WO2010110320A1 - 固形製剤 - Google Patents

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WO2010110320A1
WO2010110320A1 PCT/JP2010/055092 JP2010055092W WO2010110320A1 WO 2010110320 A1 WO2010110320 A1 WO 2010110320A1 JP 2010055092 W JP2010055092 W JP 2010055092W WO 2010110320 A1 WO2010110320 A1 WO 2010110320A1
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drug
gel
layer
solid preparation
mass
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PCT/JP2010/055092
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陽一 高野
裕作 杉浦
Original Assignee
リンテック株式会社
あすか製薬株式会社
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    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
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    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation (particularly a solid preparation suitable for oral administration) and a method for improving drug dissolution.
  • solid solid preparations for example, solid solid preparations, jelly-like (or gel-like) semi-solid preparations, and the like are known.
  • Solid preparations eg, tablets, capsules, etc.
  • Solid preparations are generally taken with a large amount of water because they are generally difficult to swallow as they are.
  • solid preparations have a risk of accidentally clogging the respiratory tract and adhering to the esophagus.
  • the semi-solid preparation is in the form of jelly, it is easy to swallow and is easy for elderly people and infants to take.
  • the semi-solid preparation contains a large amount of water, there is a problem that the drug is easily decomposed and deteriorated.
  • Patent Document 1 absorb saliva in the outermost layer covering the drug-containing layer and swell to form a gel.
  • An oral administration agent or film-form preparation in which a water-swellable gel-forming layer is formed has been proposed. Since this solid preparation absorbs water by the water-swellable gel-forming layer to form a gel layer, it can be taken with a small amount of water.
  • a water-swellable gel-forming layer is formed using an anionic or acidic polymer, and a drug having a cationic property or basic property is contained in the drug-containing layer, the drug dissolution property is lowered.
  • the object of the present invention is to improve the drug dissolution property. It is to provide a preparation and a method for improving the dissolution property of the drug.
  • a water-swellable gel-forming layer contains an anionic or acidic polymer and a drug-containing layer contains a cationic or basic drug.
  • a preparation containing an anionic or acidic polymer and a cationic or basic drug the adsorption of the drug can be effectively prevented when the drug is adsorbed on the forming layer, and in the preparation containing an anionic or acidic polymer and a cationic or basic drug.
  • the elution property of can be improved, and the present invention was completed.
  • the solid preparation of the present invention includes a drug-containing part containing a drug, and a gel-forming layer that covers the drug-containing part via an intermediate layer and absorbs water to form a gel.
  • the drug-containing part contains a cationic or basic drug (hereinafter sometimes simply referred to as a cationic drug), and the gel-forming layer has an anionic or acidic polymer (hereinafter simply anionic).
  • the intermediate layer contains a pharmaceutically acceptable electrolyte.
  • the drug-containing part may further contain a pharmaceutically acceptable electrolyte.
  • Another form of the solid preparation includes a drug-containing portion containing a drug and a gel-forming layer that covers the drug-containing portion and absorbs water to form a gel.
  • the drug-containing part contains a cationic drug and a pharmaceutically acceptable electrolyte
  • the gel-forming layer contains an anionic polymer.
  • the cationic drug is a drug having at least one basic group selected from a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group, and a basic nitrogen-containing heterocyclic group, or a salt thereof.
  • a gel formation layer with the water-soluble (meth) acrylic-type polymer which has a carboxyl group or its salt, and a crosslinking agent.
  • the gel forming layer may be formed of a carboxyvinyl polymer and a polyvalent metal compound.
  • the electrolyte is alkali metal chloride, alkaline earth metal chloride, alkali metal carbonate, alkali metal phosphate, alkaline earth metal phosphate, alkali metal acetate, alkali metal hydroxycarboxylate (alkali metal Lactate, alkali metal citrate, etc.), alkaline earth metal acetate, and alkaline earth metal hydroxycarboxylate (alkaline earth metal lactate, alkaline earth metal citrate, etc.) It may be.
  • the electrolyte may be at least one selected from sodium compounds, potassium compounds, calcium compounds, and magnesium compounds.
  • the ratio of the electrolyte may be about 1 to 5000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the cationic drug.
  • the solid preparation may be provided with a surface layer that directly or indirectly covers the gel-forming layer and dissolves in water to prevent adhesion to the oral cavity wall.
  • a solid preparation may be a film-form preparation.
  • the present invention includes (1) a drug-containing part containing a cationic drug and a gel containing an anionic polymer and covering the drug-containing part via an intermediate layer and forming a gel by absorbing water A solid preparation comprising a forming layer, or (2) a drug-containing part containing a cationic drug, and a gel that covers the drug-containing part and contains an anionic polymer and absorbs water to form a gel
  • a solid preparation comprising a forming layer
  • a method for improving the dissolution of the drug wherein one or both of the intermediate layer and the drug-containing part contains a pharmaceutically acceptable electrolyte, It also includes a method for improving the dissolution property.
  • the electrolyte is allowed to coexist in the solid preparation, even if the water-swellable gel-forming layer contains an anionic polymer and the drug-containing layer contains a cationic drug, the drug is adsorbed on the anionic polymer. Can be prevented and drug dissolution can be improved.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view showing an example of the solid preparation of the present invention.
  • the solid preparation of the present invention comprises a drug-containing part containing a drug, a gel-forming layer that directly or indirectly covers the drug-containing part, and absorbs water to swell and form a gel.
  • An intermediate layer may be interposed between the drug-containing portion and the gel forming layer.
  • FIG. 1 is a schematic sectional view showing an example of the solid preparation of the present invention.
  • a solid preparation (orally administered agent) 1 shown in FIG. 1 includes a drug-containing part (or drug-containing layer) 2 containing a drug, an intermediate layer (or adhesive layer) 3 covering the drug-containing part, and this intermediate layer.
  • a gel-forming layer 4 that coats and swells by absorbing water to form a gel, and a water-soluble adhesion-preventing layer (or outermost surface layer) that covers the gel-forming layer and prevents adhesion to the oral cavity ) 5.
  • the drug-containing part 2 contains a cationic drug
  • the gel-forming layer 4 contains an anionic polymer.
  • each of the layers is formed in a stacked form.
  • the intermediate layer 3 is composed of a first intermediate layer 3a laminated on one surface of the drug-containing portion 2 and a second intermediate layer 3b laminated on the other surface of the drug-containing portion 2.
  • the first intermediate layer 3a and the second intermediate layer 3b are joined to seal the drug-containing portion 2 at the outer peripheral edge portion of the drug-containing portion 2.
  • the gel forming layer 4 is composed of a first gel forming layer 4a stacked on the first intermediate layer 3a and a second gel forming layer 4b stacked on the second intermediate layer 3b.
  • the adhesion preventing layer 5 is composed of a first adhesion preventing layer 5a laminated on the first gel forming layer 4a and a second adhesion preventing layer 5b laminated on the second gel forming layer 4b. ing.
  • an electrolyte is contained in the intermediate layer 3 interposed between the drug-containing portion 2 containing a cationic drug and the gel-forming layer 4 containing an anionic polymer.
  • the water-soluble anti-adhesion layer 5 quickly dissolves in the oral cavity with moisture such as saliva and forms a low-viscosity film on the outermost surface of the solid preparation.
  • the solid preparation 1 can be prevented from adhering to the inner wall of the oral cavity.
  • the gel-forming layer 4 absorbs water and swells by saliva or moisture through the adhesion preventing layer 5 to form a gel. Therefore, even without a large amount of water, the solid preparation 1 has a size, shape, elasticity, viscosity, etc. that are easy to swallow and changes into a slippery slippery form in the oral cavity. Can be taken.
  • the risk of clogging the patient's airways with the solid preparation 1 is reduced, and even an elderly person (old man) or an infant can be safely taken.
  • the electrolyte is contained in the said intermediate
  • the elution property of a drug can be improved significantly, without having a bad influence on the drug of the drug containing part 2.
  • FIG. That is, when a cationic drug and an anionic polymer coexist, the drug is adsorbed to the anionic polymer (adsorption due to the interaction between ions) or ionically bound, or when subjected to a dissolution test, the solid preparation 1 Even if the drug breaks down, the drug elution is greatly reduced.
  • the intermediate layer 3 contains an electrolyte
  • the action of the electrolyte on the drug in the drug-containing portion 2 can be largely suppressed, and the adsorption or ionic bonding of the drug to the anionic polymer can be effectively prevented. . Therefore, even if a cationic drug and an anionic polymer coexist, the drug dissolution can be greatly improved.
  • an electrolyte may be contained in the drug-containing part, and the cationic drug and the electrolyte may coexist in the drug-containing part.
  • Even such a solid preparation has the same effects as the solid preparation having the structure shown in FIG. That is, even if a cationic drug and an anionic polymer are contained, the drug dissolution can be greatly improved.
  • the adhesion preventing layer while preventing adhesion to the oral cavity wall by the adhesion preventing layer, it can be swallowed easily by the gel forming layer, and the feeling of dosing can be improved.
  • the intermediate layer (or adhesive layer) is not necessarily required, but has an intermediate layer (or adhesive layer) in order to seal the drug-containing part by bonding the gel-forming layers together.
  • an adhesion prevention layer (surface layer) is not necessarily required, when an adhesion prevention layer is formed, adhesion of the solid formulation to an oral cavity inner wall can be prevented effectively and a feeling of dosing can be improved.
  • a primary amino group —NH 2
  • a secondary amino group imino group —NH—
  • Tertiary amino group N-
  • amide group basic nitrogen-containing heterocyclic group
  • pyrrolyl group imidazolyl group, pyrazolyl group, pyrazinyl group, purinyl group, quinolyl group, pyridyl group, piperidino group, piperid
  • the amino group includes a hydrazino group (—NH—NH 2 ), a hydrazo group (—NH—NH—), and the like.
  • the cationic drug only needs to have at least one basic group, and may have a plurality of basic groups of the same or different types.
  • Drugs include salts (for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, organic carboxylic acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, and organic sulfonic acids such as mesylic acid). It may be formed.
  • the type of cationic drug is not particularly limited, for example, antipyretic, analgesic, anti-inflammatory, hypnotic / sedative, rheumatic drug, anti-vertigo, antiallergic, cardiotonic, beta blocker, calcium antagonist, Antiarrhythmic agent, diuretic, angina treatment, heart failure treatment, myocardial infarction treatment, antihypertensive (hypertensive treatment), peripheral circulatory disorder treatment, pressor (hypotension treatment), bronchodilator, asthma Therapeutic drugs, antituberculosis drugs, antidiabetic drugs, diabetic complications, hyperuricemia, antitussive expectorant, peptic ulcer, thyroid disease, prostatic hypertrophy, anticancer, osteoporosis It may be a drug, an Alzheimer's disease drug, an antibiotic, a vitamin, an antiplasmin agent, or the like.
  • the cationic drug is not limited to a pharmacologically active ingredient, and may be a physiologically active ingredient.
  • cationic drugs as pharmacologically active ingredients include antipyretic / analgesic / anti-inflammatory drugs (antipyretic analgesics such as dimethothiazine mesylate, headache drugs such as dihydroergotamine mesylate, lomelidine hydrochloride, sumatributane succinate, fenamic acid, mefenam Acid, fructaphenine, progouritacin maleate, epirisol, anti-inflammatory drugs such as thiaramide hydrochloride), antirheumatic drugs (such as penicillamine, methotrexate), hyperuricemia drugs (such as allopurinol), hypnotics / sedatives (rilmazafone hydrochloride) , Zolpidem tartrate, etc.), antidepressants (nortriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, clomipramine hydrochloride, fluvoxamine
  • xanthine derivatives such as proxy Villingen
  • antitussive agents Jimemorufan phosphoric acid, Hihenzu tipepidine, citric acid Okiserajin, dextromethorphan hydrobromide, Pentoxyberine citrate, cloperastine, benproperine phosphate, etc.
  • diabetes treatment drugs tolbutamide, acetohexamide, glibenclamide, glimepiride, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride, pioglitazone hydrochloride, voglibose, etc.
  • expectorants L-methylcystine hydrochloride, Ambroxol hydrochloride, bromhexine hydrochloride, etc.
  • peptic ulcer treatment agents cimetidine, ranitidine hydrochloride, famotidine and other H 2 receptor antagonists, lansoprazole, omeprazo Proton pump inhibitors such as pyrrole, muscar
  • Examples of the cationic drug as a physiologically active ingredient include amino acids or salts thereof [for example, glycine, L-lysine, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-cystine, L-methionine, L-glutamic acid, L- Aspartic acid, or alkali metal salts thereof (such as sodium salt)], peptides or salts thereof [for example, peptides such as L-lysine glutamate, collagen and collagen peptides thereof, coenzyme Q 10 , L-carnitine or salts thereof ( Fumarate, tartrate, etc.)] and glucosamines (chitin, chitosan, etc.).
  • amino acids or salts thereof for example, glycine, L-lysine, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-cystine, L-methionine, L-glutamic acid, L- Aspartic acid, or alkali metal
  • the cationic drug may be used in combination with a neutral drug and / or an anionic drug (a drug having an anionic group such as a carboxyl group or a sulfonic acid group).
  • the drug-containing part can be encapsulated by the gel-forming layer, physical strength can be imparted to the solid preparation even when a relatively large amount of the active ingredient and a bulky active ingredient that easily lowers the physical strength are contained. Therefore, as the active ingredient, any of an active ingredient with a small dose (for example, 1 mg or less) and an active ingredient with a large dose (for example, 300 mg or more) can be used.
  • the unit dose of the active ingredient is, for example, 0.01-1500 mg (eg, 0.01-800 mg), preferably 0.1-1200 mg (eg, 0.1-500 mg), more preferably 1-1000 mg (eg, 1 to 300 mg), and usually about 1 to 500 mg (for example, 2 to 250 mg) in many cases.
