JPWO2008129730A1 - 経口投与剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、第一の水膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性ゲル形成層が最外層に設けられ、第一と第二の水膨潤性ゲル形成層の周縁部どうしが直接又は接着剤層を介して接合されることにより形成された内包部に、薬物が封入されされた経口投与剤の製造方法、又は連続製造方法を提供する。この製造方法又は連続製造方法は、以下の工程を有する。（ａ）第一の水膨潤性ゲル形成層を形成する工程、（ｂ）第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分に凹部を形成する工程、（ｃ）形成した凹部内に薬物を充填する工程、及び、（ｄ）充填された薬物の上に、直接又は接着剤層を介して、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し、凹部の周縁部を接合する工程。

Description

本発明は、服用が容易で安全な経口投与剤を、薬物への熱履歴が少なく、薬物のロスがなく、かつ、効率よく製造する方法に関する。

経口投与剤を服用する場合、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気や嘔吐、服薬拒否等の原因によって服薬コンプライアンスが低下する場合がある。例えば、経口投与剤の一般的な剤型である固形製剤（例えば、粉剤、錠剤等）の場合、そのままでは飲み込み難いため、通常は多量の水とともに服用しなければならず、服薬コンプライアンスが低下する。特に高齢者や幼児においては、固形製剤を飲み込むことが困難な場合が多い。また、誤って気管に詰まらせたり、食道に貼り付いて食道腫瘍を形成したりする危険性もある。

そこで、服用の容易性及び安全性を向上させるべく、図１０（ａ）に示すような、薬物１３の上面及び下面にそれぞれ水膨潤性ゲル形成層１２及び１２'が積層された経口投与剤ａが提案されている（特許文献１、２）。

この経口投与剤ａが患者の口腔内に投与されると、水膨潤性ゲル形成層は唾液等の水分により膨潤してゲル化する。これにより、経口投与剤ａは飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化するため、服用が容易となり、気管に詰まる危険性が低下し、老人や乳幼児でも安全に服用することができるようになる。また、唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層が十分に膨潤及びゲル化しない患者の場合であっても、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の他の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。

また、経口投与剤ａが患者の口腔内に投与されると、水膨潤性ゲル形成層は唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層はゲルで覆われた状態となる。これにより、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）や臭い等がマスキングされるので、服薬コンプライアンスの低下を防止することができる。

しかしながら、図１０（ａ）に示す経口投与剤ａにおいては、その端部に薬物１３が露出している。この部分は、水膨潤性ゲル形成層１２及び１２'が唾液等の水分により膨潤してゲル化してもゲルで完全には覆われないため、薬物１３が若干露出したままの状態となる。このため、経口投与剤ａでは、薬物１３に含有される薬物の味、臭い等を完全にマスキングすることが困難であった。

そこで、特許文献３には、図１０（ｂ）に示すような、薬物含有層に含有される薬物の味、臭い等を完全にマスキングすることができる経口投与剤ｂが提案されている。

特許文献３に記載された経口投与剤ｂは、次のようにして製造される。
すなわち、プラスチックフィルム等の第一の保持基材の上面に、水膨潤性ゲル形成剤等を含有する懸濁液を塗布等した後、これを乾燥して水膨潤性ゲル形成層１４’を形成する。次いで、水膨潤性ゲル形成層１４’の上面に、接着剤を含有する懸濁液を塗布等した後、これを乾燥して接着剤層１５’を形成する。こうして、保持基材の上面に水膨潤性ゲル形成層１４’及び接着剤層１５’を順次積層してなる第一の積層体を製造する。

一方、第二の保持基材を用意し、上記と同様にして、該保持基材の上面に水膨潤性ゲル形成層１４及び接着剤層１５を順次形成する。次いで、接着剤層１５の上面に、薬物等を含有する懸濁液を塗布等した後、これを乾燥して薬物１３を形成する。この際、薬物１３の下面の大きさを、接着剤層１５の上面の大きさよりも小さくなるように（すなわち、薬物１３が接着剤層１５の上面の中央部に形成され、接着剤層１５の上面の周縁部が露出した状態のままとなるように）調節する。こうして、第二の保持基材の上面に水膨潤性ゲル形成層１４、接着剤層１５及び薬物１３を順次積層してなる第二の積層体を製造する。

次いで、第一の積層体の水膨潤性ゲル形成層１４’の周縁部と第二の積層体の水膨潤性ゲル形成層１４の周縁部とを接着剤層１５及び１５’を介して接着させることにより、薬物１３が内部に封入された経口投与剤ｂを製造することができる。

しかしながら、上述した経口投与剤ｂの製造方法は、含有させる薬物量の制限があり、薬物への熱履歴が多いため薬物が変質するおそれがある。また、薬物１３の下面の大きさを、接着剤層１５の上面の大きさよりも小さくなるように調節する必要があるため、上記製造方法により、工業的に経口投与剤ｂを製造する場合に生産効率上の問題があった。
ＷＯ０２／０８７６２２号パンフレット 特開２００５−２９８４７１号公報 特開２００５−２８９８６８号公報

本発明は、かかる従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、薬物含有層に含有される薬物の味、臭い等を完全にマスキングすることができる経口投与剤を、薬物への熱履歴が少なく、薬物のロスがなく、かつ、効率よく製造することができる、経口投与剤の製造方法及びその連続製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた。その結果、支持体上に第一の水膨潤性ゲル形成層を形成し、該第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分にエンボス加工することにより複数の凹部を形成し、形成した各凹部に薬物を充填し、この上に、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し、前記凹部の周縁部を接合することにより、薬物含有層に含有される薬物の味、臭い等を完全にマスキングすることができる経口投与剤を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

