所得溶液加入到搅拌的(400rpm)0.1％的泊洛沙姆188表面活性剂(pluronicF68，可得自BASFCo.，NJ.，US)在0.05M PBS缓冲液中(磷酸盐缓冲的盐水)的溶液中，在低度真空下将所得的胶体悬浮液再搅拌3小时以蒸发溶剂。然后，在真空下干燥混合物14小时。所得的含有包封的紫杉醇的纳米粒子具有140到170nm的平均粒度。
在玻璃容器中，在室温下搅拌在300g去离子水中的300gm四乙基正硅烷TEOS(得自Degussa AG，Germany)和作为催化剂的1g 1NHCl 30分钟，以形成均匀的溶胶。将5ml此溶胶与2ml 5mg/ml的上述制备的囊状物在乙醇中的悬浮液混合，并加入0.1重量％的卵磷脂作为表面活性剂。将所述悬浮液于室温下搅拌6小时，随后将其喷涂到可从Fortimedix Co.(KAON 18.5mm)商业得到的冠状动脉支架上。室温下将喷涂的层干燥两小时，其具有凝胶状的半固体的稠度。所得层具有约3μm的厚度。
将三个如上所述的涂敷的冠状动脉支架在37.5℃下在Eppendorf杯中的4ml PBS缓冲液中在振摇下(75rpm)培养30天，每日取出上清缓冲液一次并以新鲜缓冲液代替。在取出的上清液中，通过HPLC法测定释放的紫杉醇的量。1天后释放存在于涂层中的紫杉醇总量的约30％，5天后约50％，30天后约70％。
实施例2
在此实施例中，根据在前述实施例1中概括的方法制备了包封的紫杉醇。
将300g四甲基正硅烷TMOS(Degussa AG)与300g去离子水和3g作为表面活性剂的TWEEN20(聚乙二醇山梨聚糖单月硅酸酯，得自Sigma Aldrich)混合，并加入1ml 1N HCl作为催化剂，将所得混合物于玻璃容器中在室温下搅拌30分钟，以得到均匀的溶胶。将5ml此溶胶与2ml 5mg/ml的包封紫杉醇在乙醇中的悬浮液混合，于室温下搅拌6小时，并随后在2ml Eppendorf杯中于室温下老化五天。然后，在真空下干燥该材料。由此得到的气凝胶具有牛奶样外观的球形粉末的形式。该气凝胶具有生物可降解的性能且以可控的方式释放紫杉醇，其如下测定：将该气凝胶粒子于37.5℃下置于4ml PBS缓冲液中振摇下(75rpm)培养30天。使用1.2ml体积的气凝胶粒子。每日取走所述缓冲液的上清液并以新鲜缓冲液代替。通过HPLC测定释放于该上清液中的紫杉醇的量。紫杉醇的平均释放速率相对地恒定在每日总量的约6重量％到约8重量％。
实施例3
根据实施例1制备包封的紫杉醇。由100ml 20重量％的四水合乙酸镁(Mg(CH3COO)2·4 H2O)的乙醇溶液与10ml 10％的硝酸制得均匀的溶胶，并在室温下搅拌3小时。将4ml四乙基正硅烷TEOS(得自Degussa AG)加入所述溶胶中，并将所得混合物于室温下继续搅拌两小时(20rpm)。将5ml所述溶胶与2ml 5mg/ml的包封紫杉醇在乙醇中的悬浮液混合，加入0.1重量％的卵磷脂作为表面活性剂，将所得结合体在室温下搅拌6小时，随后将其喷涂到可从Fortimedix Co.(KAON 18.5mm)商业得到的冠状动脉支架上。将所述均匀的层在约40℃的热空气流中干燥10分钟。
将涂敷的冠状动脉支架于37.5℃下置于Eppendorf杯中的4mlPBS缓冲液中，振摇下(75rpm)培养30天。每日取出缓冲液的上清液并以新鲜缓冲液代替。通过HPLC测定释放于该上清液中的紫杉醇的量。第一天后释放10重量％的紫杉醇，5天后释放出15％，30天后释放出总量的40％的紫杉醇。
实施例4
按照实施例1描述的制备包封的紫杉醇。将室温下由100ml 20重量％的四水合乙酸镁的乙醇溶液与10ml 10％的硝酸制得均匀的溶胶，并搅拌3小时。加入4ml TEOS(得自Degussa AG)，并在室温下继续搅拌所述混合物2小时(20rpm)。将5ml如此得到的凝胶与2ml 5mg/ml的紫杉醇囊状物在乙醇中的悬浮液、分别作为表面活性剂或填充剂的2重量％的卵磷脂与5重量％的聚乙二醇PEG 400混合。将所述结合体在室温下搅拌6小时，并在2ml Eppendorf杯中老化5天。之后，在真空下干燥该材料。如此得到的凝胶具有牛奶样外观的球形粒子的形式。该气凝胶具有生物可降解性能和控释性能。通过在37.5℃下于4ml PBS缓冲液中同时在75 rpm振摇下培养该气凝胶三十天，来测定释放速率。每日取出缓冲液的上清液并以新鲜缓冲液代替。通过HPLC测定释放于该上清液中的紫杉醇的量。在本实施例中紫杉醇的平均释放速率恒定地为每天约总量的2％。
已经如此详细描述了本发明的几种示例性实施方案，应当理解以上描述的本发明不限于以上说明中所描述的具体细节，这是因为在没有偏离本发明的范围或精神的情况下，可能有很多明显的变化。此处公开了本发明的实施方案或者通过详细的说明而显而易见被详细的说明所包含。通过实施例的方式给出的详细的说明并非意欲仅将本发明限制在描述的具体实施方案中。
前述的申请和所有在其中或在其法律程序中引用的文件(″申请引用的文件″)以及所有在这些申请引用的文件中所引用或参考的文件，所有在本申请中所引用或参考的文件、参考文献和公开出版物(″本申请引用的文件″)，和所有在本申请引用的文件中引用或参考的文件，以及在本申请或在任何引入本申请作为参考的文件中提及的用于任何产品的生产者指导书、说明书、产品规格、以及产品表单，在此引入作为参考，并可应用于本发明的实践中。在本申请中任何文件的引用或指出并非承认这些文件可作为本发明的现有技术。在此指出：在本申请中尤其是在权利要求书中，术语例如“包含(comprises)”、“包括(comprised)”、“含有(comprising)”等具有最宽泛的可能的含义；即，其可意为“包含(includes)”、“包括(included)”、“含有(including)”等；术语例如“基本上由......组成(consisting essentiallyof)”和“基本上由......组成(consists essentially of)”可具有最宽泛的可能的含义，即，其允许不明确列举的要素存在，但排除在现有技术中发现的或影响本发明的基础的或新颖性特征的要素。通过以下的权利要求对本发明作进一步的说明。

