JP4587785B2 - 経口投与剤 - Google Patents
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Description
本発明は経口投与剤に関する。
経口投与剤は、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気や嘔吐、服薬拒否等の様々な原因によって服薬コンプライアンスが低下する。例えば、経口投与剤の一般的な剤型である固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤等）の場合、そのままでは飲み込み難いため、通常は多量の水とともに服用しなければならず、服薬コンプライアンスが低下する。特に高齢者や幼児においては、固形製剤を飲み込むことができず、服薬コンプライアンスの低下が多く見られる。また、固形製剤の場合、誤って気管に詰まらせてしまう危険性や、食道に貼り付いて食道腫瘍が形成してしまう危険性がある。
そのため、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の最外層に設けられた経口投与剤が開発されている（特許文献１参照）。上記経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、上記経口投与剤は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は上記経口投与剤を容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。さらに、上記経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
国際公開ＷＯ０２／０８７６２２号公報
水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤（例えばポリアクリル酸)が架橋されたものであると、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際、十分な強度を示すゲルを形成することができる。このため、水膨潤性ゲル形成層には、多価金属イオンで架橋された水膨潤性ゲル形成剤が含有される。多価金属イオンで架橋された水膨潤性ゲル形成剤を含有する水膨潤性ゲル形成層は、水膨潤性ゲル形成層剤と多価金属イオンとを含有する塗工液を保持基材又は所定の層上に塗布、噴霧等した後、乾燥することにより調製されるが、多価金属イオンによる水膨潤性ゲル形成剤の架橋反応はイオン反応であるため、塗工液中で速やかに進行し、塗工液の粘度が上昇してしまう。塗工液の粘度の上昇は、塗工液の攪拌効率及び塗工適性の低下を招くため、これを防止するためには、塗工液中の多価金属イオンの濃度を低下させる必要がある。しかしながら、塗工液中の多価金属イオンの濃度を低下させると、水膨潤性ゲル形成剤の架橋が不十分なものとなり、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際、水膨潤性ゲル形成層が十分な強度のゲルを形成することができない。
そこで、本発明は、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤の架橋度が不十分であっても、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際、水膨潤性ゲル形成層が十分な強度のゲルを形成することができる経口投与剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するために、本発明は、第一に、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、前記薬物含有層が、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を含有し、前記水膨潤性ゲル形成層が、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤を含有し、前記水膨潤性ゲル形成層が、前記薬物含有層に直接積層された状態で前記経口投与剤の最外層に設けられている前記経口投与剤（以下「第一の経口投与剤」という。）を提供する。
また、本発明は、第二に、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層と前記薬物含有層及び前記水膨潤性ゲル形成層の間に設けられた中間層とを有する経口投与剤であって、前記中間層が、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を含有し、前記水膨潤性ゲル形成層が、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤を含有し、前記水膨潤性ゲル形成層が、前記中間層に直接積層された状態で前記経口投与剤の最外層に設けられている前記経口投与剤（以下「第二の経口投与剤」という。）を提供する。
さらに、本発明は、第三に、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、前記水膨潤性ゲル形成層が前記経口投与剤の最外層に設けられており、前記水膨潤性ゲル形成層が、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤を含有し、前記水膨潤性ゲル形成層の表面が、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物でコーティングされている前記経口投与剤（以下「第三の経口投与剤」という。）を提供する。
第一〜第三の経口投与剤において、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際、薬物含有層又は中間層に含有される多価金属化合物、あるいは水膨潤性ゲル形成層の表面にコーティングされている多価金属化合物が溶解して多価金属イオンが生じ、この多価金属イオンにより、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤が架橋されるので、水膨潤性ゲル形成層が十分な強度のゲルを形成することができる。すなわち、第一〜第三の経口投与剤においては、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際に、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤を多価金属イオンにより架橋させることができるので、十分に架橋された水膨潤性ゲル形成剤を水膨潤性ゲル形成層に予め含有しておく必要がない。したがって、水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液中の多価金属化合物の濃度を低下させることにより、塗工液の粘度の上昇による塗工液の攪拌効率及び塗工適性の低下を防止することができる。
第一〜第三の経口投与剤は、フィルム状製剤であることが好ましい。第一〜第三の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層に含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。さらに、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。また、第一〜第三の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、薬物含有層の薬物量が増加して薬物含有層のフィルム強度が低下しても、水膨潤性ゲル形成層及び／又は中間層にフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができる。したがって、薬物含有層には、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物や、フィルム強度の低下を招きやすい不溶性でかさ高い薬物を含有させることができる。
第一〜第三の経口投与剤において、「最外層」とは、経口投与剤が患者等の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層を意味する。したがって、「最外層」には、投与前において経口投与剤の外面を構成する層はもちろん、投与前においては経口投与剤の外面を構成しないが、患者の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層も含まれる。例えば、水膨潤性ゲル形成層のさらに外層として別の層が設けられている場合であっても、この外層が、患者の口腔内では唾液等の水分によって分解又は溶解してしまう場合、患者の口腔内においては水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の外面を構成することとなるので、水膨潤性ゲル形成層は経口投与剤の最外層に設けられていることになる。