かくして本発明の第１によれば、下記（１）の経口投与剤の製造方法が提供される。
（１）第一の水膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性ゲル形成層が最外層に設けられ、前記第一の水膨潤性ゲル形成層の周縁部と前記第二の水膨潤性ゲル形成層の周縁部とが、直接又は接着剤層を介して接合されることにより形成された内包部に、薬物が封入されてなる経口投与剤の製造方法であって、
第一の水膨潤性ゲル形成層を形成する工程（ａ）、
前記第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分に凹部を形成する工程（ｂ）、
前記形成した凹部内に薬物を充填することにより薬物充填体を得る工程（ｃ）、及び、
前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層を介して、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し、前記凹部の周縁部を接合する工程（ｄ）
を有する経口投与剤の製造方法。

本発明の第２によれば、下記（２）の経口投与剤の連続製造方法が提供される。
（２）第一の水膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性ゲル形成層が最外層に設けられ、前記第一の水膨潤性ゲル形成層の周縁部と前記第二の水膨潤性ゲル形成層の周縁部とが、直接又は接着剤層を介して接合されることにより形成された内包部に、薬物が封入されてなる経口投与剤の連続製造方法であって、
長尺の第一の支持体上に第一の水膨潤性ゲル形成層を形成する工程（ａ３）、
前記第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分に複数の凹部を形成する工程（ｂ３）、
前記形成した各凹部内に薬物を充填することにより、帯状に連続する薬物充填体を得る工程（ｃ３）、及び、
前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層を介して、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し、前記凹部の周縁部を接合する工程（ｄ３）
を有する経口投与剤の連続製造方法。

本発明の製造方法によれば、薬物の熱履歴による劣化が少なく、薬物のロスがなく、薬物の添加量に制限がなく、薬物が完全にマスキングされた、服用時に薬物由来の苦味や臭いに悩まされることのない経口投与剤を、効率よく製造することができる。
本発明の連続製造方法によれば、薬物の熱履歴による劣化が少なく、薬物のロスがなく、薬物の添加量に制限がなく、薬物が完全にマスキングされた、服用時に薬物由来の苦味や臭いに悩まされることのない経口投与剤を、高い生産効率で製造することができる。

本発明の製造方法により得られる経口投与剤の断面図である。 本発明の製造方法を示す工程断面図である。 本発明の製造方法を示す工程断面図である。 本発明の連続製造方法の実施に用いる連続製造装置の概略図である。 本発明の連続製造方法を示す工程断面図である。 エンボス加工を施す方法を示す図である。 エンボス加工された長尺のフィルムの一例の上面図である。 本発明の連続製造方法により得られる経口投与剤の断面図である。 長尺の経口投与剤フィルムをダイカットする方法を示す図である。 従来の経口投与剤の断面図である。

符号の説明

１，１１，１３…薬物、２ａ，２ｂ，２０ａ，２０ｂ，１２，１２’，１４，１４’…水膨潤性ゲル形成層、３ａ，３ｂ，３０ａ，３０ｂ，１５，１５’…接着剤層、１０，１００…支持体、４０…凹部、１０６，４００…加工ロール、１０７，５００…下ロール、１００ａ…第一の支持体、第２の支持体…１００ｂ、１０１ａ，１０１ｂ…支持体送り出し部、１０２ａ，１０２ｂ，１０４ａ，１０４ｂ…塗工装置、１０３ｂ，１０４ａ，１０５ｂ…乾燥装置、１０８…薬物投入装置、１０９…熱ラミネート装置、１１０ａ，１１０ｂ，１１０ｅ,１１０ｆ…支持ロール、１１０ｃ，１１０ｄ，１１０ｇ…送りロール、１１０ｈ，１１０ｉ…圧着ロール

以下、本発明を詳細に説明する。
１）経口投与剤の製造方法
本発明の経口投与剤の製造方法は、第一の水膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性ゲル形成層が最外層に設けられ、前記第一の水膨潤性ゲル形成層の周縁部と前記第二の水膨潤性ゲル形成層の周縁部とが、直接又は接着剤層を介して接合されることにより形成された内包部に、薬物が封入されてなる経口投与剤の製造方法であって、下記に示す工程（ａ）〜（ｄ）をこの順に有する。

（ａ）第一の水膨潤性ゲル形成層を形成する工程
（ｂ）前記第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分に凹部を形成する工程
（ｃ）前記形成した凹部内に薬物を充填することにより薬物充填体を得る工程
（ｄ）前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層を介して、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し、前記凹部の周縁部を接合する工程

本発明の製造方法により得られる経口投与剤の一例の断面図を図１に示す。
図１中、Ａは、薬物１と、薬物１の一方の側に直接積層された第一の水膨潤性ゲル形成層２ａと、薬物１の他方の側に直接積層された第二の水膨潤性ゲル形成層２ｂとからなる経口投与剤である。Ｂは、薬物１と、薬物１の一方の側に直接積層された第一の水膨潤性ゲル形成層２ａと、薬物１の他方の側に接着剤層３ｂを介して積層された第二の水膨潤性ゲル形成層２ｂとからなる経口投与剤である。Ｃは、薬物１と、薬物１の一方の側に接着剤層３ａを介して積層された第一の水膨潤性ゲル形成層２ａと、薬物１の他方の側に直接積層された第二の水膨潤性ゲル形成層２ｂとからなる経口投与剤である。また、Ｄは、薬物１と、薬物１の一方の側に接着剤層３ａを介して積層された第一の水膨潤性ゲル形成層２ａと、薬物１の他方の側に接着剤層３ｂを介して積層された第二の水膨潤性ゲル形成層２ｂとからなる経口投与剤である。

（Ｉ）経口投与剤Ａ及びＢの製造方法
図１の経口投与剤Ａ及びＢの製造方法の工程断面図を図２に示す。以下、図２を参照しながら、本発明の経口投与剤Ａ及びＢの製造方法を説明する。

