TWI394593B - Methods of making pharmaceuticals for oral administration - Google Patents

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Description

口服藥劑之製造方法
本發明係關於對藥物的熱經歷變少、無藥物損失且有效率地製造服用容易地安全的口服藥劑之方法。
服用口服藥劑時，由於源自藥物的苦味或澀味等不愉快感、經由服藥之噁心或嘔吐、拒絕服藥等原因，有服藥醫囑性(compliance)降低的情況。例如，口服藥劑為一般劑型之固形製劑(例如粉劑、錠劑等)時，由於其難以直接吞食，通常不得不與多量的水同時服用，使服藥醫囑性降低。特別是高齡者與幼兒，多半有吞食固形製劑困難的情況。再者，亦有誤於阻塞氣管、貼附於食道而形成食道腫瘤的危險性。
因此，為了提升服用的容易性及安全性，如第10(a)圖所示，已有建議於藥物13的向上面及向下面分別層合水膨潤性凝膠形成層12及12’之口服藥劑(專利文獻1及2)。
該口服藥劑a係投予至患者的口腔內，水膨潤性凝膠形成層藉由唾液等水分而膨潤凝膠化。藉此，由於口服藥劑a變化為具有吞食容易的大小、形狀、彈力、黏度等之劑型，服用變容易，塞住氣管的危險性降低，成為於老人及乳幼兒亦可安全地服用之方式。再者，於唾液少而水膨潤性凝膠形成層無法充分地膨潤及凝膠化的患者的情況中，與少量的水同時服用，投予前預先浸於水中，亦可發揮相同的效果。此時所需要的水，相較於服用錠劑、膠囊劑等其他固形製劑時所需要的水，為非常少量。
再者，口服藥劑a係投予至患者的口腔內，水膨潤性凝膠形成層藉由唾液等水分而膨潤凝膠化，成為以凝膠覆蓋藥物含有層的狀態。藉此，由於遮蔽了藥物含有層所含有藥物之味(例如苦味、澀味)及臭味等，可防止服藥醫囑性的降低。
然而，於第10(a)圖所示之口服藥劑a，藥物13於其端部露出。由於該部分以水膨潤性凝膠形成層12及12’藉由唾液等水分而膨潤凝膠化之凝膠無法完全地覆蓋，藥物13成為有若干直接露出的狀態。因此，口服藥劑a要完全地遮蔽藥物13所含有藥物之味、臭味等有所困難。
因此，如第10(b)圖所示，專利文獻3提案可完全地遮蔽藥物含有層所含有藥物之味、臭味等之口服藥劑b。
專利文獻3所揭示之口服藥劑b，如下述方式製造。
亦即，於塑膠膜等第一保持基材的向上面，塗布含有水膨潤性凝膠形成劑等之懸濁液等之後，將其乾燥而形成水膨潤性凝膠形成層14’。其次，於水膨潤性凝膠形成層14’的向上面，塗布含有接著劑之懸濁液等之後，將其乾燥而形成接著劑層15’。從而，於保持基材的向上面製造依序層合水膨潤性凝膠形成層14’及接著劑層15’所成之第一層合體。
另外，準備第二保持基材，與上述相同方法，於該保持基材的向上面依序形成水膨潤性凝膠形成層14及接著劑層15。其次，於接著劑層15的向上面，塗布含有藥物等之懸濁液等之後，將其乾燥而形成藥物13。此時，藥物13的底面大小，調節為比接著劑層15的向上面的大小為更小的方式(亦即，成為藥物13係形成於接著劑層15的向上面的中央部，接著劑層15的向上面的周緣部為露出的狀態之方式)。因此。於第二保持基材的向上面製造依序層合水膨潤性凝膠形成層14、接著劑層15及藥物13所成之第二層合體。
其次，第一層合體之水膨潤性凝膠形成層14’之周緣部與第二層合體之水膨潤性凝膠形成層14之周緣部，藉由接著劑層15及15’而接著，可製造藥物13封入至內部之口服藥劑b。
然而，上述之口服藥劑b之製造方法，所含有的藥物量有限制，由於對藥物之熱經歷多而藥物恐有變質。再者，由於藥物13的向下面的大小必須調節為此接著劑層15的向上面的大小為更小的方式，根據上述製造方法，工業上製造口服藥劑b的情況中，有生產效率上的問題。
【專利文獻1】專利WO 02/087622號冊本【專利文獻2】日本專利特開2005－298471號公報【專利文獻3】日本專利特開2005－289868號公報
本發明係有鑒於以往技術的實際情況，以提供對藥物的熱經歷變少、無藥物損失且可有效率地製造之可完全地遮蔽藥物含有層所含有藥物之味、臭味等之口服藥劑，口服藥劑之製造方法及其連續製造方法為課題。
本發明人為了解決上述課題而重複致力研究。其結果發現，於支持體上形成第一水膨潤性凝膠形成層，於該第一水膨潤性凝膠形成層之設定部分，藉由壓紋(emboss)加工而形成複數個凹部，於所形成之各凹部填充藥物，於其之上，形成第二水膨潤性凝膠形成層，藉由接合上述凹部之周緣部，可完全地遮蔽藥物含有層所含有藥物之味、臭味等而可有效率地製造口服藥劑，從而完成本發明。
因此，根據本發明之第1者，提供下述(1)之口服藥劑之製造方法。
(1)一種口服藥劑之製造方法，其為於最外層設置第一水膨潤性凝膠形成層及第二水膨潤性凝膠形成層，上述第一水膨潤性凝膠形成層的周緣部及上述第二水膨潤性凝膠形成層的周緣部為直接或經由接著劑層接合而形成內包部，將藥物封入所成之口服藥劑之製造方法，該製造方法具有：形成第一水膨潤性凝膠形成層的步驟(a)，於上述第一水膨潤性凝膠形成層的設定部分形成凹部的步驟(b)，於上述所形成凹部內填充藥物而獲得藥物填充體的步驟(c)，以及於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑，形成第二水膨潤性凝膠形成層，接合上述凹部的周緣部的步驟(d)。根據本發明之第2者，提供下述(2)之口服藥劑之連續製造方法。
(2)一種口服藥劑之連續製造方法，其為於最外層設置第一水膨潤性凝膠形成層及第二水膨潤性凝膠形成層，上述第一水膨潤性凝膠形成層的周緣部及上述第二水膨潤性凝膠形成層的周緣部為直接或經由接著劑層接合而形成內包部，將藥物封入所成之口服藥劑之連續製造方法，該製造方法具有：於長形的第一支持體上形成第一水膨潤性凝膠形成層的步驟(a3)，於上述第一水膨潤性凝膠形成層的設定部分形成複數個凹部的步驟(b3)，於上述所形成凹部內填充藥物而獲得帶狀連續地藥物填充體的步驟(c3)，以及於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層，形成第二水膨潤性凝膠形成層，接合上述凹部的周緣部的步驟(d3)。
