MX2007009430A - Materiales para suministro de farmacos producidos mediante la tecnologia de sol/gel. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a un proceso para la elaboracion de un material para suministro de farmacos, el proceso comprende los pasos de encapsular al menos un agente biologica y/o terapeuticamente activo en un forro; combinar el agente activo para encapsulacion con un sol; y convertir la combinacion resultante en un material para suministro de farmacos solidos y semi-solidos. La invencion comprende ademas materiales para suministro de farmacos que se puedan producir mediante este proceso, asi como tambien los implantes medicos que comprenden estos materiales para suministro de farmacos.

Description

MATERIALES PARA SUMINISTRO DE F RMACOS PRODUCIDOS MEDIANTE LA TECNOLOGÍA DE SOL/GEL CAMP 0 DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a materiales para suministro de fármacos que comprenden un compuesto biológica o terapéuticamente activo encapsulado en un forro y que se incorporará en una matriz preparada mediante la tecnología de sol/gel, en particular para utilizarse en implantes. Específicamente, la presente invención se dirige a un material para suministro de fármacos que proporciona una liberación controlada de los agentes activos y que opcionalmente se pueda disolver o bioerosionar de manera controlable. Además, la presente invención se dirige a un proceso para elaborar estos materiales para suministro que comprende los pasos de encapsular al menos un agente biológica o terapéuticamente activo en un forro y combinar el compuesto activo encapsulado con un so L, seguido por la conversión de la combinación resultante en el material para suministro de fármacos inventivo .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los material es que se implantarán en el cuerpo humano o animal deben tener ciertas propiedades bioquíir icas para evitar efectos secundarios no deseados tales como por ejemplo, respuestas inflamator Las de tejido fino o reacciones inmunitarias a travé s de irritaciones químicas y/o físicas dando por resultado en reacciones de intolerancia y lo semejante Los materiales para implante deben ser bi .ocompatibles , no tóxicos y deben servir para una gran variedad de diferentes propósitos que requieren de un amplio margen de diferentes propiedades.. Los materiales para implante utilizados para los ilmplantes médicos tales como por ejemplo, tornillos quirúrgicos y/u ortopédicos, placas, prótesis ara articulaciones, válvulas cardiacas artificiales, prótesis vasculares, endoprótesis así cotho también los depósitos del agente activo implantable subcutánea o intramuscularmente requieren materiales biocompatibles que tengan suficiente resistencia mecánica si se requiere soporte de tejido, por ejemplo, en el caso de endoprótesis o de implantes óseos, y, por otro lado, los materiales para implante algunas veces necesitan tener propiedades bio-activas de tal forma que el tejido circundante pueda formar una unión interfaciall con el implante. Para los depósitos del agente activo implantable con frecuencia se prefiere que los materiales utilizados se puedan disolve:: en presencia de fluidos fisiológicos o que se puedan bioerosionar lentamente, Entre los diversos procedimientos para encontrar materiales para implante que proporcionen suficientes posibilidades para variar las propiedades intrínsecas del material, se ha encontrado que, por ejemplo, los cristales bio-activos o cerámicas vitreas hechas mediante la tecnología de proceso de sol/gel son los materiales adecuados para la producción de implan:es de soporte y depósitos para ssuummiinniissttrroo ddee ffáárrmmaacc :os así como también, materiales sintéticos para injer to en situaciones donde se tenga que soportar carga Los cristales bio-activos y cerámicas vitreas, que dependen de su composición específica, pueden experimentar reacciones de corrosión superficia1 cuando se exponen a fluidos corporales o incluso pueden producir materiales que se puedan bioerosionar o disolver completamente en presencia de fluidos fisiológicos Por ej empl<b, la solicitud de patente internacional WO 96 /03117 describe portadores que comprenden cristal con base de silicio que proporcionan la libe¡¡ración controlada de moléculas biológicamente activa.s y sus métodos de preparación Los portadores expuestos en la presente se preparan utilizando un proceeo derivado de sol/gel, y las moléculas biológicamente activas tales como, es decir, los antibióticos o proteínas se pueden incorporar en la matriz del cristal durante el proceso de producción La velocidad de liberación de las moléculas bio-act ivas en esta técnica anterior se controla al revisar la microporosidad de los cristales de sol/ gel al variar el contenido de agua, la adición de ácidos envejecimiento y el tiempo de secado. Debido a 1 a microporosidad controlable de estos cristales derivados de sol/gel bio-activo, se alcanza la liberación controlada posterior del agente activo . Sin embargo, la desventaja de los materiales descritos en la WO 96/03117 es que, aunque la liberación del agente, activo se pueda retrasar, esto presenta poca especificidad y la velocidad de liberación real del agente activo exhibe grandes fluctuaciones que pueden conducir a efectos secundarios severos con algunos agentes La solicitud de patente europea EP 0 680 753 A2 describe un mat erial de sílice derivado de sol/gel, que contiene una sustancia biológicamente activa tal como por ejemplo, agentes terapéuticamente activos, donde la velocidad de liberación del agente activo controla medi nte la adición de reforzadores de penetración ales como por ejemplo, polietilenglicol o sorbitol u otros agentes modificadores que me oren la liberación del agente activo ayudando en la disolución mediante procesos de hinchado o al inhibir la difusión para modificar la permeabilidad de la matriz. Estos agentes modificadores utilizados para ajustar de manera más exacta la velocidad de liberación del agente activo son, por ejemplo, sustancias solubles en agua tales como por ejemplo, azücares o sales de los ácidos orgánicos, que aceleran la velocidad de liberación de la matriz debido a su solubilidad en fluidos corporales, estas sustancias se disuelven y de esta forma aumentan la permeabilidad de la matriz producida mediante sol/gel. Los agentes modificadores adicionales mencionados en la EP 0 680 753 para aumentar la permeabilidad de la matriz en presencia de los flui dos corporales son compuestos polianiónicos tales co no por ejemplo, sales de ácido poliestiren sulfónico , ácidos poliacrílicos, carboximeti1celulosas , sulfato de dextrano o sulfato de celulosa y lo semejante. En todas las modalidades de EP 0 680 753, los agentes modificadores de liberación son aquel Los que aceleran la liberación del agente activo, La desventaja principal de la enseñanza de la EP 0 580 753 es que estos sistemas de múltiples componentes son algo complejos, costosos, y es muy difícil ajus tar de manera reproducible la velocidad de liberaci 3n del agente activo con el uso de coadyuvantes y modificadores de penetración. En vista de 1o anterior, existe una necesidad por materiales para suministro de fármacos bio-compatibles que se pueden producir como recubrimientos o mat sriales a granel, en especial para la producción de implantes o implantes récubiertos, que pr?porcione confiablemente y de manera reproducible u la liberación controlada que se pueda ajustar individualmente del agente activo incorporado en los mismos .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto un objetivo de la presente invención es proporcionar materiales para suministro de fármacos que se puedan producir fácilmente a bajo costo Un objeti.vo adicional de la presente invención es proporcionar materiales para suministro de fármacos que perm:.tan una liberación controlada y que se pueda reproduc :ir del agente activo incorporado en los mismos. Un o jetivo adicional de la presente invención es proporci.onar materiales para suministro de liberación controlada convenientes para la producción de implantes médicos. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar materiales para suministro de fármacos de liberación controlada que se puedan utilizar para el recubrimiento de implantes médicos tales como por ejemplo, válvulas aórticas o endoprótesis y lo semejante. Un objetivo todavía adicional de la presente invención es proporcionar un proceso que evite interacciones perjudiciales de los agentes activos con los mate ríales de sol/gel, que permitan el uso de fármacos sensibles que serán incorporados en la matriz de sol/gel sin desactivar el agente activo . Los objetos anteriores se solucionan de acuerdo con la presente invención que proporciona materiales para suministro de fármacos sólidos que comprenden agentes biológica o terapéuticamente activos encapsulados en un forro, que se incorporan además en una matriz de sol/gel. En un aspect adicional, la presente invención se dirige a un prioceso para la elaboración de materiales para suministro de fármacos, el proceso comprende los pasos c e encapsular al menos un agente biológica y/o terapéuticamente activo en un forro, que combina el compuesto activo encapsulado con el sol y convertir la combinación resultante en un material sólido o sem Lsólido . En otro aspecto, la presente invención se dirige a un proceso para la elaboración de un material para sumini 3tro de fármacos y el material resultante mismo, en donde el compuesto biológica o terapéuticamente act: vo primero se encapsula en un forro polimérico ante s de ser combinado con un sol. De prefereni ia, el compuesto biológica o terapéuticamente activo es un agente terapéutico que sea capaz de proporcionar un efecto terapéutico, fisiológico y/o farm. cológico directo o indirecto en un organismo humano o animal . En especial se prefieren medicamentos, fármacos, pro-fármaeos, grupos objetivo y lo semejante. En esp cial se prefieren los agentes activos que comprende uno o más grupos objetivo.

El sol utiliz ado para preparar los materiales inventivos se pueden formar en un proceso de sol/gel hidrolítico o no-hideolítico. Para encapsular los agentes activos en u :? forro polimérico, en especial se prefieren bioreabs irbibles y biopolímeros . En modalida< es de ejemplo particularmente preferidas de la p esente invención, el material producido de acuerdo con la presente invención se puede disolver en fluidos fisiológicos o tiene propiedades bioerosii mables en presencia de estos fluidos. En particu lar se prefieren los materiales inventivos que propoi cionan una liberación sostenida o controlada del agente activo cuando se insertan en el cuerpo humano o an mal . El uso del material para suministro de fármacos inventivo para el recubrimiento de endoprótesis u otros implantes médicos es un aspecto particularmente prefe •ido de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La tecnolo ía de sol/gel permite la producción de mater iales bastante biocompatibles, algunas veces incluso bioerosionables , a las bajas temperaturas . En la presente invención, se ha encontrado que los Rateriales derivados de sol/gel forman matrices adecuadas para los materiales o recubrimientos para (suministro de fármacos, y una combinación de una matriz derivada de sol/gel con los fármacos encapsulados en polímero incorporados en la misma proporciona a los materiales para liberación controlada con caracterí sticas de liberación optimizable para una amplia variedad de aplicaciones biomédicas . La tecnología del proceso de sol/gel se aplica ampliamente pa:ra acumular diferentes tipos de reticulaciones. El enlace de los componentes bajo la formación del sol gel se puede llevar a cabo de diversas formas, por emPl°' vía un procesamiento de sol/gel hidrolítico o no hidrolítico como se sabe en principio de la técinica anterior. La presente invención utiliza la. tecnología de sol/gel para producir los materiales para suministro de fármacos Se ha conocido por muchos años la producción de materiales tales como por ejemplo, aereogeles o xerogeles mediante el procesamiento de sol/gel. Un "sol" es una dispersión de partículas coloidales en un líquido, y el término "gel" connota una red rígida, interconectada de poros de dimensiones submicrométricas y cadenas poliméricas cuya longitud promedio es típicamente mayor a un micrómetro. Por ejemplo, el proceso de sol/gel puede implicar la mezcla d,¡ los precursores, por ejemplo, los componentes formadores de sol/gel, en un sol, agregando aditivos o materiales adicionales, fundiendo la mezcla n un molde o aplicando el sol sobre un substrato en la forma de un recubrimiento, la gelificación de lá mezcla, mediante lo cual las partículas coloidales se unen conjuntamente para convertirse en una red tridimensional porosa, el envejecimiento del ge], para aumentar su resistencia; convertir el gel en µn material sólido mediante el secado del líquido y/o deshidratación o estabilización química de la red de poro, y la densificación del material para producir estructuras con variaciones de propiedades físicas. Estos procesos se describen,! por ejemplo, en Henge y West, The Sol/Gel-Process , 90 Chem. Ref. 33 (1990). El término "sol/gel" en el sentido en que se utiliza dentro de la «?specif icación puede significar ya sea un sol o un gell El sol se puede convertir en un gel como se mencionó anteriormente, por ejemplo, mediante envej ecimiento, curado, elevación del pH, evaporación del solvente mediante cualesquiera otros métodos convenciónales El término emisólido refiere a materiales que tienen una consis tencia similar a gel, es decir, que sea substancial y dimensionalmente estable a temperatura ambiente, pero que tenga una cierta elasticidad y flexibi lidad, típicamente debido a un contenido de solvente ¡residual . Los materiales para suministro de fármacos inventivos por ejemplo exhiben la propiedad ventajosa de que se pueden procesar fácil y de manera reproducible a la baj a temperatura de los soles y/o geles. En particular, los soles/geles y las combinaciones preparadas de acuerdo con el proceso de la presente invención son adecuadas para recubrir casi cualquier tipo dle substrato con recubrimientos de película porosa o ?o porosa para el suministro de fármacos. De acuerdo con el proceso de la invención, los recubrimientos así como también se pueden obtener los materiales a granel formados para suministro de fármacos De acuerdo cdn el proceso de la presente invención, en un primer' paso, los agentes biológica o terapéuticamente activo se encapsulan en un material polimérico .