[工程（ａ１）]
工程（ａ１）では、図２（ａ１）に示すように、支持体１０上に第一の水膨潤性ゲル形成層２ａを形成する。
用いる支持体１０としては、その表面上に水膨潤性ゲル形成層を形成することができるものであれば、特に限定されない。例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリブチレンテレフタレートフィルム、ポリプロピレンフィルム等の樹脂フィルム；グラシン紙、クレーコート紙、ポリエチレンラミネート紙等のラミネート紙等の紙を、必要に応じてシリコーン系剥離剤等で剥離処理したもの；等が挙げられる。

水膨潤性ゲル形成層は、水膨潤性ゲル形成剤を含有し、水分により膨潤してゲルを形成し得る層である。

用いる水膨潤性ゲル形成剤としては、可食性であって、水分により膨潤してゲルを形成するものであれば、その種類は特に限定されるものではなく、架橋されたものであっても架橋されていないものであってもよい。

水膨潤性ゲル形成剤の具体例としては、カルボキシビニルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルロース及びその誘導体、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン、キサンタンガム等が挙げられる。

これらの中でも、膨潤時に程よいゲル強度を示すことができることから、架橋化カルボキシビニルポリマーが好ましく、架橋化ポリアクリル酸が特に好ましい。

架橋化は、架橋される分子の種類に応じた架橋剤によって行うことができる。例えば、カルボキシビニルポリマーは、多価金属化合物によって架橋することができる。多価金属化合物の具体例としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。

水膨潤性ゲル形成層中の水膨潤性ゲル形成剤の含有量は、水膨潤性ゲル形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、通常、形成される水膨潤性ゲル形成層の１５〜７０重量％である。

水膨潤性ゲル形成層には、水膨潤性ゲル形成層のフィルム形成性を向上させるために、フィルム形成剤を含有させることができる。

フィルム形成剤は、フィルム形成能を有する限り、その種類は特に限定されない。用いるフィルム形成剤としては、ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ポリ酢酸ビニル；ポリ酢酸ビニルフタレート；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース；（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。

これらの中でも、水溶性のフィルム形成剤が好ましい。フィルム形成剤が水溶性であると、水膨潤性ゲル形成層に水分が浸入しやすくなり、口腔内において水膨潤性ゲル形成層の膨潤及びゲル形成を速やかに生じさせることができる。

水溶性のフィルム形成剤としては、ポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；メチルセルロース；ポリビニルピロリドン等が挙げられる。なかでも、ポリビニルアルコールは、後述するマスキング剤としての役割も果たすので特に好ましい。

フィルム形成剤の含有量は、特に限定されないが、通常、形成される水膨潤性ゲル形成層の３０〜８５重量％である。

水膨潤性ゲル形成層には、水膨潤性ゲル形成層に適度な柔軟性を付与するために、可塑剤を含有させてもよい。

用いる可塑剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、ソルビトール等が挙げられる。

水膨潤性ゲル形成層には、薬物の味や匂いをマスキングするためのマスキング剤を含有させてもよい。水膨潤性ゲル形成層がマスキング剤を含有することによって、水膨潤性ゲル形成層による薬物の味や臭いのマスキング効果を向上させることができ、これによって服薬コンプライアンスの低下を効率よく防止することができる。

用いるマスキング剤としては、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの；サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール等の甘味剤；メントール、ハッカ油等の清涼化剤；天然又は合成の香料；等が挙げられる。

水膨潤性ゲル形成層には、所望により、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤や、食用レーキ着色剤等の着色剤等の他の添加剤をさらに含有させてもよい。これらの添加剤を含有させることにより、フィルム状に形成された水膨潤性ゲル形成層の強度を減少させることができる。これによって、水膨潤性ゲル形成層に水分が浸入しやすくなり、水膨潤性ゲル形成層に浸入した水分により水膨潤性ゲル形成剤の膨潤及びゲル形成が生じやすくなる。

水膨潤性ゲル形成層２ａは、支持体１０上に、水膨潤性ゲル形成層形成用組成物を、グラビアコーター、ナイフコーター、ロールコーター、ダイコーター、アプリケーター等の公知の塗工装置を用いて塗布、又は公知の噴霧装置を用いて噴霧することにより、支持体１０上に水膨潤性ゲル形成層形成用組成物の塗膜を形成したのち、溶媒を乾燥除去することにより形成することができる。

水膨潤性ゲル形成層形成用組成物は、水膨潤性ゲル形成剤、溶媒、所望によりフィルム形成剤等の添加剤を混合・撹拌して調製することができる。

水膨潤性ゲル形成層形成用組成物の調製に用いる溶媒は、溶質の種類に応じて適宜選択することができる。その具体例としては、精製水、エタノール、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。

溶媒の使用量は、用いる水膨潤性ゲル形成剤の種類等にもよるが、通常、水膨潤性ゲル形成剤１重量部に対して、１〜１００重量部、好ましくは５〜５０重量部である。

水膨潤性ゲル形成層形成用組成物の塗膜の乾燥温度は、通常５０〜１２０℃、好ましくは６０〜９０℃である。乾燥時間は通常１〜１５分間、好ましくは１〜１０分間である。

形成される水膨潤性ゲル形成層２ａの坪量は、通常、３〜１０００ｇ／ｍ^２であり、好ましくは５〜５００ｇ／ｍ^２である。水膨潤性ゲル形成層の坪量が３ｇ／ｍ^２未満であるとゲル形成が不十分となり、水膨潤性ゲル形成層による薬物の味及び／又は臭いのマスキングが不十分なものとなる。一方、水膨潤性ゲル形成層の坪量が１０００ｇ／ｍ^２を超えると患者の口腔内に投与したときに唾液だけでは十分に膨潤せず、ゲルを形成することができず、服用し難くなる。

[工程（ｂ１）]
工程（ｂ１）では、図２（ｂ１）に示すように、水膨潤性ゲル形成層２ａの所定部分に凹部を形成する。凹部を形成することにより、後述するように薬剤を効率よくロスなく凹部内に充填することができる。