根據本發明之製造方法，可有效率地製造藉由藥物的熱經歷而劣化變少，無藥物損失，藥物的添加量無限制，藥物經完全地遮蔽，服用時不為源自藥物的苦味或臭味所苦惱之口服藥劑。
根據本發明之連續製造方法，可以高生產效率地製造藉由藥物的熱經歷而劣化變少，無藥物損失，藥物的添加量無限制，藥物經完全地遮蔽，服用時不為源自藥物的苦味或臭味所苦惱之口服藥劑。
以下，詳細地說明本發明。
1)口服藥劑之製造方法
本發明口服藥劑之製造方法，其為於最外層設置第一水膨潤性凝膠形成層及第二水膨潤性凝膠形成層，上述第一水膨潤性凝膠形成層的周緣部及上述第二水膨潤性凝膠形成層的周緣部為直接或經由接著劑層接合而形成內包部，將藥物封入所成之口服藥劑之製造方法，具有下述所述步驟(a)至(d)之順序。
(a)形成第一水膨潤性凝膠形成層之步驟(b)於上述第一水膨潤性凝膠形成層的設定部分形成凹部的步驟(c)藉由於上述所形成之凹部內填充藥物而獲得藥物填充體之步驟(d)於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層，形成第二水膨潤性凝膠形成層，接合上述凹部的周緣部。
根據本發明之製造方法所獲得之口服藥劑之一例之剖面圖示於第1圖。
第1圖中，A為由藥物1、於藥物1之一側所直接層合之第一水膨潤性凝膠形成層2a、以及於藥物1之另一側所直接層合之第二水膨潤性凝膠形成層2b所成之口服藥劑。B為由藥物1、於藥物1之一側所直接層合之第一水膨潤性凝膠形成層2a、以及於藥物1之另一側經由接著劑層3b所層合之第二水膨潤性凝膠形成層2b所成之口服藥劑。C為由藥物1、於藥物1之一側經由接著劑層3a所層合之第一水膨潤性凝膠形成層2a、以及於藥物1之另一側所直接層合之第二水膨潤性凝膠形成層2b所成之口服藥劑。再者，D為由藥物1、於藥物1之一側經由接著劑層3a所層合之第一水膨潤性凝膠形成層2a、於藥物1之另一側經由接著劑層3b所層合之第二水膨潤性凝膠形成層2b所成之口服藥劑。
(I)口服藥劑A及B之製造方法
第1圖之口服藥劑A及B之製造方法的步驟剖面圖示於第2圖。以下參照第2圖，說明本發明之口服藥劑A及B之製造方法。
[步驟(a1)]步驟(a1)係如第2圖(a1)所示方式，於支持體10上形成第一水膨潤性凝膠形成層。
所使用之支持體10，只要於其表面上可形成水膨潤性凝膠形成層即可，並無特別限定。例如，可列舉聚對苯二甲酸乙二酯膜、聚對苯二甲酸丁二酯膜、聚丙烯膜等樹脂膜；玻璃紙、黏土包覆紙、聚乙烯積層(laminate)紙等積層紙等紙，必要時以矽氧系剝離劑等經剝離處理者；等等。
水膨潤性凝膠形成層為含有水膨潤性凝膠形成劑，且可藉由水份膨潤而形成凝膠之層。
所使用之水膨潤性凝膠形成劑為可食性，只要為藉由水份膨潤而形成凝膠即可，其種類並無特別限定，可為經交聯者亦可為未經交聯者。
水膨潤性凝膠形成劑的具體例，可列舉羧基乙烯基聚合物、澱粉及其衍生物、寒天、褐藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、鹿角膠、西黃蓍膠、明膠、果膠、玻尿酸、結蘭膠、膠原、酪蛋白、三仙膠等。
其等之中，由於膨潤時可顯示適當的凝膠強度，較佳為交聯化羧基乙烯基聚合物，特佳為交聯化聚丙烯酸。
交聯化可根據所交聯分子的種類藉由交聯劑進行。例如，羧基乙烯基聚合物可藉由多價金屬化合物交聯。多價金屬化合物之具體例，可列舉氣化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、鉀明礬、氯化鐵明礬、銨明礬、硫酸鐵、氫氧化鋁、矽酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅等。
水膨潤性凝膠形成層中的水膨潤性凝膠形成劑的含有量，可根據水膨潤性凝膠形成劑的種類等而適宜調節，通常為所形成之水膨潤性凝膠形成層之15至70重量%。
水膨潤性凝膠形成層中，為了提升水膨潤性凝膠形成層之膜形成性，可含有膜形成劑。
膜形成劑，以具有膜形成能力為限，其種類並無特別限定。所使用之膜形成劑，可列舉聚乙烯醇；聚乙烯吡咯啶酮；聚醋酸乙烯酯；聚醋酸乙烯酞酸酯；羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素等羥基烷基纖維素；甲基纖維素、乙基纖維素等烷基纖維素；羧基甲基纖維素等羧基烷基纖維素；(甲基)丙烯酸酯等。
在這之中，較佳為水溶性的膜形成劑。膜形成劑為水溶性時，水份容易浸入水膨潤性凝膠形成層，於口腔內可快速地產生水膨潤性凝膠形成層的膨潤及凝膠形成。
水溶性的膜形成劑，可為聚乙烯醇；羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等羥基烷基纖維素；甲基纖維素；聚乙烯基吡咯啶酮等。其中，聚乙烯醇亦可作為後文所述之遮蔽劑的角色而特佳。
膜形成劑的含有量，並無特別限定，通常為所形成之水膨潤性凝膠形成層的30至85重量%。
水膨潤性凝膠形成層中，為了賦予水膨潤性凝膠形成層適度的柔軟性，亦可含有可塑劑。
所使用之可塑劑，可為丙二醇、聚乙二醇、甘油及山梨糖醇、甘油三乙酸酯、酞酸二乙酯及檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、山梨糖醇等。
水膨潤性凝膠形成層中，亦可含有用於遮蔽藥物的味或臭味之遮蔽劑。藉由水膨潤性凝膠形成層含有遮蔽劑，經由水膨潤性凝膠形成層可提升藥物的味及臭味的遮蔽效果，從而可更有效率地防止服藥醫囑性的降低。
所使用之遮蔽劑，可列舉檸檬酸、酒石酸、富馬酸等酸味賦予者；糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露糖醇等甜味劑；薄荷醇、薄荷油等清涼化劑；天然或合成的香料等。
水膨潤形凝膠形成層中，根據期望，可進一步含有羥基安息香酸甲酯及羥基安息香酸丙酯等防腐劑，或實用色澱著色劑等著色劑等其他添加劑。藉由含有該等添加劑，可減少形成膜狀之水膨潤性凝膠形成層的強度。進而使水份容易浸入水膨潤性凝膠形成層，藉由浸入水膨潤性凝膠形成層的水份使水膨潤性凝膠形成層的膨潤及凝膠形成變容易。