Agentes activos Los agentes activos que se pueden utilizar en la presente invenció1n de preferencia son agentes biológica y/o terapéuticamente activos, en la presente, en genera 1 denominados como "agentes activos" o "compuestos activos" . Los agentes activos adecuadas para ser encapsulados e incorporados en el material para suministro de fármaco.; de preferencia pueden ser los agentes terapéuticamente activos que son capaces de proporcionar un efecto terapéutico, fisiológico y/o farmacológico directo o indirecto en un organismo humano o animal . En una modalidad de ejemplo alternativa de la presente invención, e 1 agente activo también puede ser un compuesto para fines agrícolas, por ejemplo un fertilizante, pestic ida, microbicida, herbicida, algicida y lo semejante . Sin embargo, se prefieren los agentes terapéutica o f rmacoéuticamemte activos para la producción de los materiales para suministro de fármacos . El agente terapéuticamente activo puede ser cualquier medieamento, fármaco, pro-fármaco convencional o incluso un grupo objetivo o un fármaco o un pro- fármaco que comprende un grupo objetivo Los agentes activos pueden estar en forma cristalina, polimorfa amorfa cualquier combinación de las mi smas para ser utilizados en la presente invención. Los agentes terapéuticamente activos adecuados se ?ueden seleccionar del grupo que comprende inhibidores enzimáticos, hormonas, citocinas, factores de crecimiento, ligandos receptores , anticuerpos, antígenos, agentes aglutinantes iónicos tales como por ejemplo, éteres corona y compuestos quelantes, ácidos nucleicos substancialmente complementarios, proteínas para unión con ácidos nuc leicos incluyendo factores de transcripción, toxinas y lo semejante. Los ejemplos de agentes activos son, por ejemplo, citocinas tales como por ej emplo, eritropoyetina (EPO), trombopoyet ina (TPO) , interleucinas (incluyendo IL-I a IL- 17), insuliíj-a, factores de crecimiento similares a insulina (incluyendo IGF-I e IGF-2), factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factores de crecimiento transformante (incluyendo TGF-alfa y TGF-beta) , hormona humana del crecimiento, transferrina, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad, leptina, VEGF, PDGF, factor neurotrófico ciliar, prolactina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , calcitonina, gonadotropina coriónica humana, cortisol, estradiol, hormona para estimulación de folículos (FSH), hor ona estimulante de la tiroides (TSH) , hormona leu inizante (LH) , progesterona, testosterona, toxinas incluyendo ricina y agentes activos adicionales t les como por ejemplo, aquellos incluidos en PhysicLan's Desk Reference, 58ava. Edición, Medical Economics Data Production Company, Montvale, N.J., 2004 and the Merck Index, 13ava. Edición (en particular las páginas Ther-1 a Ther-29), todos se incorporan en la presente como referencia, En una modalidad de ejemplo preferida de la presente invención, el agente terapéuticamente activo se selecciona del grubo de fármacos para la terapia de enfermedades oncológicas y alteraciones celulares o de tej idos . Los agentes terapéuticos adecuados son, por ejemplo, agentes antineoplásicos, incluyendo agentes alquilantes tales como por ejemplo, sulfonatos de alquilo, por ejemplo,, busulfán, improsulfán, piposulfán, aziridinas, tales como por ejemplo, ben :sodepa, carboquona, meturedepa, uredepa; etilenimina y metilmelaminas tales como por ejemplo, altretamina, trietilen melamina, trietilen fosforamida , trietilen tiofosforamida , trimeti lolmelamina ; as denominadas mostazas de nitrógeno tales como, por ejemplo, clorambucilo clornafazina , ciclofosfamida, estra ustina, ifosfamida , mecloretamina, clorhidrato de mecloretaminóxido , melfalán, novembiquina , fenesterina, prednimu stina, trofosfamida , mostaza de uracilo; compuestos de nitroso urea, tales como por ejemplo, carmustina, clorozotocina, fotenmustina , lomustina, nimustiná, ranimustina; dacarbazina, manomustina, mitobra?itol , mitolactol; pipobromano ; doxorubicina y cis-platino y sus derivados, y lo semejante, combinaciones y/o derivados de cualquiera de los anteriores. En una modalidad de ejemplo adicional de la presente invención, e.. agente terapéuticamente activo se puede seleccionar del grupo que comprende agentes antivirales y ant ibact.erianos tales como por ejemplo, aclacinomicina , act inomicin , antramicina, azaserina, bleomicina, cuct inomi ina , carubicina, carzinof ilina, cromomicinas , ductinomicina, daunorubicina, 6-diazo- 5 -oxn- 1 -norieucina , doxorubicina , epirubicina, mmiittoommiicciinnaass,, mmiiccpfenols ure , mogalumicina , olivomicina, peplomici na, plicamicina, porf iromicina, puromicina, estre ptonigrina, es treptozocina , tubercidina, ubenime x, zinostatina, zorubicina, aminoglucósidos o pol ienos o macrólido-antibióticos , lo semejante, combinaciones y/o derivados de cualquiera de los anteriores. En una modalidad de ejemplo adicional de la presente invención, ej. agente terapéuticamente activo se puede selecci onar de fármacos radio-sensibilizadores , fármacos anti-inflamatorios esteroideos o no estjeroideos , o agentes que hacen referencia a angiogéij-esis , tales como por ejemplo, endostatina, angiostatina, interferones, factor de plaquetas 4 (PF4), ¿rombospondina , factor beta de crecimiento transformante, inhibidores de tejido de las metaloproteinasas -1, -2 y -3 (TIMP-I, -2 y -3), TNP-470, marimastat, neovastat, BMS-275291, COL-3, AG3340, talidomida, esqualamina, combrestastatina , SU5416, SU6668, IFN-[álfa] , EMD 121974, CAÍ, IL-12 e IM862 y lo semejante, combinaciones y/o derivados de cualquiera de los antepriores . En una modalidad de ejemplo adicional de la presente invención, el agente terapéuticamente activo ssee ppuueeddee sseelleecccciioonnaarr del grupo que comprende ácidos nucleicos, en donde el término "ácidos nucleicos" también comprende olicfonucleótidos en donde al menos dos nucleótidos se unen covalentemente entre sí, por ejemplo para proforcionar efectos genicos terapéuticos o antisenltido . Los ácidos nucleicos de preferencia comprenden enlaces fosfodiéster, que también comprenden abuellos que sean análogos que tienen estructuras diferentes. Los análogos también pueden contener estru cturas por ejemplo, fosforamida (Beaucage et al., Tetrahedron 49(10) :1925 (1993) y las referencias citad s en la presente; Letsinger, J.

Org. Chem. 35:3800 (1-970); Sprinzl et al Eur Biochem. 81:579 (1977) ; Letsinger et al., Nucí. Acids Res. 14:3487 (1986) ; Sa ai et al, Chem. Lett. 805 (1984), Letsinger et kl . , J. Am . Chem. Soc. 110:4470 (1988) ; y Pauwels el: al., Chemica Scripta 26:141 91986)) ; fosforotioat :|o (Mag et al., Nucleic Acids Res. 19:1437 (1991) ; y la patente de los Estados Unidos No. 5,644,048) , fosforoditioato (Briu et al., J. Am . Chem. Soc. li:-:2321 (1989), compuestos de 0-metilfosforoamidita (véase Eckstein, Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, Oxford University Press) , y estructuras de ácido péptido nucleico y sus compuestos (véase Egholm, J. Am . Chem Soc . 114 : 1895 (1992) ; Meier et al., Chem. Int. Ed. Engl : 31:1008 (1992 Nielsen, Nature, 365:566 (1993) ; Carlsson et al., Nature 380:207 (1996), en donde estas referencic.s se incorporan como referencia en la presente. Los análogos adicionales son aquellos que tienen estructuras iónicas, véase Denpcy et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92:6097 (1995) las estructuras no i ónicas, véanse las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,386,023, 5,637,684, 5, 602, 240, 5, 216, 141 ? 4,469,863; Kiedrowshi et al., Angew. Chem. Intl. Ed. English 30:423 (1991); Letsinger et al., J. Am. Chem. Soc. 110:4470 (1988); Letsinger et al., Niicleoside & Nucleotide 13:1597 (1994) ; capítulos 2 y 3, ASC Symposium Series 580, "Carbohydrate Modif ic ations in Antisense Research", Ed. Y. S. Sanghui y P. Dan Cook; Mesmaeker et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 4:395 (1994); Jef f s et al . , J . Biomolecular NMR 34:17 (1994) ; Tetrahedron Lett. 37 :743 (1996) y estructuras sin ribosa, incluyendo aquellas que se describen en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,235,033 y 5,034,506, y en los c apítulos 6 y 7 de ASC Symposium Series 580, "Carbohyd rate Modifications in Antisense Research" , Ed. Y. S Sanghui y P. Dan Cook. Los ácidos nucleicos que tienen uno o más azúcares carbocílicos también son adecuados como ácidos nucleicos para utiliz arse en la presente invención, véase Jenkins et al . , Chemical Society Review (1995), páginas 169 a 176 así como también, otros que se describan en Rawls, C & E News, 2 de junio de 1997 página 36, incorporado en la presente como referencia. Además de la selección de ácidos nucleicos y análogos de ácido nucleico conocidos en el técnica anterior también se puede utilizar cualquier mezcla de ácidos nucleicos y análogos de ácido nucleico naturales o las mezclas de análogos de ácido nucleico. En una modalidad de ejemplo adicional de la presente invención, el agente terapéuticamente activo se puede seleccionar de complejos iónicos metálicos como se describe en el PCT US95/16377, PCT US95/16377, PCT US96 /19900, PCT US96/15527 y se incorporan en la presente como referencia, en donde estos agentes reducen o inactivan la bioactividad de sus moléculas blanco, de preferencia proteínas tales como por ejemplo, enzimas Los agentee; terapéuticamente activos preferidos también pueden ser agentes anti-migratorios, anti-prol iferativos o inmuno- supresores , anti-inflamatorios o re-endoteliales tales como por ejemplo, everolimus tacrolimus, sirolimus, micofenolato -mofetilo , rapamicina, paclitaxel, actinomicina D, angiopeptina, batimastato, estradiol, VEGF, estatinas y otros, sus derivados y análogos. Se prefieren adicionalmente los agentes activos o combinac iones de agentes activos como por ejemplo, ale loides y toxinas de podophyllum tales como por ejempío, vinblastina, vincristina; agentes alquilantes tales como por ejemplo, nitrosoureas , análogo s para pérdida de nitrógeno; antibióticos citotóxi eos tales como por ejemplo, daunorubicina , doxoru Jic ina y otras antraciclinas y sustancias relaciona das, bleomicina, mitomicina; antimetabolitos tales como por ejemplo, análogos de ácido fólico, análo' os de purina o análogos de pirimidina; paclitaxel, docetaxel, sirolimus; compuestos de plati no tales como por ejemplo, carboplatina , cisplat ina u oxaliplatina ; amsacrina, irinotecano, imatinil i, topotecano, interferón-alfa 2a, interf erón-al: :a 2b, hidroxicarbamida , miltefosina, pentosta tina, porfímero, aldesleucina, bexaroteno, treti noína; ant iandrógenos y antiestrógenos; an' iarrítmicos en particular antiarrítmicos clase I tales como por ejemplo, antiarrítmicos del tipo quinidina, quinidina, disopiramida , ajmali : a, bitartrato de prajmalio, bitartrato de detaj mió; antiarrítmicos del tipo lidocaína, por eje mplo, lidocaína, mexiletina, feni toína, tocainid; antiarrítmicos clase le, por ejemplo, propafenona, flecainid (acetato) ; bloqueadores del beta receptores antiarrítmicos clase II tales como por ejemplo, metoprolol, esmolol, propranolol , metopr lol, atenolol oxprenolol ; antiarrítmicos clase III tales como por ejemplo, amiodarona, sotalol; antiarrítmicos clase IV tales como por ejemplo, diltiazem, verapamilo, galopamilo; otros antiarrítmicos tales como por ejemplo, adenosina, orciprenalina, bromuro de ipratropio; agentes para estimu.-ación de angiogénesis en el miocardio tales como por ejemplo, factor de crecimiento endotelia.1 vascular (VEGF) , factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF) , ADN no viral, ADN viral, factores de crecimiento endotelial: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; antibióticos, anticuerpos monoclonales, anticaljinas ; hemocitoblastos , células progenitoras endot eliales (EPC) ; glucósidos digitalis, tales como por ejemplo, acetilo digoxina/metildigoxina , digitoxina, digoxina; glucósidos cardiacos tales como por ejemplo, ouabaína, proscillaridin; antihipertensivos tales como por ejemplo, sustancias antiadrenergic activas del CNS, por ejemplo, metildopa, agonistas del receptor de imidazolina ; bloqueadores del canal de calcio del tipo d hidropiridina tales como por ejemplo, nifedipina, nitrendipina ; inhibidores ACE: quinaprilato, cilazaprilo , moexiprilo, trandolaprilo , espiraprilo, imidaprito, trandolaprilo ; antagonistas de angiotensina II: candesartancilexetilo, valsartano , telmis rtano, olmesartanmedoxomilo, eprosartano ; bloqueadores del receptor alfa periféricamente activo tales como por ejemplo, prazosina, urapidil z> , doxazosina, bunazosina, terazosina, indoramin a; vasodilatatores tales como por ejemplo, dihi ralazina, dicloracetato de diisopropilamina, minoxidilo, nitroprúsido de sodio; otros ant ihipertensivos tales como por ejemplo, indapamida, mesilato ddie co-dergocrina, metansulfonato de dihidroergotoxiná, cicletanina, bosentano, f ludrocort isona ; inhib Ldores de fosfodiesterasa tales como por ejemplo milrinon, enoximon y antihipotensivos tales como por ejemplo, en particular sustancias adrenérgicas y dopaminérgicas tales como por ejemplo, dobutamina, epinefrin etilefrina, norfenefri .na, norepinef riña, oxilofrina, dopamina, midodrina, foledrina, ameziniometilo ; y agonistas adrenoceptoifes parciales tales como por ejemplo, dihidroergotamina ; fibronectina, polilisina, acetato etilenvinílico, citocinas inflamatorias tales como por ejemplo: TGFß , PDGF, VEGF, bFGF, TNFa, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, hormona del crecimiento; así como también, sustancias adhesivas tales como por ejemplo, cianoacrilatos , berilio, sílice; y factores de crecimiento tales como por ejemplo, eritropoyet i n]a, hormonas tales como por ejemplo, corticotropinas , gonadotropinas , somatropinas , ti:rotrofinas, desmopressina , terlipressina, pxitocina, cetrorelix, corticorelina, leuprorelina , triptorelina, gonadorelina, ganirelix, buserelina, nafarelina , goserelina, así como también, péptidos reguladores tales como por ejemplo, somatostatina, octreót ido; péptidos para estimulación de huesos cartílagos, proteínas morfogenéticas óseas (BMPs), por ejemplo BMPs recombinantes, tales como por ejemplo, ser BMP-2 recombinante humano (rhBMP-2), bisfosfona to (por ejemplo, risedronato, pamidronato, ibandronato, ácido zoledrónico, ácido clodrónico, ácido e tidrónico, ácido alendrónico, ácido tiludrónico) , fluoruros tales como por ejemplo, fluoro- fosfato disódico, fluoruro de sodio; calcitonina, dihidrotaquistirol ; factores de crecimiento y citocinas tales como por ejemplo, factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de f ibro lastos (FGFs), factores-b de crecimiento transformante (TGFs-b), factor-a de crecimiento transformante (TGF-a) , eritropoyetina cef ixim, cefuroximaxetilo , ceftibuteno cefpodoximproxetilo, cefpodoximproxetilo ; aztreonam, ertapenem, meropenem inhibidores de ß-lactamasa tales como por ejemplo, sulbacta , sultamicilintosilato ; tetraciclinas tales como por ejemplo, dox ::?c?clina , minociclina, tetraciclina, clorotetraciclina , ox itetraciclina; amino-glucósidos tales como por eje mplo, gentamicina, neomicina, estreptomicina, tobratnicina, amicacina, netilmicina, paromomicina, frámicetina, espectinomicina; antibióticos de macrolido tales como por ejemplo, azitromicina , cláritromicina , eptromicina roxitromicina , espiramicina, josamicina,- lincosamidas tales como por ejemplo, clindamicina, lincomicina; inhibidores de girasa tales como por ejemplo, f luoroquinolonas , por ejemplo, ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, norf loxacina, gatif loxacina, enoxac na, fleroxacina, levofloxacina; quinolonas tales como por ejemplo, ácido pipemídico; sulfonamidas, trimeto rim, sulfadiacina, sulfaleno; antibióticos de glucopéptido tales como por ejemplo, vancomicina, teicoplanina; antibióticos polipeptídicos tales como por ejemplo, polimixinas, por ejemplo, colistima, polimixina-b, derivados de nitroimidazol , por ej emplo, metronidazol, tinidazol; aminoquinolonas tales como por ejemplo, cloroquina, mefloquina, hidroxicloroquina ; biguanidas tales como por ejemplo, proguanilo; quinina alcaloides y diaminopirimidinas tales como por ejemplo, pirimetamina ; anfenic¡oles tales como por ejemplo, cloranfenicol; rifabuitina, dapsón, ácido fusídico, fosfomicina, nifurate:1, telitromicina, fusafungina, fosfomicina , diisetionato de pentamidina, rifampicina, taurolidina , atovaquon, linezólido; virus estáticos tales como por ejemplo, aciclovir, ganciclovir , famciclovir , foscarnet ínosina- ( dimepranol - 4 - acetamidlobenzoato) valganciclovir, valaciclovir , cidofovir, brivudina; ingredientes activos anti -retrovira les (inhibidores y derivados de transcriptasa inversa y análogos de nucleósido) por ejemplo lamivudina, zalcitabina, didanosina, zidovudina , tenofovir , estavudina , abacavir ; inhibidores transcrip tasa inversa y análogos sin nucleósido: amprenayir indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavi r, nelfinavir; amantadina, ribavirina, zanamivir , oseltamivir o lamivudina, y cualesquiera combinaciones y mezclas de los mismos.