水膨潤性ゲル形成層２ａの所定部分に凹部を形成する方法としては、水膨潤性ゲル形成層２ａの所定部分を押圧する方法が挙げられる。

形成される凹部の形状は、特に制限はなく、上から見たときに丸型であっても角型であっても多角形状であっても構わない。

形成される凹部の容積は、後述する薬剤の投入量、用途等に合わせて適宜選択すればよい。通常、５〜５０ｍｍφで深さ０．２〜１０ｍｍ、好ましくは、５〜２０ｍｍφで深さ０．３〜６ｍｍである。

水膨潤性ゲル形成層２ａの所定部分を押圧して凹部を形成する方法としては、特に制約はないが、作業効率の観点から、エンボス加工を施す方法が好ましい。

エンボス加工は、型押し等の方法により、シートの表面に凹凸をつける加工である。
エンボス加工を施す前には、水膨潤性ゲル形成層２ａ表面を保護するために、水膨潤性ゲル形成層２ａ上に保護フィルムをラミネートしておくのも好ましい。

用いる保護フィルムとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリブチレンテレフタレートフィルム、ポリプロピレンフィルム等の樹脂フィルム；グラシン紙、クレーコート紙、ポリエチレンラミネート紙等のラミネート紙等の紙を、必要に応じてシリコーン系剥離剤等で剥離処理したもの；等が挙げられる。
保護フィルムは、次工程で薬物を充填する前に剥がせばよい。

[工程（ｃ１）]
工程（ｃ１）では、図２（ｃ１）に示すように、前記形成した凹部内に薬物１を充填することにより薬物充填体を得る。

薬物１は、患者に投与すべき薬物であり、その種類は特に限定されない。例えば、中枢神経に作用する薬物として、アモバルビタール、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬；塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリドール等の向精神薬；トリヘキシフェニジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬；アスピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ等の鎮痛薬及び抗炎症薬；ＡＴＰ、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬；

呼吸器に作用する薬物として、カルボシステイン、塩酸プロムヘキシン等の去痰薬；塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬；
循環器系に作用する薬物として、アミノフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬；アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬；亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソルビド、ニコランジル、オキシフェドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬；カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬；アテノロール、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン等の抗高血圧薬；クロフィブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール等の抗動脈硬化薬；

血液及び造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の止血薬；塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬；硫酸鉄等の貧血治療薬；
消化器系に作用する薬物として、アズレン、アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド等の抗潰瘍薬；ドンペリドン、メトクロプラミド等の制吐剤；センノシド等のしゃ下薬；消化酵素製剤；グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬；

代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド等の抗糖尿病薬；アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬；
眼科領域の薬物として、アセタゾラミド；
耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬；
化学療法薬及び抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等；

抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等；
免疫抑制薬として、アザチオプリン等；
ホルモン類及び内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等；
生体内活性物質（オータコイド）として、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬；アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられる。
薬物は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いてもよい。

薬物の形状は特に制約はなく、錠剤、粉体等のいずれであってもよい。
薬物は、前記工程（ｃ１）で形成された凹部に充填される。工程（ｃ１）においてエンボス加工が施された場合は、エンボス部分に薬物が充填される。

なお、薬物には、所望により、薬学的に許容され得る、熱可塑性可食性高分子等の基剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、マスキング剤、着色剤等の添加剤が含有されていてもよい。
充填される薬物の量は、特に制約はなく、経口投与剤１個あたり、０．０１ｍｇから１０ｇである。

[工程（ｄ１）]
工程（ｄ１）では、前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層を介して、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合する。

この工程により得られる状態図を、図２（ｄ１−ｉ）、（ｄ１−ｉｉ）に示す。図２（ｄ１−ｉ）は、工程（ｃ１）で得られた薬物充填体上に、直接に、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合して（工程（ｄ１−ｉ））得られた構造体である。

図２（ｄ１−ｉｉ）は、工程（ｃ１）で得られた薬物充填体上に、接着剤層３ｂを介して、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合して（工程（ｄ１−ii））得られた構造体である。
これらの中でも、工程（ｄ１）としては、より接着力が強固となることから、工程（ｄ１−ｉｉ）が好ましい。

工程（ｄ１−ｉ）において、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合する方法としては、次の（α）及び（β）の方法が挙げられる。

（α）前記工程（ａ１）において水膨潤性ゲル形成層２ａを支持体１０上に形成したのと同様の方法で、水膨潤性ゲル形成層形成用組成物を、前記薬物充填体の薬物が露出している側に、前記と同様の公知の塗工装置を用いて塗布、又は公知の噴霧装置を用いて噴霧した後、乾燥する方法

（β）別途支持体を用意し、該支持体上に、工程（ａ１）と同様にして水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成して積層体を得、該積層体の水膨潤性ゲル形成層２ｂ側を、前記薬物充填体の薬物が露出している側上に熱ラミネートし、後に支持体を剥離する方法
これらの方法の中でも、熱履歴がより少なく、薬物の劣化がより少なくてすむ観点から、（β）の方法が好ましい。
（β）の方法において、熱ラミネートする際の温度は、通常５０〜２５０℃、好ましくは、８０〜１８０℃である。ラミネートする際の圧力は、通常９．８×１０^４Ｐａである。

水膨潤性ゲル形成層２ｂの形成に用いる水膨潤性ゲル形成層形成用組成物としては、前記水膨潤性ゲル形成層２ａの形成に用いることができるものと同様のものが挙げられる。

工程（ｄ１−ｉｉ）において、接着剤層３ｂの形成に用いる接着剤としては、薬学的に許容され得る接着剤であれば、特に限定されない。例えば、溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤、加熱によって接着性を示す（すなわち熱融着可能な）接着剤等が挙げられる。これらの接着剤は１種単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。

溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸又はその薬学的に許容される非毒性塩；アクリル酸共重合体又はその薬学的に許容される塩；カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩等の親水性セルロース誘導体；プルラン、ポビドン、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、トラガント、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類又はその誘導体若しくはその薬学的に許容される塩；等が挙げられる。