第三の経口投与剤において、多価金属化合物がコーディングされる水膨潤性ゲル形成層の表面は、他の層（例えば、薬物含有層、中間層等）が積層されている側の表面であってもよいし、他の層が積層されていない側の表面であってもよい。他の層が積層されていない側の表面に多価金属化合物がコーティングされていても、水膨潤性ゲル形成層は経口投与剤の最外層に設けられていることになる。
本発明によれば、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤の架橋度が不十分であっても、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際、水膨潤性ゲル形成層が十分な強度のゲルを形成することができる経口投与剤が提供される。
以下、図面に基づいて本発明の実施形態を説明する。
〔第一実施形態〕
図１は、第一実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
図１に示すように、第一実施形態に係る経口投与剤１ａは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは薬物含有層１１ａに直接積層された状態で経口投与剤１ａの最外層に設けられている。
〔第一実施形態〕
図１は、第一実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
図１に示すように、第一実施形態に係る経口投与剤１ａは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは薬物含有層１１ａに直接積層された状態で経口投与剤１ａの最外層に設けられている。
経口投与剤１ａは、好ましくはフィルム状製剤（シート状製剤）である。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層１１ａに含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。また、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。
薬物含有層１１ａは、投与すべき薬物を含有する層である。
薬物含有層１１ａの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、薬物含有層１１ａの厚さは０．１〜１０００μｍであることが好ましく、１０〜３００μｍであることがさらに好ましい。薬物含有層１１ａの厚さが０．１μｍ未満であると精度よくフィルム化することが困難となる（すなわち、薬物含有層１１ａの薬物含有量にバラツキが生じる）一方、薬物含有層１１ａの厚さが１０００μｍを超えるとフィルムのコシが強くなり服用し難くなる。
薬物含有層１１ａの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、薬物含有層１１ａの厚さは０．１〜１０００μｍであることが好ましく、１０〜３００μｍであることがさらに好ましい。薬物含有層１１ａの厚さが０．１μｍ未満であると精度よくフィルム化することが困難となる（すなわち、薬物含有層１１ａの薬物含有量にバラツキが生じる）一方、薬物含有層１１ａの厚さが１０００μｍを超えるとフィルムのコシが強くなり服用し難くなる。
薬物含有層１１ａは、多価金属化合物を含有する。多価金属化合物は、水分により電離し、多価金属イオンを生じ得る限り特に限定されるものではなく、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。多価金属化合物としては、三価の金属化合物を使用することが好ましい。この場合、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際に、三価の金属化合物から生じた三価の金属イオンにより、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤が架橋されるので、水膨潤性ゲル形成層が十分な強度のゲルを形成することができる。
薬物含有層１１ａに含有される多価金属化合物の量は、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤の量に応じて適宜調製することができ、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤１質量部に対して通常０．０１〜１０質量部、好ましくは０．０３〜８質量部、さらに好ましくは０．０５〜５質量部である。多価金属化合物の量が０．０１質量部未満であると、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際に多価金属化合物から生じる多価金属イオンの量が不十分となり、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤を十分に架橋することができない一方、多価金属化合物の量が１０質量部を超えると、薬物含有層１１ａに含有される薬物量の減少、多価金属化合物自体の味（苦味等）の知覚、多価金属化合物の吸湿作用による薬物含有層１１ａの可塑化、薬物含有層１１ａの安定性の低下等を生じる。
薬物含有層１１ａは、投与すべき薬物を所望の状態で薬物含有層１１ａに保持するための基剤を含有する。基剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）；α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体；白糖、麦芽糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン等の糖類；キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール類；メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸コポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸塩化メチルコポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体；シエラック；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体；アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類；キチン、キトサン等のポリグルコサミン類；ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質；酸化チタン；リン酸一水素カルシウム；炭酸カルシウム；タルク；ステアリン酸塩；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；ケイ酸マグネシウム；無水ケイ酸等が挙げられ、添加目的に応じて、これらのうちの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
薬物含有層１１ａに含有される基剤は、多価金属イオンと反応し得るイオン性官能基を有しないことが好ましい。薬物含有層１１ａに含有される基剤が、多価金属イオンと反応し得るイオン性官能基を有する場合、水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤する際に、多価金属化合物から生じた多価金属イオンが薬物含有層１１ａに含有する基剤の架橋に利用され、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤の架橋が不十分になるおそれがあるからである。
多価金属イオンと反応し得るイオン性官能基としては、例えば、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、フェノール性水酸基等が挙げられ、多価金属イオンと反応し得るイオン性官能基を有しない基剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース及びそのアルキルエステル、デンプン及びその誘導体、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、糖類、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体等が挙げられる。
薬物含有層１１ａに含有される基剤の総量は、薬物含有層１１ａを形成することが可能となる量であり、その量は基剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、薬物含有層１１ａの通常３０質量％以上、好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは６５質量％以上である。基剤の総含有量が３０質量％未満であると薬物含有層１１ａの形成が不十分となる。なお、基剤の総含有量の上限値は、薬物の含有量に応じて適宜設定することができる。