水膨潤性凝膠形成層2a可於支持體10上，藉由使用凹版塗布器、刀塗布器、輥塗布器、模塗布器、塗布器(applicator)等習知的塗布裝置塗布水膨潤性凝膠形成層形成用組成物，或藉由使用習知的噴霧裝置噴霧水膨潤性凝膠形成層形成用組成物，於支持體10上形成水膨潤性凝膠形成層形成用組成物的塗膜後，藉由乾燥去除溶媒而形成。
水膨潤性凝膠形成層形成用組成物可混合．攪拌水膨潤性凝膠形成劑、溶媒、視需要之膜形成劑等添加劑而調製。
水膨潤性凝膠形成層形成用組成物的調製所使用之溶媒，可根據溶質的種類作適當選擇。例如可為精製水、乙醇及其等之混合溶媒等。
溶媒的使用量，亦可根據所使用之水膨潤性凝膠形成劑的種類等，相對於水膨潤性凝膠形成劑1重量份，通常為1至100重量份，較佳為5至50重量份。
水膨潤性凝膠形成層形成用組成物的塗膜的乾燥溫度，通常為50至120℃，較佳為60至90℃。乾燥時間通常為1至15分鐘，較佳為1至10分鐘。
所形成之水膨潤性凝膠形成層2a的坪量通常為3至1000g/m2 ，較佳為5至500g/m2 。水膨潤性凝膠形成層的坪量未達3g/m2 時，凝膠形成不充分，成為源自水膨潤性凝膠形成層之藥物的味及臭味的遮蔽為不充分者。另一方面，水膨潤性凝膠形成層的坪量超過1000g/m2 時，投予至患者口腔內時僅以唾液無法充分膨潤，不能形成凝膠，服用變困難。
[步驟(b1)]步驟(b1)係如第2圖(b1)所示方式，於水膨潤性凝膠形成層2a的設定部分形成凹部。藉由形成凹部，可如後文所述方式之更有效率且無損失地填充藥劑至凹部。
於水膨潤性凝膠形成層2a的設定部分形成凹部的方法，可為加壓水膨潤性凝膠形成層2a的設定部分之方法。
所形成凹部的形狀並無特別限制，由上觀看時可為圓形，可為角形，亦可為多角形。
所形成凹部的容積，可根據適合後文所述之藥劑的投入量、用途等而適宜選擇。通常，5至50mm深度為0.2至10mm，較佳為5至20mm深度為0.3至6mm。
加壓水膨潤性凝膠形成層2a的設定部分之形成凹部的方法，並無特別限制，由作業效率的觀點，較佳為施用壓紋加工的方法。
壓紋加工係藉由型加壓等方法，於片的表面賦予凹凸的加工。
施用壓紋加工前，為了保護水膨潤性凝膠形成層2a表面，較佳於水膨潤性凝膠形成層2a上積層保護膜。
所使用之保護膜，例如，可包括聚對苯二甲酸乙二酯膜、聚對苯二甲酸丁二酯膜、聚丙烯膜等樹脂膜；玻璃紙、黏土包覆紙、聚乙烯積層(laminate)紙等積層紙等紙，必要時以矽氧系剝離劑等經剝離處理者等。
保護膜可於下一步驟填充藥物前剝離。
[步驟(c1)]步驟(c1)係如第2圖(c1)所示方式，於上述所形成之凹部內填充藥物1藉此獲得藥物填充體。
藥物1為投予至患者的藥物，其種類並無特別限制。例如，可列舉作用於中樞神經的藥物，異戊巴比妥(amobarbital)、艾司唑侖(estazolam)、三唑侖(triazolam)、硝西泮(nitrazepam)、戊巴比妥(pentabarbitol)等催眠藥；鹽酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、鹽酸丙米嗪(imipramine hydrochloride)、奧沙唑(oxazolam)、氯氮卓(chlordizaepoxide)、氯丙嗪(chlorpromazine)、地西泮(diazepam)、舒必利(sulpiride)、氟哌啶醇(haloperidol)等精神治療藥；苯海索(trihexyphenidyl)、左多巴(levodopa)等抗巴金森氏症藥；阿斯匹林(asprine)、異丙基安替比林(isopropylantipyrine)、吲哚美辛(indomethacin)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、鏈球菌激酶(streptokinase)、雙鏈酶(streptodornase)、沙雷肽酶(serrapeptase)、鏈酶蛋白酶(pronase)等鎮痛藥及抗炎症藥；ATP、長春西汀(vinpocetine)等中樞神經代謝賦活藥；作用於呼吸器官的藥物，羧甲斯坦(carbocystein)、鹽酸溴己辛(bromhexine hydrochloride)等去痰藥；鹽酸氮卓斯汀(azelastine hydrochloride)、奧沙特米(oxatomide)、茶鹼(theophylline)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、曲尼司特(tranilast)、鹽酸普魯卡特羅(procaterol hydrochloride)、富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate)等抗氣喘藥；作用於循環器官系統的藥物，胺非林(aminophylline)、毛地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)等強心劑；阿義馬林(ajimaline)、雙異丙吡胺(disopyramide)、鹽酸普魯卡因胺(procainamide hydrochloride)、鹽酸美西律(mexiletine hydrochloride)等抗心律不整藥；亞硝酸異戊酯(3－methylbutyl nitrite)、鹽酸烯丙洛爾(alprenolol hydrochloride)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrite)、尼可地爾(nicorandil)、奧昔非君(oxyfedrine)、雙嘧達莫(dipyridamole)、鹽酸地拉卓(dilazep hydrochloride)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem hydrochloride)、硝化甘油(nitroglycerine)、硝苯地平(nifedipine)、鹽酸維拉帕米(verapamil hydrochloride)等抗狹心症藥；血管舒緩素(kallidinogenase)等末梢血管擴張藥；阿替洛爾(atenolol)、卡托普利(captopril)、鹽酸可樂定(clonidine