熱融着可能な接着剤としては、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン等のホモポリマー；酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー；等が挙げられる。

なお、溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤を使用する場合には、接着剤層形成用組成物の塗膜を形成したのち、直ちに溶媒を乾燥除去することなく、後述する工程（ｄ１−ｉｉ）において、凹部の周縁部を接合する際に、溶媒の乾燥除去を同時に行なう。

接着剤層３ｂは、図２（ｅ１)に示すように、薬物充填体上に、接着剤層形成用組成物を、前記と同様の公知の塗工装置を用いて塗布、又は公知の噴霧装置を用いて噴霧することにより、薬物充填体上に接着剤層形成用組成物の塗膜を形成したのち、溶媒を乾燥除去することにより形成することができる。

前記接着剤層形成用組成物は、接着剤、溶媒、所望により添加剤を混合・撹拌して調製することができる。

用いる添加剤としては、可塑剤等が挙げられる。可塑剤としては、前記水膨潤性ゲル形成層に添加してもよい可塑剤として例示したものと同様のものが挙げられる。

用いる溶媒としては、溶質の種類に応じて適宜選択することができ、その具体例としては、精製水、エタノール等が挙げられる。
溶媒の使用量は、用いる接着剤の種類等にもよるが、通常、接着剤１重量部に対して、１〜１０重量部、好ましくは２〜５重量部である。

接着剤層形成用組成物の塗膜の乾燥温度は、通常５０〜１２０℃、好ましくは６０〜９０℃である。乾燥時間は通常１〜１５分間、好ましくは１〜１０分間である。

形成される接着剤層３ｂの坪量は、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができるが、通常、１〜５０ｇ／ｍ^２、好ましくは１０〜３０ｇ／ｍ^２である。接着剤層３ｂの坪量が１ｇ／ｍ^２未満であると接着不良を招くおそれがある一方、接着剤層３ｂの坪量が５０ｇ／ｍ^２を超えると、経口投与剤の服用時に唾液等による膨潤を妨げるおそれがあるとともに、接着剤層３ｂに含まれる接着剤が水に不溶性のものである場合には、服用感の悪化を招くおそれがある。

以上のようにして形成した接着剤層３ｂ上に、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合する。
ここで、水膨潤性ゲル形成層２ｂの形成に用いる水膨潤性ゲル形成層形成用組成物としては、前記水膨潤性ゲル形成層２ａの形成に用いることができるものと同様のものが挙げられる。

工程（ｄ１−ｉｉ）において、接着剤層３ｂを介して、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合する方法としては、以下の（γ）、（δ）の方法等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

（γ）接着剤層形成用組成物を、前記薬物充填体の薬物が露出している側上に接着剤層形成用組成物の塗膜を形成した後、該塗膜を乾燥して接着剤層３ｂを形成し、次いで、形成した接着剤層３ｂ上に水膨潤性ゲル形成層形成用組成物の塗膜を形成し、該塗膜を乾燥して水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成する方法、
（δ）別途支持体を用意し、該支持体上に、水膨潤性ゲル形成層２ｂ及び接着剤層３ｂを形成した積層体を製造し、該積層体の接着剤層３ｂ側を、前記薬物充填体の薬物が露出している側上に熱ラミネートし、後に支持体を剥離する方法

これらの方法の中でも、熱履歴がより少なく、薬物の劣化がより少なくてすむ観点から、（δ）の方法が好ましい。

（δ）の方法において、熱ラミネートする際の温度は、通常５０〜２５０℃、好ましくは、８０〜１８０℃である。ラミネートする際の圧力は、通常９．８×１０^４Ｐａである。
形成される水膨潤性ゲル形成層２ｂの坪量は、通常、３〜１０００ｇ／ｍ^２であり、好ましくは５〜５００ｇ／ｍ^２である。

（ＩＩ）経口投与剤Ｃ及びＤの製造方法
図１の経口投与剤Ｃ及びＤの製造方法を図３に示す。以下、図３を参照しながら、本発明の経口投与剤Ｃ及びＤの製造方法を説明する。

[工程（ａ２）]
工程（ａ２）では、図３（ａ２）に示すように、支持体１０上に水膨潤性ゲル形成層２ａを形成する。工程（ａ２）の詳細は、上記経口投与剤Ａ及びＢの製造方法の工程（ａ１）と同様である。

[工程（ｅ２）]
工程（ｅ２）では、図３（ｅ２）に示すように、水膨潤性ゲル形成層２ａ上に接着剤層３ａを形成する。

接着剤層３ａは、例えば、少なくとも接着剤を含有する接着剤層形成用組成物を、水膨潤ゲル形成用２ａ上に、前記と同様の公知の塗工装置を用いて塗布、又は公知の噴霧装置を用いて噴霧等して、接着剤層形成用組成物の塗膜を形成した後、該塗膜を乾燥させることにより形成することができる。

用いる接着剤層形成用組成物としては、前記接着剤層３ｂの形成に用いた接着剤層形成用組成物と同様のものが挙げられる。

接着剤層形成用組成物の塗膜の乾燥温度は、通常５０〜１２０℃、好ましくは６０〜９０℃である。乾燥時間は通常１〜１５分間、好ましくは１〜１０分間である。

[工程（ｂ２）]
工程（ｂ２）では、図３（ｂ２）に示すように、水膨潤性ゲル形成層２ａ上に形成された接着剤層３ａの所定部分に凹部を形成する。このように凹部を形成することにより、後述するように薬剤を効率よくロスなく凹部内に充填することができる。