Claims (26)

1.一种制备药物递送材料的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将至少一种生物活性剂和/或治疗活性剂包封于壳中；
b)将所述包封的活性剂与溶胶结合；以及
c)将所得结合体转化为固体或半固体的药物递送材料。
2.根据权利要求1的方法，其中所述生物活性剂和/或治疗活性剂包封于聚合物的壳中。
3.根据权利要求1或2任一项的方法，其中在水的存在下，通过使用水解溶胶/凝胶方法形成所述溶胶。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中在无水条件下，通过使用非水解溶胶/凝胶方法形成所述溶胶。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述活性剂为能给人或动物有机体提供直接或间接的治疗、生理和/或药理作用的治疗活性剂。
6.根据权利要求5的方法，其中所述活性剂为医药品、药物、前药、或包含至少一个靶向基团的药物或前药。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述活性剂包封于选自以下的至少一种聚合物材料中：聚(甲基)丙烯酸酯、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚乙交酯、不饱和聚酯、饱和聚酯、聚烯烃例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、醇酸树脂、环氧聚合物、环氧树脂、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、多酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚缩醛、乙酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯并噻唑、聚氟烃、聚亚苯基醚、多芳基化合物、氰酸酯聚合物、或任何前述物质的共聚物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述聚合物材料选自以下的至少一种：聚(D，L-丙交酯)、聚乙交酯，以及聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
9.根据权利要求7或8任一项的方法，其中通过分散聚合、悬浮聚合、或乳液聚合、酶催化聚合或自由基聚合技术进行所述包封。
10.根据权利要求9的方法，其中在所述聚合反应开始之前或在聚合期间，将所述活性剂加入到所述聚合混合物中。
11.根据权利要求7至10中任一项的方法，其中所述活性剂包封于有机材料的几个壳或层中。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中通过用合适的能与溶胶/凝胶形成组分反应的连接基团或涂层官能化，来化学改性所述包封的活性剂。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中通过使用选自包含以下的组的溶胶/凝胶形成组分制备所述溶胶：醇盐、金属醇盐、金属氧化物、金属乙酸盐、金属硝酸盐、金属卤化物，其中所述金属包括硅、铝、硼、镁、锆、钛、碱金属、碱土金属、或过渡金属、铂、钼、铱、钽、铋、钨、钒、钴、铪、铌、铬、锰、铼、铁、金、银、铜、钌、铑、钯、锇、镧和镧系元素的至少一种。
14.根据权利要求13的方法，其中所述溶胶/凝胶形成组分选自包含以下的组：硅烷氧化物例如四烷氧基硅烷，以及其低聚物形式；烷基烷氧基硅烷；芳基三烷氧基硅烷；氨基烷基烷氧基硅烷，烯基烷氧基硅烷；双酚-A-缩水甘油基硅烷；(甲基)丙烯酰基硅烷，环氧硅烷；氟代烷基烷氧基硅烷；以及上述物质的任意混合物。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在有机溶剂的存在下形成所述溶胶，且在所述溶胶中所述有机溶剂的含量为约0.1％到90％，优选约1％到90％，更优选约5％到90％，最优选约20％到70％。
16.根据前述权利要求中任一项的方法，其中将另外的添加剂加入到所述包封的活性剂中、所述溶胶中或其结合体中，所述添加剂包含以下物质的至少一种：其它的生物活性化合物或治疗活性化合物，填充剂，表面活性剂，酸或碱，交联剂，致孔剂，增塑剂，润滑剂，耐火剂，玻璃或玻璃纤维，碳纤维，棉，织物，金属粉末，金属化合物，硅，氧化硅，沸石，氧化钛，氧化锆，氧化铝，硅酸铝，滑石，石墨，烟灰，层状硅酸盐，或干燥控制化学添加剂例如甘油、DMF或DMSO。
17.根据前述权利要求中任一项的方法，其中通过所述溶胶的水解、老化、交联和/或干燥，进行所述包封的活性剂和所述溶胶的结合体向固体或半固体材料的转化。
18.根据权利要求17的方法，其中通过在约-200℃到100℃范围内的热处理实现所述干燥，任选地在减压或真空下进行。
19.根据前述权利要求中任一项的方法，另外包括向所述包封的活性剂中、所述溶胶中或其结合体中加入至少一种交联剂，其中所述交联剂包含异氰酸酯、硅烷、(甲基)丙烯酸酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酸3-(三甲基甲硅烷基)丙酯、异佛尔酮二异氰酸酯、HMDI、二乙三胺异氰酸酯、1，6-二异氰酸己烷酯的至少一种。
20.根据前述权利要求中任一项的方法，另外包括向所述包封的活性剂中、所述溶胶中或其结合体中加入至少一种填充剂，其中所述填充剂不能与所述溶胶/凝胶的其它组分反应。
21.根据权利要求20的方法，其中所述填充剂为聚合物包封的富勒烯。
22.根据权利要求20或21任一项的方法，还包括从所述固体药物递送材料中至少部分地除去所述填充剂。
23.一种可根据权利要求1至22中任一项方法得到的固体或半固体药物递送材料，其处于涂层的形式或为本体材料。
24.根据权利要求23的材料，其中所述材料可溶于生理流体中和/或在生理流体的存在下具有生物可侵蚀的性能。
25.一种植入物，包含根据权利要求23或24任一项的药物递送材料。