hydrochloride)、酒石酸美托洛爾(metoprolol tartarate)、螺內酯(spirolactone)、氯苯蝶啶(triamterene)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、尼卡地平(nicardipine)、鹽酸肼屈嗪(hydralazine hydrochloride)、氰氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、鹽酸哌唑嗪(prazosin hydrochloride)、呋塞米(furosemide)、鹽酸普萘洛爾(proprarolol hydrochloride)、馬來酸依拉普利(enalapril maleate)、甲多巴(methyldopa)、鹽酸拉貝洛爾(labetalol hydrochloride)、利血平(reserpine)等抗高血壓藥；氯貝丁酯(clofibrate)、硫酸葡聚糖、尼可莫爾(nicomol)、四戊煙酯(niceritol)等抗動脈硬化藥；血液及造血作用藥，卡絡磺鈉(carbazochrom sodium sulfate)、傳明酸(tranexamic acid)等止血藥；鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、華法林鉀(warfarin potassium)等抗血栓藥；硫酸鐵等貧血治療藥；作用於消化器官系統的藥物，甘菊環(azulene)、卡爾薩(aldioxa)、西咪替丁(cimetidine)、鹽酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)、法莫替丁(famotide)、替普瑞酮(teprenone)、瑞巴派特(rabamipide)等抗潰瘍藥；多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)等止吐劑；番瀉苷(sennoside)等瀉藥；消化酵素製劑；甘草素(glycyrrhinzin)、肝臟萃取物製劑等肝疾患治療藥；作用於代謝性疾患的藥物，格列苯脲(glibenclamide)、氯磺丙脲(chlopropamide)、甲苯磺丁脲(tolubutamide)等抗糖尿病藥；安樂普利諾(allopurinol)、秋水仙素(colchicine)等痛風治療藥；眼科領域的藥物，乙醯唑胺(acetazolamide)；耳鼻科領域的藥物，鹽酸地芬尼多(difenidol hydrochloride)、甲磺酸倍他司汀(betahistine mesylate)等抗暈眩藥；化學療法藥及抗生素，異煙肼(isomiazide)、鹽酸乙胺丁醇(ethambutol hydrochloride)、氧氟沙星(ofloxacin)、硬脂酸紅黴素(erythromycin stearate)、頭孢克羅(cefaclor)、氟諾沙星(norfloxacin)、磷黴素鈣(fosfomycin calcium)、鹽酸米諾環素(minocycline hydrochloride)、立汎黴素(rifampicin)、羅他黴素(rokitamycin)等；抗惡性腫瘤藥，環磷醯胺(cyclophosphamide)、替加氟(tegafur)等；免疫抑制藥，硫唑嘌呤(azathioprine)等；荷爾蒙類及內分泌治療藥，黃體素荷爾蒙、唾液腺荷爾蒙、甲硫咪唑(thiamazole)、潑尼松龍(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)、碘賽羅寧(liothyronine)、左甲狀腺素(levothyroxine)等；生體內活性物質(內分泌素(autocoid))，富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、D－馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine D－maleate)等抗組織胺藥；阿法骨化醇(alfacalcidol)、腺苷鈷胺(cobamamide)、菸鹼酸生育醇(tocopherol nicotinic acid)、甲鈷胺(mecobalamin)等維生素等。
藥物可一種單獨，或亦可二種以上組合使用。
藥物的形狀並無特別限制，可為錠劑、粉體等之任一者。
藥物係填充於上述步驟(c1)所形成之凹部。步驟(c1)中施行壓紋加工時，藥物填充於壓紋部分。
又，藥物中，根據期望，亦可含有藥學上容許之熱可塑性可食性高分子等基劑、賦形劑、結合劑、崩解劑、遮蔽劑、著色劑等。
所填充藥物的量，並無特別限制，相對於每1個口服藥劑為0.01mg至10g。
[步驟(d1)]步驟(d1)中，於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層，形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部的周緣部。
由該步驟所獲得之狀態圖，示於第2圖(d1－i)及(d1－ii)。第2圖(d1－i)係於步驟(c1)所獲得之藥物填充體上，直接地形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部之周緣部(步驟(d1-i))而獲得之構造體。
第2圖(d1-ii)係於步驟(c1)所獲得之藥物填充體上，經由接著劑層3b，形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部的周緣部(步驟(d1-ii))而獲得之構造體。
其中，由於變成更為強固接著力，步驟(d1)較佳為步驟(d1-ii)。
步驟(d1-i)中，形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部的周緣部的方法，可列舉其次的(α)及(β)的方法。
(α)使用與上述步驟(a1)中於支持體10上形成水膨潤性凝膠形成層2a時相同的方法，將水膨潤性凝膠形成層形成用組成物，於上述藥物填充體之藥物露出側，使用與上述相同的習知塗布裝置塗布後，或使用習知的噴霧裝置噴霧後，乾燥的方法。