接着剤層３ａの所定部分に凹部を形成する方法としては、接着剤層３ａの所定部分を表面側から押圧する方法が挙げられる。

形成される凹部の形状は、特に制限はなく、上から見たときに丸型であっても角型であっても多角形状であっても構わない。

形成される凹部の容積は、後述する薬剤の投入量、用途等に合わせて適宜選択すればよい。通常、５〜５０ｍｍφで深さ０．２〜１０ｍｍ、好ましくは、５〜２０ｍｍφで深さ０．３〜６ｍｍである。

接着剤層３ａの所定部分を押圧して凹部を形成する方法としては、特に制約はないが、作業効率の観点からは、エンボス加工を施す方法が好ましい。

エンボス加工は、型押し等の方法により、シートの表面に凹凸をつける加工である。
エンボス加工を施す前には、接着剤層３ａ表面を保護するために、該接着剤層３ａ上に保護フィルムをラミネートしておくのも好ましい。
用いる保護フィルムとしては、上述したものと同様のものが挙げられる。

[工程（ｃ２）]
工程（ｃ２）では、図３（ｃ２）に示すように、前記形成した凹部内に薬物１を充填することにより薬物充填体を得る。
薬物１は、患者に投与すべき薬物であり、その種類は特に限定されるものではない。薬物としては、上述したものと同様のものが揚げられる。

薬物は、前記工程（ｂ２）で形成された凹部に充填される。工程（ｂ２）においてエンボス加工が施された場合は、エンボス部分に薬物が充填される。

[工程（ｄ２）]
工程（ｄ２）では、前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層を介して、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合する。

この工程により得られる状態図を、図３（ｄ２−ｉ）、（ｄ２−ｉｉ）に示す。図３（ｄ２−ｉ）は、工程（ｃ２）で得られた薬物充填体上に、直接に、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合して（工程（ｄ２−ｉ））得られた構造体である。

図２（ｄ２−ｉｉ）は、工程（ｃ２）で得られた薬物充填体上に、接着剤層３ｂを介して、水膨潤性ゲル形成層２ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合して（工程（ｄ２−ii））得られた構造体である。
これらの中でも、工程（ｄ２）としては、より接着力が強固となることから、工程（ｄ２−ｉｉ）が好ましい。

工程（ｄ２−ｉ）、及び工程（ｄ２−ｉｉ）は、上述した、図２に示す工程（ｄ１−ｉ）、及び工程（ｄ１−ｉｉ）と同様にして行うことができる。

２）経口投与剤の連続製造方法
本発明の経口投与剤の連続製造方法は、第一の水膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性ゲル形成層が最外層に設けられ、前記第一の水膨潤性ゲル形成層の周縁部と前記第二の水膨潤性ゲル形成層の周縁部とが、直接又は接着剤層を介して接合されることにより形成された内包部に薬物が封入されてなる経口投与剤の連続製造方法であって、長尺の第一の支持体上に第一の水膨潤性ゲル形成層を形成する工程（ａ３）、前記第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分に複数の凹部を形成する工程（ｂ３）、前記形成した各凹部内に薬物を充填することにより、帯状に連続する薬物充填体を得る工程（ｃ３）、及び、前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層を介して、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し、前記凹部の周縁部を接合する工程（ｄ３）を有する。
なお、工程（ａ３）と工程（ｂ３）との間に、第一の水膨潤性ゲル形成層上に接着剤層を形成する工程（ｅ３）を設けてもよい。

本発明の連続製造方法によれば、前記本発明の製造方法によって得られるのと同様の構造を有する経口投与剤を連続的に効率よく製造することができる。

本発明の連続製造方法は、例えば、図４に示す経口投与剤の連続製造装置を用いることによって実施することができる。

以下、図４を参照しながら、本発明の連続製造方法を説明する。
なお、図４中、後述するもののほか、１１０ａ，１１０ｂ，１１０ｅ,１１０ｆは支持ロール、１１０ｃ，１１０ｄ，１１０ｇは送りロール、１１０ｈ，１１０ｉは圧着ロールをそれぞれ示す。

[工程（ａ３）]
まず、ロール状に巻き取られた長尺の、第一の支持体１００ａを、支持体送り出し部１０１ａから連続的に送り出し、一定方向に搬送しながら、該支持体１００ａ上に、塗工装置１０２ａにより、水膨潤性ゲル形成層形成用組成物を塗布することで、該組成物の塗膜を形成し、乾燥装置１０３ａにおいて、前記塗膜を乾燥することで、水膨潤性ゲル形成層２０ａを形成することにより、図５（ａ３）に示す断面を有する構造体を得る。

長尺の第一の支持体１００ａとしては、長尺のものであって、前記支持体１０と同様のものを用いることができる。
第一の支持体１００ａの大きさ（長さ、横幅等）は、特に制約はなく、経口投与剤の種類、生産規模、生産効率等を考慮して適宜決定することができる。横幅は、経口投与剤を一列に製造できる幅であっても、経口投与剤を複数列ずつ製造できる幅であってもよい。

用いる水膨潤性ゲル形成層形成用組成物としては、本発明の経口投与剤の製造方法において、水膨潤性ゲル形成層形成用組成物として列記したものと同様のものが挙げられる。

[工程（ｅ３）]
次に、工程（ａ３）で形成した水膨潤性ゲル形成層２０ａ上に接着剤層３０ａを形成することにより、図５（ｅ３）に示す断面図を有する構造体を得る。

すなわち、表面に水膨潤性ゲル形成層２０ａが形成された構造体を一定方向に搬送しながら、塗工装置１０４ａにより、接着剤層形成用組成物を塗布することで、該組成物の塗膜 を形成し、乾燥装置１０５ａにより前記塗膜を乾燥することで、水膨潤性ゲル形成層２０ａ上に接着剤層３０ａを形成することにより、図５(ｅ３)に示す構造体を得ることができる。