  • the content of the active ingredient can be selected according to the type of the active ingredient, and is usually 0.001 to 100% by mass, preferably 0.01 to 70% by mass (for example, 0.01 to 50%) in the drug-containing part. % By mass), more preferably about 0.1 to 35% by mass.
  • the solid preparation of the present invention has a good feeling of administration and can be effectively orally administered with a small amount of water or substantially without water, for example, an active ingredient with a large unit dosage, a bulky active ingredient, an unpleasant taste (bitter taste) Or active ingredients having high water solubility and the like can be suitably used.
  • an active ingredient with a large unit dosage a bulky active ingredient, an unpleasant taste (bitter taste) Or active ingredients having high water solubility and the like can be suitably used.
  • active ingredients having high water solubility and the like can be suitably used.
  • pharmacologically active components are generally used.
  • the drug-containing part may comprise only the active ingredient, but usually contains an additive (base or carrier).
  • the additive is not particularly limited, and at least one carrier selected from conventional carriers such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like can be selected according to the form of the preparation.
  • excipient examples include sugars such as lactose, sucrose, maltose, glucose, sucrose, and fructose; sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, and xylitol; starches such as corn starch and potato starch; crystalline cellulose (also microcrystalline cellulose) Polysaccharides such as cyclodextrin and dextran; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate, magnesium aluminate metasilicate, talc and other silicon oxides or silicates; titanium oxide and other oxides; carbonic acid Examples thereof include carbonates such as calcium and magnesium carbonate; phosphates such as calcium monohydrogen phosphate.
  • Binders include soluble starch or starch derivatives such as pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, oxidized starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, dextrin; agar, gum arabic, dextrin, sodium alginate, tragacanth gum, pullulan, xanthan gum , Polysaccharides such as hyaluronic acid, pectin, sodium chondroitin sulfate, gelatin; polyvinylpyrrolidone (such as povidone), vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid polymer, polylactic acid, polyethylene glycol , Synthetic polymers such as polyvinyl acetate; methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC) , Carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC), hydroxypropyl cellulose (H
  • Disintegrants include calcium carbonate, carboxymethylcellulose or salts thereof (such as carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium), polyvinylpyrrolidone (povidone, crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), etc.), low substituted hydroxy Examples thereof include propyl cellulose and magnesium aluminate metasilicate. Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, and the like. These carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • Drug-containing parts include polyglucosamines (chitin, chitosan, etc.), proteins (casein, soybean protein, etc.), enteric bases (cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCF), hydroxy Cellulose derivatives such as propyl methyl acetate succinate, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (methacrylic acid copolymer LD), methacrylic acid-n-butyl acrylate copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (methacrylic acid) Copolymer L, S), etc.), gastric soluble base (dimethylaminoethyl methacrylate-methacrylic acid copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer, methacrylate) Dimethylaminoethyl meth
  • the drug-containing part may contain a lipid.
  • Lipids include waxes (beeswax, carnauba wax, cacao butter, lanolin, paraffin, petrolatum, etc.), long-chain fatty acid esters, (saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters, fatty acids and polyhydric alcohols (poly C 2-4 alkylene glycol) , Esters with glycerin or polyglycerin, etc.), hardened oil, higher alcohols (saturated fatty alcohols such as stearyl alcohol, unsaturated fatty alcohols such as oleyl alcohol), higher fatty acids (linoleic acid, Examples thereof include linolenic acid, oleic acid, stearic acid and the like, and metal soaps (for example, fatty acid metal salts such as coconut oil fatty acid sodium and calcium stearate).
  • waxes beeswax, carnauba wax, cacao butter, lanolin, paraffin, petrolat
  • additives can be used in the drug-containing part.
  • additives include, for example, disintegration aids, antioxidants or antioxidants, various surfactants such as nonionic surfactants, dispersants, preservatives or preservatives (such as methylparaben and butylparaben). Parabens, etc.), bactericides or antibacterial agents (benzoic acids such as sodium benzoate), antistatic agents, corrigents or masking agents (for example, sweeteners), colorants (titanium oxide, dyes such as bengara) ), Flavoring agents or fragrances (such as fragrances), and refreshing agents.
  • disintegration aids antioxidants or antioxidants
  • various surfactants such as nonionic surfactants, dispersants, preservatives or preservatives (such as methylparaben and butylparaben). Parabens, etc.
  • bactericides or antibacterial agents benzoic acids such as sodium benzoate
  • antistatic agents for example, corrigent
  • the ratio of the additive is, for example, about 0.001 to 100 parts by mass (for example, 0.01 to 50 parts by mass, preferably 0.1 to 30 parts by mass, more preferably 0 to 1 part by mass of the active ingredient). About 5 to 20 parts by mass).
  • the drug-containing part containing an active ingredient and an additive is in the form or dosage form of various solid preparations such as powders, powders, granules (granulates, fine granules etc.), pills, Tablets (including sublingual tablets, orally disintegrating tablets, troches, chewable tablets, etc.), capsules (hard capsules, soft capsules, microcapsules, etc.), layered or film preparations (or sheet preparations), etc. It may be processed or molded into the form.
  • the form of the drug-containing part may be, for example, a spherical shape, an ellipsoidal shape, a polygonal or polygonal columnar shape, a layered shape, an indefinite shape, an aggregate of granular materials, and the like.
  • an additive base or carrier
  • the contact between the cationic drug and the components of the adjacent layer can be suppressed, and the stability of the cationic drug is improved. There are cases where it is possible.
  • the drug-containing part is a preparation that has conventionally been difficult to swallow for elderly people and infants [for example, a preparation having a flat part, a preparation having a flat shape, a large tablet (for example, a diameter of 5 to 15 mm). Etc., preferably 6 to 14 mm, more preferably about 7 to 13 mm.
  • the drug-containing part may be in the form of a layer or a film (polygon such as a rectangle, circle, ellipse, etc.).
  • the thickness of the layered drug-containing part may be, for example, about 5 ⁇ m to 5 mm, preferably 10 ⁇ m to 3 mm, and more preferably about 100 to 1000 ⁇ m (for example, 100 to 500 ⁇ m).
  • an intermediate layer (or adhesive layer) is not necessarily required between the drug-containing part and the gel-forming layer, but the intermediate layer (or When the gel-forming layer is adhered to the peripheral portion of the drug-containing portion by the adhesive layer), the gel-forming layer can be adhered tightly and can be smoothly taken while effectively preventing leakage of the active ingredient from the drug-containing portion.
  • the drug elution can be improved by including a pharmaceutically acceptable electrolyte in the intermediate layer.
  • the drug dissolution can be further improved.
  • the base (adhesive) constituting the intermediate layer (or adhesive layer) may be either a water-soluble adhesive or a water-insoluble adhesive.
  • water-soluble adhesives include (meth) acrylic acid polymers [for example, polyacrylic acid or salts thereof such as carboxyvinyl polymer and sodium polyacrylate; acrylic acid copolymers or salts thereof, etc.], vinylpyrrolidone heavy polymers Compound [vinylpyrrolidone copolymer such as povidone, vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer], polysaccharide [eg, plant-derived polysaccharide (eg, cellulose derivatives such as CMC, CMC sodium salt, MC, HPC, HPMC, etc.) , Karaya gum, pectin, guar gum, locust bean gum, gum arabic, tragacanth gum, carrageenan, alginic acid or its sodium salt, etc., polysaccharides derived from fungi (e
  • water-insoluble adhesives for example, adhesives soluble in organic solvents such as ethanol and acetone
  • vinyl acetate polymers polyvinyl acetate, ethylene-vinyl acetate copolymers, etc.
  • acrylic acid Polymers for example, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (methacrylic acid copolymer LD), methacrylic acid-n-butyl acrylate copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (methacrylic acid copolymer L, S))
  • Etc. examples of the water-soluble (meth) acrylic acid polymer include the same polymers as the gel-forming agent described later or the anionic polymer of the adhesion preventing layer.
  • the adhesive may have thermal adhesiveness (heat-fusibility).
  • thermal adhesiveness examples include (meth) acrylic acid polymers, vinyl pyrrolidone polymers, vinyl acetate polymers, and the like.
  • a water-soluble polymer such as a (meth) acrylic acid polymer (such as carboxyvinyl polymer) or a vinylpyrrolidone polymer (such as povidone) is often used.
  • the drug-containing part is interposed between a pair of film-like adhesive layers, and the adhesive layer is thermally bonded at the peripheral part of the drug-containing part, The drug-containing part can be enclosed by a simple operation.
  • the adhesive layer may contain a plasticizer.
  • the plasticizer include water-soluble plasticizers (ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, sorbitol, sucrose, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (pluronic, poloxamer, etc.), polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbate 80, etc.), polyethylene Examples include glycols (eg, macrogol 400, 600, 1500, 4000, 6000), water-insoluble plasticizers (such as fatty acids such as triacetin, triethyl citrate, diethyl phthalate, dioctyl adipate, and lauric acid). These plasticizers can be used alone or in combination of two or more.
  • Preferred plasticizers are water soluble plasticizers such as glycerin.
  • the amount of the plasticizer used can be selected according to the type of base (adhesive) of the adhesive layer, and is 1 to 100 parts by weight, preferably 5 to 75 parts by weight (for example, 10 parts by weight) based on 100 parts by weight of the base. To 50 parts by mass), more preferably about 15 to 50 parts by mass (for example, 20 to 40 parts by mass).
  • the adhesive layer may cover at least a part of the surface of the drug-containing part and adhere the drug-containing part and the gel forming layer.
  • the adhesive layer may usually cover the entire surface or a part of the drug-containing portion (for example, at least the upper and lower surfaces of the surface of the layered drug-containing portion).
  • the thickness of the adhesive layer can be selected from a wide range of about 1 ⁇ m to 1 mm (for example, 5 to 500 ⁇ m), for example, as long as the drug-containing portion is not exposed, 10 to 500 ⁇ m (for example, 15 to 300 ⁇ m), preferably 20 to 200 ⁇ m. (For example, 30 to 175 ⁇ m), more preferably about 50 to 150 ⁇ m.
  • the gel forming layer contains an anionic or acidic polymer as a gel forming agent.
  • the gel-forming layer is gelled with a small amount of moisture such as saliva and encapsulates the drug-containing part, so that the slipperiness of the preparation can be greatly improved, and the shape or surface characteristics change easily with elasticity, viscosity, etc. , Improve the feeling of taking (eg, to facilitate swallowing).
  • the gel-forming agent for the gel-forming layer may contain at least a pharmaceutically acceptable anionic or acidic polymer, and may be a synthetic polymer, a cellulose derivative, a starch derivative, a natural polysaccharide, or the like.
  • anionic or acidic polymer constituting the gel forming agent include a carboxyl group-containing polymer having a polymerization component of a carboxyl group-containing polymer (at least one polymerizable monomer selected from (meth) acrylic acid and itaconic acid).
  • Synthetic polymers such as polymers, carboxyvinyl polymers, cellulose derivatives such as CMC, carboxymethyl ethyl cellulose, carboxymethyl hydroxyethyl cellulose, starch derivatives such as carboxymethyl starch, alginic acid, heparin, hyaluronic acid, pectin, tragacanth gum, xanthan gum, gellan gum, etc.
  • Natural polysaccharides Natural polysaccharides
  • sulfonic acid group-containing polymers polystyrene sulfonic acid, polyethylene sulfonic acid, polyvinyl sulfate, synthetic polymers such as cellulose sulfate, cellulose derivatives such as cellulose sulfate, hyaluronic acid, carrageen Emissions, natural polysaccharides such as chondroitin sulfate), cellulose derivatives, etc.
  • salts thereof such as phosphoric acid group-containing polymer (cellulose phosphate can be exemplified.
  • anionic or acidic polymers can be used alone or in combination of two or more.
  • the anionic polymer may form a salt with, for example, an inorganic base [alkali metal (sodium, potassium, etc.), ammonia], an organic base [monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, etc.]. .
  • a water-soluble anionic polymer such as a carboxy group-containing polymer and a sulfonic acid group-containing polymer, particularly (meth) acrylic acid
  • the anionic polymer (mono or copolymer of (meth) acrylic acid or (meth) acrylic acid polymer) is preferred.
  • the copolymerizable monomer with (meth) acrylic acid include (meth) acrylic acid alkyl esters [for example, (meth) methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, etc.
  • Acrylic acid C 1-6 alkyl ester especially (meth) acrylic acid C 1-4 alkyl ester, etc.]
  • (meth) acrylic acid hydroxyalkyl ester eg, hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxy (meth) acrylic acid And (meth) acrylic acid hydroxy C2-4 alkyl ester such as propyl, especially (meth) acrylic acid hydroxy C2-3 alkyl ester
  • vinyl acetate, vinylpyrrolidone and the like These copolymerizable monomers can be used alone or in combination of two or more.
  • (Meth) acrylic acid polymers include poly (meth) acrylic acid, (meth) acrylic acid- (meth) methyl acrylate copolymer, (meth) acrylic acid- (meth) ethyl acrylate copolymer, (Meth) acrylic acid- (meth) butyl acrylate copolymer and the like are included. These (meth) acrylic acid polymers can be used alone or in combination of two or more.
  • Typical (meth) acrylic acid polymers include carboxyvinyl polymer (trade name: Carbopol), sodium polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, methacrylic acid-n-butyl acrylate copolymer, methacrylic acid.
  • Examples thereof include copolymer LD (trade name: Eudragit L-30D55).
  • polyacrylic acid or acrylic acid copolymer namely, acrylic acid polymer using acrylic acid as a main monomer, particularly carboxyvinyl polymer is preferable.
  • carboxyvinyl polymer examples include Carbopol 981, Carbopol 980, Carbopol 974P, Carbopol 971P, Carbopole 941, Carbopol 940, Carbopol 934P, Carbopol 71G (Noveon, USA), Hibis Wako 103, Hibis Examples include Wako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Junron (Nippon Pure Chemicals Co., Ltd.), AQUPEC (Sumitomo Seika Co., Ltd.), and the like.