26.根据权利要求25的植入物，当插入人或动物体内时，其提供所述生物活性化合物的持续释放。
CNA2006800037974A 2005-02-03 2006-02-02 通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料 Pending CN101111225A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64992705P 2005-02-03 2005-02-03
US60/649,927 2005-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101111225A true CN101111225A (zh) 2008-01-23

Family

ID=36588817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800037974A Pending CN101111225A (zh) 2005-02-03 2006-02-02 通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20060171990A1 (zh)
EP (1) EP1845939A1 (zh)
JP (1) JP2008528660A (zh)
KR (1) KR20070100836A (zh)
CN (1) CN101111225A (zh)
AU (1) AU2006210267A1 (zh)
BR (1) BRPI0606130A2 (zh)
CA (1) CA2593043A1 (zh)
EA (1) EA012083B1 (zh)
IL (1) IL184127A0 (zh)
MX (1) MX2007009430A (zh)
WO (1) WO2006082221A1 (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102864168A (zh) * 2012-10-23 2013-01-09 吉林农业大学 一种改进的植物花粉管转化方法
CN102893149A (zh) * 2011-04-27 2013-01-23 Pcl公司 用于制备生物芯片的溶胶-凝胶试剂盒及使用其制备芯片的方法
CN102961336A (zh) * 2012-12-13 2013-03-13 清华大学深圳研究生院 纳米级铂类药物及其制备方法
CN102961341A (zh) * 2012-12-13 2013-03-13 清华大学深圳研究生院 纳米级盐酸阿霉素及其制备方法
CN102961340A (zh) * 2012-12-13 2013-03-13 清华大学深圳研究生院 纳米级胰岛素及其制备方法
CN102961343A (zh) * 2012-12-13 2013-03-13 清华大学深圳研究生院 纳米级环磷酰胺及其制备方法
CN106063948A (zh) * 2016-03-30 2016-11-02 圆容生物医药无锡有限公司 一种长效皮下植入物及其制备方法
CN107088184A (zh) * 2017-04-21 2017-08-25 南京工业大学 定向酶促反应系统及其在制备小分子水凝胶中的应用
CN108339148A (zh) * 2018-02-12 2018-07-31 华东理工大学 一种具有高效凝血功能的介孔二氧化硅基复合微球及其制备方法
CN108601723A (zh) * 2015-11-03 2018-09-28 硕腾服务有限责任公司 溶胶-凝胶聚合物复合材料及其用途
CN109824901A (zh) * 2019-03-06 2019-05-31 青岛科技大学 一种强吸水生物相容硅氧烷凝胶及其制备方法
CN111803445A (zh) * 2020-07-10 2020-10-23 贵州大学 一种高稳定性纳米乳液及纳米乳凝胶的制备方法
CN113651973A (zh) * 2021-08-19 2021-11-16 安徽省立医院(中国科学技术大学附属第一医院) 一种树脂凝胶、凝胶外支架、载药凝胶外支架及其应用
CN115671369A (zh) * 2022-11-09 2023-02-03 华东理工大学 一种按需可拆的水凝胶组织粘合剂及其制备方法

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005018059A1 (de) * 2003-10-24 2006-10-26 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zum Verbrücken von Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen enthaltenden, organisch polymerisierbaren Silanen oder Silanharzeinheiten, sowie Produkte dieses Verfahrens
WO2006069677A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
KR20070101312A (ko) 2005-01-13 2007-10-16 신벤션 아게 탄소 나노입자를 함유하는 복합 물질
BRPI0608506A2 (pt) * 2005-03-18 2010-01-05 Cinv Ag processo para preparação de materiais metálicos porosos sinterizados
MX2008000131A (es) * 2005-07-01 2008-04-04 Cinv Ag Dispositivos medicos que comprenden un material compuesto reticulado.