Eneapsulación Los agentes activos como se describió anteriormente están n un primer paso del proceso inventivo encapsulado s en un forro polimérico o en vesículas, liposomas, micelas o lo semejante. La encapsulación de los agentes activos en polímeros se puede alcanzar mediante diversas técnicas de polimerización conocí las en la técnica, por ejemplo, polimerización por di spersión, suspensión o emulsión. Los polímeros de encapsulación preferidos son biopolímeros como se describirá adicionalmente en la presente más adelant :, o polímeros acrílicos tales como por ejemplo, pol Lmetilmetacrilato (PMMA) u otros polímeros para formaci ón de látex. Las cápsulas poliméricas resultantes, que contienen los agente i activos, se pueden modificar adicional y opcionalir ente, por ejemplo al reticular las cápsulas y/o eneapsulación adicional con diversos forros de polímero. Las técnicas para modificar los polímeros, en caso ne :esario, son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, y se pueden emplear dependiendo de los r querimientos de la composición individual que sera utilizada en el proceso inventivo. El uso e agentes activos encapsulados previene la agrega ion y los agentes activos encapsulados se pueden distribuir uniformemente en un un proceso de sol/gel sin aglomeración. La encapsulac Lón de los agentes activos puede conducir agentes activos covalente no covalentemente encape ulados, que dependen de los materiales individúale s utilizados. Para combinación con el sol, los agenten activos encapsulados se pueden proporcionar en la fqrma de esferas poliméricas, en particular microesfera s, o en la forma de partículas o cápsulas dispersas, suspendidas o emulgadas . Se pueden utilizar métodos convencionales adecuados para proporcionar elaborar los agentes activos encapsulados , dispersiones suspensiones emulsiones, se prefieren particularmente las mini-emulsiones, de los mismos. Los métodos para encapsulación adecuados se describen, por ejemplo, en la publicación australiana AU 9169501 las publicaciones de pate nte europea EP 1205492, la EP 1401878, EP 1352915 y EP 1240215, la patente de los Estados Unidos No. 6380281, la publicación de patente de los Estados Unidos 2004192838, la publicación de patente canadiense CÁ 1336218, la publicación de patente china CN 1262,¡92T, la publicación de patente británica GB 949722, y la publicación de patente alemana DE 10037656; ir en S. Kirsch, K. Landfester, 0. Shaffer y M. S. El-Aasser, "Particle morphology of carboxylated poly- (n-butyl acrylate) / (poly (methyl methacrylate) composite látex particles investigated by TEM and NMR," Actj. Polymerica 1999, 50, 347-362; K. Landfester, N. Bechthold, SS .. Fórster y M. Antonietti, "Evidence for the preservation of the particle identity in miniemulsion polymerization," Macromol. Rapid Copjimun. 1999, 20, 81-84 K Landfester N Bechthq Id, Tiarks y M. Antonietti "Miniemulsion polymerization with cationic and nonionic surfactants: A very efficient use of surfactants for heterophase polymerization" Macromolecules 1999, 3 2, 2679-2683; K. Landfester, N.