  • the viscosity of a 0.2% by weight aqueous solution of an anionic polymer (carboxyvinyl polymer or the like) at 1500C is 1500 to 50000 mPa ⁇ s, preferably 2500 to 20000 mPa ⁇ s, more preferably 5000 to 15000 mPa ⁇ s, especially 7500. It may be about ⁇ 12500 mPa ⁇ s (for example, 8000 to 12000 mPa ⁇ s).
  • the anionic polymer may contain other gel forming agents, for example, proteins (collagen, casein, etc.), hydroxyl group-containing polymers (synthetic polymers such as polyvinyl alcohol, cellulose derivatives such as MC, HPC, HPMC). , Starch derivatives such as hydroxypropyl starch, dextrin, natural polysaccharides such as agar, galactomannan, glucomannan, guar gum, locust bean gum, gum arabic, arabinogalactan, tamarind gum, psyllium seed gum, dextran) May be.
  • proteins collagen, casein, etc.
  • hydroxyl group-containing polymers synthetic polymers such as polyvinyl alcohol, cellulose derivatives such as MC, HPC, HPMC.
  • Starch derivatives such as hydroxypropyl starch, dextrin, natural polysaccharides such as agar, galactomannan, glucomannan, guar gum, locust bean gum,
  • the content of the anionic polymer in the gel-forming layer is a range in which moisture is rapidly absorbed to form a gel and elution of the gel-forming agent can be suppressed, for example, 5 to 90% by mass (for example, in terms of nonvolatile content) 10 to 80% by mass), and 10 to 70% by mass (for example, 12 to 50% by mass), preferably 15 to 35% by mass (for example, 15%) in terms of nonvolatile content with respect to the entire gel-forming layer. (About 25% by mass).
  • the gel forming layer may contain a pharmaceutically acceptable base or film forming agent.
  • the base film-forming agent suppresses the formation of cracks and the like in the gel-forming layer, stabilizes the shape of the gel-forming layer, and prevents the gel from separating from the drug-containing portion.
  • Bases include vinyl polymers [for example, (meth) acrylic polymers, vinyl alcohol polymers (polyvinyl alcohol, etc.), vinyl pyrrolidone polymers (povidone, vinyl acetate-vinyl pyrrolidone). Polymer, etc.), polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, etc.], polyethylene glycol, plant-derived polysaccharides [cellulose ethers (eg, MC, hydroxymethylcellulose (HMC), HEC, HPC, HPMC, etc.), xanthan gum, carrageenan Etc.]. These components can be used alone or in combination of two or more.
  • vinyl polymers for example, (meth) acrylic polymers, vinyl alcohol polymers (polyvinyl alcohol, etc.), vinyl pyrrolidone polymers (povidone, vinyl acetate-vinyl pyrrolidone). Polymer, etc.), polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, etc.], poly
  • water-soluble bases such as polyvinyl alcohol, vinyl pyrrolidone polymers, and cellulose ethers are preferable.
  • water-soluble base water easily penetrates into the gel-forming layer, and can quickly swell in the oral cavity to form a gel of the gel-forming layer.
  • a vinyl alcohol polymer polyvinyl alcohol or the like
  • the content of the base can be selected from the range of about 20 to 85% by mass (for example, 30 to 80% by mass) with respect to the entire gel-forming layer, and is usually 50 to 85% by mass, preferably 60 to 80% by mass. % (For example, 65 to 75% by mass).
  • the ratio of the base to 100 parts by mass of the gel forming agent is, for example, about 50 to 700 parts by mass (eg, 100 to 500 parts by mass), preferably about 200 to 400 parts by mass, and more preferably about 250 to 350 parts by mass. Also good.
  • the gel-forming layer can be formed as a crosslinked gel-forming layer with a composition containing a gel-forming agent and a crosslinking agent, for example.
  • a cross-linked gel layer When a cross-linked gel layer is formed, a gel having high strength and elasticity and high slipperiness in the oral cavity can be formed even if the gel layer absorbs water and swells, facilitating swallowing and suppressing dissolution in the oral cavity.
  • a polyvalent metal compound can be used as the anionic polymer crosslinking agent.
  • the polyvalent metal compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable metal compound, and examples thereof include polyvalent metal salts, metal oxides, metal hydroxides, and metal carbonates.
  • examples of the polyvalent metal include alkaline earth metals [eg, magnesium, calcium, etc.], periodic table group 3 to group 13 metals [eg, periodic table group 8 metal (such as iron), periodic table group 12 metal (such as zinc), Periodic table group 13 metals (such as aluminum)] and the like.
  • polyvalent metal compounds examples include calcium oxide, calcium chloride, magnesium oxide, magnesium chloride, zinc oxide, zinc sulfate, ferric sulfate, iron citrate, aluminum chloride, aluminum hydroxide, aluminum sulfate, and silicic acid.
  • Aluminum, aluminum phosphate, alum for example, potassium aluminum alum, ammonium iron alum, ammonium aluminum alum, etc.
  • These polyvalent metal compounds can be used alone or in combination of two or more. If a trivalent metal compound is used, the degree of cross-linking of the gel-forming agent is increased, the physical strength of the gel-forming layer can be improved, and the gel-forming agent can be reliably prevented from dissolving.
  • the ratio (mass ratio) between the gel forming agent (anionic polymer and the like) and the crosslinking agent is, for example, 0.1 to 10 parts by mass (for example, 0.5 to 10 parts by mass) with respect to 100 parts by mass of the gel forming agent. 7.5 parts by mass), preferably about 1 to 5 parts by mass, more preferably about 1.5 to 3.5 parts by mass (for example, 2 to 3 parts by mass).
  • the ratio of the crosslinking agent to the total amount of 100 parts by mass of the base and the gel forming agent (anionic polymer, etc.) is, for example, 0.1 to 2.5 parts by mass, preferably 0.2 to 1.5 parts by mass. Part (for example, 0.25 to 1.2 parts by weight), more preferably about 0.3 to 1 part by weight (for example, 0.5 to 0.8 parts by weight).
  • the gel-forming layer may contain a water absorption accelerator in order to increase the water absorption rate and the gelation rate.
  • a water absorption accelerator a highly water-soluble component can be used, and monosaccharide or disaccharide (for example, glucose, xylose, mannose, fructose, galactose, sucrose, fructose, sucrose, etc.), polyhydric alcohol [for example, alkane Polyols such as diols (eg, propylene glycol), polyethylene glycols (eg, macrogol 300, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 20000; polyoxyethylene polyoxypropylene glycol ) Trivalent or higher polyols (such as glycerin), sugar alcohols (such as erythritol, sorbitol, xylitol, mannitol, inositol, maltitol, lactitol, etc.) , Ethylene oxide
  • polyhydric alcohols particularly glycerin
  • glycerin are preferable because they are excellent in water absorption promotion, impart flexibility to the gel, and make swallowing easier.
  • Monosaccharides or disaccharides, sugar alcohols and glycerin can also mask bitterness and astringency of drugs.
  • the viscosity of a 5% by weight aqueous solution of a water absorption accelerator is 0.3 to 5.0 mPa ⁇ s, preferably 0.5 to 3.5 mPa ⁇ s, more preferably 0.6 to 2.5 mPa ⁇ s at 37 ° C. (For example, about 0.6 to 2 mPa ⁇ s) or about 0.6 to 1.8 mPa ⁇ s may be used.
  • the mass ratio of the water absorption accelerator is 1 to 100 parts by mass, preferably 5 to 75 parts by mass, and more preferably 10 to 50 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the gel forming agent from the viewpoint of maintaining the gel shape and water absorption. Part (for example, 25 to 50 parts by mass).
  • the content of glycerin may be about 35 to 95% by mass, preferably about 40 to 90% by mass with respect to the whole water absorption accelerator.
  • the gel forming layer may contain various optional components, for example, a plasticizer, a masking agent, a preservative, a colorant, and the like, as in the adhesion preventing layer described later.
  • the gel-forming layer is at least part of the surface of the drug-containing part (in the case where the solid preparation has an adhesive layer), particularly the entire surface or most of the surface (eg, 50 to 100%, preferably 80 to 100%).
  • the surface area of the drug-containing portion or the adhesive layer may be coated uniformly or non-uniformly (scattered in a polygonal shape such as a quadrangle, a circular shape, or a lattice shape).
  • the gel-forming layer covers the entire drug-containing portion or the entire adhesive layer (in the above example, at least the upper and lower surfaces).
  • the thickness of the gel forming layer can be selected from the range of, for example, about 1 to 1000 ⁇ m (for example, 3 to 700 ⁇ m), and may be about 5 to 500 ⁇ m, preferably 7 to 250 ⁇ m (for example, 10 to 100 ⁇ m). Even if it is about 5 to 50 ⁇ m (for example, 10 to 30 ⁇ m), it functions sufficiently as a gel forming layer.
  • a method described in JP-A-2008-37794 is used, and a plurality of thin gel-forming layers [10 ⁇ m or less (for example, 1 to 10 ⁇ m, preferably 2 to 9 ⁇ m, More preferably, a gel-forming layer of about 3 to 8 ⁇ m) may be laminated to form a gel-forming layer having a predetermined thickness to increase the gelation rate.
  • An adhesion prevention layer (surface layer) is not always necessary, but if the gel-forming layer is coated directly or indirectly with the adhesion prevention layer (surface layer), it will dissolve in water and prevent adhesion to the oral cavity wall. Useful. Therefore, a preparation provided with an anti-adhesion layer (surface layer) that covers the gel-forming layer is useful for significantly improving medication compliance from infants to the elderly.
  • Examples of the components of the adhesion preventing layer (surface layer) include water-soluble polymers [cellulose derivatives [alkyl cellulose (MC, etc.), hydroxyalkyl cellulose (HEC, HPC, HPMC, etc.), carboxymethylcelluloses (CMC, CMC-sodium).
  • water-soluble polymers cellulose derivatives [alkyl cellulose (MC, etc.), hydroxyalkyl cellulose (HEC, HPC, HPMC, etc.), carboxymethylcelluloses (CMC, CMC-sodium).
  • Etc. polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyvinyl alcohol, higher fatty acid or polyhydric alcohol fatty acid ester ethylene oxide adduct (polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene Sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), natural polysaccharides (eg, gum arabic), proteins (eg, gelatin)]; sugars [erythritol, sorbitol, xylates , Mannitol, inositol, maltitol, lactitol, glucose, xylose, mannose, fructose, galactose, lactose, sucrose, maltose, glucose, sucrose, fructose, etc.]; polyhydric alcohols (propylene glycol, glycerin, etc.) It can be illustrated.
  • water-soluble polymers such as cellulose derivatives [alkyl cellulose (MC, etc.), hydroxyalkyl cellulose (HEC, HPC, HPMC, etc.)], polyethylene glycol, and polyvinyl alcohol are often used.
  • a preferred anti-adhesion layer contains a water-soluble cellulose ether and an anionic polymer, and prevents the solid preparation from adhering to the oral cavity inner wall.
  • Such an adhesion preventing layer dissolves with a small amount of water such as saliva, and forms a liquid film of an aqueous solution more reliably around the gel swollen by absorption of water by the gel forming layer. Therefore, it can prevent that the said gel formation layer adheres to an oral cavity inner wall directly, and even if a part adheres, it is easy to peel off easily. Moreover, it can prevent reliably that a solid formulation adheres to the inner wall of an oral cavity over a long period in oral administration.
  • water-soluble cellulose ether examples include alkyl cellulose [for example, methyl cellulose (MC) and the like], hydroxyalkyl cellulose [for example, hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC) and the like], and hydroxyalkyl alkyl cellulose [for example, hydroxyethyl methyl cellulose. (HEMC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (for example, HPMC2208, HPMC2906, HPMC2910, etc.)], carboxymethylcellulose [carboxymethylcellulose (CMC), CMC-sodium, etc.] and the like.
  • cellulose ethers can be used alone or in combination of two or more.
  • water-soluble cellulose ethers at least one selected from methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose is preferable.
  • hydroxyalkyl cellulose HEC, HPC, etc.
  • hydroxyalkyl alkyl cellulose hydroxy C 2-3 alkylmethyl cellulose, such as HEMC, HPMC
  • alkyl cellulose (MC, etc.) adhere to the oral cavity wall in this order. It seems that the action which prevents is great.
  • the ether group content of all hydroxyl groups of cellulose is not particularly limited, but from the viewpoint of preventing adhesion of solid preparations to the oral cavity wall, the one with a higher methyl average substitution degree and a lower hydroxyalkyl average substitution degree Is preferred.
  • the content (substitution rate) of the methoxy group may be, for example, 5 to 40%, preferably 10 to 35%, more preferably 15 to 30%.
  • the substitution ratio) may be, for example, about 0.1 to 20%, preferably about 1 to 15%, and more preferably about 2 to 10%.
  • HPMC hydroxyalkylmethylcellulose
  • typical HPMCs include HPMC2208, HPMC2906, HPMC2910, and HPMC2910 is particularly preferable.
  • the viscosity of a 2% by mass aqueous solution of water-soluble cellulose ether may be 50 mPa ⁇ s or less, preferably 40 mPa ⁇ s or less, more preferably about 1 to 30 mPa ⁇ s at 20 ° C.
  • the content of the water-soluble cellulose ether can be selected from the range of about 20 to 99% by mass (for example, 30 to 98% by mass) with respect to the entire adhesion preventing layer, and is usually 50 to 95% by mass (for example, 60 to 60% by mass). 95 mass%), preferably 70 to 90 mass% (for example, 75 to 90 mass%).
  • the anionic polymer is not particularly limited as long as it can be dissolved with moisture such as saliva in the oral cavity environment.