AU2006265193A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Cinvention Ag Process for the production of porous reticulated composite materials
CA2599755C (en) * 2005-12-15 2015-03-31 Jfe Steel Corporation Local buckling performance evaluating method for steel pipe, steel pipe designing methiod, steel pipe manufacturing method, and steel pipe
US20070224235A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
US8187620B2 (en) 2006-03-27 2012-05-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices comprising a porous metal oxide or metal material and a polymer coating for delivering therapeutic agents
GB0606617D0 (en) * 2006-04-03 2006-05-10 Tsivion Yoram Hydrophobic formulations
US20070264303A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Liliana Atanasoska Coating for medical devices comprising an inorganic or ceramic oxide and a therapeutic agent
US8815275B2 (en) 2006-06-28 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Coatings for medical devices comprising a therapeutic agent and a metallic material
JP2009542359A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 ボストン サイエンティフィック リミテッド 選択的被覆部を備えた医療装置
EP2054339A4 (en) * 2006-08-11 2011-08-03 Panacea Biotec Ltd PARTICULARS FOR ACTIVE INHIBITION, MANUFACTURING METHOD AND COMPOSITIONS THEREOF
EP2068757B1 (en) 2006-09-14 2011-05-11 Boston Scientific Limited Medical devices with drug-eluting coating
US8394488B2 (en) 2006-10-06 2013-03-12 Cordis Corporation Bioabsorbable device having composite structure for accelerating degradation
US8828419B2 (en) * 2006-10-06 2014-09-09 Cordis Corporation Bioabsorbable device having encapsulated additives for accelerating degradation
DE102006048650A1 (de) * 2006-10-14 2008-04-17 Dot Gmbh Funktionelle Beschichtung von Implantaten
EP2086600B1 (en) * 2006-11-03 2016-10-26 Boston Scientific Limited Stents with drug eluting coatings
EP2125064B1 (en) * 2007-01-26 2017-04-26 Boston Scientific Limited Implantable medical endoprostheses
FI20070174A0 (fi) * 2007-02-28 2007-02-28 Delsitech Oy Menetelmä silikakoostumusten valmistamiseksi, silikakoostumukset ja niiden käytöt
US8431149B2 (en) * 2007-03-01 2013-04-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coated medical devices for abluminal drug delivery
EP1972324A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-24 Cognis IP Management GmbH Encapsulated liposomes
WO2008129730A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-30 Lintec Corporation 経口投与剤の製造方法
US8815273B2 (en) 2007-07-27 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical devices having porous layers
WO2009018340A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device coating by laser cladding
WO2009020520A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating for medical device having increased surface area
WO2009020633A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 President And Fellows Of Harvard College Metal oxide coating on surfaces
US20090118812A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US8216632B2 (en) 2007-11-02 2012-07-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US20090118821A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with porous reservoir and non-polymer diffusion layer
WO2009091927A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Eugene Tu Ultrasonically active microparticles and method of use
DE102008006654A1 (de) * 2008-01-30 2009-08-06 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit einem Grundkörper aus einer biokorrodierbaren Legierung
US8802027B2 (en) * 2008-03-28 2014-08-12 President And Fellows Of Harvard College Surfaces, including microfluidic channels, with controlled wetting properties
US8920491B2 (en) 2008-04-22 2014-12-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having a coating of inorganic material
US8932346B2 (en) 2008-04-24 2015-01-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having inorganic particle layers
US20090297830A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Bayer Materialscience Llc Process for incorporating metal nanoparticles in a polymeric article
US8449603B2 (en) * 2008-06-18 2013-05-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US8617607B2 (en) * 2008-07-10 2013-12-31 Tyrx, Inc. Sustained release formulations of psychoactive drugs
WO2010006046A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Tyrx Pharma, Inc. Nsaid delivery from polyarylates