(β)準備其他支持體，於該支持體上，與步驟(a1)相同地形成水膨潤性凝膠形成層2b製得層合體，將該層合體之水膨潤性凝膠形成層2b側，熱積層於上述藥物填充體之藥物露出側，之後剝離支持體的方法。
該等方法之中，由熱經歷更少，藥物的劣化更少的觀點，(β)的方法較佳。
(β)的方法中，熱積層時的溫度，通常為50至250℃，較佳為80至180℃。熱積層時的壓力，通常為9.8×104 Pa。
水膨潤性凝膠形成層2b之形成時所使用之水膨潤性凝膠形成層形成用組成物，可列舉與上述水膨潤性凝膠形成層2a之形成時可使用者為相同者。
步驟(d1－ii)中，接著劑層3b之形成所使用之接著劑，酯藥為藥學上容許之接著劑即可，並無特別限定。例如，可列舉藉由以含溶媒的狀態使用而顯示接著性之接著劑、藉由加熱顯示接著性(亦即可熱融著)之接著劑等。該等接著劑可1種單獨，或2種以上組合使用。
藉由以含溶媒的狀態使用而顯示接著性之接著劑，例如，可列舉羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉等聚丙烯酸或其藥學上容許之非毒性鹽；丙烯酸共聚物或其藥學上容許之鹽；羧基甲基纖維素及鈉鹽等親水性纖維素衍生物；普露蘭、波比酮、卡拉亞膠、果膠、三仙膠、西黃蓍膠、褐藻酸、阿拉伯膠、酸性多糖類或其衍生物或其藥學上容許之鹽；等等。
可熱融著之接著劑，例如，可列舉聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯定酮等同聚合物(homopolymer)；醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚物；等等。
又，使用藉由以含溶媒的狀態使用而顯示接著性之接著劑時，形成接著劑層形成用組成物之塗膜時，不立即乾燥去除溶媒，於後文所述步驟(d1－ii)中，接合凹部之周緣部時，同時進行溶媒的乾燥去除。
接著劑層3b係如第2圖(e1)所示之方式，於藥物填充體上，可將著劑層形成用組成物，使用上述相同的習知塗布裝置塗布，或使用習知的噴霧裝置噴霧，於藥物填充體上形成接著劑層形成用組成物之塗膜時，藉由乾燥去除溶媒而形成。
上述接著劑層形成用組成物，可將接著劑、溶媒、所期望之添加劑混合、攪拌而調製。
所使用之添加劑，可列舉可塑劑等。可塑劑可列舉亦可添加於上述水膨潤性凝膠形成層之可塑劑所例示者為相同者。
所使用之溶媒，可根據溶質的種類而適宜選擇，其具體例可列舉精製水、乙醇等。
溶媒的使用量，亦根據所使用接著劑之種類等，相對於接著劑1重量份，通常為1至10重量份，較佳為2至5重量份。
接著劑層形成用組成物之塗膜的乾燥溫度，通常為50至120℃，較佳為60至90℃。乾燥時間通常為1至15分鐘，較佳為1至10分鐘。
所形成之接著劑層3b的坪量，可於可經口投予的範圍內適宜調節，通常為1至50g/m2 ，較佳為10至30g/m2 。接著劑層3b的坪量未達1g/m2 時恐招致接著不良，另一方面，接著劑層3b的坪量超過50g/m2 時，恐防礙口服藥劑服用時藉由唾液等而膨潤，同時接著劑層3b所含之接著劑為水不溶性者時，恐招致服用感的惡化。
於以上方式所形成之接著劑層3b上，形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部之周緣部。
此處，作為水膨潤性凝膠形成層2b之形成所使用之水膨潤性凝膠形成層形成用組成物，可列舉與上述水膨潤性凝膠形成層2a之形成可使用者為相同者。
步驟(d1－ii)中，經由接著劑層3b，形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部之周緣部的方法，可列舉以下之(γ)及(δ)的方法，但不以該等為限定。
(γ)將接著劑層形成用組成物，於上述藥物填充體之藥物為露出之側上形成接著劑層形成用組成物的塗膜後，乾燥該塗膜而形成接著劑層3b，其次，於所形成之接著劑層3b上形成水膨潤性凝膠形成層形成用組成物之塗膜，乾燥該塗膜而形成水膨潤性凝膠形成層2b之方法，(δ)準備其他支持體，於該支持體上，製造形成有水膨潤性凝膠形成層2b及接著劑層3b之層合體，將該層合體之接著劑層3b側，熱積層於上述藥物填充體之藥物露出側，之後剝離支持體的方法。
該等方法之中，由熱經歷更少，藥物的劣化更少的觀點，(δ)的方法較佳。
(δ)的方法中，熱積層時的溫度，通常為50至250℃，較佳為80至180℃。熱積層時的壓力，通常為9.8×104 Pa。
所形成之水膨潤性凝膠形成層2b的坪量，通常為3至1000g/m2 ，較佳為5至500g/m2 。
(II)口服藥劑C及D之製造方法
第1圖之口服藥劑C及D之製造方法的步驟剖面圖示於第3圖。以下參照第3圖，說明本發明之口服藥劑C及D之製造方法。
[步驟(a2)]步驟(a2)係如第3圖(a2)所示方式，於支持體10上形成水膨潤性凝膠形成層2a。步驟(a2)之詳情，係與上述口服藥劑A及B之製造方法的步驟(a1)相同。
[步驟(e2)]步驟(e2)係如第3圖(e2)所示方式，於水膨潤性凝膠形成層2a上形成接著劑層3a。
接著劑層3a，例如可將至少含有接著劑之接著劑層形成用組成物，於水膨潤性凝膠形成層2a上，使用與上述相同的習知塗布裝置塗布，或使用習知的噴霧裝置噴霧等，形成接著劑層形成用組成物之塗膜後，乾燥該塗膜而形成。
所使用之接著劑層形成用組成物，可列舉與上述接著劑層3b之形成所使用之接著劑形成用組成物為相同者。
接著劑層形成用組成物之塗膜的乾燥溫度，通常為50至120℃，較佳為60至90℃。乾燥時間通常為1至15分鐘，較佳為1至10分鐘。
[步驟(b2)]步驟(b2)係如第3圖(b2)所示方式，於水膨潤性凝膠形成層2a上所形成之接著劑層3a的設定部分形成凹部。藉由形成凹部，可如後文所述方式之更有效率且無損失地填充藥劑至凹部。
於接著劑層3a的設定部分形成凹部的方法，可列舉加壓接著劑層3a的設定部分之方法。
所形成凹部的形狀並無特別限制，由上觀看時可為圓形，可為角形，亦可為多角形。
所形成凹部的容積，可根據適合後文所述之藥劑的投入量、用途等而適宜選擇。通常，5至50mm深度為0.2至10mm，較佳為5至20mm深度為0.3至6mm。