  • Group-containing polymer anionic polymer such as phosphate group-containing polymer).
  • the anionic polymer may form a salt with an inorganic base [alkali metal (sodium, potassium, etc.), ammonia], an organic base [monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, etc.], for example.
  • a preferred anionic polymer is the carboxy group-containing polymer, particularly a (meth) acrylic acid polymer [(meth) acrylic acid homo- or copolymer] containing (meth) acrylic acid as an essential polymerization component. .
  • the copolymerizable monomer with (meth) acrylic acid the copolymerizable monomers described in the gel forming agent can be used alone or in combination of two or more.
  • the ratio (mass ratio) of (meth) acrylic acid (or a salt thereof) and the copolymerizable monomer is not particularly limited as long as it is water-soluble. The ratio is the same as described in the forming agent.
  • acrylic acid polymers examples include acrylic acid polymers [eg, polyacrylic acid, acrylic acid-alkyl acrylate copolymer (eg, acrylic acid-methyl acrylate copolymer, acrylic acid-acrylic).
  • Acrylic acid-methacrylic acid alkyl ester copolymers for example, acrylic acid-methyl methacrylate, acrylic acid-ethyl methacrylate, etc.
  • methacrylic acid-based polymers for example, methacrylic acid- And methacrylic acid-acrylic acid alkyl ester copolymers such as methyl acrylate copolymer and methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer.
  • (meth) acrylic acid polymers can be used alone or in combination of two or more.
  • the viscosity of a 0.2% by mass aqueous solution of an anionic polymer is usually the same as the aqueous solution viscosity of the gel former.
  • Typical (meth) acrylic acid polymers include carboxyvinyl polymer (trade name: Carbopol), sodium polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, methacrylic acid-n-butyl acrylate copolymer, methacrylic acid. Examples thereof include copolymer LD (trade name: Eudragit L-30D55).
  • carboxyvinyl polymer trade name: Carbopol
  • sodium polyacrylate partially neutralized polyacrylic acid
  • methacrylic acid-n-butyl acrylate copolymer methacrylic acid.
  • copolymer LD trade name: Eudragit L-30D55
  • acrylic acid polymers using acrylic acid as a main monomer in particular, carboxyvinyl polymers (carbopol, Hibis Wako, etc. exemplified in the gel forming agent) Is preferred.
  • the content of the anionic polymer in the adhesion preventing layer is within a range in which moisture can be rapidly absorbed and a liquid film can be formed while preventing adhesion to the inner wall of the oral cavity, for example, in terms of solid content or nonvolatile content, 0. It can be selected from 1 to 50% by mass (for example, 1 to 30% by mass), and is 1 to 25% by mass (for example, 2 to 20% by mass), preferably 3 to It may be about 17% by mass (for example, 5 to 15% by mass).
  • the ratio of the water-soluble cellulose ether to the polymer is usually higher than the ratio of the base to the gel forming agent (anionic polymer such as carboxyvinyl polymer) of the gel forming layer.
  • the ratio of the water-soluble cellulose ether to 100 parts by mass of the anionic polymer is, for example, 100 to 2000 parts by mass (eg 200 to 1500 parts by mass), preferably 300 to 1200 parts by mass (eg 500 to 1000 parts by mass), More preferably, it may be about 600 to 900 parts by mass.
  • the adhesion preventing layer is usually used in a liquid form such as a solution or a dispersion, and depending on the type of the water-soluble cellulose and the anionic polymer, it may have a high viscosity or a low viscosity, and the adhesion preventing layer may not be formed smoothly. Therefore, the adhesion preventing layer may contain a viscosity adjusting agent for adjusting the viscosity, particularly a viscosity reducing agent or an auxiliary agent for reducing the viscosity. Examples of such a thickener include water-soluble metal compounds and water-soluble organic solvents. As a water-soluble metal compound, the below-mentioned electrolyte can be illustrated, for example.
  • water-soluble organic solvent examples include alcohols such as ethanol and ethylene glycol, ketones such as acetone, cyclic ethers such as dioxane, cellosolves such as methyl cellosolve, and N-methyl-2-pyrrolidone. These thinning agents can be used alone or in combination of two or more.
  • metal salts having a large effect of reducing the solution viscosity for example, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, etc.
  • the amount of the thickener used can be selected, for example, from the range of about 0 to 200 parts by weight, and usually 1 to 100 parts by weight, preferably 100 parts by weight of the total amount of water-soluble cellulose ether and anionic polymer. It may be about 5 to 50 parts by mass, more preferably about 10 to 30 parts by mass.
  • polyvalent metal salts may function as a crosslinking agent for anionic polymers.
  • the amount of the polyvalent metal salt used is the ratio of the crosslinking agent to the total amount of 100 parts by mass of the base and the gel forming agent in the gel forming layer. Less than.
  • the amount of the polyvalent metal salt used in the adhesion preventing layer is, for example, 0 to 2 parts by mass (for example, 0 parts) with respect to 100 parts by mass of the total amount of the water-soluble cellulose ether and the anionic polymer (such as carboxyvinyl polymer).
  • the ratio of the polyvalent metal salt to 100 parts by mass of the anionic polymer is, for example, 0.1 to 10 parts by mass (for example, 0.5 to 7.5 parts by mass), preferably 1 It may be about 5 to 5 parts by mass, more preferably about 1.5 to 3.5 parts by mass (for example, 2 to 3 parts by mass).
  • the anti-adhesion layer is composed of the above-mentioned water absorption accelerator (for example, glycerin), masking agent for masking the taste and smell of active ingredients, plasticizer (for example, glycerin triacetate, diethyl phthalate, triethyl citrate), antiseptic Agents or preservatives (eg, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, sodium edetate, potassium sorbate, sodium dehydroacetate), antioxidants (eg, ascorbic acid, tocopherol acetate), colorants (eg, titanium oxide) And various additives such as edible lake colorants).
  • water absorption accelerator for example, glycerin
  • plasticizer for example, glycerin triacetate, diethyl phthalate, triethyl citrate
  • antiseptic Agents or preservatives eg, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, sodium edetate, potassium sorbate,
  • Masking agents include acidulants such as citric acid, tartaric acid, fumaric acid, sweeteners such as saccharin, glycyrrhizic acid, aspartame, stevioside, acesulfame potassium, saccharides, etc., refreshing agents such as menthol, mint oil, peppermint, spearmint, natural Or a synthetic fragrance
  • flavor etc. can be illustrated.
  • saccharides saccharides (saccharides such as lactose, sucrose, glucose, and sucrose, and sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, and xylitol) are preferable.
  • These components can also be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of these components used is 20 parts by mass or less (for example, 0.01 to 15 parts by mass, preferably 0.05 to 100 parts by mass (solid content conversion) of the water-soluble cellulose ether and the anionic polymer. To 10 parts by mass, more preferably 0.1 to 10 parts by mass).
  • the adhesion preventing layer is at least part of the surface of the gel-forming layer (for example, 50% or more of the surface area of the gel-forming layer (for example, 50 to 100%, preferably 87 to 100%, more preferably about 90 to 100%). )), And the entire gel forming layer or at least the upper and lower surfaces are often covered.
  • the adhesion preventing layer may be coated uniformly or non-uniformly (for example, scattered in a polygonal shape such as a quadrangle, a circular shape, or a lattice shape).
  • the thickness of the adhesion preventing layer may be 50 ⁇ m or less (for example, about 1 to 50 ⁇ m, preferably about 5 to 45 ⁇ m, more preferably about 10 to 40 ⁇ m) so that it can easily penetrate even with a small amount of water such as saliva.
  • the total thickness of the gel forming layer and the adhesion preventing layer may be, for example, about 5 to 1000 ⁇ m, preferably about 10 to 500 ⁇ m (for example, 15 to 250 ⁇ m), more preferably about 20 to 100 ⁇ m (for example, 25 to 75 ⁇ m). Good.
  • the gel-forming layer quickly absorbs water and swells through the anti-adhesion layer, while forming a gel layer with greatly improved slipperiness within a short time, An aqueous liquid film can be formed on the surface by an adhesion preventing layer. For this reason, solid preparations (oral administration solid preparations) can be swallowed easily without adhering to the inner wall of the oral cavity without water, and the dosage can be greatly improved.
  • the pharmaceutically acceptable electrolyte can be contained in the drug-containing part and / or the intermediate layer. If necessary, the gel-forming layer and / or the anti-adhesion layer may contain an electrolyte. It should be noted that the inclusion of an electrolyte in the intermediate layer can reduce the influence on the drug, which is advantageous from the viewpoint of the stability of the preparation.
  • the electrolyte may be any component that can be at least partially dissolved in water and ionically dissociable regardless of solubility, and may be easily soluble or hardly soluble in water.
  • the electrolyte may be a strong electrolyte or a weak electrolyte. Such electrolytes generate counterions and inhibit the adsorption or ionic binding of cationic drugs to anionic polymers.
  • the type of pharmaceutically acceptable electrolyte can be selected from various salts or compounds of a cation component and an anion component depending on the basicity of the drug and the acidity of the anionic polymer.
  • a cation component of the electrolyte ammonium, metal ⁇ monovalent metal [alkali metal (for example, sodium, potassium, etc.)], polyvalent metal [alkaline earth metal (for example, magnesium, calcium, etc.), periodic table group 8 metal (For example, iron, etc.), periodic table group 12 metal (for example, zinc), periodic table group 13 metal (for example, aluminum, etc.), etc. it can.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, silicic acid, carbonic acid, boric acid, etc.
  • organic acids eg, carboxylic acids (eg fatty acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc.) Saturated aliphatic monocarboxylic acids; aliphatic saturated dicarboxylic acids such as malonic acid, succinic acid, glutaric acid and adipic acid; aliphatic unsaturated carboxylic acids such as maleic acid and fumaric acid; aromatic carboxylic acids such as benzoic acid), hydroxy Carboxylic acids (aliphatic saturated monocarboxylic acids such as lactic acid; aliphatic saturated dicarboxylic acids such as malic acid and tartaric acid; aliphatic saturated tricarboxylic acids such as citric acid and isocitric acid; aromatic carboxylic acids such as salicylic acid) and
  • Typical electrolytes include, for example, alkali metal compounds [eg, halides (chlorides such as sodium chloride and potassium chloride); inorganic acid salts (sulfates such as sodium sulfate and potassium sulfate; sodium carbonate, sodium bicarbonate, Carbonates such as potassium carbonate; phosphates such as sodium phosphates such as sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium phosphates such as dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate Organic acid salts (sodium acetate, sodium fumarate, sodium lactate, sodium citrate, sodium tartrate, sodium potassium tartrate, potassium hydrogen tartrate, etc.)], alkaline earth metal compounds [eg halides (magnesium chloride, chloride) Chlorides such as calcium); inorganic acid salts ( Sulfates such as calcium phosphate and magnesium sulfate; carbonates such as calcium carbonate; phosphates such as calcium hydrogen phosphat
  • alkali metal compounds especially sodium compounds and potassium compounds
  • alkaline earth metal compounds especially calcium compounds and magnesium compounds
  • chlorides alkali metal chlorides such as sodium chloride and potassium chloride, chlorides
  • Alkaline earth metal chlorides such as calcium and magnesium chloride
  • carbonates alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate
  • phosphates sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, Alkali metal phosphates such as dipotassium phosphate
  • alkaline earth metal phosphates such as calcium hydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate
  • organic acid salts [alkali metal carboxylates, for example , Alkali metal acetate (sodium acetate, potassium acetate Alkali metal hydroxycarboxylates such as alkali metal lactates (such as sodium lactate), alkali
  • electrolytes may be water-insoluble but are advantageously water-soluble.
  • a polyvalent cation for example, an alkaline earth metal compound
  • a monovalent cation for example, an alkali metal compound
  • the molecular weight of the electrolyte is 1000 g / mol or less, preferably 50 to 500 g / mol, from the viewpoint of water solubility.
  • the amount of the electrolyte used can be selected within a range in which adsorption of the cationic drug to the anionic polymer can be suppressed. For example, 1 to 5000 parts by mass (for example, 10 to 3000 parts by mass) with respect to 100 parts by mass of the cationic drug. Preferably, it may be about 25 to 2500 parts by mass (for example, 50 to 2000 parts by mass), more preferably about 75 to 1700 parts by mass (for example, 100 to 1500 parts by mass).
  • the ratio of the electrolyte is 0.1 to 150 mol (for example, 0.5 to 125 mol), preferably 1 to 100 mol (for example, 2 to 100 mol) per mol of the cationic drug in terms of mol. ), More preferably about 3 to 75 mol (for example, 5 to 50 mol).
  • the solid preparation only needs to include at least the drug-containing part and the gel-forming layer, and the adhesive layer is not necessarily required. Moreover, the solid preparation does not necessarily need to have an adhesion preventing layer.
  • the drug-containing part in order to suppress contact between the drug and the electrolyte in the drug-containing part, is a coating layer, for example, a nonionic polymer (cellulose ethers such as MC, HPC and HPMC) or enteric It may be coated with a base.
  • a nonionic polymer cellulose ethers such as MC, HPC and HPMC
  • enteric may be coated with a base.
  • an enteric coating layer, a gastric coating layer, a water-insoluble coating layer, and the like may be formed between appropriate layers of the drug-containing portion, the gel forming layer, and the adhesion preventing layer.
  • enteric component examples include the enteric base described in the above-mentioned drug-containing part
  • gastric component examples include the gastric base described in the above-mentioned drug-containing part
  • water-insoluble component examples include ethyl cellulose, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, and lipid.
  • the solid preparation (or oral preparation solid preparation) of the present invention may have a form corresponding to the drug-containing part, and a form in which a gel-forming layer and an adhesion preventing layer extend from the peripheral part of the drug-containing part. You may have.