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Landfester y M. Antonietti, "Silica nanoparticles as surfactants and fil lers for latexes made by miniemulsion polymeri zation," Langmuir 2001, 17, 5775-5780. Los agentes activos encapsulados se pueden producir de preferencia en un tamaño de aproximadamente 1 nm a 500 nm, o en la forma de micropartículas que tengan tamaños de aproximadamente 5 nm a 5 µm. Los agentes activos se pueden encapsular adicionalmente en mini o micro-emulsiones de polímeros adecuados. El término mini o micro-emulsión se puede e -ntender como dispersiones que comprenden una fase aicuosa, una fase oleosa y una o más sustancias tensoactivas. Estas emulsiones pueden comprender aceites adecuadas, agua, o uno o diversos surfactantes, opcionalmente uno diversos co-surfactantes y u: a o diversas sustancias hidrofóbicas. Las Mini-emulsiones pueden comprender emulsiones acuosas de monómeros, oligómeros u otros reactivos pre-poliméricos estabilizados mediante surfactantes, que se pueden polimerizar fácilmente, y en donde el tamaño de partícula de las gotitas emulgadas está entre aproximadamente 10 nm a 500 nm o mayores Además, las mini -emulsiones de agentes activos encapsulados se pueden producir a partir de medios no acuosos, por ejemplo, formamida, solventes de glicol o no polare En principio, los reactivos pre-poliméricos se pueden seleccionar de termofraguados , term (plásticos, plásticos, cauchos sintéticos, polímeros que se puedan extruir, polímeros para mold ¡ado por inyección, polímeros moldeables, y lo seme jante o mezclas de los mismos, incluyendo los reactivos pre-poliméricos a partir de los cuales se pueden utilizar poli (met ) acrílicos . Los ejemplos de polímeros adecuados para encapsular agentes ac tivos pueden incluir de manera enunciativa: homopolimeros o copolímeros de poliolefinas alifátic¿s o aromáticas tales como por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibuteno, poliisobuteno, polipenteno; polibutadieno; polivinilos tales como por ejemplo, cloruro de polivinilo o alcohol polivinílico, ácido poli (met) acrílico, polimetilmetacrilato (PMMA), acrilato de poliacrilociano; poliacrilonitrilo , poliamida, poliéster poliuretano, poliestireno, politetrafluoroetileno en particular se prefieren los biopolímeros taléis como por ejemplo, colágeno, albúmina, gelatina, ácido hialurónico, almidón, celulosas tales como por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de carboximetilcelulosa; caseína, dextranos, polisacáridos, f ibrinógeno , poli (D, L- láctidos) , poli (D, L- láctido coglicólidos) , poliglicólidos , polihidroxibutilatos , carbonatos de polialquilo, poliortoésteres , poliésteres, ácido polihidroxivalérico, polidioxanonas , tereftalatos de polietileno, polimaleato ácido, ácido politartrónico, polianhídridos , polifosfacenos , poliaminoácidos ; acetato polietilenvi nílico, siliconas; poli (éster uretanos), poli (éter uretanos), poli (éster ureas), poliéteres tales corno por ejemplo, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, plurónicos, politetrametilenglicol polivinilpirrolidona , poli (acetato ftalato de vinilo) , goma laca, y combinaciones de estos homopolímeros o copolímeros; a excepción de ciclodex :rina y derivados de los mismos o sistemas portadores similares . Los materiale 3 para encapsulación adicionales que se pueden utili ar incluyen poli (met ) acrilato , poliéster insatur, do, poliéster saturado, poliolefinas tales corno por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibutileno, resinas alquídicas, epoxipolímeros , resinas epoxi, poliamida, poliimida, poliéterimida , pol J amideimida , poliésterimida , poliésteramidaimida , poliuretano, policarbonato, poliestireno, p>olifenol, poliviniléster , polisilicona, poliacetal, acetato celulósico, cloruro de polivinilo, poli?inilacetato , polivinilalcohol , polisulfona , polife ¡nilsulfona, poliétersulfona , policetona , poliet ercetona, polibenzimidazol , polibenzoxazol , polibenzotiazol , polif luorocarburos , polifenilenéter, poliarilato, cianatoéster-polímero, y mezclas o copolímeros de cualquiera de los anteriores . En ciertas modalidades de ejemplo de la presente invención, lfs polímeros para encapsular los agentes activos se pueden seleccionar de poli (met ) acrilatos con base de mono (met ) acrilato , di (met ) acrilato , tri ( 'met ) acrilato, tetra-acrilato y penta-acrilato . Los ejemplos de mono (met ) acrilatos adecuados son hidróxietil acrilato, hidroxietil metacrilato, hidroxipropil metacrilato, hidroxipropil acrilato, 3 -cloro-2 -hidroxipropil acrilato, 3-cloro-2 -hidroxipropil metac::ilato , 2 , 2 -dimetilhidroxipropil acrilato, 5-hidroxipentil acrilato, monoacrilato de dietilenglicol, monoacrilato de trimetilolpropano, monoacrilato de pentaeritritol, 2 , 2 -dimetil - 3 -hidroxipropil acrilat D, 5-hidroxipentil metacrilato, monometacrilato de dietilenglicol, monometacrilato de trimetilolpropano, mono -metacri lato de pentaeritritol, N- (1, l-dimetil-3 -oxobutil) acrilamida hidroxi -metilada , N-metilolacrilamida, N-metilolmetacrilamida, N-etil -N-metilolmetacril -amida, N- etil -N-met ilolacrilalmida , N, N-dimet i lol -acrilamida , N- etanol -acrilamida , N-propanolacrilamida, N-meti lolacri lamida , acrilato de glicidilo, y metacrilato de glicidilo, acrilato de metilo, icrilato de etilo, afrilato de propilo, acrilato de butilo, acrilato de amilo, acrilato de etilhexilo, acrilato de octilo, acrilato de t-octilo, acrilato de 2 -metoxietilo, acrilato de 2 -butoxietilo , acrilato de 2 - fenoxietilo , acril .ato cloroetilo, acrilato de cianoetilo, acrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de bencilo, acrilato de metoxibencilo, acrilato de furfurilo, acrilato de tetrahidrofurfurilo y acrilato de fenilo; los di (met ) -acrilatos se pueden seleccionar de 2,2 -bis (4 -metacri loxi fenil ) propano , 1 , 2 - butan- diol -diacril ato, 1 , 4 -butandiol-diacrilato , 1 , 4 -butandiol -dimetacr ilato, 1 , 4 -ciclo-hexandiol -dimetacrilato , 1, 10 -decandiol-dimetacrilato, dietilen-glicol-diacri lato, dipropilenglicol-diacrilato, dimetilpropanodiol-dimetacrilato, tri-etilenglicol -dimetacri lato, tetraetilenglicol -dimetacrilato, 1, 6 -hexandiol-diacrilato , Neopent ilglicol -diacrilato, polietilenglicol-dimetacrilato, tripropilenglicol-diacrilato, 2, 2-bis [4- (2-acriloxietoxi) fenil]propano, 2 , 2 -bis [4 - ( 2 -hidroxi -3 -metacriloxipropoxi ) fenil] propano , bis (2-metacriloxietil)N,N-l, 9 -nonilen-biscarbamato , 1,4-cicloheandimetanol -dimetacrilato, y oligómeros de uretano diacrílico; 1 os tri (met ) acrilatos se pueden seleccionar de t ris (2 -hidroxietil) -isocianurato- trimetacrilato , tris (2 -hidroxietil) isocianurato-triacrilato, tri-meti lolpropano- trimetacrilato, tri-metilolpropano- triacri lato, trimetilolpropano-triacrilato o pentaeritritol- triacrilato; los tetra (met ) acrilatos se pueden seleccionar de pentaeritritol-tetraac rilato, di - trimetilopropano-tetraacrilato, o pentaeritritol- tetraacrilato etoxilado; los penta (met ) acrilatos adecuados se pueden seleccionar d dipentaeritritol-pentaacrilato oo ppeennttaaaaccrriillaattoo--éésstteerrjes ; y mezclas, copolímeros y cualesquiera combinadones de los mismos . En aplicación es médicas, los biopolímeros o acrílicos de preferencia se pueden seleccionar como polímeros para encapsular los agentes activos. En aplicaciones agrícolas u otras no médicas, los acrílicos, los polímeros con base de almidón o derivados de celulosa se pueden seleccionar de preferencia como polímeros para encapsular los agentes activos. Los reactivos poliméricos para encapsulado se pueden seleccionar de monómeros, oligómeros o elastómeros polimerizábles , tales como por ejemplo, polibutadieno, poliisobutileno, poliisopreno, poli ( es t ireno-butadieno-estireno), poliuretanos, policloropreno , materiales de caucho natural, gomas tales como por e emplo, goma arábiga, goma de algarroba, goma caraya, o silicona, y las mezclas, copolímeros o combinaciones de cualquiera de los anteriores. Los agentes activos se pueden encapsular en polímeros elastóme::oic únicamente o en mezclas de polímeros termoplásticos y elastoméricos o en una secuencia de forros/capas alternantes entre los forros poliméricos ternoplásticos y elastoméricos. La reacción da polimerización para encapsular los agentes activos puede ser cualquier reacción de polimerización convenoional adecuada, por ejemplo, una polimerización con radicales o sin radicales, una polimerización enzimát ica o no enzimática, incluyendo una reacción de poli- condensación. Las emulsiones, dispersiones o suspen,-iones utilizadas pueden estar en la forma de sistemé-s acuosos, no acuosos, polares o no polares. Al agregar surf ctantes adecuados, la cantidad tamaño de las gotitas emulgadas o dispersas se pueden ajustar según se requiera Los surfactar.tes pueden ser surfactantes aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos o no iónicos o cualquier combinación de los mismos Los surfactantes aniónicos preferidos pueden incluir de manera enunciativa: jabones, alquilbenzolsulfonatos , alcansulfonatos, olffinosulfonatos , alquiléter- sulfonatos, gl icerinétersulfonatos , a-meti les tersulfonatos , ácidos grasos sulfonados, alquilsulfatos, éter sulfatos de alcohol graso, glicerin éter sulfatos, éter sulfatos de ácido graso, éter sulfatos mezclados con hidróxilo, monoglicérido (éter) sul fatos, amida (éter) sulfatos de ácido graso, mono- y di-alquilsulfosuccinatos , mono-y dialquilsulfosucc inamatos, sulfotriglicéridos , amidoj abones , ácido etercarboxí lico y sus sales, isotionatos de ácido graso, arcosinatos de ácido graso, taururos de ác ido graso, N-acilaminoácido tal como por ejemplo, acillactilatos , aciltartratos , ac i lglutamatos y acilaspartatos , alquiloligoglucósidosulfatos, condensados de ácido graso y proteínas, incluyendo productos derivados de plantas con base de trigo; y alquil (éter ) fosfatos . Los surfactantes catiónicos adecuados para las reacciones de encapsulación en ciertas modalidades de la presente invención se pueden seleccionar del grupo de compuestos de amonio cuaternario tales como por ejemplo, cloruro de dimetildiestearilamoni o, estepantex® VL 90 (Stepan) , esterquats, en particular las sales de trialcanolaminéster de ácido graso cuaternizado, sales de aminas primarias de cadena larga, compuestos de amonio cuaternario | tales como por ejemplo, cloruro de hexadeciltrimetil-amonio (CTMA-C1), Dehyquart® A (cloruro de cetrimonio, Cognis), o Dehyquart® LDB 50 (cloruro de laurildimetilbencilamonio , Cognis) Los surfactantes específicamente preferidos adicionales puede ser lecitina, poloxámeros, es decir, copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, p<br ejemplo, aquellos disponibles de BASF Co . con el nombre comercial pluronic®, iinncclluuyyeennddoo pplluurroonniicc®® p68NF, surfactantes con base de alcohol etoxilado de la serie TWEEN®, disponible de Sigma Aldrich or Krf.ckeler Scientific Inc., y lo semej ante . El agente ac tivo se puede agregar antes o dduurraannttee eell iinniicciioo ddee la polimerización, la reacción se puede proporcionar como una dispersión, emulsión, suspensión o solución de sólidos, o solución de los agentes activos en un solvente adecuado o una mezcla de solventes, o cuale squiera mezclas de los mismos. El proceso de encápsulación puede requerir la reacción de polimerización, opcionalmente con el uso de iniciadores, arrancadores o catalizadores, en donde se proporciona una encapsulación in-situ de los agentes activos en el polímero producido mediante la polimerización en cápsulas poliméricas, esferoides o gotitas. El conten: do de sólidos de los agentes activos en estas mezcías de encapsulación se puede seleccionar de tal forma que el contenido de sólidos en las cápsulas pol Lméricas, esferoides o gotitas esté entre aproxima Ldamente 10% en peso y 80% en peso del agente activo dentro de las partículas poliméricas . Opcionalmente , los agentes activos también se pueden agregar desp és de la terminación de la reacción de polimeriz ación, ya sea en forma sólida o en forma líquida. En este caso, los