薬物含有層１１ａに含有される薬物は、患者等に投与すべき薬物であり、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。経口投与可能な薬物として、例えば、中枢神経に作用する薬物としては、アモバルビタール、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬；塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリドール等の向精神薬；トリヘキシフェニジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬；アスピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ等の鎮痛薬および抗炎症薬；ＡＴＰ、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬；呼吸器に作用する薬物としては、カルボシステイン、塩酸プロムヘキシン等の去痰薬；塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬；循環器系に作用する薬物としては、アミノフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬；アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬；亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソルビド、ニコランジル、オキシフェドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬；カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬；アテノロール、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン等の抗高血圧薬；クロフィブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール等の抗動脈硬化薬；血液および造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の止血薬；塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬；硫酸鉄等の貧血治療薬；消化器系に作用する薬物として、アズレン、アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド等の抗潰瘍薬；ドンペリドン、
メトクロプラミド等の制吐剤；センノシド等のしゃ下薬；消化酵素製剤；グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬；代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド等の抗糖尿病薬；アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬；眼科領域の薬物として、アセタゾラミド；耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬；化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等；抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等；免疫抑制薬として、アザチオプリン等；ホルモン類および内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等；生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬；アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられ、治療・予防目的等に応じて、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
メトクロプラミド等の制吐剤；センノシド等のしゃ下薬；消化酵素製剤；グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬；代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド等の抗糖尿病薬；アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬；眼科領域の薬物として、アセタゾラミド；耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬；化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等；抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等；免疫抑制薬として、アザチオプリン等；ホルモン類および内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等；生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬；アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられ、治療・予防目的等に応じて、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
薬物含有層１１ａに含有される薬物の量は特に限定されず、薬物の種類に応じて適宜調節することができるが、薬物含有層１１ａの通常７０質量％以下、好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３５質量％以下である。薬物含有量が７０質量％を越えると、経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合にフィルム強度が低下する。なお、薬物含有量の下限値は、薬物含有層１１ａに含有させる薬物の種類に応じて適宜設定され、通常は０．０１質量％程度である。
薬物含有層１１ａには、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物を含有させることができる。ここで、投与量が微量とは１回の投与量が１ｍｇ以下を意味し、投与量が大量とは１回の投与量が３００ｍｇ以上を意味する。
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合にも、薬物含有層１１ａには、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物や、フィルム強度の低下を招きやすい不溶性でかさ高い薬物を含有させることができる。これは、薬物含有層１１ａと水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂとが別々の層として形成されているので、薬物含有層１１ａの薬物含有量が増加して薬物含有層１１ａのフィルム強度が低下しても、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂにフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができるからである。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤を含有し、水分により膨潤してゲルを形成し得る層である。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができるが、経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、１０〜１０００μｍであることが好ましく、１５〜５００μｍであることがさらに好ましい。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの厚さが１０μｍ未満であるとゲル形成が不十分となり、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂによる薬物の味、臭い等のマスキング効果が不十分なものとなる一方、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの厚さが１０００μｍを超えると患者等の口腔内に投与したときに唾液だけでは十分に膨潤してゲルを形成することができず、服用し難くなる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤は特に限定されるものではないが、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、グルコマンナン等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、多価金属イオンにより架橋され得ない水膨潤性ゲル形成剤が含有されていてもよい。