  • the solid preparation of the present invention may be a film-form preparation having a flat shape or a disc shape, for example, a flat or disc-form preparation in which the drug-containing portion is encapsulated with a film or a sheet-like coating layer. Good.
  • the planar shape of the film-form preparation may be, for example, a polygon such as a quadrangle, a circle, or an ellipse.
  • the solid preparation of the present invention can be easily swallowed even if the area of the flat surface of the film-form preparation is large because the gel-forming layer and the adhesion preventing layer can improve the slipperiness in the oral cavity even if there is little water.
  • the area of the flat surface of the film-form preparation is not particularly limited, and is about 0.01 to 10 cm 2 (eg, 0.05 to 9 cm 2 , preferably 0.1 to 8 cm 2 , more preferably 0.5 to 7 cm 2). Degree).
  • the surface of the solid preparation may be embossed if necessary. If necessary, a sugar coating may be applied to the surface of the solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention can be prepared by coating the drug-containing part with a gel-forming layer via an intermediate layer if necessary, and this gel-forming layer may be coated with an adhesion preventing layer.
  • the drug-containing part can be formed by a conventional method (a method such as granulation or tableting) using an active ingredient and an additive.
  • each layer of the solid preparation can be produced by sequentially coating the drug-containing portion with a coating composition corresponding to each layer.
  • the coating composition corresponding to each layer is a constituent of each layer (for example, an anti-adhesion layer) in a liquid medium such as water (for example, purified water) or lower alcohol (for example, ethanol), and if necessary, an organic solvent.
  • a liquid medium such as water (for example, purified water) or lower alcohol (for example, ethanol), and if necessary, an organic solvent.
  • the method for coating the drug-containing part with the coating composition includes, for example, pan coating, fluidized bed coating, rolling coating, rolling fluid coating, etc., depending on the dosage form.
  • coating of the coating composition for example, application, spraying, impregnation / immersion, etc. may be used.
  • Each coating composition may be coated with a subsequent coating composition after drying or without drying.
  • an anti-adhesion composition (coating agent) is applied to a peelable substrate as necessary to form an anti-adhesion layer (adhesion prevention layer formation process), and a gel is formed on the anti-adhesion layer.
  • a step of laminating layers (gel forming layer laminating step), a step of laminating an adhesive layer on the gel forming layer as necessary (adhesive layer laminating step), and a drug between two laminates prepared through these steps
  • the peelable substrate is not particularly limited, and for example, a glass plate, a plastic film, a release sheet and the like can be used. These peelable substrates may be embossed by a conventional method as necessary.
  • the adhesion preventing layer, the gel forming layer, and the adhesive layer are coated on each peelable substrate using a conventional film forming method (for example, a coating method such as a casting method or a spraying method). Can be formed.
  • the adhesive layer may be formed by covering a part of the gel forming layer.
  • the adhesion preventing layer does not need to be formed on the entire surface of the gel forming layer, but in order to improve the swallowability by uniformly forming the aqueous liquid film and the gel layer, the entire surface of the gel forming layer may be covered. Many.
  • the pair of laminates can be adhered in a state where the drug-containing portion is interposed between the pair of laminates in which the gel forming layers (or adhesive layers) are opposed to each other.
  • the drug-containing part can be arranged at a predetermined position by using a method of placing the preparation at a predetermined position, a method such as coating, spraying, dropping, ink jetting or screen printing. Note that in a peelable substrate having a gel-forming layer (or adhesive layer) and embossed, the drug-containing portion may be positioned in a recess formed in the gel-forming layer (or adhesive layer).
  • the heat-sealing temperature at which heat-sealing or the like can be used is, for example, about 70 to 150 ° C. (for example, 75 to 140 ° C., Preferably, it may be about 80 to 130 ° C., more preferably about 85 to 120 ° C.).
  • the present invention includes a drug-containing portion containing a cationic or basic drug, a gel-forming layer containing an anionic or acidic polymer and absorbing water to form a gel, and optionally a drug.
  • a drug-containing portion containing a cationic or basic drug
  • a gel-forming layer containing an anionic or acidic polymer and absorbing water to form a gel
  • optionally a drug in a solid preparation provided with an intermediate layer interposed between the containing part and the gel-forming layer, by containing a pharmaceutically acceptable electrolyte in one or both of the intermediate layer and the drug-containing part, Also included is a method of improving drug dissolution.
  • Example 1 Adhesion prevention layer preparation process
  • the coating liquid A containing the structural component of an adhesion prevention layer was prepared as follows.
  • Purified water 380 parts by mass, 0.27 parts by mass of calcium chloride (calcium chloride H, manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) as a viscosity reducing agent was added and dissolved by stirring.
  • carboxyvinyl polymer polyacrylic acid, Carbopol 974P, manufactured by Noveon, 0.2 mass% aqueous solution viscosity (20 ° C.): 12100 mPa ⁇ S
  • 10.0 parts by mass was slowly added with stirring. It stirred for 1 hour and the liquid mixture containing each component was heated at 80 degreeC.
  • Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 2% by weight aqueous solution viscosity (20 ° C.): 3 mPa ⁇ S): 81.63 parts by mass is slowly added to the mixed solution while stirring. After the addition, the mixture was stirred for 15 minutes, the liquid temperature was lowered to 30 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour after the temperature was lowered.
  • glycerin Japanese Pharmacopoeia, Concentrated Glycerin, manufactured by Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.
  • a water absorption accelerator was added and stirred for 15 minutes to obtain a coating solution A.
  • Purified water To 700 parts by mass, 0.6 parts by mass of calcium chloride (calcium chloride H, manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) as a crosslinking agent was added and dissolved by stirring for 5 minutes. To this solution, polyacrylic acid (Carbopol 974P, manufactured by Noveon Co., Ltd., 0.2% by weight aqueous solution viscosity (20 ° C.): 12100 mPa ⁇ S): 22.7 parts by mass was slowly added with stirring and stirred for 1 hour. did.
  • calcium chloride calcium chloride
  • polyacrylic acid Carbopol 974P, manufactured by Noveon Co., Ltd., 0.2% by weight aqueous solution viscosity (20 ° C.): 12100 mPa ⁇ S
  • polyvinyl alcohol (GOHSENOL EG05T, manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.): 68.6 parts by mass was slowly added with stirring, stirred for 15 minutes, and then the mixed solution containing each component was heated to 80 ° C. The mixture was stirred for 1 hour, and then the mixture containing each component was cooled to 30 ° C.
  • glycerin Japanese Pharmacopoeia, Concentrated Glycerin, manufactured by Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.
  • glycerin Japanese Pharmacopoeia, Concentrated Glycerin, manufactured by Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.
  • the coating liquid B is defoamed and spread on the anti-adhesion layer formed in the step (a) using an applicator with a gap adjusted, and dried at 80 ° C. for 6 minutes.
  • a laminated intermediate b (gel-formed layer / adhesion-preventing layer / peelable substrate laminate) having a 9 ⁇ m-thick gel-forming layer was obtained.
  • glycerin as a plasticizer (Japanese Pharmacopoeia, Concentrated Glycerin, manufactured by Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.): 26 parts by mass was slowly added and dissolved. To this solution, 74 parts by mass of polyvinyl pyrrolidone (PVP K-90, manufactured by ASP Japan) as a base was slowly added with stirring and stirred for 60 minutes to obtain a coating liquid C-1.
  • PVP K-90 polyvinyl pyrrolidone
  • a laminated intermediate c (intermediate layer / gel-forming layer / adhesion preventing layer / peelable substrate laminate) having an intermediate layer having a thickness of 93 ⁇ m after drying was obtained.
  • (D) Drug-containing layer forming step Anhydrous calcium hydrogen phosphate as an electrolyte: 4.2 parts by mass, amlodipine besylate as a basic drug: 2.9 parts by mass, and crystalline cellulose as a base: 92. 9 parts by mass was sufficiently mixed and dispersed using a mortar, and the obtained powder was tableted with a tableting machine. On the other hand, embossing is performed from the intermediate layer side of the intermediate c to form a recess having a size that can accommodate a tablet, and the tablet (mass: 120 mg, drug content: 3.47 mg) is accommodated in the recess.
  • the peelable substrate / adhesion-preventing layer / gel-forming layer / intermediate layer / tablet (drug-containing layer) / intermediate layer / gel-forming layer / adhesion-preventing layer / peelable substrate are laminated in this order.
  • the laminated body After preparing the laminated body in which the tablets were encapsulated and removing the peelable substrates on both sides, the laminated body was punched into a circle having a diameter of 15 mm to produce a solid preparation (orally administered agent) having a laminated structure. In punching the laminate, the heat-sealed part between the intermediate layers was punched out so that the tablets were not exposed.
  • Example 2 A solid preparation (orally administered preparation) containing an electrolyte in the drug-containing layer and the intermediate layer was produced in the same manner as in Example 1 except that the following coating solution C-2 was used as the intermediate layer.
  • Example 3 A solid preparation (orally administered preparation) was produced in the same manner as in Example 1 except that the following coating liquid C-3 was used as the intermediate layer and the following tablets were used as the drug-containing layer.
  • PVP K-90 polyvinyl pyrrolidone
  • Example 4 Sodium chloride as an electrolyte: 66.7 parts by mass, amlodipine besylate as a basic drug: 2.3 parts by mass, and crystalline cellulose as a base: 31 parts by mass sufficiently mixed and dispersed using a mortar
  • the solid powder (oral administration) was carried out in the same manner as in Example 1 except that tablets (mass: 150 mg, drug content: 3.47 mg) obtained by tableting the powder thus obtained with a tableting machine were used as the drug-containing layer. Agent).
  • Example 5 A solid preparation (orally administered agent) was produced in the same manner as in Example 4 except that potassium chloride was used as the electrolyte instead of sodium chloride.
  • [Test method] [Drug dissolution rate]
  • the dissolution rate of the drug was measured by a method according to the second dissolution test method (paddle method) prescribed in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the test solution was tested using water, and after stirring for 60 minutes at a rotational speed of 150 rpm, the test solution was sampled and quantified by a high performance liquid chromatograph. The drug dissolution rate was measured based on the charged amount.
  • the solid preparation (orally administered agent) of the present invention can improve the drug dissolution, it can improve the bioavailability. Moreover, since the gel forming layer is provided, it can be swallowed easily with a small amount of water such as saliva. Furthermore, when an adhesion preventing layer is provided, it is possible to effectively prevent adhesion to the inner wall of the oral cavity and greatly improve the feeling of dosing.