agentes activos se seleccionan de aquellos compuestos que sean capaces de unirse a los esferoides o gotitas poliméricas covalent ; o no covalentemente. De preferencia, el tamanb de la gotita de los polímeros y el contenido de só idos de los agentes activos se selecciona de tal forma que el contenido de sólidos del agente activo esté en la variación entre aproximadamente 5% en peso y 90% en peso, haciendo referencia al peso total de los agentes activos encapsulados . En una modal dad preferida, la encapsulación in - si t u de los agentes activos durante la polimerización se puede repetir al menos una vez mediante la adicióíi de monómeros adicionales, oligómeros o agentes pre-poliméricos después de la terminación del primer paso de polimerización/encaps ulación. En al menos un paso de repetición, se pueden producir cápsulas poliméricas revestidas con múltipiles capas. También, los agentes activos unidos a los esferoides o gotitas poliméricos se pueden encapsulii al agregar posteriormente monómeros, oligómero reactivos pre-poliméricos para recubrir los agentes activos con una cápsula polimérica. La repetición de estos pasos del método conduce a cápsulas poi.iméricas de múltiples capas que comprenden el agente activo. Cualquiera de estos pasos de encapsulación se puede combinar entre sí. En una modalidad especialmente preferida, los agentes activos encapsulados en el polímero se recubren adicionalmente con agentes modificadores de liberación . En modalidades de ejemplo adicionales de la presente invención, los agentes activos encapsulados polímero se pueden encapsular adicionalmente en vesículas, liposomas o micelas, o sobre-recubrimientos. Los surf ctantes adecuados para este fin incluyen lof surfactantes descritos anteriormente, y los compuestos que tienen grupos I hidrofóbicos que pueden incluir residuos de hidrocarburo o residuos de silicio, por ejemplo cadenas de polisiloxano, monómeros con base de hidrocarburos, oligóneros y polímeros o lípidos o fosfolípidos o cualesquiera combinaciones de los mismos , en particul -ar gliceriléster tal como por ejemplo, fosfatidil -etanolamina, fosfatidilcolina, poliglicol ido , pbliláctido, polimetacrilato, polivinilbutiléter , poliestireno, policiclopenta-dienilmetilnorborneno , polipropileno, polietileno, poliisobutileno, polilsi iloxano, o cualquier otro tipo de surfactante. Además, dependiendo del forro polimérico, los surfactantes para e.ncapsular los agentes activos encapsulados polimé¡¡ricos en vesículas, sobre-recubrimientos y lo semejante se pueden seleccionar de surfactantes hidrofílicos surfactantes que tengan residuos hidroifílicos o polímeros hidrofílicos tales como por ejemplo, ácido poliestirensulfónico, poli -N-alquilvinilpir:.dinio halogénido, ácido poli (met ) acrílico , poliaminoácidos , poli-N-vinilpirrolidona, polihidroxietilmetacrilato , poliviniléte , poliettilenglicol , polipropilen-óxido , polisacáridos tales como por ejemplo, agarosa, dextrano, almidón, ce lulosa, amilasa, amilopectina o polietilenglicoles cp polietileniminas de un peso molecular adecuado. I También se pueden utilizar las mezclas de materia;.es poliméricos hidrofóbicos o hidrofílicos o los qompuestos poliméricos de lípidos para encapsular lo >s agentes activos poliméricos encapsulados en ve .sículas o para sobre-recubrir adicionalmente los agentes activos encapsulados poliméricos . Adicionalmenjte , los agentes activos encapsulados se pueden modificar químicamente mediante grupos funcionales con grupos enlazantes adecuados o recubrimientos que sean capaces de reaccionar con los componentes formadores de sol/gel. Por ejemplo, se pueden funcionalizar con compuestos de organosilano o silanos órgano-funcionales. Estos compuestos para la modificación de los agentes activos encapsuladds poliméricos se describen adicionalmente en la sección de componentes de sol/gel más adelante. El tamaño de partícula y la distribución del tamaño de partícuila de los agentes activos encapsulados en íjorma dispersa o suspendida corresponden típicamente al tamaño de partícula y a la distribución del tamaño de partícula de las partículas de los I agentes activos encapsulados terminados, y tienen por ejemplo, una influencia significativa en lae propiedades de liberación del material para suministro de fármacos producido. Los agentes activos encapsulados se pueden caracterizar por métodos dinámicos de dispersión de luz con respecto a su tamaño de partícula y monodispersidad Componentes formadores de sol/gel Los agentes activos encapsulados en polímero se pueden combinar c on un sol antes de convertirse posteriormente en u:? material para suministro de fármacos sólidos o senisólidos. El sol utilizado en el proceso de la presente invención se puede preparar a partir de cualquier tipo de componentes formadores de sol/gel de una manera convencional, El experto -dependiendo de las propiedades y requisitos deseados del material que será producido- seleccionará los componentes/soles adecuados para combi nación con los agentes activos encapsulados poliméri eos con base en su conocimiento profesional . Los compone tes formadores de sol/gel se puede seleccionar de alcóxidos, óxidos, acetatos nitratos de diversos metales, por ejemplo, silicio, aluminio, boro, magne sio, circonio, titanio, metales alcalinos, metales | alcalinotérreos , o metales de transición, y de platino, molibdeno, iridio, tantalio, bismuto, tungsteno, vanadio, cobalto, hafnio, niobio, cromó, manganeso, renio, hierro, oro, plata, cobre, rutenic, rodio, paladio, osmio, lantano y lantánidos, así cono también, combinaciones de los mismos . En algunas modalidades de ejemplo de la presente invención, los componentes formadores de sol/gel se pueden s sleccionar de óxidos metálicos, carburos metálic DS, nitruros metálicos, metaloxinitruros , metalcarbonitruros , metaloxicarburos , metaloxinitruros, y metaloxicarbonitruros de los metales mencionados anteriormente, o cualquier combinación de los mismos, Estos compuestos, que pueden estar en la forma de partículas coloidales , se pueden hacer reaccionar con compuestos que contengan oxígeno, por ejemplo, alcóxidos para formar un sol/gel, o se pueden agregar como materiales de relleno si no es que en forma coloidal . En modalidades de ejemplo adicionales de la presente invención, los soles se pueden derivar de al menos un componente formador de sol/gel seleccionado de alcóxidos, alcóxidos metálicos, partículas coloidales, en par icular óxidos metálicos y lo semejante. Los ale óxidos metálicos que se pueden utilizar como componentes formadores de sol/gel pueden ser compuesto s químicos convencionales que se pueden utilizar de una variedad de aplicaciones, Estos compuestos tienen el fórmula general M(0)x en donde M es cualquier metal proveniente de un alcóxido metálico el cualo po:r ejemplo, se puede hidrolizar y polimerizar en presencia de agua. R es un radical del alquilo de 1 a 0 átomos de carbono, que pueden ser de cadena recta i ramificados, y x tiene un valor equivalente a la valencia del ion metálico. Se pueden utilizar alcí xidos metálicos tales como por ejemplo Si(OR)4, Ti ( DR)4, Al(OR)3, Zr(0R)3 y Sn(0R)4. Específicamente, R puede ser el radical metilo, etilo, propilo o bútilo. Ejemplos adicionales de alcóxidos metálicos adecuados son Ti ( isopropoxi ) , Al ( isopropoxi ) 3 , Al ( sec -butoxi ) 3 , Zr (n-butoxi ) 4 y Zr (n-propoxi ) . Los soles £ ¡e pueden elaborar a partir de alcóxidos de siliirio tales como por ejemplo, tetraalcoxisilanos , en donde el alcoxi puede estar ramificado o de cadena recta y puede contener de 1 a 25 átomos de carbón , por ejemplo, tetrametoxisilano (TMOS) , tetraetox silano (TEOS) o tetra-n- propoxisilano , así como también las formas oligoméricas de los mismos. También son adecuados los alquilalcoxisilahos , en donde alcoxi se define como anteriormente y el alquilo puede ser un alquilo ramificado o de cadena recta, substituido o sin sustituir, que tiene de 1 a 25 átomos de carbono, por ejemplo, metiltrimetoxisilano (MTMOS), metiltrietoxisilano , etiltrietoxisilano, etil trimetoxisilano , metiltripropoxisilano , metiltributoxisilano, propiltrimetoxisilano, propiltrietoxisilano, isobutiltrietoxisilano , isobuti 1trimetoxis i lajno, octiltrietoxisilano , octiltrimetoxisilano , que están disponibles comercialmente de Degussa AG, Alemania, metacriloxideciltrime toxisilano (MDTMS); ariltrialcoxisilanos tales como por ejemplo, feniltrimetoxisilano (PTMOS), feniltrietoxisilano, que están disponible s comercialmente de Degussa AG, Alemania ; feniltripropoxisilano, feniltributoxi silano , fenil-tri- ( 3 -glicidiloxi ) -silano-óxido (TGPSO) 3 -aminopropiltrimetoxisilano , 3 -aminopropil- trietox Lsilano, 2 -aminoetil - 3 -aminopropiltrimetoxi - silano, propiltrimetoxisilano triaminofuncional (Dynasylan® TRIAMO, disponible de Degussa AG, Alemania) N- (n-butil) -3- aminopropiltrimetoxisilano , 3 -aminopropilmetil dietoxisilano , 3-glieidiloxi -propiltrimetoxisilaño, 3 - gl ic idiloxipropi ltr ietoxi - silano , viniltrimetoxisilano , viniltrietoxisilano, 3-mercaptopropiltrimetoxi-silano, Bisfenol-A-glicidilsilanos ; (met ) acrilsilanos , fenilsilanos silanos oligoméricos o poliméricos, epoxisilanos ; fluoroalquil silanos tales como por ejemplo, fluoroalquil - trimetox:|isilanos , fluoroalquiltrietoxislilanos con un residuo de fluoroalquilo de cade:na recta o ramificado, parcial o totalmente fluorado, de 1 a 20 átomos de carbono, por ej emplo, tridecafluoro-1, 1, 2, 2 -tetrahidrooctiltrieto isilano y flouroalquilsiloxanos reactivos modificades que están disponibles de Degussa AG con las marcas registradas Dynasylan® F8800 y F8815;, as.í como también, cualesquiera mezclas de los anteriores. Estos soles se pueden convertir fácilmente en aerogeles porosos sólidos mediante secado. En otra modajLidad de ejemplo de la presente invención, el sol s¡e puede preparar a partir de nanopartículas con baise de carbono y sales orgánicas de metal alcalino o álcalinotérreo , por ejemplo, sus formiatos, acetatos, propionatos, malatos, maleatos, oxalatos, tartratos, citratos, benzoatos, salicilatos, ftalaitos, estearatos, fenolatos, sulfonatos, y aminas, así como también ácidos, tales como por ejemplo, ácidos fosforosos, pentóxidos, fosfatos, o compuest;os de organofósforo tales como por ejemplo, ácidos alquil fosfónicos. Las sustancias adicionales que se pueden utilizar para formar soles por ejemplo, los materiales para suministro de fármacos bioerosionables o que se puedan disolver incluyen los soles producidos a partir de acetato de magnesio, acetato de calcio, ácido fosforoso, P205 , así como también, fosfito de trietilo como un sol en etanol o etandiol, con lo cual se pueden preparar compuestos biodegradables a partir de componentes orgánicos o inorgánicos fisiológicamente acep :ables. Por ejemplo, al variar la proporción esteqi Iaiométrica de Ca/P, se puede ajustar la velocidad <ple degeneración. Una proporción molar de CA a P pued e ser de aproximadamente 0.1 a 10, o de preferencia de aproximadamente 1 a 3. En algunas modalidades de ejemplo de la presente invención, los soles se pueden preparar a partir de soluciones coloidales, que pueden comprender nanopartíc las con base de carbono, de preferencia en solución, dispersión o suspensión en solventes polares o no polares, incluyendo solventes acuosos, así como también, polímeros catiónica o aniónicamente polimerizables como precursores, tales como por ejemplo, alginato. Mediante la adición de coagulantes adecuados, por ejemplo, ácidos bases inorgánicas u organicas incluyendo acetatos diacetatos, se pueden producir materiales compuestos que contienen carbbno mediante precipitación formación en gel Ópcionalmente , se pueden agregar partículas adiciónale s para ajustar las propiedades del material para sum Lnistro de fármacos resultante. Los componentes de sol/gel utilizados en los soles también puede ¡n comprender óxidos metálicos coloidales, de preferencia aquellos óxidos metálicos coloidales que sean bastante estables para que se puedan combinar con los otros componentes de sol/gel y los agentes activos encapsulados poliméricos.