加壓接著劑層3a的設定部分之形成凹部的方法，並無特別限制，由作業效率的觀點，較佳為施用壓紋加工的方法。
壓紋加工係藉由型加壓等方法，於片的表面賦予凹凸的加工。
施用壓紋加工前，為了保護接著劑層3a表面，較佳於該接著劑層3a上積層保護膜。
所使用之保護膜，例如，可列舉與上述為相同者。
[步驟(c2)]步驟(c2)係如第3圖(c2)所示方式，於上述所形成之凹部內填充藥物1藉此獲得藥物填充體。
藥物1為投予至患者的藥物，其種類並無特別限制。藥物可列舉述為相同者。
藥物係填充於上述步驟(b2)所形成之凹部。步驟(b2)中施行壓紋加工時，藥物填充於壓紋部分。
[步驟(d2)]步驟(d2)中，於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層，形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部的周緣部。
由該步驟所獲得之狀態圖，示於第3圖(d2－i)及(d2－ii)。第3圖(d2－i)係於步驟(c2)所獲得之藥物填充體上，直接地形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部之周緣部(步驟(d2－i))而獲得之構造體。
第2圖(d2－ii)係於步驟(c2)所獲得之藥物填充體上，經由接著劑層3b，形成水膨潤性凝膠形成層2b，接合上述凹部的周緣部(步驟(d2－ii))而獲得之構造體。
其中，由於變成更為強固接著力，步驟(d2)較佳為步驟(d2－ii)。
步驟(d2－i)及步驟(d2－ii)，可如上述，與示於第2圖之步驟(d1－i)及步驟(d1－ii)相同的方法進行。
2)口服藥劑之連續製造方法
本發明口服藥劑之連續製造方法，其為於最外層設置第一水膨潤性凝膠形成層及第二水膨潤性凝膠形成層，上述第一水膨潤性凝膠形成層的周緣部及上述第二水膨潤性凝膠形成層的周緣部為直接或經由接著劑層接合而形成內包部，將藥物封入所成之口服藥劑之連續製造方法，該製造方法具有：於長形的第一支持體上形成第一水膨潤性凝膠形成層的步驟(a3)，於上述第一水膨潤性凝膠形成層的設定部分形成複數個凹部的步驟(b3)，於上述所形成凹部內填充藥物而獲得帶狀連續地藥物填充體的步驟(c3)，以及於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層，形成第二水膨潤性凝膠形成層，接合上述凹部的周緣部的步驟(d)。
又，步驟(a3)與步驟(b3)之間，亦可設有於第一水膨潤性凝膠形成層上形成接著劑層之步驟(e3)。
根據本發明之連續製造方法，可連續地有效率的製造具有與上述本發明之製造方法所獲得者為相同構造的口服藥劑。
本發明之連續製造方法，可藉由使用示於第4圖之口服藥劑之連續製造裝置而實施。
以下參照第4圖，說明本發明之連續製造方法。
又，第4圖中，除了後文所述以外，110a、110b、110e、110f分別表示支持輥，110c、110d、110g分別表示輸送輥，110h、110i分別表示壓延輥。
[步驟(a3)]首先，將輥狀捲取之長形的第一支持體100a，由支持體送出部101a連續地送出，一邊於一定方向搬送，一邊於該支持體100a上，藉由塗布裝置102a，塗布水膨潤性凝膠形成層形成用組成物，形成該組成物的塗膜，於乾燥裝置103a中，乾燥上述塗膜，藉由形成水膨潤性凝膠形成層20a，而獲得具有示於第5圖(a3)之剖面的構造體。
長形的第一支持體100a，可使用長形者，亦可使用與上述支持體1為相同者。
第一支持體100a的大小(長度、寬度等)，並無特別限制，可考慮口服藥劑之種類、生產規模、生產效率等而適宜決定。寬度可為製造一行口服藥劑之寬，亦可為醫次製造複數行口服藥劑之寬。
所使用之水膨潤性凝膠形成層形成用組成物，可列舉與本發明口服藥劑之製造方法中，列記作為水膨潤性凝膠形成層形成用組成物為相同者。
[步驟(e3)]其次，藉由於步驟(a3)所形成之水膨潤性凝膠形成層20a上形成接著劑層30a，獲得具有示於第5圖(e3)之剖面圖的構造體。
亦即，將水膨潤性凝膠形成層20a所形成構造體的表面於一定方向搬送的情況下，藉由塗布裝置104a，將接著劑組成物塗布，形成該組成物之塗膜，經由乾燥質裝置105a乾燥上述塗膜，於水膨潤性凝膠形成層20a上形成接著劑層30a，可獲得示於第5圖(e3)之構造體。
所使用之接著劑層形成用組成物，可列舉與本發明口服藥劑之製造方法中，列記作為接著劑層形成用組成物為相同者。
[步驟(b3)]其次，藉由於上述接著劑層30a之設定部分形成複數的設定形狀的凹部40，獲得具有示於第5圖(b3)之構造的構造體。
亦即，將形成有接著劑層30a之構造體的表面於一定方向搬送的情況下，例如使用具有如示於第6圖之形狀的凸部之加工輥400及下輥500(第4圖中，106、107)，由接著劑層30a的表面側實施壓紋加工，藉由於接著劑層30a的設定部份連續地形成複數的凹部40，可獲得示於第5圖(b3)之構造體。
又，第6圖所示係下輥500的表面為平坦者，作為下輥500，亦可使用其表面設有與加工輥400的凸部形狀配合的凹部者。
如上所述方式，凹部的形狀、深度、容積等，可根據配合投入藥物的種類、量等而決定。再者，形成橫列的凹部數目，並無特別限制，可考慮所使用藥物的種類、口服藥劑之使用方法、生產規模、生產效率等而決定。
藉由使用該方法，可連續地、簡便地且有效率的形成設定形狀的凹部。
形成有凹部40之長形片的一例的向上面圖示於第7圖。示於第7圖(a)者，係於橫列形成1個圓形凹部者。示於第7圖(b)者，係於橫列形成3個圓形凹部者。
又，與上述相同，於實施壓紋加工時為了保護接著劑層30a的表面，較佳於上述接著劑層30a上積層保護膜等後而實施。所使用之保護膜，可列舉與本發明口服藥劑之製造方法中，列記作為保護膜為相同者。
[步驟(c3)]其次，藉由藥物投入裝置108，於上述所形成之複數的凹部40內，連續地填充藥物11，可獲得具有第5圖(c3)所示之剖面構造之帶狀的藥物填充體。
作為填充藥物，可列舉與本發明口服藥劑之製造方法中，列記可使用作為藥物為相同者。再者，藥物的形狀並無特別限制，可為粉末，亦可為錠劑。