CA2730760A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles containing bioactive peptides
GB2462883A (en) * 2008-08-29 2010-03-03 Univ Sheffield Hallam Antimicrobial sol-gel coating
GB0816772D0 (en) * 2008-09-12 2008-10-22 Ucl Business Plc Medical product
US8231980B2 (en) 2008-12-03 2012-07-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implants including iridium oxide
US8287937B2 (en) 2009-04-24 2012-10-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthese
KR101151711B1 (ko) * 2009-10-29 2012-06-15 고려대학교 산학협력단 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법
EP2335745B1 (de) * 2009-12-21 2017-11-22 Biotronik VI Patent AG Implantat mit Beschichtung
CA2794956C (en) * 2010-04-03 2017-05-02 Praful Doshi Medical devices including medicaments and methods of making and using same
CA2827559A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Silica encapsulated biomaterials
WO2013070778A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Regents Of The University Of Minnesota Silica-matrix forming compositions, materials formed therefrom, and methods of using the same
CN102942813A (zh) * 2012-12-10 2013-02-27 青岛汉河药业有限公司 金属表面无芳烃防腐工艺
US9534236B2 (en) 2013-03-08 2017-01-03 Regents Of The University Of Minnesota Membranes for wastewater-generated energy and gas
WO2014182542A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A hollow stent filled with a therapeutic agent formulation
EP2918264A1 (de) * 2014-03-14 2015-09-16 Justus-Liebig-Universität Gießen Polymere Nanopartikelformulierungen mit maskierter Oberfläche zum Schutz des pulmonalen Surfactants
KR101701498B1 (ko) * 2014-09-05 2017-02-03 (주)비앤케이 항균성을 가지는 3d 프린터용 필라멘트 제조 방법 및 이에 의해 제조된 항균성을 가지는 3d 프린터용 필라멘트
WO2016046847A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Council Of Scientific & Industrial Research Metal embedded hydrophilic polymer for drug delivery applications
US10035719B2 (en) 2014-10-15 2018-07-31 Regents Of The University Of Minnesota System and membrane for wastewater-generated energy and gas
WO2017136624A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Systems and methods for selective coating removal for resorbable metal medical devices
US10561510B2 (en) * 2016-06-10 2020-02-18 Medtronic Vascular, Inc. Customizing the elution profile of a stent
RU2647782C2 (ru) * 2016-07-25 2018-03-19 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) Способ забора биологической жидкости из полого органа
JP7472015B2 (ja) * 2017-08-07 2024-04-22 アクロン大学 形状記憶および薬物送達のためのポリ（エステル尿素）
US11884830B2 (en) 2018-03-23 2024-01-30 Lawrence Livermore National Security, Llc Base-catalyzed sol-gel inks for direct ink writing of high resolution hierarchically porous carbon aerogels
WO2019236891A1 (en) * 2018-06-06 2019-12-12 The Regents Of The University Of California Photocurable bioink for inkjet 3d pharming
US20200298466A1 (en) * 2019-03-22 2020-09-24 Lawrence Livermore National Security, Llc Additive manufacture of hierarchically porous materials with high resolution
CN112938956B (zh) * 2021-02-07 2022-07-12 中南大学湘雅医院 可吸附β淀粉样蛋白的磁性氧化石墨烯及其制备方法
CN116019963B (zh) * 2022-12-02 2023-09-22 江苏弘生生物工程有限公司 一种医用硅凝胶泡沫敷料的制备方法

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1434055A (en) * 1972-04-28 1976-04-28 Asahi Chemical Ind Hollow fibres of acrylonitrile polymers for use as an ultrafitter and method for producing the same
JP2589556B2 (ja) * 1988-10-21 1997-03-12 雪印乳業株式会社 カプセル体を含有する飲食品
US5228900A (en) * 1990-04-20 1993-07-20 Weyerhaeuser Company Agglomeration of particulate materials with reticulated cellulose
US5190657A (en) * 1991-07-22 1993-03-02 Lydall, Inc. Blood filter and method of filtration
US5290830A (en) * 1991-11-06 1994-03-01 The Goodyear Tire And Rubber Company Reticulated bacterial cellulose reinforcement for elastomers
WO1993011182A1 (en) * 1991-11-27 1993-06-10 Weyerhaeuser Company Conditioned bacterial cellulose
US6235313B1 (en) * 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
DK1159974T3 (da) * 1993-07-19 2007-11-26 Angiotech Pharm Inc Antiangiogene sammensætninger indeholdende taxol og en ikke-bionedbrydelig bærer og deres anvendelse
US6391808B1 (en) * 1994-04-12 2002-05-21 California Institute Of Technology Metal-silica sol-gel materials
EP0680753A3 (de) * 1994-05-06 1996-08-28 Feinchemie Gmbh Sebnitz Metalloxidkomposit mit steuerbarer Wirkstoffabgabe.