Abstract

カチオン性薬物を含有する薬物含有部２と、アニオン性高分子を含み、この薬物含有部２を被覆し、水を吸収してゲルを形成するゲル形成層４と、必要により薬物含有部２とゲル形成層４との間に介在する中間層３とを備えた固形製剤１において、電解質（塩化カルシウムなど）を前記薬物含有部２及び／又は中間層３に含有させ、薬物の溶出性を向上させる。ゲル形成層４は、カルボキシビニルポリマーと多価金属化合物とで形成してもよい。ゲル形成層４は表面層（付着防止層）５で被覆してもよい。

Description

固形製剤
　本発明は、固形製剤（特に経口投与に適した固形製剤）及び薬物の溶出性の改善方法に関する。
　経口投与剤としては、例えば、固形状の固形製剤、ゼリー状（又はゲル状）の半固形製剤などが知られている。固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤など）は、一般にそのままでは飲み込み難いため、通常は多量の水と共に服用されている。特に、高齢者や幼児では固形製剤を飲み込むことが困難な場合が多い。また、固形製剤では、誤って気道を詰まらせる危険性や食道に付着する危険性がある。
　一方、半固形製剤はゼリー状であるため、嚥下が容易であり、高齢者や幼児が服用することも容易である。しかし、半固形製剤は、水分を多量に含むため、薬物が分解・変質しやすいという問題点がある。
　このような課題を解決するため、ＷＯ ２００２／０８７６２２（特許文献１）及びＷＯ ２００５／０９７０８０（特許文献２）には、薬物含有層を被覆する最外層に唾液を吸収して膨潤し、ゲル状となる水膨潤性ゲル形成層を形成した経口投与剤（又はフィルム状の製剤）が提案されている。この固形製剤は水膨潤性ゲル形成層により吸水してゲル層を形成するため、少量の水分で服用することができる。しかし、アニオン性又は酸性高分子を用いて水膨潤性ゲル形成層を形成し、薬物含有層にカチオン性又は塩基性を有する薬物を含有させると、薬物の溶出性が低下する。
ＷＯ ２００２／０８７６２２（特許請求の範囲） ＷＯ ２００５／０９７０８０（特許請求の範囲）
　従って、本発明の目的は、水膨潤性ゲル形成層にアニオン性又は酸性高分子を含有させ、薬物含有層にカチオン性又は塩基性薬物を含有させたとしても、薬物の溶出性が向上した固形製剤、及び薬物の溶出性の改善方法を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、水膨潤性ゲル形成層にアニオン性又は酸性高分子を含有させ、薬物含有層にカチオン性又は塩基性薬物を含有させると、ゲル形成層に薬物が吸着されて溶出性が低下すること、アニオン性又は酸性高分子及びカチオン性又は塩基性薬物を含む製剤において、電解質を作用させると、前記薬物の吸着を有効に防止でき、薬物の溶出性を向上できることを見いだし、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の固形製剤は、薬物を含有する薬物含有部と、中間層を介して、この薬物含有部を被覆し、かつ水を吸収してゲルを形成するゲル形成層とを備えている。この固形製剤は、前記薬物含有部がカチオン性又は塩基性薬物（以下、単にカチオン性薬物と総称する場合がある）を含み、前記ゲル形成層がアニオン性又は酸性高分子（以下、単にアニオン性高分子と総称する場合がある）を含み、前記中間層が、薬学的に許容される電解質を含んでいる。例えば、前記固形製剤において、前記薬物含有部が、さらに薬学的に許容される電解質を含んでいてもよい。また、他の形態の固形製剤は、薬物を含有する薬物含有部と、この薬物含有部を被覆し、水を吸収してゲルを形成するゲル形成層とを備えている。この固形製剤は、前記薬物含有部が、カチオン性薬物と薬学的に許容される電解質とを含み、前記ゲル形成層がアニオン性高分子を含んでいる。
　前記カチオン性薬物は、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、及び塩基性窒素含有複素環基から選択された少なくとも一種の塩基性基を有する薬物又はそれらの塩であってもよい。また、ゲル形成層は、カルボキシル基又はその塩を有する水溶性（メタ）アクリル系重合体と架橋剤とで構成してもよい。例えば、ゲル形成層は、カルボキシビニルポリマーと多価金属化合物とで形成してもよい。例えば、電解質は、アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属ヒドロキシカルボン酸塩（アルカリ金属乳酸塩、アルカリ金属クエン酸塩など）、アルカリ土類金属酢酸塩、及びアルカリ土類金属ヒドロキシカルボン酸塩（アルカリ土類金属乳酸塩、アルカリ土類金属クエン酸塩など）から選択された少なくとも一種であってもよい。電解質は、ナトリウム化合物、カリウム化合物、カルシウム化合物及びマグネシウム化合物から選択された少なくとも一種であってもよい。
　電解質の割合は、カチオン性薬物１００質量部に対して、１～５０００質量部程度であってもよい。
　さらに、固形製剤は、ゲル形成層を直接的又は間接的に被覆し、かつ水に溶解して口腔内壁への付着を防止する表面層を備えていてもよい。このような固形製剤は、フィルム状製剤であってもよい。
　本発明は、（１）カチオン性薬物を含有する薬物含有部と、中間層を介して、この薬物含有部を被覆するとともに、アニオン性高分子を含み、水を吸収してゲルを形成するゲル形成層とを備えた固形製剤、又は（２）カチオン性薬物を含有する薬物含有部と、この薬物含有部を被覆するとともに、アニオン性高分子を含み、水を吸収してゲルを形成するゲル形成層とを備えた固形製剤において、前記薬物の溶出性を改善する方法であって、前記中間層及び前記薬物含有部のいずれか一方又は両方に薬学的に許容される電解質を含有させ、薬物の溶出性を改善する方法も含む。
　本発明では、固形製剤に電解質を共存させるため、水膨潤性ゲル形成層にアニオン性高分子を含有させ、薬物含有層にカチオン性薬物を含有させたとしても、薬物がアニオン性高分子に吸着するのを防止でき、薬物の溶出性を向上できる。
図１は本発明の固形製剤の一例を示す概略断面図である。
　本発明の固形製剤は、薬物を含有する薬物含有部と、薬物含有部を直接的又は間接的に被覆し、かつ水を吸収して膨潤しゲルを形成するゲル形成層とを備えており、前記薬物含有部とゲル形成層との間には、中間層が介在していてもよい。
　図１は本発明の固形製剤の一例を示す概略断面図である。
　図１に示す固形製剤（経口投与剤）１は、薬物を含む薬物含有部（又は薬物含有層）２と、この薬物含有部を被覆する中間層（又は接着層）３と、この中間層を被覆し、かつ水を吸収して膨潤し、ゲルを形成するゲル形成層４と、このゲル形成層を被覆し、口腔内への付着を防止するための水溶性付着防止層（又は最表面層）５とを備えている。前記薬物含有部２はカチオン性薬物を含有し、ゲル形成層４はアニオン性高分子を含んでいる。この例では、前記各層は積層形態で形成されている。すなわち、前記中間層３は、薬物含有部２の一方の面に積層された第１の中間層３ａと、前記薬物含有部２の他方の面に積層された第２の中間層３ｂとで構成されており、薬物含有部２の外周縁部では、第１の中間層３ａと第２の中間層３ｂとが接合して薬物含有部２を封止している。さらに、ゲル形成層４は、前記第１の中間層３ａに積層された第１のゲル形成層４ａと、第２の中間層３ｂに積層された第２のゲル形成層４ｂとで構成され、付着防止層５は、前記第１のゲル形成層４ａに積層された第１の付着防止層５ａと、前記第２のゲル形成層４ｂに積層された第２の付着防止層５ｂとで構成されている。
　そして、この例では、カチオン性薬物を含む薬物含有部２とアニオン性高分子を含むゲル形成層４との間に介在する前記中間層３に電解質を含有させている。
　このような固形製剤１では、水溶性付着防止層５が口腔内で唾液などの水分により速やかに溶解するとともに、固形製剤の最表面に低粘度の膜を形成するため、ゲル形成層４により、口腔内壁への固形製剤１の付着を防止できる。また、口腔内では唾液や水分により、付着防止層５を介してゲル形成層４が吸水して膨潤してゲルを形成する。そのため、多量の水がなくても、固形製剤１は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力や粘度などを有し、口腔内でツルッと滑り易い剤形に変化し、患者は固形製剤１を容易に服用できる。また、固形製剤１が患者の気道を詰まらせる危険性が低下し、高齢者（老人）や幼児であっても安全に服用できる。
　そして、前記中間層３に電解質を含有させているため、薬物含有部２の薬物に悪影響を与えることなく、薬物の溶出性を大きく改善できる。すなわち、カチオン性薬物とアニオン性高分子とを共存させると、薬物がアニオン性高分子に吸着（イオン間相互作用による吸着）又はイオン的に結合するためか、溶出試験に供すると、固形製剤１が崩壊しても薬物の溶出性が大きく低下する。これに対して、中間層３に電解質を含有させると、薬物含有部２の薬物に電解質が作用するのを大きく抑制できるとともに、アニオン性高分子に対する薬物の吸着又はイオン的結合を有効に防止できる。そのため、カチオン性薬物とアニオン性高分子とを共存させても、薬物の溶出性を大きく向上できる。
　なお、前記構造の固形製剤において、電解質を、前記薬物含有部に含有させ、薬物含有部においてカチオン性薬物と電解質とを共存させてもよい。このような固形製剤であっても、前記図１に示す構造の固形製剤と同様の効果を奏する。すなわち、カチオン性薬物とアニオン性高分子とを含有していても、薬物の溶出性を大きく向上できる。また、付着防止層により口腔内壁への付着を防止しつつ、ゲル形成層により容易に嚥下でき、服用感も向上できる。
　なお、前記固形製剤において、前記中間層（又は接着層）は必ずしも必要ではないが、ゲル形成層同士を接着させて薬物含有部を封止するためには、中間層（又は接着層）を有するのが好ましい。また、前記付着防止層（表面層）も必ずしも必要ではないが、付着防止層を形成すると、口腔内壁への固形製剤の付着を有効に防止でき、服用感を向上できる。
　［薬物含有部］
　薬物含有部（又は薬物含有層）に含まれるカチオン性薬物は、少なくとも一種の塩基性基、例えば、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（イミノ基－ＮＨ－）、第三級アミノ基（＝Ｎ－）、アミド基、塩基性窒素含有複素環基（ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、プリニル基、キノリル基、ピリジル基、ピペリジノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基、トリアゾロ基など）などを有している。なお、アミノ基には、ヒドラジノ基（－ＮＨ－ＮＨ２）、ヒドラゾ基（－ＮＨ－ＮＨ－）なども含む。カチオン性薬物は少なくとも１つの塩基性基を有していればよく、同一又は異なる種類の複数の塩基性基を有していてもよい。また、薬物は塩（例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メシル酸などの有機スルホン酸などとの塩）を形成してもよい。
　カチオン性薬物の種類は特に制限されず、例えば、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症薬、催眠・鎮静薬、リウマチ治療薬、抗めまい剤、抗アレルギー薬、強心薬、β遮断剤、カルシウム拮抗剤、抗不整脈剤、利尿薬、狭心症治療薬、心不全治療薬、心筋梗塞治療薬、降圧剤（高血圧治療薬）、末梢循環障害治療薬、昇圧剤（低血圧治療薬）、気管支拡張薬、喘息治療薬、抗結核薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高尿酸血症治療薬、鎮咳去痰薬、消化性潰瘍治療剤、甲状腺疾患治療薬、前立腺肥大症治療薬、抗癌剤、骨粗鬆症治療薬、アルツハイマー病治療薬、抗生物質、ビタミン類、抗プラスミン剤などであってもよい。カチオン性薬物は、薬理活性成分に限らず生理活性成分であってもよい。
　薬理活性成分としてのカチオン性薬物の具体例としては、解熱・鎮痛・抗炎症薬（メシル酸ジメトチアジンなどの解熱鎮痛薬、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ロメリジン、コハク酸スマトリブタンなどの頭痛薬、フェナム酸、メフェナム酸、フロクタフェニン、マレイン酸プログルメタシン、エピリゾール、塩酸チアラミドなどの抗炎症薬など）、抗リウマチ薬（ペニシラミン、メトトレキサートなど）、高尿酸血症治療薬（アロプリノールなど）、催眠・鎮静薬（塩酸リルマザホン、酒石酸ゾルピデムなど）、抗うつ剤（塩酸ノルトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸ミルナシプランなど）、抗めまい剤（塩酸イソプレナリン、メシル酸ベタヒスチンなど）、抗アレルギー剤（塩酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、塩酸プロメタジンなどの抗ヒスタミン剤；フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチンなどのヒスタミンＨ１拮抗剤（又は塩基性抗アレルギー剤）など）、強心薬（デノパミン、塩酸イソプレナリンなど）、抗狭心症薬（ニコナンジル、塩酸エタフェノン、ジピリダモール、トラピジル、塩酸トリメタジジンなど）、β遮断剤（塩酸プロプラノロール、塩酸ジフェニドール、塩酸ブフェトロール、塩酸ブプラノロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸アセブトロール、塩酸セリプロロールなど）、カルシウム拮抗剤（塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼムなど）、抗不整脈剤（塩酸アプリンジン、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸アミオダロン、塩酸ニフェカラント、塩酸ソタロール、塩酸ベプリジルなど）、利尿薬（ヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ブメタニド、アゾセミド、トリアムテレンなど）、降圧剤（塩酸クロニジン、メチルドパ、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、レセルピン、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシンなどの交感神経抑制剤、塩酸ヒドララジン、ブドララジン、塩酸トドララジン、カドララジンなどの血管拡張剤、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリルなどのＡＣＥ阻害剤、カンデサルタン シレキセチル、バルサルタンなどのアンジオテンシンII受容体拮抗剤など）、末梢循環障害治療薬（イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロニカート、塩酸トリゾリン、塩酸イソクスプリンなど）、昇圧剤（酒石酸水素メタラミノール、塩酸メトキサミン、塩酸ミドドリン、メチル硫酸アメジニウム、塩酸エチレフリン、塩酸フェニレフリンなど）、気管支拡張薬及び喘息治療薬（塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸イソプレナリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸サルブモール、塩酸テルブタリン、フマル酸ホルモテロール、塩酸ツロブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロールなどのβ２－アドレナリン受容体刺激剤、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、プロキシフィリンなどのキサンチン誘導体など）、鎮咳剤（リン酸ジメモルファン、ヒヘンズ酸チペピジン、クエン酸オキセラジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリンなど）、糖尿病治療薬（トルブタミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリメピリド、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボースなど）、去痰薬（塩酸Ｌ－メチルシスティン、塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキシンなど）、消化性潰瘍治療剤（シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジンなどのＨ２受容体拮抗剤、ランソプラゾール、オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、塩酸ピレンゼピンなどのムスカリン受容体拮抗剤など）、抗生物質（クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキスタマイシン、アジスロマイシンなど）、麻薬類（アンフェタミン、メペリジンなど）、ビタミン類［塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、シコチアミン、ベンフォチアミン、ビスイブチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、ビスベンチアミン、チアミンジスルフィドなどのビタミンＢ１類；リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムなどのビタミンＢ２類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなどのビタミンＢ６類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン（塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンなど））、メチルコバラミンなどのビタミンＢ１２類；葉酸、パントテン酸類、ビオチン、ビタミンＰ（ヘスペリジンなど）など］、抗プラスミン剤（イプシロン－アミノカプロン酸、トラネキサム酸など）などが挙げられる。これらの薬理活性成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　生理活性成分としてのカチオン性薬物としては、アミノ酸又はその塩［例えば、グリシン、Ｌ－リジン、Ｌ－バリン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－シスチン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アスパラギン酸、又はこれらのアルカリ金属塩（ナトリウム塩など）など］、ペプチド又はその塩［例えば、Ｌ－リジングルタメート、コラーゲン及びそのコラーゲンペプチド等のペプチド類、コエンザイムＱ１０、Ｌ－カルニチン又はその塩（フマル酸塩、酒石酸塩など）など］、グルコサミン類（キチン、キトサンなど）などが例示できる。これらの生理活性成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。生理活性成分は前記薬理活性成分と組み合わせて使用してもよい。