多価金属イオンにより架橋され得ない水膨潤性ゲル形成剤としては、例えば、デンプン及びその誘導体、寒天、カラギーナン、ジェランガム、ゼラチン、コラーゲン、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤の量は、水膨潤性ゲル形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、水膨潤性ゲル形成層の通常５〜９０質量％、好ましくは１０〜８０質量％、さらに好ましくは１５〜７０質量％である。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を含有していてもよい。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される多価金属化合物の量は、水膨潤性ゲル形成剤１質量部に対して通常０．５質量部以下、好ましくは０．３質量部以下、さらに好ましくは０．２質量部以下である。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される多価金属化合物の量が、水膨潤性ゲル形成剤１質量部に対して０．５質量部を超えると、水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液中の多価金属イオン濃度が、塗工液の粘度の上昇による塗工液の攪拌効率及び塗工適性の低下を招く濃度となるからである。なお、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される多価金属化合物の量の下限値は０である。
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのフィルム形成性を向上させるために、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂにフィルム形成剤を含有させることが好ましい。
フィルム形成剤は、フィルム形成能を有する限り、その種類は特に限定されるものでない。フィルム形成剤の具体例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、（メタ）アクリル酸およびそのエステル、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有されるフィルム形成剤の量は、フィルム形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、好ましくは水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの３０〜８５質量％である。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有されるフィルム形成剤は水溶性であることが好ましい。フィルム形成剤が水溶性であると、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに水分が浸入しやすくなり、口腔内において水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの膨潤及びゲル形成を速やかに生じさせることができる。
水溶性のフィルム形成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポリビニルピロリドン；キサンタンガム；カラギーナン；アルギン酸等が挙げられる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、水膨潤性ゲル形成層に適度な柔軟性を付与するために、可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味、臭い等をマスキングすることができるマスキング剤を含有させてもよい。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂがマスキング剤を含有することによって、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂによる薬物の味、臭い等のマスキング効果を向上させることができる。マスキング剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール等の甘味剤、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミント等の清涼化剤、天然又は合成の香料等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂがフィルム形成剤としてポリビニルアルコール等を含有する場合、これらのフィルム形成剤がマスキング剤としての役割も果たすことができる。このようにマスキング効果を有するフィルム形成剤を使用することが好ましく、同様にマスキング効果を有する水膨潤性ゲル形成剤を使用することが好ましい。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤；食用レーキ着色剤等の着色剤等を含有させてもよい。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂへの添加剤の混入は、一般的に、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの強度を減少させるので、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに水分が浸入しやすくなり、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに浸入した水分により水膨潤性ゲル形成剤の膨潤及びゲル形成が生じやすくなる。
図１に示すように、経口投与剤１ａにおいては、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが経口投与剤１ａの最外層に設けられている。
経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、経口投与剤１ａは飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は経口投与剤１ａを容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが十分にゲル化しない患者の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、経口投与剤１ａは飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は経口投与剤１ａを容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが十分にゲル化しない患者の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
また、経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
特に、経口投与剤１ａにおいては、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが薬物含有層１１ａに直接積層された状態で経口投与剤１ａの最外層に設けられているので、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化する際、薬物含有層１１ａに含有される多価金属化合物が電離して多価金属イオンが生じ、この多価金属イオンにより、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤が架橋される。したがって、十分に架橋された水膨潤性ゲル形成剤を水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに予め含有しておかなくても、十分に強度が大きいゲルが形成される。
経口投与剤１ａは、例えば、以下の製法に従って製造することができる。
〔第一の製法〕