Estos óxidos metálico >s coloidales pueden incluir de manera enunciativa: SÍ02, A1203 MgO, Zr02, Ti02, Sn02, ZrSi0 , B203, La203 , Slp2?5 y ZrO(N02)2. De preferencia se pueden seleccionar Si02, A1203, ZrSi04 y Zr02. Los ejemplos adicionales de al menos un componente formador de sol/gel incluyen soles o geles de hidróxido de alumi .nio, aluminiotri - sec-butilato , AlOOH-geles y lo semej ante .

Algunos de estos soles coloidales pueden ser ácidos en la forma de 1 sol y, por lo tanto, cuando se utilizan durante 1a hidrólisis, puede no ser necesario agregar acido adicional al medio de hidrólisis Estos soles coloidales también se pueden preparar mediante una variedad de métodos. Por ejemplo, los soles de titania que tienen un tamaño de partícula en la varia ción de aproximadamente 5 a 150 nm se pueden preparar mediante la hidrólisis acida de tetracloruro de titanio, mediante la peptización de Ti02 acuoso con ác.do tartárico y, mediante la peptización de Ti(S04 )2 lavado con amoníaco y ácido clorhídrico. Estos procesos se describen, por ej emplo , por Weisér, in Inorganic Colloidal Chemistry, Vol 281 (1935) . Con el fin de evitar la incorporación de contaminantes en los soles, se prefiere hidrolizar los ortoésteres de alquilo de los metalei. en un pH ácido que varía de 1 a 3, en presencia de un solvente miscible en agua, en donde el coloide está presente en la dispersión en una cantidad de 0.1 a 10% en peso. En algunas modalidades de ejemplo de la presente invención, los soles se pueden producir a partir de componente!. formadores de sol/gel tales como por ejemplo, ha!.uros metálicos de los metales como se menciono anteriormente, que se hacen reaccionar con los agentes activos encapsulados poliméricos con grupos funcionales de oxígeno para formar el sol deseado En este caso, los componentes formadores de sol/gel pueden ser compuestos que contienen oxígeno, p or ejemplo, alcóxidos, éteres, alcoholes o acetatos, que se pueden hacer reaccionar con agentes activos encapsulados poliméricos con grupos funcionales adecuados. Sin embargo, normalmente los age ntes activos encapsulados se pueden dispersar en el sol mediante métodos de combinación adecuado s tales como por ejemplo, agitación, agitación vigorosa, extrusión, y lo semej ante . Cuando el sol se forma mediante un proceso de sol/gel hidrolítico, la proporción molar del agua agregada y los componentes formadores de sol/gel, tales como por ejemplo, alcóxidos, óxidos, acetatos, nitruros o combinaciones de los mismos, pueden estar en la variación de 0.001 a 100, de preferencia de 0.1 a 80, de mayor preferencia de aproximadamente 0.2 a 30. En un procedimiento de procesamiento de sol/gel hidrolítico t ípico que se puede utilizar en las modalidades de ejemplo de la invención, los estar en la variación de aproximadamente 0.001 a 100 de preferencia de ap roximadamente 0.1 a 140, incluso de mayor preferencia de aproximadamente 0.1 a 100, en particular de preferencia de aproximadamente 0.2 a 80. En los procesos de sol/gen no hidrolít icos , el uso de alcóxidos metálicos y ácidos carboxílicos y sus derivados o los agentes activos encapsulados poliméricos con grupc s funcionales también pueden ser adecuados. Los áci.dos carboxílicos adecuados son ácido acético, ácidp acetoacético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido crotónico, ácido succínico, sus anhídridos, esteres y lo semej ante . El procesamiento de sol/gel no hidrolítico en ausencia en agua se puede llevar a cabo al hacer reaccionar alquilsilanos o alcóxidos metálicos con ácidos orgánicos anhidros, anhídridos ácidos o esteres ácidos, o lo semejante. Los ácidos y sus derivados pueden ser adecuados como los componentes de sol/gel o para modif icar/ funcionalizar los agentes activos encapsulados En ciertas modalidades de ejemplo de la presente invención, e1 sol también se puede formar de al menos un compone nte formador de sol/gel en un procesamiento de sol/1gel anhidro, y los reactivos se pueden seleccionar de ácidos orgánicos anhidros, anhídridos ácidos o esteres ácidos tales como por ejemplo, ácido fó rmico, ácido acético, ácido acetoacético, ácido succínico, ácido maleico, ácido crotónico, ácido acr-jilico, ácido metacrílico, ácidos carboxílicos parcial o totalmente fluorados, sus anhídridos y ésteires, por ejemplo, metil o etilésteres, y cualesquiera mezclas de los anteriores . Con frecuencia se prefiere utilizar anhídridos ácidos sn combinación con alcoholes anhidros, en donde la proporción molar de estos componentes determina la cantidad de grupos acetoxi residuales en el átcmo de silicio del alquilsilano empleado Típicamente , de acuerdo con el grado de degradación deseado en el sol resultante o combinación de sol y agentes activos encapsulados, se pueden aplicar catalizadores ya sea ácidos o básicos, en particular en los procesos de sol/gel hidrolíticos . Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido .clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosf órico, ácido nítrico, así como también, ácido fluorhídrico diluido Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, hidróxido de sodio, amoníaco y carbonato, así como también, aminas orgánicas. Los catalizadores adecuados en los procesos de sol/gel no-hidrolíticos incluyen compuestos de haluro anhidro, por ejemplo BC13, NH3, A1C13, TiCl3 o mezclas de los mismos Para afectar la hidrólisis en los pasos de procesamiento de sol/gel hidrolítico de la presente invención, se puede utilizar la adición de solventes incluyendo solventes miscibles en agua, tales como por ejemplo, alcohole s miscibles en agua o mezclas de los mismos. Se pueden utilizar alcoholes tales como por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol y éter alcoholes de bajo peso molecular tales como por ejemplo, monometil éter de etilenglicol. También se pueden utilizar pequeñas cantidades de solventes no miscibles en agua tales como por ejemplo tolueno Estos solventes también se pueden utilizar en las reacciones para encalpsulación polimérica tales como aquellas descritas anteriormente Aditivos En ciertas modalidades de ejemplo de la presente invención, el sol o red de combinación se puede modificar adicionalmente mediante la adición de al menos un agente degradante para el sol, el agente activo encapsulado la combinación El agente degradante pueden comprender, por ejemplo isocianatos, silanos, dioles, ácidos di-carboxílicos , (met ) acrilatos , por ejemplo tales como por ejemplo, metacrilato de 2 -hidroxietilo , propiltrimetoxisilano , metacrilato de 3 -( trimetilsilil ) propilo, diisocianato de isoforona, poliole ?S, glicerina y lo semejante. De preferencia se oueden utilizar degradantes biocompatibles tales como por ejemplo, glicerina, triamino isocianato de dietileno y hexano de 1,6-diisocianato . Se pueden utilizar materiales de relleno para modificar los tamaños de poro y el grado de porosidad, si se di|esea. Algunos materiales de relleno preferidos incluyen sales inorgánicas metálicas, tales como por ejemplo, sales de metales alcalinos y/o alealinotérreos , de preferencia carbonatos, sulfatos, sulfitos, nitratos, nitritos, fosfatos, fosfitos, haluros, sulfuros, óxidos de metales alcalinos y/o alcalinotérreos, así como también, mezclas de los mismos. Los materiales de relleno adecuados adicionales incluyen sales orgánicas metálicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos o alcalin?térreos y/o transición, tales como por ejemplo, formiatos, acetatos, propionatos, malatos, maleatos, oxalatos, tartratos, citratos, benzoatos, salicilatos, ftalatos, estearatos, fenolatos, sulfonato y aminas, así como también, mezclas de los mismos De preferencia, la porosidad en los materiales compuestos resultantes se puede producir mediante procesos de tratamiento tales como por ejemplo aquellos descritos en la DE 103 35 131 y la solicitud del PCT No. PCT/EP04/00077. Los aditivos adicionales pueden incluir, por ejemplo, aditivos químicos para control de secado, tales como por ej smplo glicerol, DMF, DMSO o cualesquiera otros líquidos con alto punto de ebullición o viscosos que sean adecuados para controlar la conversión de los soles a geles y compuestos sólidos o £>emi - sólidos . Los solventes que se pueden utilizar para el retiro de los materiales de relleno incluyen, por ejemplo, agua (cal:.ente), ácidos inorgánicos u oorrggáánniiccooss ddiilluuiiddooss o concentrados, bases y lo semej ante . Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, así como también, ácido fluorhídrico diluido. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, hidróxido de sodio, amoniaco, carbonato así como también, aminas orgánicas Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido triclorometánico , aLcido trif luorometánico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico y mezclas de los mismos . En modalidades de ejemplo de la presente invención, los recubrimientos hechos de los materiales para suministro de fármacos, que se pueden producir de acuerdo on los procesos descritos en la presente invención se pueden aplicar como una solución o dispersi n o suspensión líquida de la combinación en un islvente adecuado o mezcla de solventes, con secado/evaporación posterior del solvente . Los solv ¡ntes adecuados comprenden, por ejemplo, metanol, e :anol, N-propanol, isopropanol, butoxidiglicol , bu :oxietanol, butoxiisopropanol , butoxipropanol, ale >hol n-butílico, alcohol t-butílico, butilenglicol, butil octanol, dietilen glicol , dimetoxidiglicol, dimetil éter , dipropilenglicol, et Dxidiglicol, etoxietanol, etil hexano diol, glicol, hexano diol, 1,2,6-hexano triol, alcohol hexílico, hex ilen glicol, isobutoxi propanol, isopentil diol, 3 metoxibutanol , metoxidiglicol , metoxietanol , metoxií sopropanol , metoximetilbutanol , metoxi PEG-10, metijlal, metil hexil éter, metil propan diol, neopentil glicol, PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG- 6 -njeti 1 éter, pentilen glicol, PPG-7, PPG-2-butet-3 , PPG-2 butil éter, PPG-3 butil éter, PPG-2 metil éter, PPG-3 metil éter, PPG-2 propil éter, propan diol, propilenglicol, butil éter de propilenglicol, propil éter de propilenglicol, tetrahidrofurano, trimetil hexanol, fenol, benceno, tolueno, xileno;, así como también, agua, cualquiera de los cuales se puede mezclar con dispersantes, surfactantes u otrc s aditivos y mezclas de las sustancias mencionadas anteriormente . Cualquiera de los solventes mencionados anteriormente y los que se mencionarán más adelante se pueden utilizar en el proceso de sol/gel mismo o en el proceso de encapsulación como se señaló anteriormente. LJos solventes también pueden comprender uno o vari.os solventes orgánicos del grupo de etanol, isopropanol, n-propanol, metil éter de dipropilenglicol butoxiisopropanol ( 1 , 2 -propilen glicol -n-butil éteir), tetrahidrofurano, fenol, benceno, tolueno, xileno, de preferencia etanol, isopropanol, n-propanol, y/o metil éter de dipropilenglicol Los materiales de relleno se pueden retirar parcial o complétame te del material para suministro de fármacos resultant e dependiendo de la naturaleza y tiempo de tratamient con el solvente. Algunas veces se prefiere la compl eta eliminación del material de relleno .

Conversión La combinaci .5n del sol y los agentes activos encapsulados formados en el proceso de acuerdo con el proceso de la invenLción se pueden convertir en un material para suministro de fármacos sólidos o semisólidos. La conversión de la combinación en un gel, de preferencia un aerogel o xerogel, se puede llevar a cabo mediante, por ejemplo, envejecimiento, curado, aumento del pH, evaporación del solvente, o cualquier otro método convencional . La combinación de preferencia se puede convertir en el material a temperatura ambiente, en particular cuando los materiales utilizados den por resultado en compuestos vitreos poliméricos, aerogeles o xerogeles. El paso de conversión se pueden alcanzar al secar la combinación o el gel derivado de la misma. En modalidades de ej emplo de la presente invención, este paso de secado incluye un tratamiento térmico del sol/combinación | o gel, en la variación de aproximadamente -200° C hasta +200°C, o de preferencia en la variación d ¡ aproximadamente -100°C hasta 100°C, de mayor p eferencia en la variación de aproximadamente -50° hasta 100°C, y con la máxima preferencia entre aproximadamente 10°C y 80°C, o a aproximadamente la temperatura ambiente. El secado o envejecimiento también se pueden realizar mediante cualquiera de las temperaturas anteriores bajo presión reducida o in vacuo. La conversión del sol/combinación en el material sólido o sei?i- sólido se puede realizar bajo diversas condiciones La conversión se puede realizar en diferer ..tes atmósferas, por ejemplo, atmósferas inertes ta -Les como por ejemplo, nitrógeno, SF6, o gases nobles t Jales como por ejemplo, argón, o cualesquiera mezclas de los' mismos, o se puede realizar en una atmósfera oxidante tal como por ejemplo, oxígeno, monóxido de carbono, dióxido de carbono, u óxido de n Ltrógeno. Además, una atmósfera inerte se puede combinar con gases reactivos, por ejemplo, hidrógeno , amoníaco, hidrocarburos alifáticos C?-C6 saturados tales como por ejemplo, metano, etano, propano y buteno, mezclas de los mismos, u otros gases oxidantes.

En modalidades de ejemplo de la presente invención, la atmósBera utilizada en cualquiera de los pasos del proceso de acuerdo con la invención está prácticamente llibre de oxígeno, en particular cuando se utilicen componentes sensibles al oxígeno, por ejemplo, compuestos organometálicos o ciertos alcóxidos en soles no hidrolíticos . El contenido de oxígeno puede estar de preferencia por debajo de aproximadamente 10 bpm, de mayor preferencia por debajo de aproximadamlente 1 ppm. En modalidadles de ejemplo adicionales de la presente invención, se puede aplicar alta presión para formar el mater'Lal para suministro de fármacos. El paso de conversión se puede realizar mediante secado bajo condiciones supercríticas, por ejemplo en dióxido de carbono supercrítico, lo cual puede conducir a materiale s de aerogel bastante porosos . También se puede apilicar presión reducida o vacío para convertir el sol/gel en el material para suministro de fármaco >s . Dependiendo de la propiedad deseada del material final y os compuestos utilizados para formar el material se pueden aplicar condiciones adecuadas, tales c mo por ejemplo, temperatura, atmósfera, y/o presión.