用いる接着剤層形成用組成物としては、本発明の経口投与剤の製造方法において、接着剤層形成用組成物として列記したものと同様のものが挙げられる。

[工程（ｂ３）]
次いで、前記接着剤層３０ａの所定部分に複数の所定形状の凹部４０を形成することにより、図５（ｂ３）に示す構造を有する構造体を得る。

すなわち、表面に接着剤層３０ａが形成された構造体を一定方向に搬送しながら、例えば、図６に示すごとき形状を有する複数の凸部を有する加工ロール４００及び下ロール５００（図４中、１０６、１０７）を用いて、接着剤層３０ａの表面側からエンボス加工を施して、接着剤層３０ａの所定部分に複数の凹部４０を連続的に形成することにより、図５(ｂ３)に示す構造体を得ることができる。

なお、図６に示すものは、下ロール５００の表面は平坦であるが、下ロール５００として、その表面に、加工ロール４００の凸部の形状に合わせた凹部を設けたものを用いてもよい。

前述のように、凹部の形状、深さ、容積等は、投入する薬物の種類、量等に合わせて決定すればよい。また、横列に形成する凹部の数は、特に制約されず、用いる薬物の種類、経口投与剤の使用方法、生産規模、生産効率等を考慮して決定すればよい。
この方法を用いることにより、所定形状の凹部を連続的に簡便に効率よく形成することができる。

凹部４０を形成した長尺のシートの一例の上面図を図７に示す。図７（ａ）に示すものは、横列に１個の丸型の凹部を形成したものである。図７（ｂ）に示すものは、横列に３個の丸型の凹部を形成したものである。

なお、前記と同様に、エンボス加工を施す際には接着剤層３０ａ表面を保護するために、前記接着剤層３０ａ上に保護フィルムをラミネート等した後に施すのが好ましい。用いる保護フィルムとしては、本発明の経口投与剤の製造方法において、保護フィルムとして列記したものと同様のものが挙げられる。

[工程（ｃ３）]
次いで、薬物投入装置１０８により、前記形成された複数の凹部４０内に、薬物１１を連続的に充填して、図５（ｃ３）に示す断面構造を有する帯状の薬物充填体を得る。

充填する薬物としては、本発明の経口投与剤の製造方法において、使用できる薬物として列記したものと同様のものが挙げられる。また、薬物の形状は特に制限されず、粉末であっても、錠剤であってもよい。

[工程（ｄ３）]
前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層３０ｂを介して、水膨潤性ゲル形成層２０ｂを形成し、前記凹部の周縁部を接合することにより、図８（ｄ３−ｉ）、（ｄ３−ｉｉ）に示す断面構造を有する経口投与剤を得ることができる。

工程（ｄ３）は、具体的には、図３（ｄ２−ｉ）、（ｄ２−ｉｉ）に示す断面構造を有する積層体を得ることができる方法と同様の方法により、実施することが出来る。

例えば、図４に示すように、ロール状に巻き取られた長尺の第二の支持体１００ｂを、支持体送り出し部１０１ｂから連続的に送り出し、一定方向に搬送しながら、該支持体１００ｂ上に、塗工装置１０２ｂにより水膨潤性ゲル形成層形成用組成物を塗布することで、該組成物の塗膜を形成し、乾燥装置１０３ｂにおいて、前記塗膜を乾燥することで、水膨潤性ゲル形成層２０ｂを形成する。

次に、塗工装置１０４ｂにより接着剤層形成用組成物を塗布することで、該組成物の塗膜を形成し、乾燥装置１０５ｂにより前記塗膜を乾燥することで、水膨潤性ゲル形成層２０ａ上に接着剤層３０ｂを形成して、図５（ｅ３）に示すものと同様の断面構造を有する構造体を得る。

次いで、上記で製造した帯状の薬物充填体と、図５（ｅ３）に示すものと同様の断面構造を有する構造体とを、接着剤層３０ａと接着剤層３０ｂとが貼り合わせされるように圧着ロール１１０ｈ、１１０ｉの間に送り込み、熱ラミネート装置１０９を使用して熱ラミネートすることにより、図８（ｄ３−ｉｉ）に示す断面構造を有する、長尺の経口投与剤を得ることができる。

この場合において、熱ラミネートする際の温度は、通常５０〜２５０℃、好ましくは、８０〜１８０℃である。ラミネートする際の圧力は、通常９．８×１０^４Ｐａである。

なお、図４に示す製造装置は、図８（ｄ３−ｉｉ）に示す断面構造を有する経口投与剤を連続的に製造するものであるが、図４中、接着剤層形成用組成物の塗工装置１０４ｂ、及び乾燥装置１０５ｂを省略した構成を有する製造装置を使用することにより、同様にして、図８（ｄ３−ｉ）に示す断面構造を有する、長尺の経口投与剤を製造することができる。
この場合において、熱ラミネートする際の温度及び圧力は、前記と同様である。

以上のようにして得られた長尺の経口投与剤は、通常、所定の大きさにダイカットされ、支持体を剥離して用いられる。

ダイカットのパターンは特に制約はなく、横方向にのみダイカットするパターン、縦横両方向にダイカットするパターン等が挙げられる。図９にダイカットのパターンの一例を示す。図９（ａ）は、点線が示すように、横方向にダイカットされ薬物が３個ずつに分けられる場合、図９（ｂ）は、縦方向、横方向にダイカットされ薬物が１個ずつに分けられる場合を示している。

本発明の連続製造方法によれば、薬物の熱履歴による劣化が少なく、薬物のロスがなく、薬物の添加量に制限がなく、薬物が完全にマスキングされた、服用時に薬物由来の苦味や臭いに悩まされることがない経口投与剤を、簡便に効率よく連続的に製造することができる。そのため、本方法は工業的生産に適している。

次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。但し、本発明は、これらにより何ら制限されるものではない。