水膨潤性ゲル形成層又は薬物含有層を形成するための塗工液を保持基材（例えばプラスチックフィルム、台紙等）又は所定の層の上側に塗布、噴霧等した後、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層を所定の順序で積層させる。この際、水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液としては、水膨潤性ゲル形成剤、フィルム形成剤等を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を、薬物含有層を形成するための塗工液としては、薬物、基剤、多価金属化合物等を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を使用することができる。
〔第一の製法〕
水膨潤性ゲル形成層又は薬物含有層を形成するための塗工液を保持基材（例えばプラスチックフィルム、台紙等）又は所定の層の上側に塗布、噴霧等した後、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層を所定の順序で積層させる。この際、水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液としては、水膨潤性ゲル形成剤、フィルム形成剤等を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を、薬物含有層を形成するための塗工液としては、薬物、基剤、多価金属化合物等を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を使用することができる。
〔第二の製法〕
水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液を保持基材の上側に塗布、噴霧等し、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層を形成した後、水膨潤性ゲル形成層の上側に薬物含有層を形成するための塗工液を塗布、噴霧等し、乾燥させ、薬物含有層を形成する。こうして、保持基材上に水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体を製造し、中間体の薬物含有層同士を熱融着させる。
水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液を保持基材の上側に塗布、噴霧等し、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層を形成した後、水膨潤性ゲル形成層の上側に薬物含有層を形成するための塗工液を塗布、噴霧等し、乾燥させ、薬物含有層を形成する。こうして、保持基材上に水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体を製造し、中間体の薬物含有層同士を熱融着させる。
第一の製法及び第二の製法において、水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が所定の順序で積層された積層体は、円形、楕円形、多角形等の任意の形状に打ち抜いてもよい。また、水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液には多価金属化合物を添加してもよいが、多価金属化合物の濃度は、塗工液の粘度の上昇による塗工液の攪拌効率及び塗工適性の低下を招かない濃度とする。水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液に添加される多価金属化合物の濃度は、当該塗工液に添加される水膨潤性ゲル形成剤１質量部に対して通常０．５質量部以下、好ましくは０．３質量部以下、さらに好ましくは０．２質量部以下である。
〔第二実施形態〕
図２は、第二実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
図２に示すように、第二実施形態に係る経口投与剤１ｂは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に中間層１３ａを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の側に中間層１３ｂを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、それぞれ中間層１３ａ及び１３ｂに直接積層された状態で経口投与剤１ｂの最外層に設けられている。
なお、経口投与剤１ｂについて、経口投与剤１ａと同一の部材又は部分は同一の符号で表し、特に必要がある場合を除き、説明を省略する。
図２は、第二実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
図２に示すように、第二実施形態に係る経口投与剤１ｂは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に中間層１３ａを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の側に中間層１３ｂを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、それぞれ中間層１３ａ及び１３ｂに直接積層された状態で経口投与剤１ｂの最外層に設けられている。
なお、経口投与剤１ｂについて、経口投与剤１ａと同一の部材又は部分は同一の符号で表し、特に必要がある場合を除き、説明を省略する。
中間層１３ａ及び１３ｂの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができるが、経口投与剤１ｂがフィルム状製剤である場合、１〜５００μｍであることが好ましく、５〜１００μｍであることがさらに好ましい。中間層１３ａ及び１３ｂの厚さが１μｍ未満であると、均一な膜厚が得ることができず、また十分なゲル強度が得られる量の多価金属化合物を含有することができなくなる一方、中間層１３ａ及び１３ｂの厚さが５００μｍを超えると、服用時に唾液等の少量の水分だけでは十分なゲル形成ができず、服用し難くなる。
中間層１３ａ及び１３ｂは、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を含有する。中間層１３ａ及び１３ｂに含有される多価金属化合物は、経口投与剤１ａの薬物含有層１１ａに含有される多価金属化合物と同様である。なお、経口投与剤１ｂにおいては、薬物含有層１１ａに多価金属化合物を含有させてもよいが、薬物含有層１１ａに多価金属化合物を必ずしも含有させる必要はない。
中間層１３ａ及び１３ｂは、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を所望の状態で中間層１３ａ及び１３ｂに保持するための基剤を含有する。中間層１３ａ及び１３ｂに含有される基剤は、経口投与剤１ａの薬物含有層１１ａに含有される基剤と同様である。
経口投与剤１ｂにおいては、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂがそれぞれ中間層１３ａ及び１３ｂに直接積層された状態で経口投与剤１ｂの最外層に設けられているので、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化する際、中間層１３ａ及び１３ｂに含有される多価金属化合物が電離して多価金属イオンが生じ、この多価金属イオンにより、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤が架橋される。したがって、十分に架橋された水膨潤性ゲル形成剤を水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに予め含有しておかなくても、十分に強度が大きいゲルが形成される。
中間層１３ａ及び１３ｂには、種々の機能性、例えば、接着剤層としての機能、フィルム厚を調整するための層としての機能等を付与することができる。
中間層１３ａ及び１３ｂに接着剤層としての機能を付与する場合、中間層１３ａ及び１３ｂに接着剤を含有させる。中間層１３ａ及び１３ｂに含有される接着剤は、薬学的に許容され得る接着剤である限り特に限定されるものではなく、溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸又はその薬学的に許容される非毒性塩、アクリル酸共重合体又はその薬学的に許容される塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩等の親水性セルロース誘導体、プルラン、ポビドン、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、トラガント、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類又はその誘導体若しくはその薬学的に許容される塩等が挙げられ、加熱によって接着性を示す（すなわち熱融着可能な）接着剤としては、例えば、酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン等のホモポリマー、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー等が挙げられる。