US5591453A (en) * 1994-07-27 1997-01-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses
JP3405498B2 (ja) * 1995-02-20 2003-05-12 セイコーエプソン株式会社 圧電体薄膜およびその製造法ならびにそれを用いたインクジェット記録ヘッド
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
WO1997006896A1 (en) * 1995-08-14 1997-02-27 Central Glass Company Limited Porous metal-oxide thin film and method of forming same on glass substrate
US6048964A (en) * 1995-12-12 2000-04-11 Stryker Corporation Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors
US6764690B2 (en) * 1996-05-29 2004-07-20 Delsitech Oy Dissolvable oxides for biological applications
JP3249744B2 (ja) * 1996-06-27 2002-01-21 株式会社キティー 芯物質含有カルシウム微粒子の製法
US6066272A (en) * 1996-10-07 2000-05-23 The Hong Kong University Of Science & Technology Fullerene-containing optical materials with novel light transmission characteristics
US6592799B1 (en) * 1996-12-09 2003-07-15 The Boeing Company Vibration assisted processing of viscous thermoplastics
DE69831077T2 (de) * 1997-06-26 2006-06-01 Asahi Medical Co. Ltd. Filtermedium zur trennung von leukozyten
US6201072B1 (en) * 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US20030180263A1 (en) * 2002-02-21 2003-09-25 Peter Geistlich Resorbable extracellular matrix for reconstruction of bone
US6592764B1 (en) * 1997-12-09 2003-07-15 The Regents Of The University Of California Block copolymer processing for mesostructured inorganic oxide materials
US6514526B1 (en) * 1998-03-27 2003-02-04 Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus Coated starch capsules and a process for producing them
US6099894A (en) * 1998-07-27 2000-08-08 Frisby Technologies, Inc. Gel-coated microcapsules
GB9817671D0 (en) * 1998-08-13 1998-10-07 Flight Refueling Ltd A method of bonding, a bonded joint and a bonded assembly
CA2351734A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 University Of Connecticut Generic integrated implantable potentiostat telemetry unit for electrochemical sensors
US6802972B1 (en) * 1999-01-29 2004-10-12 Mykrolis Corporation Microporous hollow fiber membranes from perfluorinated thermoplastic polymers
ES2284481T3 (es) * 1999-02-25 2007-11-16 Ge Healthcare Limited Herramientas y dispositivos medicos con una visibilidad por ultrasonidos mejorada.
JP3007973B1 (ja) * 1999-03-18 2000-02-14 東京大学長 フラ―レン分散セラミックスの製造方法
US6495352B1 (en) * 1999-04-15 2002-12-17 Sandia Corporation Sol-gel method for encapsulating molecules
AU3844599A (en) * 1999-05-07 2000-11-21 Salviac Limited Biostable polyether polyurethane product
US6521808B1 (en) * 2000-02-17 2003-02-18 The Ohio State University Preparation and use of a catalyst for the oxidative dehydrogenation of lower alkanes
US6506485B1 (en) * 2000-04-13 2003-01-14 Board Of Trustees Of Michigan State University Silica foam compositions
EP1335693A2 (en) * 2000-04-21 2003-08-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
US20030157852A1 (en) * 2001-01-31 2003-08-21 Hiroshi Honna Water-vapor-permeable waterproof composite fabric, waterproof textile article containing same and process for producing same
US6815121B2 (en) * 2000-07-31 2004-11-09 Electrovaya Inc. Particulate electrode including electrolyte for a rechargeable lithium battery
AU2002236431A1 (en) * 2000-08-23 2002-05-21 A. Kuper Cynthia Method for utilizing sol-gel processing in the production of a macroscopic two or three dimensionally ordered array of single wall nanotubes (swnts)
US6899777B2 (en) * 2001-01-02 2005-05-31 Advanced Ceramics Research, Inc. Continuous fiber reinforced composites and methods, apparatuses, and compositions for making the same
US20020122828A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-05 Jun Liu Hybrid porous materials for controlled release
US6720028B1 (en) * 2001-03-27 2004-04-13 Howmet Research Corporation Impregnated ceramic core and method of making
CA2420162A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-28 Showa Denko K.K. Niobium monoxide powder, niobium monoxide sintered product and capacitor using niobium monoxide sintered product
MXPA03010759A (es) * 2001-05-25 2005-09-08 Univ Lehigh Microesferas expandibles para aislamiento de espuma y metodos.
BRPI0212392B1 (pt) * 2001-08-30 2015-09-15 Materia Inc processo para preparação de um material poroso infundido com poliolefina e artigo manufaturado.