[步驟(d3)]於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層30b，形成水膨潤性凝膠形成層20b，藉由接合上述凹部的周緣部，可獲得具有示於第8圖(d3－i)及(d3－ii)之剖面構造之口服藥劑。
步驟(d3)，具體而言，可藉由與獲得示於第3圖(d2－i)及(d2－ii)之剖面構造之層合體為相同的方法實施。
例如，如第4圖所示方法，將捲取為輥狀之長形的第二支持體100b，由支持體送出部101b連續地送出，於一定方向搬送的情況下，於該支持體100b上，藉由塗布裝置102b塗布水膨潤性凝膠形成層形成用組成物，形成該組成物之塗膜，於乾燥裝置103b中，乾燥上述塗膜，形成水膨潤性凝膠形成層20b。
其次，藉由塗布裝置104b塗布接著劑層形成用組成物，形成該組成物之塗膜，藉由乾燥裝置105b乾燥上述塗膜，於水膨潤性凝膠形成層20a上形成接著劑層30b，獲得具有與示於第5圖(e3)者相同剖面構造之構造體。
其次，將上述所製造之帶狀的藥物填充體，與具有與示於第5圖(e3)者為相同的剖面構造之構造體，以接著劑層30a與接著劑層30b貼合的方式送至壓延輥110h及110i之間，使用熱積層裝置109將其熱積層，可獲得具有示於第8圖(d3－ii)之剖面構造之長形的口服藥劑。
此時，熱積層時的溫度通常為50至250℃，較佳為80至180℃。積層時的壓力，通常為9.8×104 Pa。
又，示於第4圖之製造裝置，雖為連續地製造具有示於第8圖(d3－ii)之剖面構造之口服藥劑，亦可藉由使用第4圖中，具有將接著劑層形成用組成物的塗布裝置104b以及乾燥裝置105b省略之構成的製造裝置，製造具有示於第8圖(d3－i)之剖面構造的長形口服藥劑。
於此情況中，熱積層時的溫度及壓力，與上述相同。
由上述方式所獲得之長形口服藥劑，通常模切(die cut)為規定的大小，剝離支持體而使用。
膜切的圖型並無特別限制，可列舉僅為於橫方向模切之圖型、於縱橫兩方向膜切之圖型等。模切圖型之一例示於第9圖。第9圖(a)，如虛線所示之方式，顯示於橫方向經模切藥物分成為各3個的情況，而第9圖(b)顯示於縱方向、橫方向經模切藥物分成為各1個的情況。
根據本發明之連續製造方法，可簡便地且有效率的連續製造經由藥物的熱經歷的劣化變少、無藥物損失、藥物的添加量無限制、藥物可完全地遮蔽、不為服用時源自藥物之苦味或臭味所困擾之口服藥劑。從而，本方法適合於工業性生產。
【實施例】
其次，藉由實施例進一步詳細地說明本發明。惟，本發明不為該等所限制。
(實施例1)
(a)水膨潤性凝膠形成層之形成精製水900g中，添加攪拌氯化鈣0.90g(日本藥典氯化鈣，富田製藥公司製)。攪拌下，對其緩緩添加聚丙烯酸(卡玻波爾(音譯)974P，CBC製)33.80g，再攪拌1小時。其次，慢慢添加聚乙烯醇(GOHSENOLEG40，日本合成化學公司製)56.50g，再於70℃攪拌1小時。對其添加甘油(日本藥典 濃甘油，旭電化工業公司製，以下相同)8.00g，以及醋磺內酯鉀(Acesulfame potassium)(薩涅特(音譯)A type，丸善製藥公司製)0.80g，再攪拌10分鐘而調製塗布液A。
塗布液A充分地去泡，使用乾燥後的塗布量為10g/m2 之方式調整間隙之塗布器，延展塗布於聚對苯二甲酸乙二酯(SP-PET3811，LINTEC公司製)的剝離處理面的相對面上，於80℃乾燥5分鐘而形成水膨潤性凝膠形成層。
(b)接著劑層之形成
攪拌下，精製水300g中，慢慢添加聚乙烯吡咯啶酮(PVP K-90，ISP JAPAN公司製)91.00g，攪拌1小時。其次，對其添加甘油9.00g，攪拌10分鐘而調製塗布液B。
塗布液B充分地去泡，使用乾燥後的塗布量為10g/m2 之方式調整間隙之塗布器，延展塗布於上述所形成之水膨潤性凝膠形成層上，所獲得塗膜於80℃乾燥5分鐘而形成接著劑層。
於該接著劑層上，積層聚對苯二甲酸乙二酯膜(SP-PET3811，LINTEC公司製)作為保護膜。
(c)壓紋加工
上述(b)所獲得之保護膜上，使用第6圖所示方式之壓紋輥進行壓紋加工，製作複數的15mm、深0.5mm的凹部(壓紋)。
(d)藥物填充
剝除上述(c)所獲得之膜的保護膜，於凹部(壓紋部分)填充10mg法莫替丁(famotide；抗潰瘍藥)的粉末。
(e)積層與上述(a)及(b)步驟相同，製作於聚對苯二甲酸乙二酯膜上形成有水膨潤性凝膠形成層及接著劑層之膜。
該膜，於100℃、9.8×kgf/cm2 、2秒，熱積層於上述(d)所獲得之填充有藥物之膜上。
該膜以裝入藥物物經填充之凹部1個為中心的方式模切為25mm而獲得口服藥劑之樣品1。
(比較例1)
(a)水膨潤性凝膠形成層之形成與實施例1相同方法形成水膨潤性凝膠形成層。
(b)藥物含有層之形成攪拌下，精製水400g中，慢慢添加聚乙烯吡咯啶酮(PVP K－90，ISP JAPAN公司製)68.25g，攪拌1小時。其次，於攪拌下，慢慢添加25.00g的法莫替丁，再攪拌5分鐘。其次，對其添加6.75g的甘油，攪拌10分鐘而調製塗布液C。
塗布液C充分地去泡，使用乾燥後的塗布量為41g/m2 之方式調整間隙之塗布器，延展塗布於上述所形成之水膨潤性凝膠形成層上，所獲得塗膜於80℃乾燥5分鐘而形成藥物含有層。
(c)積層準備2枚上述(b)所製作之層合膜，層合膜彼此以藥物含有層為內側之方式重疊貼合，於100℃，9.8×kgf/cm2 ，熱積層2秒。
所獲得之膜，模切為25mm而獲得口服藥劑之樣品2。
(苦味的試驗)
實施例1及比較例1所獲得之口服藥劑，以下述方式進行苦味的試驗。
亦即，漱口洗淨口腔內，2分鐘後將樣品放入口中，30秒後吐出樣品。樣品於口腔內時的苦味以以下方式之5階段的基準評估。又，評估2為評估1與評估3的中間評估，評估4為評估3與評估5的中間評估。
評估1．．．苦味強不快感評估3．．．有苦味但是不介意評估5．．．未感覺苦味
於下述表1，顯示樣品1及2的評估。
根據表1，可了解實施例1所獲得之口服藥劑，於服用時完全未感覺到苦味。另一方面，比較例1所獲得之口服藥劑，苦味相當強，為服藥醫囑性低之藥劑。
1、11、13．．．藥物
10、100．．．支持體
40．．．凹部
106、400．．．加工輥