Mediante 1 incorporación de aditivos, materiales de relleno o materiales funcionales, las propiedades de los materiales producidos se pueden influenciar y/o modi.ficar de una manera controlada. Por ejemplo, es posiLple proporcionar las propiedades superficiales del material hidrofílico o hidrofóbico al incorporar nanopartículas inorgánicas o nanocompuestos tales como por ejemplo silicatos para recubrimiento. Los recubrinientos o materiales a granel incluyendo los activos encapsulados se pueden estructurar de una mamera adecuada antes o después de la conversión en e :.L material resultante mediante plegado, realce, pe rforación, presión, extrusión, acopio, moldeo por inyección, y lo semejante, ya sea antes o después de que se apliquen al substrato o de que moldeen o formen. De esta forma, ciertas estructuras de un tipo regular o irregular se pueden incorporar en el recubrimiento producido con el material para suministro de fármacos Los materiai.es de combinación se pueden procesar adicionalmente mediante técnicas convencionales, por e jemplo, se pueden utilizar para constituir rellenos moldeados y lo semejante, o para ffoorrmmaarr rreeccuubbrriimmiieennttoos en cualesquiera substratos filamentos extrusión por tracción, laminación, autoclave, curado o ttrenzado Los recubrimientos formados de soles /combinaciones se pueden aplicar en forma líquida, de pulpa o pastosa, por ejemplo, mediante pintado, suministro, inversión en fase, atomización por dispersión o re cubrimiento fundido, extrusión, moldeo en barbolina, inmersión, o como fundido por calor. Cuando la combinación está en estado sólido o semi-sólido, ésta se puede aplicar como un recubrimiento sobre un substrato mediante por ejemplo, recubrimiento en polvo, rocío con flama, aglomeración, o lo semejante. También se pueden utilizar inmersión, rocío, recubrimiento centrífugo, impresión por inyección de tinta, tampón y recubrimiento por microgota o impresión 3-D. Los soles o geles de combinación se pueden procesar mediante cualquier técnica convencional adecuada. Las técnicas preferidas pueden incluir plegado, estampado perforación, impresión, extrusión, fundido er. troquel, moldeo por inyección, recolección, y lo semejante Los recubrimientos también se pueden c btener mediante un proceso de transferencia, en el cual los geles de combinación se aplican a los substratos como una laminación. Los substratos recubie::tos se pueden curar, y posteriormente el recubrimiento se puede liberar del substrato que se tratará térmicamente. El recubrimiento del substrato se puede proporcionar al utilizar procedimientos de impresión adecuados, por ejemplo, impresión por fotograbado, raspado o impresión mediante c.uchilla para empastar, técnicas de rocío, laminacic n térmica, o laminaciones en húmedo. Es posible aplicar sucesivamente una pluralidad de capas; finas para proporcionar un recubrimiento más uniforme y más grueso, y/o controlar una dosificación correcta del agente activo . Al aplicar e 1 procedimiento de transferencia mencionado anteriormente, también es posible formar películas de gradiente de múltiples capas, al utilizar diferentes capas de material y diferentes secuencias de capas. La conversión de estos recubrimientos de múltiples . capas en un material ccoommppuueessttoo ppuueeddee pprrooppoorcionar materiales de gradiente, en donde la densidad , las propiedades de liberación y/o la concentración del agente activo en el material pueden variar de lugar a lugar. Con esto, se pueden alcanzar perfiles de: liberación no lineal de los agentes activos, co po podría ser conveniente para fármacos y/o aplicaciones específicas. En otra mod -lidad de ejemplo de la presente invención, la combin Lción de acuerdo con la invención se puede secar o :ratar térmicamente y se puede conmutar mediante técnicas convencionales adecuadas, por ejemplo mediant trituración en un molino de bolas o un molino de rodillos y lo semejante. El material conmutado s a puede utilizar como un polvo, una manta plana, una varilla, una esfera, una esfera hueca, en diferentes granulados, y lo semejante, y se puede procesar adi.cionalmente mediante técnicas convencionales conoc: das en este campo para formar granulados o extruidos en diversas formas . Las opcionei de procesamiento adicionales pueden incluir de mar.era enunciativa: la formación de polvos mediante otras técnicas convencionales tales como por ejempl .oo, pirólisis por aerosol precipitación, y la formación de fibras mediante técnicas de centrifugación, tales como por ejemplo, centrifugación en gel La porosidad y los tamaños de poro también se pueden variar sobre una amplia gama, simplemente al variar los component : p s en el sol y/o al variar el tamaño de partícula de los agentes activos encapsulados, que se pueden utilizar para controlar las propiedades de liberación. Dependiendo de los agentes activos utili zados, su liberación in vi vo y/o in vi tro se puede cor trolar al ajustar los tamaños de poro adecuados en la natriz de sol/gel. Además, mediante la selección adecuada de los componentes y condici.ones de procesamiento, se pueden producir recubrimlientos bioerosionables o recubrimientos y materiales que se pueden disolver se puedan desprender de los substratos en presencia de líquidos fisiol ógicos . Por ejemplo, los recubrimientos que comprendan el material para suministro de fárma eos se pueden utilizar para implantes coronario-, tales como por ejemplo, endoprótesis, en donde el recubrimiento comprende además opcionalmente, junto con el agente activo, un marcador encapsulado I o no encapsulado tal como por ejemplo, un compuesta metálico que tenga propiedades de señalización, y de esta forma pueda producir señales detectables mediante métodos de detección física, química o bic lógica, tales como por ejemplo, rayos X, resonancia magnética nuclear (NMR), métodos de tomografía qomputarizada , escint igraf ía , tomografía computarizáda por emisión única de fotones (SPECT), ultrasonidoj radiofrecuencia (RF), y lo semejante. Los compuestos metálicos utilizados como marcadores se pueden encapsular en un forro polimérico junto o i ndependientemente de los agentes' activos, y de esta forma se puede evitar que interfieran con el material de implante, que también puede ser un metal, en donde esta interferencia a menudo puede conduci r a electrocorrosión o problemas relacionados . Los implante s recubiertos se pueden producir con recubrimientos ¿ara suministro de fármacos, en donde el recubrimiento se queda permanentemente sobre el implante . En una modalidad de ejemplo de la presente invención, el recubrimiento se puede disolver o desprender lenta o rápidamente de una endoprótesis despué s de la implantación bajo condiciones fisiológicas, proporcionando así una liberación controlada del agente activo, Adicionalmente, con la selección adecuada del material para encapsulación, la liberación de los agentes activos se puede modificar adicionalmente, por ejemplo, al utilizar materiales para encapsulación solubles o hinchables que liberen lentamente el agente activo en presencia de agua, solventes o fluidos fisiológico .

Las posibi lidades adicionales para la modificación de la velocidad de liberación de los agentes activos encápsulados en forros a partir de los materiales para suministro de fármacos son, por ejemplo, la incorporación de materiales de relleno tales como por ejjemplo, materiales de relleno porógenos, materiales de relleno hidrofílicos o hidrofóbicos, los cujales, en presencia de solventes tales como por ejemplo, agua o fluidos fisiológicos, tienen una influenci a en la velocidad de elución de los agentes activos encapsulados. También, con la incorporación de e stos materiales de relleno o sustancias tensoacti vas, la tensión superficial en las interfaces entre los agentes activos encapsulados y se puede modificar la matriz de sol/gel, que también puede influi-t}- directamente en la velocidad de liberación de los age tes activos Los agentes activos se pueden eluir de la materiales para suministro de fármacos al eluir o liberar las cápsulas /forros poliméricos totales, que posteriormente se pu edén disolver o degradar, o el forro del agente activo encapsulado se puede degradar bajo la influencie. de fluidos fisiológicos o solventes ya dentro de la matriz de sol/gel y los agentes activos sntonces se pueden liberar directamente de los materiales para suministro de fármacos . Las ventajas: específicas de los materiales para suministro de fármacos, en especial cuando se comparan con los sist•.emas para suministro de fármacos de la técnica anterior donde el agente activo simplemente se dispersa en la matriz de sol/gel sin encapsulación son con sigue: La encapsul.ición de los agentes activos permite una separación de los agentes activos prácticamente inertes circundantes, de tal forma que se eviten las inter•acciones con los materiales de sol/gel una .nieraccion con las sustancias utilizadas durante el proceso de sol/gel tal como los solventes, sales y lo semejante. Estas interacciones pueden, en el caso de agentes activos sensibles, conducir a reacciones! de degradación o incluso a la inactivación de los agentes activos, por ejemplo, las proteínas se pueden! desnaturalizar mediante los componentes de sol/gel Esto se puede evitar eficazmente al encapisular las proteínas en forros poliméricos o surfactantes, como en la presente invención. También, se puede evitar la formación de intermedios de agentes activos policíclicos con los componentes de sol/gel mediante el paso de encapsulación inventivo. Además, con el proceso de la presente invención es posible ajustar la cinética de liberación del agente activo a partir del material inventivo independientemente del material del sol/gel utilizado, simplemente mediante la selección adecuada del material de encapsulación, el grosor del forro de encapsulación, una selección adecuada del polímero para encapsulación y sus propiedades características y lo semejante. Al seleccionar los polímeros para encapsulación hidrofilíeos hidrofóbicos las características de Liberación se pueden influir y adaptar adecuadament e a los medios en donde se presenta la liberac ion. También, el número de cadenas laterales de los polímeros degradados o ramificados como los materiales de encapsulación puede tener una influencia directa sobre la cinética de liberación. Las ventajas adicionales de los materiales para suministro de fármacos, en particular cuando se utilizan en recubr imientos, pueden ser que la combinación a partir de los materiales de sol/gel, en particular aquellos que son bio- reabsorbibles o bio-degradables, permiten la incorporación de materiales de relleno la incorporación simultánea de los agentes activos encapsulados, que proporcionan nuevas posibilidades para ajustar individualmente la velocidad de liberacion y la cinética de liberación de los materiales para suministro de fármacos inventivos . Además, el mstodo para producir los materials para suministro de f ármacos se simplifica y también se puede reproducir n comparación con los métodos de la técnica anterior, ya que la formulación de los agentes activos en cápsulas poliméricas se puede realizar por separado de la formulación de la matriz de sol/gel. Existe ?,na ventaja particular si con los materiales para implante reabsorbibles de la presente invención o los recubrimientos hechos con los mismos, la cinética de lik eración del agente activo se desacopla de la cinética de degradación del implante o el recubrimiento del implante mismo. Esta ventaja es particularmente relevante si el substrato o portador del material para suministro de fármacos se reabsorbe más rápidamente in vi vo (como es el caso con por ejemplo, algunas aleaciones de magnesio o zinc) , y la acción del fármaco debe seguir una cinética liberación o perfil de liberación diferente, rreessppeeccttiivvaammeennttee.. EEnn este caso, la presente invención comprende, en una podalidad de ejemplo, un primer mecanismo portador/segundo mecanismo portador combinados, es decir, la matriz de sol/gel utilizada en los materiales pa.ra suministro de fármacos es el primer portador (que transporta los agentes activos encapsulados), y los forros/cápsulas que portan los agentes activos encapsulados son el segundo portador, que controlan la libeiración del agente activo mismo, Una ventaja adicional de la invención es que si el implante que comprende el material inventivo puede alcanzar solam nte un compartimiento específico del organismo (por e; emplo, el espacio intra-vascular en el caso de endoprótesis coronarias endoluminales) , el segundo portador < los materiales inventivos, es decir, el agente acti .vo encapsulado polimérico puede, sin embargo, proporci.onar trayectorias fisiológicas a otro compartimiento ([por ejemplo, el espacio vascular extra) . Lo último es particularmente conveniente con aplicaciones locales para suministro de fármacos, si el fármaco mismo no se enriquece principalmente en ese compartimiento donde se coloca el implante, que puede ser, por ejemplo, el caso con las proteínas hidrofílicas como Los agentes activos que se transportan desde el sspacio intravascular al espacio extra vascular circundante local Los materiales para suministro de fármacos se pueden utilizar espe cíficamente para la producción o recubrimiento de implantes médicos tales como por ejemplo, endoprótesis coronarias que consisten de materiales corrosivos , por ejemplo, los implantes que consisten de aleaciones de magnesio o zinc, los injertos óseos hechos de material biocorrosivo o material degradable u otras endoprótesis. Específicamente es ventajoso utilizar el material para suministro de fármacos para la elaboración de implantes médicos paira el reemplazo de órganos o tejido, por ejemplo, injertos óseos, prótesis y lo semejante, en donde los implantes se fabrican en parte o totalmente cel material para suministro de fármacos EJEMPLOS La ínvenclon ahora se describirá adicionalmente a mane •a de los siguientes ejemplos no limitantes. Los análisis y la determinación de parámetros en estos ejemplos se realizan mediante los siguientes métodos: Los tamaños de partícula se proporcionan como tamaños de partícula promedio, según se determina en un analizador de partículas CIS (Ankersmid) mediante método TOT (Tiempd-De-Transición) , difracción en polvo por rayos X, c TEM (Microscopia Electrónica de Transmisión) . Los tamaños de partícula promedio en las suspensiones emulsiones o dispersiones se determinaron mediante métodos dinámicos de dispersión de luz . Los tamaños de poro promedio de los materiales se determinaron mediante SEM (Microscopia Electrónica de Expl Dración) . La porosidad y las áreas superficiales específicas se determinaron mediante técnicas de absorción N2 o He, de acuerdo con el método BET.

Ejemplo 1-Recubrimiento Se agregaron a 3 ml de acetona 20 mg de poli (DL- láctido-co-glicólido) y 2 mg de paclitaxel La solución resultante se agregó en un caudal constante de 10 ml por minuto a una solución agitada (400 rpm) de surfactante con poloxámero 188 al 0.1% (pluronic® F68, disponible de BASF Co NJ US) en tampón PBS 0.05 M ( solución salina amortiguada con fosfato) , y la suspensión coloidal resultante se agitó durante 3 horas adicionales bajo vacío ligero para evaporar el so rente. Luego, la mezcla se secó durante 14 horas in vacuo . Las nano-partículas resultantes que comprenden paclitaxel encapsulado tuvieron tamaños de partícula promedio de 140 a 170 nm . 300 gm de t traetilortosilano TEOS (obtenido de Degussa AG, Alemania) en 300 g de agua desionizada y 1 g de HCl ÍN c orno el catalizador se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente en un recipiente de vidrio para producir un sol homogéneo. 5 ml de este sol se combinaron con 2 ml de una suspensión de 5 mg por ml de las cápsulas producidas anteriormente en etanol, y 0.1% en peso de lecitina se agrego como un surfactante. La suspensión se agitó durante 6 hor a temperatura ambiente y se roció posteriormente sobre una endoprótesis coronario disponible comercialmlente obtenida de Fortimedix Co . (KAON 18.5 mm) . La capa rociada se secó durante dos horas a temperatura ambiente y tuvo una consistencia semisólida similar a gel. La capa resultante tuvo un grosor de aproximadame nte 3 µm. Las endopróte ¡sis coronarias, recubiertas como se describió anterior nente , se incubaron en una copa Eppendorf mientras se: estuvo agitando vigorosamente (75 rpm) a 37.5°C durante 30 días en 4 ml de tampón con PBS, y la solución tampón en el sobrenadante se retiró una vez al día y se reemplazó por tampón recién preparado. En la solución de sobrenadante retirada, la cantidad de paclitaxel retirada se determinó vía HPLC Se liberaron después de 1 día aproximadamente 30%, después de 5 días aproximadamente 50 %, después de 30 días aproximadamente 70% de la cantidad total del paclitaxel presente en el recubrimiento.