US6673258B2 (en) * 2001-10-11 2004-01-06 Tmp Technologies, Inc. Magnetically responsive foam and manufacturing process therefor
US6811918B2 (en) * 2001-11-20 2004-11-02 General Motors Corporation Low contact resistance PEM fuel cell
TW574273B (en) * 2001-12-21 2004-02-01 Ind Tech Res Inst Process for producing porous polymer materials
US20080193490A1 (en) * 2002-02-14 2008-08-14 Andreas Hirsch Use of Carbon Nanotube for Drug Delivery
US20030166758A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-04 Barkac Karen A. Curable powder film-forming composition exhibiting improved flow and leveling
US20030203980A1 (en) * 2002-04-30 2003-10-30 Valdes Reynaldo A. Sol-gel composition, methods for manufacturing sol-gels, and applications for sol-gels
KR101101261B1 (ko) * 2002-07-19 2012-01-04 인스티튜트 오브 머티어리얼스 리서치 & 엔지니어링 생체분해성 삼블럭 공중합체, 이의 합성 방법, 및이로부터 제조된 하이드로겔 및 생체물질
ATE486906T1 (de) * 2002-11-27 2010-11-15 Univ Rice William M Verbundwerkstoffe aus funktionalisierten nanoröhren und polymer und wechselwirkungen mit strahlung
US6911169B2 (en) * 2002-12-09 2005-06-28 General Motors Corporation Carbon fiber-reinforced composite material and method of making
US6919504B2 (en) * 2002-12-19 2005-07-19 3M Innovative Properties Company Flexible heat sink
JP4345308B2 (ja) * 2003-01-15 2009-10-14 富士ゼロックス株式会社 ポリマーコンポジットおよびその製造方法
US20040234962A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-25 Javier Alarcon Multicoated or multilayer entrapment matrix for protein biosensor
WO2004103208A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Biomerix Corporation Manufacture and use of implantable reticulated elastomeric matrices
DE10322182A1 (de) * 2003-05-16 2004-12-02 Blue Membranes Gmbh Verfahren zur Herstellung von porösem, kohlenstoffbasiertem Material
BRPI0410957A (pt) * 2003-05-28 2006-07-04 Blue Membranes Gmbh implantes com superfìcies de carbono funcionalizadas
DE10335131A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-24 Blue Membranes Gmbh Verfahren und Herstellung von porösen kohlenstoffbasierten Formkörpern
US6971387B2 (en) * 2003-09-19 2005-12-06 Santa Barbara Medco Personal air purifier
US7309500B2 (en) * 2003-12-04 2007-12-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microparticles
US7108947B2 (en) * 2003-12-19 2006-09-19 Xerox Corporation Sol-gel processes for photoreceptor layers
KR100583849B1 (ko) * 2004-01-20 2006-05-26 재단법인서울대학교산학협력재단 인산칼슘 화합물의 폴리메릭 졸 제조방법
WO2006069677A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
KR20070101312A (ko) * 2005-01-13 2007-10-16 신벤션 아게 탄소 나노입자를 함유하는 복합 물질
EP1841520A1 (en) * 2005-01-24 2007-10-10 Cinvention Ag Metal containing composite materials
BRPI0608506A2 (pt) * 2005-03-18 2010-01-05 Cinv Ag processo para preparação de materiais metálicos porosos sinterizados
MX2008000131A (es) * 2005-07-01 2008-04-04 Cinv Ag Dispositivos medicos que comprenden un material compuesto reticulado.
AU2006265193A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Cinvention Ag Process for the production of porous reticulated composite materials
EA200801110A1 (ru) * 2005-10-18 2008-10-30 Синвеншен Аг Частицы на основе термореактивных смол и способы их получения

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102893149A (zh) * 2011-04-27 2013-01-23 Pcl公司 用于制备生物芯片的溶胶-凝胶试剂盒及使用其制备芯片的方法
CN102893149B (zh) * 2011-04-27 2015-11-25 Pcl公司 用于制备生物芯片的溶胶-凝胶试剂盒及使用其制备芯片的方法
CN102864168A (zh) * 2012-10-23 2013-01-09 吉林农业大学 一种改进的植物花粉管转化方法
CN102961343A (zh) * 2012-12-13 2013-03-13 清华大学深圳研究生院 纳米级环磷酰胺及其制备方法
CN102961341A (zh) * 2012-12-13 2013-03-13 清华大学深圳研究生院 纳米级盐酸阿霉素及其制备方法
CN102961340B (zh) * 2012-12-13 2014-08-13 清华大学深圳研究生院 纳米级胰岛素及其制备方法
CN102961336B (zh) * 2012-12-13 2014-08-13 清华大学深圳研究生院 纳米级铂类药物及其制备方法