中間層１３ａ及び１３ｂに接着剤層としての機能を付与する場合、中間層１３ａ及び１３ｂに接着剤を含有させる。中間層１３ａ及び１３ｂに含有される接着剤は、薬学的に許容され得る接着剤である限り特に限定されるものではなく、溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸又はその薬学的に許容される非毒性塩、アクリル酸共重合体又はその薬学的に許容される塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩等の親水性セルロース誘導体、プルラン、ポビドン、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、トラガント、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類又はその誘導体若しくはその薬学的に許容される塩等が挙げられ、加熱によって接着性を示す（すなわち熱融着可能な）接着剤としては、例えば、酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン等のホモポリマー、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー等が挙げられる。
経口投与剤１ｂにおいて、中間層１３ａ及び１３ｂの一方を省略してもよい。この場合、薬物含有層１１ａに多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を含有させる。
〔第三実施形態〕
図３は、第三実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
図３に示すように、第三実施形態に係る経口投与剤１ｃは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの表面は、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物１４でコーティングされている。
なお、経口投与剤１ｃについて、経口投与剤１ａと同一の部材又は部分は同一の符号で表し、特に必要がある場合を除き、説明を省略する。
図３は、第三実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
図３に示すように、第三実施形態に係る経口投与剤１ｃは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの表面は、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物１４でコーティングされている。
なお、経口投与剤１ｃについて、経口投与剤１ａと同一の部材又は部分は同一の符号で表し、特に必要がある場合を除き、説明を省略する。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの表面のコーティングに使用する多価金属化合物１４は、経口投与剤１ａの薬物含有層１１ａに含有される多価金属化合物と同様である。なお、経口投与剤１ｃにおいては、薬物含有層１１ａに多価金属化合物を含有させてもよいが、薬物含有層１１ａに多価金属化合物を必ずしも含有させる必要はない。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂの表面のコーティングは、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を、保持基材上に塗布、噴霧等した後、乾燥させ、その上側に水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液を塗布、噴霧等した後、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂを形成するか、又は、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を添加した溶液を、水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂの表面に塗布、噴霧等した後、乾燥させることにより行うことができる。当該溶液は、水溶性高分子を含んでいてもよく、水溶性高分子としては、例えば、上記に例示したフィルム形成剤、上記に例示した薬物含有層の基剤等が挙げられる。
経口投与剤１ｃにおいては、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化する際、水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂの表面にコーティングされた多価金属化合物が電離して多価金属イオンが生じ、この多価金属イオンにより、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤が架橋される。したがって、十分に架橋された水膨潤性ゲル形成剤を水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに予め含有しておかなくても、十分に強度が大きいゲルが形成される。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの表面にコーティングされた多価金属化合物１４の厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができるが、経口投与剤１ｃがフィルム状製剤である場合、１〜５００μｍであることが好ましく、５〜１００μｍであることがさらに好ましい。多価金属化合物１４の厚さが１μｍ未満であると、均一な膜厚が得ることができず、また十分なゲル強度が得られる量の多価金属化合物を含有することができなくなる一方、多価金属化合物１４の厚さが５００μｍを超えると、服用時に唾液等の少量の水分だけでは十分なゲル形成ができず、服用し難くなる。
経口投与剤１ｃにおいて、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの一方の表面のみを多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物でコーティングしてもよい。この場合、薬物含有層１１ａに多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を含有させる。
経口投与剤１ａ〜１ｃは、薬物含有層、水膨潤性ゲル形成層、中間層及びコーティング層以外の機能性層、例えば、接着剤層を有していてもよい。接着剤層は、層間（例えば、薬物含有層と薬物含有層との間、水膨潤性ゲル形成層と保持基材との間）に設けられる。その他の機能性層としては、フィルム厚を調整するための層が挙げられる。経口投与剤１ａ〜１ｃがフィルム状製剤である場合、このような層を設けてフィルム厚を調節することによって、経口投与剤１ａ〜１ｃの取り扱い易さを改善することができる。
経口投与剤１ａ〜１ｃは、２つの水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂを有するが、水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の最外層に位置する限り、経口投与剤が有する水膨潤性ゲル形成層の数は特に限定されるものではない。
水膨潤性ゲル形成層の数が１である場合の一実施形態を図４に示す。図４に示すように、経口投与剤１ｄは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａとを有する。経口投与剤１ｄを投与する際、図５に示すように、経口投与剤１ｄを折り曲げることにより、経口投与剤１ｄの最外層を水膨潤性ゲル形成層１２ａで覆うことができるので、経口投与剤１ａと同様の効果を発揮する。
経口投与剤１ａにおいて、図６に示すように、横並びに形成された薬物含有層１１ａ’及び１１ａ’’によって１つの薬物含有層１１ａが形成されていてもよい。経口投与剤１ｂ〜１ｄについても同様である。
経口投与剤１ａ〜１ｄは１つの薬物含有層を有するが、薬物含有層の数は特に限定されるものではない。薬物含有層の数が２以上である場合、薬物含有層同士を直接又は接着剤層を介して積層することができる。
経口投与剤１ａ〜１ｄは、複数の層が扁平状に積層されてなる層状の薬剤であるが、層状である限り、いかなる形状であってもよく、例えば、扁平状ものを折り畳んだ形状であってもよい（図５参照）。
経口投与剤１ａ〜１ｄは、保持基材上に保持された状態にあってもよいし、保持基材から剥がした状態にあってもよい。
以下、製造例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
〔製造例１〕経口投与剤の製造
１．本発明品１の製造
（１）水膨潤性ゲル形成層形成液（塗工液Ａ）の調製