　なお、カチオン性薬物は、中性薬物及び／又はアニオン性薬物（カルボキシル基、スルホン酸基などのアニオン性基を有する薬物）と併用してもよい。
　本発明ではゲル形成層により薬物含有部を内包できるため、比較的多量の活性成分、物理的強度を低下させやすい嵩高い活性成分を含有させても、固形製剤に物理的強度を付与できる。そのため、活性成分としては、投与量が微量な（例えば、１ｍｇ以下の）活性成分、投与量が多量な（例えば、３００ｍｇ以上の）活性成分のいずれも使用できる。活性成分の単位投与量は、例えば、０．０１～１５００ｍｇ（例えば、０．０１～８００ｍｇ）、好ましくは０．１～１２００ｍｇ（例えば、０．１～５００ｍｇ）、さらに好ましくは１～１０００ｍｇ（例えば、１～３００ｍｇ）程度であってもよく、通常、１～５００ｍｇ（例えば、２～２５０ｍｇ）程度である場合が多い。活性成分の含有量は、活性成分の種類などに応じて選択でき、通常、薬物含有部中、０．００１～１００質量％、好ましくは０．０１～７０質量％（例えば、０．０１～５０質量％）、さらに好ましくは０．１～３５質量％程度である。
　本発明の固形製剤は、服用感が良好で、少量の水又は実質的に水なしで有効に経口投与できるため、例えば、単位投与量の多い活性成分、嵩高い活性成分、不快な味（苦味や渋みなど）のある活性成分、水溶性の高い活性成分などであっても好適に使用できる。これらの成分のうち、通常、薬理活性成分が汎用される。
　薬物含有部は、活性成分のみで構成してもよいが、通常、添加剤（基剤又は担体）を含んでいる。添加剤としては、特に制限されず、製剤の形態に応じて、慣用の担体、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などから選択された少なくとも一種の担体が選択できる。
　前記賦形剤としては、乳糖、白糖、麦芽糖、ブドウ糖、ショ糖、果糖などの糖類；マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）、シクロデキストリン、デキストランなどの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩；酸化チタンなどの酸化物；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩；リン酸一水素カルシウムなどのリン酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリンなどの可溶性デンプン又はデンプン誘導体；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、プルラン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ペクチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ゼラチンなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ポビドンなど）、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類、酢酸セルロースなどのセルロースエステル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン（ポビドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが例示できる。滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００などが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　薬物含有部は、ポリグルコサミン類（キチン、キトサンなど）、蛋白質（カゼイン、ダイズ蛋白質など）、腸溶性基剤（セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＦ）、ヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネートなどのセルロース誘導体、メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチル共重合体、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬ，Ｓ）など）、胃溶性基剤（メタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムメチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル－アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）などを含んでいてもよい。また、腸溶性基剤及び／又は胃溶性基剤は前記結合剤として使用してもよい。
　さらに、薬物含有部は、脂質を含んでいてもよい。脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナウバロウ、カカオ脂、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル、（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２－４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、オレイン酸、ステアリン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
　さらに、薬物含有部には、公知の添加剤を使用できる。このような添加剤としては、例えば、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤、分散剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（酸化チタン、ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　添加剤の割合は、活性成分１質量部に対して、例えば、０．００１～１００質量部程度（例えば、０．０１～５０質量部、好ましくは０．１～３０質量部、さらに好ましくは０．５～２０質量部程度）であってもよい。
　活性成分と添加剤（基剤又は担体）とを含む薬物含有部は、種々の固形剤の形態又は剤形、例えば、粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、チュアブル錠なども含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤、マイクロカプセル剤など）、層状又はフィルム状製剤（又はシート状製剤）などの形態に加工又は成形されていてもよい。薬物含有部の形態は、例えば、球状、楕円体状、多角体又は多角柱状、層状、不定形状、粒状物の集合体などであってもよい。なお、添加剤（基剤又は担体）を用いて薬物を顆粒などの形態に造粒又は被覆すると、カチオン性薬物と隣接する層の成分との接触を抑制でき、カチオン性薬物の安定性を向上できる場合がある。
　本発明では、口腔内壁との接触面積が大きな形態であっても、水なしで又は少量の水で容易に嚥下できる。また、薬物の含有量が多く、剤形の大きな製剤であっても、容易に嚥下できる。そのため、薬物含有部は、従来から高齢者や乳幼児にとって嚥下が困難であった製剤［例えば、平坦部を有する形状の製剤、扁平な形状の製剤、サイズの大きな錠剤（例えば、直径が５～１５ｍｍ、好ましくは６～１４ｍｍ、さらに好ましくは７～１３ｍｍ程度の錠剤）など］で構成してもよい。薬物含有部は、これらの形態のうち、層状又はフィルム状（四角形などの多角形、円形、楕円形など）の形態であってもよい。層状の薬物含有部の厚みは、例えば、５μｍ～５ｍｍ、好ましくは１０μｍ～３ｍｍ、さらに好ましくは１００～１０００μｍ（例えば、１００～５００μｍ）程度であってもよい。
　［中間層］
　薬物含有部に、後述する薬学的に許容される電解質を含有させる場合には、薬物含有部とゲル形成層との間に中間層（又は接着層）は必ずしも必要ではないが、中間層（又は接着層）により薬物含有部の周縁部でゲル形成層を接着すると、ゲル形成層を緊密に接着し、薬物含有部からの活性成分の漏出を有効に防止しつつ、円滑に服用できる。
　また、薬物含有部に薬学的に許容される電解質を含有させない場合には、中間層に薬学的に許容される電解質を含有させることにより、薬物の溶出性を改善できる。
　さらに、薬物含有部と中間層との両方に薬学的に許容される電解質を含有させることにより、薬物の溶出性をより一層改善することができる。
　中間層（又は接着層）を構成する基剤（接着剤）は、水溶性接着剤、非水溶性接着剤のいずれであってもよい。水溶性接着剤としては、（メタ）アクリル酸系重合体［例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどのポリアクリル酸又はその塩；アクリル酸共重合体又はその塩など］、ビニルピロリドン系重合体［ポビドン、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体などのビニルピロリドンの共重合体］、多糖類［例えば、植物由来の多糖類（例えば、ＣＭＣやＣＭＣナトリウム塩、ＭＣ、ＨＰＣ，ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体、カラヤガム、ペクチン、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、トラガントガム、カラギーナン、アルギン酸又はそのナトリウム塩など）、菌類由来の多糖類（例えば、プルラン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はそのナトリウム塩などの酸性多糖類）］などが例示できる。非水溶性接着剤（例えば、エタノール、アセトンなどの有機溶媒に可溶な接着剤）としては、酢酸ビニル系重合体（ポリ酢酸ビニル、エチレン－酢酸ビニル共重合体など）、（メタ）アクリル酸系重合体（例えば、メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチル共重合体、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬ，Ｓ）など）などが例示できる。水溶性（メタ）アクリル酸系重合体としては、後述するゲル形成剤又は付着防止層のアニオン性高分子と同様の重合体を例示できる。これらの接着剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　接着剤は熱接着性（熱融着性）を有していてもよい。このような熱接着性を有する接着剤としては、（メタ）アクリル酸系重合体、ビニルピロリドン系重合体、酢酸ビニル系重合体などが例示できる。
　接着剤としては、水溶性高分子、例えば、（メタ）アクリル酸系重合体（カルボキシビニルポリマーなど）、ビニルピロリドン系重合体（ポビドンなど）などを用いる場合が多い。また、水溶性でしかも熱接着性を有する接着剤を用いると、一対のフィルム状の接着層の間に薬物含有部を介在させ、薬物含有部の周縁部で接着層を熱接着させることにより、薬物含有部を簡便な操作で封入できる。
　接着層は可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤としては、水溶性可塑剤（エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ショ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（プルロニック、ポロクサマーなど）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０など）、ポリエチレングリコール（マクロゴール４００，６００，１５００，４０００，６０００など）など）、非水溶性可塑剤（トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ラウリル酸などの脂肪酸など）などが例示できる。これらの可塑剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい可塑剤は、水溶性可塑剤、例えば、グリセリンである。
　可塑剤の使用量は、接着層の基剤（接着剤）の種類に応じて選択でき、基剤１００質量部に対して、１～１００質量部、好ましくは５～７５質量部（例えば、１０～５０質量部）、さらに好ましくは１５～５０質量部（例えば、２０～４０質量部）程度であってもよい。
　接着層は、薬物含有部の表面の少なくとも一部を覆い、薬物含有部とゲル形成層とを接着してもよい。接着層は、通常、薬物含有部の表面全体又は一部（例えば、層状の薬物含有部の表面のうち少なくとも上下面など）を被覆してもよい。
　接着層の厚みは、薬物含有部が露出しない限り、例えば、１μｍ～１ｍｍ（例えば、５～５００μｍ）程度の広い範囲から選択でき、１０～５００μｍ（例えば、１５～３００μｍ）、好ましくは２０～２００μｍ（例えば、３０～１７５μｍ）、さらに好ましくは５０～１５０μｍ程度であってもよい。
　［ゲル形成層］
　ゲル形成層は、ゲル形成剤としてアニオン性又は酸性高分子を含んでいる。ゲル形成層は、唾液などの少量の水分で、薬物含有部を内包してゲル化するため、製剤の滑り性を大きく向上でき、飲み込みやすい弾力、粘度などを有する形状又は表面特性に変化して、服用感を改善する（例えば、嚥下を容易にするなど）。
　ゲル形成層のゲル形成剤は、少なくとも薬学的に許容可能なアニオン性又は酸性高分子を含んでいればよく、合成高分子、セルロース誘導体、デンプン誘導体、天然多糖類などであってもよい。ゲル形成剤を構成するアニオン性又は酸性高分子としては、カルボキシル基含有高分子（（メタ）アクリル酸及びイタコン酸から選択された少なくとも一種の重合性単量体を重合成分とするカルボキシル基含有重合体、カルボキシビニルポリマーなどの合成高分子、ＣＭＣ、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、カルボキシメチルスターチなどのデンプン誘導体、アルギン酸、ヘパリン、ヒアルロン酸、ペクチン、トラガントガム、キサンタンガム、ジェランガムなどの天然多糖類）、スルホン酸基含有高分子（ポリスチレンスルホン酸、ポリエチレンスルホン酸、ポリビニル硫酸などの合成高分子、硫酸セルロースなどのセルロース誘導体、ヒアルロン酸、カラギーナン、コンドロイチン硫酸などの天然多糖類など）、リン酸基含有高分子（リン酸セルロースなどのセルロース誘導体など）又はこれらの塩などが例示できる。これらのアニオン性又は酸性高分子は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　前記アニオン性高分子は、例えば、無機塩基［アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アンモニア］、有機塩基［モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノールなど］と塩を形成してもよい。
　これらのアニオン性高分子のうち、迅速に水分を吸収するため、水溶性アニオン性高分子、例えば、カルボキシ基含有高分子及びスルホン酸基含有高分子、特に（メタ）アクリル酸を必須の重合成分とするアニオン性高分子（（メタ）アクリル酸の単独又は共重合体又は（メタ）アクリル酸系重合体）が好ましい。（メタ）アクリル酸との共重合性単量体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステル［例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチルなどの（メタ）アクリル酸Ｃ１－６アルキルエステル、特に（メタ）アクリル酸Ｃ１－４アルキルエステルなど］、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル［例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルなどの（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ２－４アルキルエステル、特に（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ２－３アルキルエステルなど］、酢酸ビニル、ビニルピロリドンなどが例示できる。これらの共重合性単量体は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　（メタ）アクリル酸と共重合性単量体との質量割合は、例えば、（メタ）アクリル酸／共重合性単量体＝１００／０～５０／５０、好ましくは１００／０～６０／４０（例えば、９９．９／０．１～６５／３５）、さらに好ましくは１００／０～７０／３０（例えば、９９／１～８０／２０程度）であってもよい。
　（メタ）アクリル酸系重合体には、ポリ（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸－（メタ）アクリル酸メチル共重合体、（メタ）アクリル酸－（メタ）アクリル酸エチル共重合体、（メタ）アクリル酸－（メタ）アクリル酸ブチル共重合体などが含まれる。これらの（メタ）アクリル酸系重合体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　代表的な（メタ）アクリル酸系重合体には、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール）、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ－３０Ｄ５５）などが例示できる。これらの（メタ）アクリル酸系重合体のうち、アクリル酸を主要な単量体として用いたポリアクリル酸又はアクリル酸共重合体（すなわち、アクリル酸系重合体）、特にカルボキシビニルポリマーが好ましい。カルボキシビニルポリマーとしては、カーボポール９８１、カーボポール９８０、カーボポール９７４Ｐ、カーボポール９７１Ｐ、カーボポール９４１、カーボポール９４０、カーボポール９３４Ｐ、カーボポール７１Ｇ（米国，ノベオン社製）、ハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４（和光純薬（株）製）、ジュンロン（日本純薬（株））、AQUPEC（住友精化（株））などが例示できる。