CN102961343B (zh) * 2012-12-13 2014-08-13 清华大学深圳研究生院 纳米级环磷酰胺及其制备方法
CN102961341B (zh) * 2012-12-13 2014-10-08 清华大学深圳研究生院 纳米级盐酸阿霉素及其制备方法
CN102961336A (zh) * 2012-12-13 2013-03-13 清华大学深圳研究生院 纳米级铂类药物及其制备方法
CN102961340A (zh) * 2012-12-13 2013-03-13 清华大学深圳研究生院 纳米级胰岛素及其制备方法
CN108601723A (zh) * 2015-11-03 2018-09-28 硕腾服务有限责任公司 溶胶-凝胶聚合物复合材料及其用途
CN108601723B (zh) * 2015-11-03 2022-05-17 硕腾服务有限责任公司 溶胶-凝胶聚合物复合材料及其用途
CN106063948A (zh) * 2016-03-30 2016-11-02 圆容生物医药无锡有限公司 一种长效皮下植入物及其制备方法
CN107088184A (zh) * 2017-04-21 2017-08-25 南京工业大学 定向酶促反应系统及其在制备小分子水凝胶中的应用
CN108339148A (zh) * 2018-02-12 2018-07-31 华东理工大学 一种具有高效凝血功能的介孔二氧化硅基复合微球及其制备方法
CN109824901A (zh) * 2019-03-06 2019-05-31 青岛科技大学 一种强吸水生物相容硅氧烷凝胶及其制备方法
CN111803445A (zh) * 2020-07-10 2020-10-23 贵州大学 一种高稳定性纳米乳液及纳米乳凝胶的制备方法
CN113651973A (zh) * 2021-08-19 2021-11-16 安徽省立医院(中国科学技术大学附属第一医院) 一种树脂凝胶、凝胶外支架、载药凝胶外支架及其应用
CN113651973B (zh) * 2021-08-19 2024-03-26 安徽省立医院(中国科学技术大学附属第一医院) 一种树脂凝胶、凝胶外支架、载药凝胶外支架及其应用
CN115671369A (zh) * 2022-11-09 2023-02-03 华东理工大学 一种按需可拆的水凝胶组织粘合剂及其制备方法
CN115671369B (zh) * 2022-11-09 2023-10-27 华东理工大学 一种按需可拆的水凝胶组织粘合剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008528660A (ja) 2008-07-31
BRPI0606130A2 (pt) 2009-06-02
EP1845939A1 (en) 2007-10-24
US20060171990A1 (en) 2006-08-03
KR20070100836A (ko) 2007-10-11
WO2006082221A1 (en) 2006-08-10
MX2007009430A (es) 2007-08-17
EA200701655A1 (ru) 2008-02-28
CA2593043A1 (en) 2006-08-10
IL184127A0 (en) 2007-10-31
AU2006210267A1 (en) 2006-08-10
EA012083B1 (ru) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101111225A (zh) 通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料
CN101212990A (zh) 包含网状复合材料的医疗器械
Kim et al. Incorporation of BMP-2 nanoparticles on the surface of a 3D-printed hydroxyapatite scaffold using an ε-polycaprolactone polymer emulsion coating method for bone tissue engineering
Silva et al. Materials in particulate form for tissue engineering. 1. Basic concepts
EP1626749B1 (de) Implantate mit funktionalisierten kohlenstoffoberflächen
Shadjou et al. Silica‐based mesoporous nanobiomaterials as promoter of bone regeneration process
US20060167147A1 (en) Metal-containing composite materials
US20070026069A1 (en) Biommetic hierarchies using functionalized nanoparticles as building blocks
CN101610797A (zh) 部分可生物吸收的植入物
Nahar et al. Alginate and its versatile application in drug delivery
CN1874795A (zh) 利用印刷法涂覆植入物的方法
KR100991099B1 (ko) 생체의료용 실리카 제로겔 키토산 유무기 하이브리드복합체 및 그 제조방법
Raja et al. Multifunctional calcium-deficient hydroxyl apatite–alginate core–shell-structured bone substitutes as cell and drug delivery vehicles for bone tissue regeneration
Cai et al. Microspheres in bone regeneration: Fabrication, properties and applications
Zhang et al. Construction of versatile multilayered composite nanoparticles from a customized nanogel template
Sitab et al. Fabrication of chitosan-based biomaterials: Techniques and designs
US11801222B2 (en) Manufacturing method for granule
Chauhan Ceramic-based hybrid nanoparticles in drug delivery
Mouriño Scaffolds with drug delivery capability
KR20190052446A (ko) 단백질 고흡착능과 지속적인 방출능을 가진 나노복합지지체 및 이의 제조방법
KR102227720B1 (ko) 유무기 복합 과립 및 이의 제조방법
Torres Tracing fast roads towards bone regeneration: strategies to augment the bioactivity of additive manufactured scaffolds
Carrêlo et al. Injectable Composite Systems Based on Microparticles in Hydrogels for Bioactive Cargo Controlled Delivery. Gels 2021, 7, 147
Wang et al. Micro‐and Nanospheres for Tissue Engineering
Netti et al. Tissue-engineered matrix as functional delivery system: Controlled release of bioactive pro-angiogenic peptide from degradable PCL scaffold.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20080123