水膨潤性ゲル形成層を形成させるために塗工液Ａを調製した。精製水１４０ｇを取り、その中にポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ（ＢＦグッドリッチ））６ｇを攪拌しながら添加し、溶解させた。次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５Ｔ（日本合成化学））１７ｇを攪拌しながら添加し、水浴を用いて７０℃に加温しながら約１時間攪拌して溶解させた。次いで、グリセリン（旭電化工業）２ｇを添加し、５分間攪拌した。
なお、ポリアクリル酸は多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤であり、ポリビニルアルコールはフィルム形成剤である。
〔製造例１〕経口投与剤の製造
１．本発明品１の製造
（１）水膨潤性ゲル形成層形成液（塗工液Ａ）の調製
水膨潤性ゲル形成層を形成させるために塗工液Ａを調製した。精製水１４０ｇを取り、その中にポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ（ＢＦグッドリッチ））６ｇを攪拌しながら添加し、溶解させた。次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５Ｔ（日本合成化学））１７ｇを攪拌しながら添加し、水浴を用いて７０℃に加温しながら約１時間攪拌して溶解させた。次いで、グリセリン（旭電化工業）２ｇを添加し、５分間攪拌した。
なお、ポリアクリル酸は多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤であり、ポリビニルアルコールはフィルム形成剤である。
（２）水膨潤性ゲル形成層の形成
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２（厚さ１６μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２（厚さ１６μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
（３）薬物含有層形成液（塗工液Ｂ）の調製
薬物含有層を形成させるために塗工液Ｂを調製した。精製水１７ｇを取り、その中にカリミョウバン２ｇを加えて溶解した後、抗ヒスタミン薬である塩酸ジフェンヒドラミン５ｇ及び酸化チタン０．２ｇを添加し、ホモジナイザーを用いて溶解、分散させた。次いで、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−９０（ＩＳＰジャパン））１５ｇを攪拌しながら添加し、完全に溶解させた。
薬物含有層を形成させるために塗工液Ｂを調製した。精製水１７ｇを取り、その中にカリミョウバン２ｇを加えて溶解した後、抗ヒスタミン薬である塩酸ジフェンヒドラミン５ｇ及び酸化チタン０．２ｇを添加し、ホモジナイザーを用いて溶解、分散させた。次いで、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−９０（ＩＳＰジャパン））１５ｇを攪拌しながら添加し、完全に溶解させた。
（４）薬物含有層の形成
塗工液Ｂを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１００ｇ／ｍ２（厚さ１２７μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体Ａを２シート製造した。
塗工液Ｂを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１００ｇ／ｍ２（厚さ１２７μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体Ａを２シート製造した。
（５）熱融着による経口投与剤の製造
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、２秒間の条件にて、２つの中間体Ａの薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層、薬物含有層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤（本発明品１）を製造した。
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、２秒間の条件にて、２つの中間体Ａの薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層、薬物含有層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤（本発明品１）を製造した。
２．本発明品２の製造
（１）水膨潤性ゲル形成層の形成
上記と同様にして、塗工液Ａをポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
（１）水膨潤性ゲル形成層の形成
上記と同様にして、塗工液Ａをポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
（２）中間層形成液（塗工液Ｃ）の調製
中間層を形成させるために塗工液Ｃを調製した。精製水５０ｇを取り、その中にカリミョウバン２ｇ及びグリセリン４ｇを加えて溶解した後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−９０（ＩＳＰジャパン））１７ｇを攪拌しながら添加し、完全に溶解させた。
中間層を形成させるために塗工液Ｃを調製した。精製水５０ｇを取り、その中にカリミョウバン２ｇ及びグリセリン４ｇを加えて溶解した後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−９０（ＩＳＰジャパン））１７ｇを攪拌しながら添加し、完全に溶解させた。
（３）中間層の形成
塗工液Ｃを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２（厚さ２６μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して中間層を形成させた。
塗工液Ｃを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２（厚さ２６μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して中間層を形成させた。
（４）薬物含有層形成液（塗工液Ｄ）の調製
薬物含有層を形成させるために、塗工液Ｂからカリミョウバンのみを除いた配合にて塗工液Ｄを調製した。
薬物含有層を形成させるために、塗工液Ｂからカリミョウバンのみを除いた配合にて塗工液Ｄを調製した。
（５）薬物含有層の形成
塗工液Ｄを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１００ｇ／ｍ２（厚さ１２７μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、中間層上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層、中間層及び薬物含有層が順次積層された中間体Ｂを２シート製造した。
塗工液Ｄを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１００ｇ／ｍ２（厚さ１２７μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、中間層上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層、中間層及び薬物含有層が順次積層された中間体Ｂを２シート製造した。
（６）熱融着による経口投与剤の製造
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、２秒間の条件にて、２つの中間体Ｂの薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層、中間層、薬物含有層、中間層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤（本発明品２）を製造した。
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、２秒間の条件にて、２つの中間体Ｂの薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層、中間層、薬物含有層、中間層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤（本発明品２）を製造した。
３．本発明品３の製造
（１）コーティング層の形成