107、500．．．下輥
100a．．．第一支持體
100b．．．第二支持體
101a、101b．．．支持體送出部
108．．．藥物投入裝置
103b、104a、105b．．．乾燥裝置
109．．．熱積層裝置
110c、110d、110g．．．輸送輥
110h、110i．．．壓延輥
110a、110b、110e、110f．．．支持輥
102a、102b、104a、104b．．．塗布裝置
3a、3b、30a、30b、15、15’．．．接著劑層
2a、2b、20a、20b、12、12’、14、14’．．．水膨潤性凝膠形成層
第1圖(A)至(D)為藉由本發明之製造方法所獲得之口服藥劑之剖面圖。
第2圖(a1)、(b1)、(c1)、(d1－i)、(d1－ii)、(e1)為顯示本發明之製造分法之步驟剖面圖。
第3圖(a2)、(b2)、(c2)、(d2－i)、(d2－ii)、(e2)為顯示本發明之製造分法之步驟剖面圖。
第4圖為使用本發明之連續製造方法之實施的連續製造裝置的概略圖。
第5圖(a3)、(b3)、(c3)、(e3)為顯示本發明之連續製造分法之步驟剖面圖。
第6圖為顯示施行壓紋加工方法之圖。
第7圖(a)、(b)為經壓紋加工之長形膜之一例的向上面圖。
第8圖(d3－i)、(d3－ii)為藉由本發明之連續製造方法所獲得之口服藥劑之剖面圖。
第9圖(a)、(b)顯示長形口服藥劑膜之膜切方法之圖。
第10圖(a)、(b)為以往之口服藥劑之剖面圖。
1．．．藥物
2a、2b．．．水膨潤性凝膠形成層
3a、3b．．．接著劑層

Claims (6)

  1. 一種口服藥劑之製造方法，其係為在最外層設置一第一水膨潤性凝膠形成層及一第二水膨潤性凝膠形成層，上述第一水膨潤性凝膠形成層的周緣部及上述第二水膨潤性凝膠形成層的周緣部為直接或經由接著劑層接合而形成內包部，將藥物封入所成之口服藥劑之製造方法，該製造方法包括：於第一支持體上形成一第一水膨潤性凝膠形成層之步驟(a1)，加壓上述第一水膨潤性凝膠形成層的設定部分形成一凹部之步驟(b1)，於上述所形成之凹部內填充藥物而獲得一藥物填充體之步驟(c1)，以及於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層，形成第二水膨潤性凝膠形成層，接合上述凹部的周緣部之步驟(d1)，上述步驟(d1)為，在第二支持體上形成第二膨潤性凝膠形成層而得的層合體，將該層合體之第二水膨潤性凝膠形成層側，熱積層於上述藥物填充體之藥物露出側，之後剝離該第二支持體的步驟(d1-i)；或者為，在第二支持體上形成第二膨潤性凝膠形成層及接著劑層而得的層合體，將該層合體之接著劑層側，熱積層於上述藥物填充體之藥物露出側，之後剝離該第二支持體的步驟(d1-ii)之任一步驟。
  2. 一種口服藥劑之連續製造方法，其係為在最外層設置一第一水膨潤性凝膠形成層及一第二水膨潤性凝膠形成層，上述第一水膨潤性凝膠形成層的周緣部及上述第二水膨潤性凝膠形成層的周緣部為直接或經由接著劑層接合而形成內包部，將藥物封入所成之口服藥劑之連續製造方法，該製造方法包括：於一長形的第一支持體上形成一第一水膨潤性凝膠形成層之步驟(a3)，使用有複數個凸部的加工輥，加壓於上述第一水膨潤性凝膠形成層的設定部分形成複數個凹部之步驟(b3)，於上述所形成之凹部內填充藥物以獲得帶狀連續地藥物填充體之步驟(c3)，以及於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層，形成第二水膨潤性凝膠形成層，接合上述凹部的周緣部之步驟(d3)，上述步驟(d3)為，在長形的第二支持體上形成第二水膨潤性凝膠形成層而得層合體，將該層合體之第二水膨潤性凝膠形成層側，熱積層於上述藥物填充體之藥物露出側，之後剝離該第二支持體的步驟(d3-i)，以及，在長形的第二支持體上形成第二水膨潤性凝膠形成層而得層合體，將該層合體之接著劑層側，熱積層於上述藥物填充體之藥物露出側，之後剝離該第二支持體的步驟(d3-ii)之任一步驟。
  3. 一種口服藥劑之製造方法，其係為在最外層設置一 第一水膨潤性凝膠形成層及一第二水膨潤性凝膠形成層，上述第一水膨潤性凝膠形成層的周緣部及上述第二水膨潤性凝膠形成層的周緣部為經由接著劑層接合而形成內包部，將藥物封入所成之口服藥劑之口服藥劑之製造方法，該製造方法包括：於第一支持體上形成一第一水膨潤性凝膠形成層之步驟(a2)，於第一水膨潤性凝膠形成層上形成接著層之步驟(e2)，加壓形成於上述第一水膨潤性凝膠形成層的接著劑層的設定部分形成凹部之步驟(b2)，於上述所形成之凹部內填充藥物獲得藥物填充體之步驟(c2)，及於上述藥物填充體上，直接或經由接著劑層，形成第二水膨潤性凝膠形成層，接合上述凹部的周緣部之步驟(d2)，上述步驟(d2)為，在第二支持體上形成第二膨潤性凝膠形成層而得的層合體，將該層合體之第二水膨潤性凝膠形成層側，熱積層於上述藥物填充體之藥物露出側，之後剝離該第二支持體的步驟(d2-i)，以及，在第二支持體上形成第二膨潤性凝膠形成層及接著劑層而得的層合體，將該層合體之接著劑層側，熱積層於上述藥物填充體之藥物露出側，之後剝離該第二支持體的步驟(d2-ii)之任一步驟。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之口服藥劑之製造方法，其中上述步驟(b1)包含，於上述凹部形成前，在該第一水膨潤性凝膠形成層上積層保護膜，於上述凹部形成後剝離該保護膜之步驟。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之口服藥劑之連續製造方法，其中上述步驟(b3)包含，於上述凹部形成前，在該第一水膨潤性凝膠形成層上積層保護膜，於上述凹部形成後剝離該保護膜之步驟。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之口服藥劑之製造方法，其中上述步驟(b2)包含，於上述凹部形成前，在該第一水膨潤性凝膠形成層上積層保護膜，於上述凹部形成後剝離該保護膜之步驟。
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