（実施例１）
（ａ）水膨潤性ゲル形成層の形成
精製水９００ｇに、塩化カルシウム（日本薬局方 塩化カルシウム、富田製薬社製）０．９０ｇを添加し撹拌した。ここに、撹拌下、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ、ＣＢＣ製）３３．８０ｇを徐々に添加し、さらに１時間撹拌した。次に、ポリビニルアルコール（ゴーセノール ＥＧ４０、日本合成化学社製）５６．５０ｇをゆっくり添加し、さらに７０℃で１時間撹拌した。ここに、グリセリン（日本薬局方 濃グリセリン、旭電化工業社製、以下にて同じ）８．００ｇと、アセスルファムカリウム（サネットＡタイプ、丸善製薬社製）０．８０ｇを添加し、さらに１０分間撹拌することにより塗工液Ａを調製した。

塗工液Ａを十分に脱泡し、乾燥後の塗布量が１０ｇ／ｍ^２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＰ−ＰＥＴ３８１１、リンテック製）の剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成した。

（ｂ）接着剤層の形成
精製水３００ｇに、撹拌下、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−９０、アイエスピー・ジャパン社製）９１．００ｇをゆっくりと添加し、１時間撹拌した。次に、ここにグリセリン９．００ｇを添加し、１０分間撹拌することにより塗工液Ｂを調製した。

塗工液Ｂを十分に脱泡し、乾燥後の塗布量が１０ｇ／ｍ^２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、上記で形成した水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、得られた塗膜を８０℃で５分間乾燥して接着剤層を形成した。
この接着剤層上に、保護フィルムとして、ポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＰ−ＰＥＴ３８１１、リンテック製）をラミネートした。

（ｃ）エンボス加工
前記（ｂ）で得られたフィルムの保護フィルム上を、図６に示すようなエンボスロールを用いてエンボス加工して、１５ｍｍφ、深さ０．５ｍｍの凹部（エンボス）を複数作製した。

（ｄ）薬物充填
前記（ｃ）で得られたフィルムの保護フィルムを剥がし、凹部（エンボス部分）にファモチジン（抗潰瘍薬）の粉末を１０ｍｇ充填した。

（ｅ）ラミネート
前記（ａ）及び（ｂ）工程と同様にして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層及び接着剤層が形成されたフィルムを作製した。
このフィルムを、前記（ｄ）で得られた薬物が充填されたフィルム上に、１００℃、９．８×ｋｇｆ／ｃｍ^２、２秒間、熱ラミネートした。

このフィルムを、薬物が充填された凹部が中心に１つ入るようにして２５ｍｍφにダイカットして経口投与剤のサンプル１を得た。

（比較例１）
（ａ）水膨潤性ゲル形成層の形成
実施例１と同様にして水膨潤性ゲル形成層を形成した。
（ｂ）薬物含有層の形成
精製水４００ｇに、撹拌下、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−９０、アイエスピー・ジャパン社製）６８．２５ｇをゆっくりと添加し、１時間撹拌した。ここに、撹拌下、ファモチジン２５．００ｇをゆっくり添加し、さらに５分間撹拌した。次いで、グリセリン６．７５ｇを添加し、１０分間撹拌することにより、塗工液Ｃを調製した。

塗工液Ｃを十分に脱泡し、乾燥後の塗布量が４１ｇ／ｍ^２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、前記（ａ）で形成された水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、得られた塗膜を８５℃で５分間乾燥して薬物含有層を形成した。

（ｃ）ラミネート
前記（ｂ）で作製した積層フィルムを２枚用意し、積層フィルム同士を、薬物含有層が内側になるように重ね合わせ、１００℃、９．８×ｋｇｆ／ｃｍ^２、２秒間、熱ラミネートした。
得られたフィルムを、２５ｍｍφにダイカットして、経口投与剤のサンプル２を得た。

（苦味の試験）
実施例１及び比較例１で得られた経口投与剤の、苦味の試験を次のように行った。
すなわち、うがいして口腔内を洗浄し、２分後にサンプルを口の中に入れ、３０秒後にサンプルを吐き出した。サンプルが口腔内にあったときの苦味を以下のような５段階の基準で評価した。なお、評価２は、評価１と評価３の中間の評価であり、評価４は、評価３と評価５の中間の評価である。

評価１・・・苦味が強く不快
評価３・・・苦味はあるが気にならない
評価５・・・苦味が感じられない
下記第１表に、サンプル１，２の評価を示す。

第１表より、実施例１により得られた経口投与剤は、まったく苦味を感じずに服用することができることがわかった。一方、比較例１により得られた経口投与剤は、苦味がかなり強いものであり、服薬コンプライアンスの低い剤であった。

Claims (2)

1. 第一の水膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性ゲル形成層が最外層に設けられ、前記第一の水膨潤性ゲル形成層の周縁部と前記第二の水膨潤性ゲル形成層の周縁部とが、直接または接着剤層を介して接合されることにより形成された内包部に、薬物が封入されてなる経口投与剤の製造方法であって、
   第一の水膨潤性ゲル形成層を形成する工程（ａ）、
   前記第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分に凹部を形成する工程（ｂ）、
   前記形成した凹部内に薬物を充填することにより薬物充填体を得る工程（ｃ）、および、
   前記薬物充填体上に、直接または接着剤層を介して、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し、前記凹部の周縁部を接合する工程（ｄ）
   を有する経口投与剤の製造方法。
2. 第一の水膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性ゲル形成層が最外層に設けられ、前記第一の水膨潤性ゲル形成層の周縁部と前記第二の水膨潤性ゲル形成層の周縁部とが、直接または接着剤層を介して接合されることにより形成された内包部に、薬物が封入されてなる経口投与剤の連続製造方法であって、
   長尺の第一の支持体上に第一の水膨潤性ゲル形成層を形成する工程（ａ３）、
   前記第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分に複数の凹部を形成する工程（ｂ３）、
   前記形成した各凹部内に薬物を充填することにより、帯状に連続する薬物充填体を得る工程（ｃ３）、および、
   前記薬物充填体上に、直接または接着剤層を介して、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し、前記凹部の周縁部を接合する工程（ｄ３）
   を有する経口投与剤の連続製造方法。

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