塗工液Ｃを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１０ｇ／ｍ２（厚さ１３μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で３分間乾燥してコーティング層を形成させた。
（１）コーティング層の形成
塗工液Ｃを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１０ｇ／ｍ２（厚さ１３μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で３分間乾燥してコーティング層を形成させた。
（２）水膨潤性ゲル形成層の形成
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２（厚さ１６μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、コーティング層上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２（厚さ１６μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、コーティング層上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
（３）薬物含有層の形成
塗工液Ｄを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１００ｇ／ｍ２（厚さ１２７μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、コーティング層、水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体Ｃを２シート製造した。
塗工液Ｄを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１００ｇ／ｍ２（厚さ１２７μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、コーティング層、水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体Ｃを２シート製造した。
（４）熱融着による経口投与剤の製造
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、２秒間の条件にて、２つの中間体Ｃの薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、コーティング層、水膨潤性ゲル形成層、薬物含有層、水膨潤性ゲル形成層及びコーティング層が順次積層された経口投与剤（本発明品３）を製造した。
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、２秒間の条件にて、２つの中間体Ｃの薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、コーティング層、水膨潤性ゲル形成層、薬物含有層、水膨潤性ゲル形成層及びコーティング層が順次積層された経口投与剤（本発明品３）を製造した。
４．比較品の製造
塗工液Ａにカリミョウバン２ｇを溶解した点以外は本発明品１と同様にして比較品１を製造した。
また、塗工液Ｂにカリミョウバンを添加しなかった点以外は本発明品１と同様にして比較品２を製造した。
塗工液Ａにカリミョウバン２ｇを溶解した点以外は本発明品１と同様にして比較品１を製造した。
また、塗工液Ｂにカリミョウバンを添加しなかった点以外は本発明品１と同様にして比較品２を製造した。
〔試験例１〕
本発明品１、比較品１及び２を製造する際の、塗工液Ａの流動性、及び塗工液Ｂを塗工する水膨潤性ゲル形成層の表面（塗工面）の状態を表１に示す。
[塗工液の流動性に関する評価基準]
１・・・流動しない
２・・・塗工可能
３・・・良好
本発明品１、比較品１及び２を製造する際の、塗工液Ａの流動性、及び塗工液Ｂを塗工する水膨潤性ゲル形成層の表面（塗工面）の状態を表１に示す。
[塗工液の流動性に関する評価基準]
１・・・流動しない
２・・・塗工可能
３・・・良好
[塗工面の状態に関する評価基準]
１・・・悪い
２・・・やや悪い
３・・・良好
１・・・悪い
２・・・やや悪い
３・・・良好
表１に示す比較品１の評価結果から、塗工液Ａに、ポリアクリル酸（多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤）とともに、カリミョウバン（多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物）を添加した場合には、塗工液Ａの流動性は低下し、この塗工液Ａを用いて形成された水膨潤性ゲル形成層の塗工面の状態も悪化することが判明した。
〔試験例２〕
経口投与剤を直径１５ｍｍの円形状に打ち抜いた後、これを無作為に抽出した被験者５人に水なしで服用してもらい、ゲル化能及び薬物の味のマスキング能について以下の５段階の評価基準に従って評価した。
経口投与剤を直径１５ｍｍの円形状に打ち抜いた後、これを無作為に抽出した被験者５人に水なしで服用してもらい、ゲル化能及び薬物の味のマスキング能について以下の５段階の評価基準に従って評価した。
[ゲル化能に関する評価基準]
５・・・短時間で十分に膨潤、ゲル化する
４・・・膨潤、ゲル化する
３・・・膨潤、ゲル化するが時間とともに溶解する
２・・・わずかに膨潤、ゲル化するが短時間で溶解する
１・・・膨潤、ゲル化せず溶解する
５・・・短時間で十分に膨潤、ゲル化する
４・・・膨潤、ゲル化する
３・・・膨潤、ゲル化するが時間とともに溶解する
２・・・わずかに膨潤、ゲル化するが短時間で溶解する
１・・・膨潤、ゲル化せず溶解する
[マスキング能に関する評価基準]
５・・・薬物の味を感じない
４・・・ほとんど薬物の味を感じない
３・・・薬物の味を感じるが、服用に問題がない程度である
２・・・服用直後は薬物の味を感じないが、服用に要する時間内に薬物の味を感じる
１・・・服用直後に薬物の味を感じる
５・・・薬物の味を感じない
４・・・ほとんど薬物の味を感じない
３・・・薬物の味を感じるが、服用に問題がない程度である
２・・・服用直後は薬物の味を感じないが、服用に要する時間内に薬物の味を感じる
１・・・服用直後に薬物の味を感じる
表２に示すように、本発明品１、２及び３は比較品１及び比較品２よりも優れたゲル化能及び薬物の味のマスキング能を示した。
１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｄ・・・経口投与剤
１１ａ・・・薬物含有層
１２ａ，１２ｂ・・・水膨潤性ゲル形成層
１３ａ，１３ｂ・・・中間層
１４・・・多価金属化合物（コーティング層）
１１ａ・・・薬物含有層
１２ａ，１２ｂ・・・水膨潤性ゲル形成層
１３ａ，１３ｂ・・・中間層
１４・・・多価金属化合物（コーティング層）
Claims (4)
- 薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、
前記薬物含有層が、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を含有し、
前記水膨潤性ゲル形成層が、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤を含有し、
前記水膨潤性ゲル形成層が、前記薬物含有層に直接積層された状態で前記経口投与剤の最外層に設けられている前記経口投与剤。 - 薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層と前記薬物含有層及び前記水膨潤性ゲル形成層の間に設けられた中間層とを有する経口投与剤であって、
前記中間層が、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物を含有し、
前記水膨潤性ゲル形成層が、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤を含有し、
前記水膨潤性ゲル形成層が、前記中間層に直接積層された状態で前記経口投与剤の最外層に設けられている前記経口投与剤。 - 薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、
前記水膨潤性ゲル形成層が前記経口投与剤の最外層に設けられており、
前記水膨潤性ゲル形成層が、多価金属イオンにより架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤を含有し、
前記水膨潤性ゲル形成層の表面が、多価金属イオンを生じ得る多価金属化合物でコーティングされている前記経口投与剤。 - 前記経口投与剤がフィルム状製剤である請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与剤。
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