Ejemplo 2 En este ejemplo, se preparó paclitaxel encapsulado de acuerdo con el procedimiento como se señaló anteriormente en el Ejemplo 1 300 g de tetrametilortosilano (TMOS) (Degusta AG) se combinaron con 300 g de agua desionizada, 3g de Tween®20 (monolaurato de polioxietilen sorbitán, obtenido de Sigma Aldrich) como el surfactante y se agregó 1 ml de HCl ÍN como un catalizador, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en un recipiente de vidrio para producir un sol homogéneo. Se combinaron 5 ml de este sol y 2 ml de una suspensión de; 5 mg por ml del paclitaxel encapsulado en etanol , se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y posteriormente se envejeció durante cinco días a. temperatura ambiente en dos copas Eppendorf. Luego, el material se secó in vacuo Los aerogeles así obtenidos tuvieron la forma de un polvo esferoidal de apariencia lechosa Los aerogeles tuvieron propiedades biodegradables y liberaron el paclitaxel de una forma controlada que se determinó como sigue: las partículas de aerogel se incubaron en 4 ml de tampón con PBS mientras se agitaba vigorosamente a 75 rpm durante treinta días a 37.5°C Se utilizo un volumen de 1.2 ml de las partículas de aerogel. El sobrenadante tampón se retiró diariamente y se reemplazó por tampón recién preparada. La cant idad de paclitaxel liberado se determinó en el sobr ..nadante vía HPLC. La velocidad de liberación promedio de paclitaxel fue relativamente constante a aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8% en peso de la cantidad total por día .

Ejemplo 3 Se preparó p aclitaxel encapsulado de acuerdo con el ejemplo 1. Se preparó un sol homogéneo a partir de 100 ml de una solución de acetato de magnesio tetrahidrata io al 20% (Mg(CH3COO)2 * 4H20 en etanol y 10 ml de un ácido nítrico al 10% a temperatura ambiente agitando durante 3 horas. Se agregaron al sol 4 ? l de tetraetoxiortosilano TEOS (obtenido de Deguss La) y la mezcla se agito a homogénea a partir de 100 ml de una solución al 20% en peso de acetato de magnesio tetrahidratado en etanol y 10 ml de ác Ldo nítrico al 10% a temperatura ambiente y agitación durante 3 horas . Se agregaron 4 ml de TEOS (obtenido de Degussa AG) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente (20 rpm) . 5 ml del gel así obtenido se combinaron con 2 ml de una suspensión de 5 mg por ml de las cápsulas de paclitaxel en etanol, 2% en peso de lecitina y 5% en peso de polietilenglicol PEG 400 como el surfactante o el material de relleno, respectivamente. La combinación se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y se envejeció durante cinco días en copas Eppendorf de 2 ml . Después de esto, el material se secó in vacuo . El gel así obtenido tuvo la forma de partículas esferoidales de apariencia lechosa Los aerogeles tuvieron propiedades biodegrádables de liberación controlada . La velocidad de liberación se determinó al incubar los aerogeles en 4 ml de tampón PBS mientras que se agitó ¡vigorosamente a 75 rpm durante treinta días en 37.5°C El sobrenadante de tampón se retiró diariamente y se reemplazó por tampón recién preparada. La cantidad I de paclitaxel liberado en el sobrenadante se determinó vía HPLC. La velocidad de liberación promedio de paclitexal en este ejemplo fue constantemente a aproximadamente 2% de la cantidad total por día Habiendo descrito así en detalle las diversas modalidades de ejemplo de la presente invención, se debe entender que la invención descrita anteriormente no se limitará a los detalles particulares mostrados en la descripción ant erior, al igual que son posibles muchas variaciones evidentes sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención. Las modalidades de la pre senté invención se exponen en la presente o son obvias y se abarcan por la descripción detallada. La descripción detallada, proporcionada a manera de ejemplo, no pretende limitar la invención solamente a las modalidades específicas descritas. Las solicitudes anteriores, y todos los documentos citados n la presente o durante su seguimiento ("documen os citados de la solicitud") y todos los documentos citados o a los que se hizo referencia en los documentos citados en la solicitud, y todos los documentos citados o a los que se hizo referencia en la presente ("documentos citados en la presente") , y todos i-os documentos citados o a los que se hizo referencia en los documentos citados en la presente, junto con cualesquiera instrucciones del fabricante , descripciones , especificaciones de producto , los documentos del producto para cualesquiera productos mencionados en la presente o en cualquier documento incorporado en la presente como referencia, se incorporan en la presente como referencia, y se pueden emplear en la práctica de la invención. La cita o identificación de cualquier documento en esta sol |icitud no es una admisión de que ese documento esté disponible como la técnica anterior para la presente invención. Se observa que en esta exposición y en particular en las reivindicaciones, los términos tales como por ejemplo "abarca," "comprende", "que comprende" y lo semejante pueden tener el significado más amplio posible; por ejemplo, los mismos pueden significar "incluye," "incluyó", "incluyendo" y lo semejante; y que los términos tales como por ejemplo, "que consiste esencialmente de" y | "consisten esencialmente de" pueden tener el significado más amplio posible, por ejemplo, los mismos permiten elementos no mencionados explícitamente, aunque excluyen los elementos que se encuentran en la técnica anterior o que afectan una característica básica q novedosa de la invención. La invención es describe adicionalmente mediante las siguientes reivindicaciones .

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para elaborar un material para suministro de fájrmacos, el proceso comprende los siguientes pasos: a) encapsulár al menos un agente biológica y/o terapéuticamente activo en un forro; b) combinar | el agente activo encapsulado con un sol; y c) convertir la combinación resultante en un material para suministro de fármacos sólidos o semisólidos .
2. 2. El proceso según la reivindicación 1, en donde el agente biológaca y/o terapéuticamente activo se encapsula en un forro ' polimérico
3. 3. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el sol se forma utilizando un proceso de sol/gel hidrolítico en presencia de agua.
4. 4. El procesó según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sol se forma utilizando un proceso pe sol/gel no hidrolítico en ausencia de agua.
5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones antieriores, en donde el agente activo es un agente terapéuticamente activo que es capaz de proporciónar un efecto terapéutico, fisiológico y/o farma cológico directo o indirecto en un organismo humano o animal .
6. El proceso según la reivindicación 5, en donde el agente acti vo es un medicamento, fármaco, pro-fármaco, o un ármaco o un pro-fármaco que comprende al menos a un grupo blanco.
7. 7. :? procí so según cualquiera de las reivindicaciones 1 a € , en donde el agente activo se encapsula en un material polimérico seleccionado de al menos uno de poli (met ) acrilato, poli (DL- láctido-co-glicólido) , poli (¡D , L- láctido) , poliglicólido, polimet ilmetacrilato { PMMA) , poliéster insaturado, poliéster saturado, ¡poliolefinas tales como por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibutileno, resinas alquídicas, epoxi-polímeros , resinas epoxi, poliamida, poliimida, poliéterimida, poliamideimida, poliésterimida , polié steramideimida, poliuretano, policarbonato, poliestireno, polifenol, poliviniléster , polisi licona, poliacetal, acetato celulósico, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, polivinilalcohol , polisulfona, polifenilsulfona , poliétersulfona, policetona, poliétercetona, poí ibenzimidazol , polibenzoxazol , polibenztiazol , poli f luorocarburos , polifenilenéter, poliarilato, polímero de cianatoéster- , o copolímeros de cualquiera de los anteriores.
8. 8. El proceso según la reivindicación 7, en donde el material polimérico se selecciona de al menos de uno de pol:. (D , L- láctido) , poliglicólido , y poli (DL-láctido co-gl icólido) , o polimetilmetacrilato (PMMA) .
9. 9. El procí so según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde la encapsulación se proporciona mediante polimerización por dispersión, suspensión, o emulsiOn, técnicas de polimerización enzimática o por radie ales .
10. 10. El proces según la reivindicación 9, en donde el agente activo se agrega a la mezcla de polimerización antes durante el inicio de la reacción de polimerización
11. 11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el agente activo se encapsula en divers >s forros o capas de material orgánico .
12. 12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los agentes activos encapsulados. se modifican químicamente mediante grupos funcionales con grupos enlazantes adecuados recubrí .mientos que sean capaces de reaccionar con los componentes formadores del sol
13. 13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el sol se prepara al utilizar los co ponentes formadores del sol seleccionados del grupo que comprende de alcóxidos alcóxidos metálicos, óxidos metálicos, acetatos metálicos, nitratos metálicos, haluros metálicos, en donde el metal incluye al menos uno de silicio, aluminio, boro, magnesio, circonio, titanio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos, o metálicos de transición, platino, molibdeno, iridio, tantalio, bismuto, tungsteno, vanadio, cobalto, hafnio, niobio, cromo, manganeso, renio, hierro, oro, plata, cobre, rutenio, rodio, paladi Jq, osmio, lantano y lantánidos.
14. 14. El procfso según la reivindicación 13, en donde los componentes formadores de sol se seleccionan del grupo que comprende alcóxidos de silicio tales como por ejemplo, tetraalcoxisilanos , así como también, las formas oligoméricas de los mismos; alquilalcox:-silanos ; ariltrialcoxisilanos ; aminoalquilalcoxisilanos, alquenilalcoxisilanos; bisfenol -A- glicidi Isi -.anos ; (met) acrilsilanos , epoxisilanos ; fluoro >alquilalcoxisilanos ; así como también, cualesquiera mezclas de los anteriores.
15. 15. El proce.so según cualquiera de las reivindicaciones ante iores, en el sol se forma en presencia de un solvente orgánico, y el contenido de solvente orgánico del sol es de aproximadamente 0.1% y 90%, de preferencia de aproximadamente 1% y 90%, de preferencia de aproxidiadamente 5% y 90% y de mayor preferencia de aproxim damente 20% y 70%.
16. 16. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se agregan aditivos adicionales a 1 agente activo encapsulado, al sol o a la combinación de los mismos, los aditivos incluyen al menos uno de los compuestos biológica o terapéuticamente activos adicionales, materiales de relleno, surfactante 3, ácidos o bases, degradantes, agentes formadores de poros, plastificantes, lubricantes, resiste!ntes a las llamas, vidrio o fibras de vidrio, fibras de carbono, algodón, telas polvos metálicos, compuestos metálicos, silicio, óxidos de silicio, zeolitas, óxidos de titanio, óxidos de zirconio, óxidos de aluminio, silicatos de aluminio, talco, grafito, hollín, f ilosilicatos , o aditivos químicos para control de secado tales como por ejemplo, glicerol, DMF o DMSO.
17. 17. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la conversión de la combinación del agente activo encapsulado y del sol en un material sólido semisólido se realiza mediante la hidróli sis del sol envej ecimiento, degradación y/o secado
18. 18. El proces según la reivindicación 17 en donde el secado se obtiene mediante un tratamiento térmico en la variación de aproximadamente -200°C a 100°C, opcionalmente bajo presión reducida o vacío.
19. 19. El procesio según cualquiera de las reivindicaciones ariteriores , que comprende adicionalmente la dición al menos de un agente degradante al agente activo encapsulado, al sol o a la combinación de 1os mismos, en donde el agente degradante incluye al menos uno de un isocianato, un silano, un (met)acrilato, metacrilato de 2-hidroxietí lico , propi ltrimetoxisilano, metacrilato de 3 -( trimetilsilil ) prop:.lo , diisocianato de isoforón, diet ilentriaminoisocianato , 1, 6 -diisocianato-hexano .
20. 20 El proceso según cualquiera de las reivindicaciones interiores , que comprende adicionalmente la adicción de al menos un material de relleno al agente actfLvo encapsulado, al sol o a la combinación de los mismos en donde el material de relleno es incapaz de reaccionar con los otros componentes del procesó de sol/gel.
21. 21. El proceso según la reivindicación 20 en donde los materiales de relleno son fulerenos encapsulados poliméricqs
22. 22. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 20 > 21, que comprende además retirar al menos parcialmente el material de relleno del material para suministro de fármacos sólidos.