　アニオン性高分子（カルボキシビニルポリマーなど）の０．２質量％水溶液の粘度は、２０℃において、１５００～５００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２５００～２００００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは５０００～１５０００ｍＰａ・ｓ、特に７５００～１２５００ｍＰａ・ｓ（例えば、８０００～１２０００ｍＰａ・ｓ）程度であってもよい。
　なお、アニオン性高分子は、必要により、他のゲル形成剤、例えば、蛋白質（コラーゲン、カゼインなど）、ヒドロキシル基含有高分子（ポリビニルアルコールなどの合成高分子、ＭＣ、ＨＰＣ，ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリンなどのデンプン誘導体、寒天、ガラクトマンナン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、アラビノガラクタン、タマリンドガム、サイリウムシードガム、デキストランなどの天然多糖類）などと併用してもよい。
　ゲル形成層中のアニオン性高分子の含有量は、迅速に水分を吸収してゲルを形成し、ゲル形成剤の溶出を抑制できる範囲、例えば、不揮発分換算で、５～９０質量％（例えば、１０～８０質量％）から選択でき、ゲル形成層全体に対して、不揮発分換算で、１０～７０質量％（例えば、１２～５０質量％）、好ましくは１５～３５質量％（例えば、１５～２５質量％）程度であってもよい。
　ゲル形成層は、薬学的に許容可能な基剤又はフィルム形成剤を含んでもよい。基剤（フィルム形成剤）は、ゲル形成層にクラックなどが生成するのを抑制し、ゲル形成層の形状を安定化させ、ゲルが薬物含有部から分離するのを防止する。
　基剤（フィルム形成剤）としては、ビニル系高分子［例えば、（メタ）アクリル系重合体、ビニルアルコール系高分子（ポリビニルアルコールなど）、ビニルピロリドン系高分子（ポビドン、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体など）、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレートなど］、ポリエチレングリコール、植物由来の多糖類［セルロースエーテル類（例えば、ＭＣ、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなど）、キサンタンガム、カラギーナンなど］などが例示できる。これらの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　これらのフィルム形成剤のうち、水溶性基剤、例えば、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン系高分子、セルロースエーテル類が好ましい。水溶性基剤を用いることによりゲル形成層に水分が浸透しやすくなり、口腔内で速やかに膨潤してゲル形成層のゲルを形成できる。特に、ビニルアルコール系高分子（ポリビニルアルコールなど）を用いると、薬物含有部に含まれる活性成分の味、臭いなどを遮蔽してマスクするのに有用である。
　基剤の含有量は、ゲル形成層全体に対して、２０～８５質量％（例えば、３０～８０質量％）程度の範囲から選択でき、通常、５０～８５質量％、好ましくは６０～８０質量％（例えば、６５～７５質量％）程度であってもよい。
　基剤（フィルム形成剤）とゲル形成剤（アニオン性高分子など）との質量割合は、固形分換算で、基剤／ゲル形成剤＝９９／１～１０／９０（例えば、９０／１０～１５／８５、特に８５／１５～２０／８０）程度の範囲から選択でき、通常、８５／１５～５０／５０（例えば、８２．５／１７．５～６５／３５）、好ましくは８０／２０～７０／３０程度であってもよい。ゲル形成剤１００質量部に対する基剤の割合は、例えば、５０～７００質量部（例えば、１００～５００質量部）、好ましくは２００～４００質量部、さらに好ましくは２５０～３５０質量部程度であってもよい。
　ゲル形成層は、例えば、ゲル形成剤及び架橋剤を含む組成物により、架橋したゲル形成層として形成できる。架橋したゲル層を形成すると、吸水して膨潤しても強度が高く弾性及び口腔内での高い滑り性を有するゲルを形成でき、嚥下を容易にするとともに、口腔内での溶解を抑制できる。
　アニオン性高分子の架橋剤としては、例えば、多価金属化合物を使用できる。多価金属化合物としては、薬学的に許容可能な金属化合物であれば特に制限されず、例えば、多価金属塩、金属酸化物、金属水酸化物、金属炭酸塩などが挙げられる。多価金属としては、アルカリ土類金属［例えば、マグネシウム、カルシウムなど］、周期表３乃至１３族金属［例えば、周期表８族金属（鉄など）、周期表第１２族金属（亜鉛など）、周期表第１３族金属（アルミニウムなど）など］などが例示できる。
　これらの多価金属化合物としては、例えば、酸化カルシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸第二鉄、クエン酸鉄、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、ミョウバン類（例えば、カリウムアルミニウムミョウバン、アンモニウム鉄ミョウバン、アンモニウムアルミニウムミョウバンなど）などが例示できる。これらの多価金属化合物は単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。なお、三価の金属化合物を使用すると、ゲル形成剤の架橋化度が高まり、ゲル形成層の物理的強度を向上でき、ゲル形成剤が溶解することを確実に防止できる。
　ゲル形成剤（アニオン性高分子など）と架橋剤との割合（質量比）は、例えば、ゲル形成剤１００質量部に対して、架橋剤０．１～１０質量部（例えば、０．５～７．５質量部）、好ましくは１～５質量部、さらに好ましくは１．５～３．５質量部（例えば、２～３質量部）程度である。架橋剤でゲル形成剤を架橋することにより、ゲル形成層の溶解を防止しつつ、ゲル形成層の形態を保持できる。また、ゲル形成剤と架橋剤との割合を調整することにより、ゲル形成層の原料となる塗工液の粘度を低減でき、より効率よくゲル形成層を形成することができる。
　また、基剤とゲル形成剤（アニオン性高分子など）との総量１００質量部に対する架橋剤の割合は、例えば、０．１～２．５質量部、好ましくは０．２～１．５質量部（例えば、０．２５～１．２質量部）、さらに好ましくは０．３～１質量部（例えば、０．５～０．８質量部）程度であってもよい。
　ゲル形成層は、吸水速度及びゲル化速度を速めるため、吸水促進剤を含んでもよい。吸水促進剤としては、水溶性の高い成分が使用でき、単糖又は二糖類（例えば、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、ショ糖、果糖、白糖など）、多価アルコール類［例えば、アルカンジオール（例えば、プロピレングリコールなど）、ポリエチレングリコール類（例えば、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール２００００などのポリエチレングリコール；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）、３価以上のポリオール類（例えば、グリセリンなど）、糖アルコール類（例えば、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトールなど）など］、エチレンオキサイド付加体（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）などが例示できる。これらの吸水促進剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　これらの吸水促進剤のうち、吸水促進力に優れ、ゲルに柔軟性を付与し、嚥下を一層容易にするため、多価アルコール類、特にグリセリンが好ましい。また、単糖又は二糖類、糖アルコールやグリセリンは、薬物の苦み、渋みなどをマスクすることもできる。
　吸水促進剤の５質量％水溶液の粘度は、３７℃において、０．３～５．０ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．５～３．５ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは０．６～２．５ｍＰａ・ｓ（例えば、０．６～２ｍＰａ・ｓ）程度であってもよく、０．６～１．８ｍＰａ・ｓ程度であってもよい。吸水促進剤の水溶液粘度が低いほど、ゲル形成層の吸水速度は大きくなる。
　吸水促進剤の質量割合は、ゲル形状の保持及び吸水率の観点から、ゲル形成剤１００質量部に対して、１～１００質量部、好ましくは５～７５質量部、さらに好ましくは１０～５０質量部（例えば、２５～５０質量部）程度であってもよい。なお、グリセリンを含む複数の吸水促進剤を用いる場合、グリセリンの含有量は、吸水促進剤全体に対して、３５～９５質量％、好ましくは４０～９０質量％程度であってもよい。
　ゲル形成層は、後述の付着防止層と同様に、種々の任意成分、例えば、可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤などを含んでもよい。
　ゲル形成層は、薬物含有部（固形製剤が接着層を有する場合は、接着層）の少なくとも一部の表面、特に表面全体又は大部分の表面（例えば、５０～１００％、好ましくは８０～１００％程度）を被覆すればよく、薬物含有部又は接着層の表面積を均一又は不均一に（四角形などの多角形状、円形状、格子状などの形態で散在して）被覆してもよい。ゲル形成層は薬物含有部又は接着層の全体（前記の例では、少なくとも上下面）を被覆する場合が多い。
　ゲル形成層の厚みは、例えば、１～１０００μｍ（例えば、３～７００μｍ）程度の範囲から選択でき、５～５００μｍ、好ましくは７～２５０μｍ（例えば、１０～１００μｍ）、程度であってもよく、５～５０μｍ（例えば、１０～３０μｍ）程度であってもゲル形成層として十分に機能する。なお、ゲル形成層の調製においては、特開２００８－３７７９４号公報に記載の方法を利用して、厚みの薄い複数のゲル形成層［１０μｍ以下（例えば、１～１０μｍ、好ましくは２～９μｍ、さらに好ましくは３～８μｍ）程度のゲル形成層］を積層して、所定厚みのゲル形成層を形成し、ゲル化速度を速めてもよい。
　［付着防止層（表面層）］
　付着防止層（表面層）は必ずしも必要ではないが、付着防止層（表面層）でゲル形成層を直接的又は間接的に被覆すると、水に溶解して口腔内壁への付着を防止する上で有用である。そのため、ゲル形成層を被覆する付着防止層（表面層）を備えた製剤は、乳幼児から高齢者に対して、服薬コンプライアンスを大幅に改善するのに有用である。
　付着防止層（表面層）の成分としては、例えば、水溶性高分子［セルロース誘導体［アルキルセルロース（ＭＣなど）、ヒドロキシアルキルセルロース（ＨＥＣ，ＨＰＣ，ＨＰＭＣなど）、カルボキシメチルセルロース類（ＣＭＣ、ＣＭＣ－ナトリウムなど）など］、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、高級脂肪酸又は多価アルコール脂肪酸エステルのエチレンオキサイド付加体（ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）、天然多糖類（アラビアガムなど）、蛋白質（ゼラチンなど）など］；糖類［エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、乳糖、白糖、麦芽糖、ブドウ糖、ショ糖、果糖など］；多価アルコール類（プロピレングリコール、グリセリンなど）などが例示できる。これらの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分のうち、水溶性高分子、例えば、セルロース誘導体［アルキルセルロース（ＭＣなど）、ヒドロキシアルキルセルロース（ＨＥＣ，ＨＰＣ，ＨＰＭＣなど）］、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールを用いる場合が多い。
　好ましい付着防止層（表面層）は、水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子とを含み、口腔内壁への固形製剤の付着を防止する。このような付着防止層は唾液などの少量の水分で溶解し、ゲル形成層が吸水して膨潤したゲルの周囲に、より確実に水溶液の液膜を形成する。そのため、前記ゲル形成層が直接的に口腔内壁に付着することを防止でき、仮に一部が付着したとしても容易に剥がれやすい。また、経口投与においてより長期にわたって、口腔の内壁に固形製剤が付着するのを確実に防止できる。
　水溶性セルロースエーテルとしては、アルキルセルロース［例えば、メチルセルロース（ＭＣ）など］、ヒドロキシアルキルセルロース［例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）など］、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース［例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、ＨＰＭＣ２２０８、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０など）］、カルボキシメチルセルロース類［カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣ－ナトリウムなど］などが例示できる。これらのセルロースエーテルは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　これらの水溶性セルロースエーテルのうち、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された少なくとも一種であるのが好ましい。なお、水溶性セルロースエーテルにおいて、ヒドロキシアルキルセルロース（ＨＥＣ、ＨＰＣなど）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（ＨＥＭＣ、ＨＰＭＣなどのヒドロキシＣ２－３アルキルメチルセルロース）、アルキルセルロース（ＭＣなど）の順に口腔内壁への付着を防止する作用が大きいようである。
　ヒドロキシアルキルメチルセルロースにおいて、セルロースの全ヒドロキシル基のエーテル基含有量は、特に制限されないが、固形製剤の口腔内壁への付着防止の観点から、メチル平均置換度が大きく、ヒドロキシアルキル平均置換度が小さい方が好ましい。具体的には、メトキシ基の含有量（置換率）は、例えば、５～４０％、好ましくは１０～３５％、さらに好ましくは１５～３０％であってもよく、ヒドロキシアルコキシ基の含有量（置換率）は、例えば、０．１～２０％、好ましくは１～１５％、さらに好ましくは２～１０％程度であってもよい。メトキシ基の含有量（置換率）とヒドロキシアルコキシ基の含有量（置換率）との割合は、例えば、メトキシ基／ヒドロキシアルコキシ基＝９０／１０～５０／５０、好ましくは８５／１５～６０／４０、さらに好ましくは８０／２０～７０／３０程度であってもよい。
　ヒドロキシアルキルメチルセルロースのうち、ＨＰＭＣが好ましく、代表的なＨＰＭＣとしては、ＨＰＭＣ２２０８、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０などが挙げられ、特にＨＰＭＣ２９１０が好ましい。
　水溶性セルロースエーテルの２質量％水溶液粘度は、２０℃において、５０ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは４０ｍＰａ・ｓ以下、さらに好ましくは１～３０ｍＰａ・ｓ程度であってもよい。水溶性セルロースエーテルの粘度が低いほど、唾液などの少量の水分でも迅速に溶解して粘度の低い水溶液膜を形成するためか、固形製剤の口腔の内壁への付着を有効に防止できる。
　水溶性セルロースエーテルの含有量は、付着防止層全体に対して、２０～９９質量％（例えば、３０～９８質量％）程度の範囲から選択でき、通常、５０～９５質量％（例えば、６０～９５質量％）、好ましくは７０～９０質量％（例えば、７５～９０質量％）程度であってもよい。
　アニオン性高分子は、口腔内環境下、唾液などの水分で溶解できれば、特に制限されず、例えば、前記ゲル形成層のゲル形成剤として記載の水溶性高分子（カルボキシ基含有高分子、スルホン酸基含有高分子、リン酸基含有高分子などのアニオン性高分子）が挙げられる。アニオン性高分子は、例えば、無機塩基［アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アンモニア］、有機塩基［モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノールなど］と塩を形成してもよい。好ましいアニオン性高分子は、前記カルボキシ基含有高分子、特に（メタ）アクリル酸を必須の重合成分とする（メタ）アクリル酸系重合体［（メタ）アクリル酸の単独又は共重合体］である。
　（メタ）アクリル酸との共重合性単量体としては、前記ゲル形成剤に記載の共重合性単量体が単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。（メタ）アクリル酸系重合体において、（メタ）アクリル酸（又はその塩）と共重合性単量体との割合（質量比）は、水溶性である限り特に制限されず、例えば、前記ゲル形成剤に記載の割合と同様である。
　（メタ）アクリル酸系重合体としては、アクリル酸系重合体［例えば、ポリアクリル酸、アクリル酸－アクリル酸アルキルエステル共重合体（例えば、アクリル酸－アクリル酸メチル共重合体、アクリル酸－アクリル酸エチル共重合体など）、アクリル酸－メタクリル酸アルキルエステル共重合体（例えば、アクリル酸－メタクリル酸メチル、アクリル酸－メタクリル酸エチルなど）など］、メタクリル酸系重合体（例えば、メタクリル酸－アクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体などのメタクリル酸－アクリル酸アルキルエステル共重合体など）などが例示できる。これらの（メタ）アクリル酸系重合体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。アニオン性高分子の０．２質量％水溶液の粘度は、通常、前記ゲル形成剤の水溶液粘度と同様である。
　代表的な（メタ）アクリル酸系重合体には、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール）、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ－３０Ｄ５５）などが例示できる。これらの（メタ）アクリル酸系重合体のうち、アクリル酸を主要な単量体として用いたアクリル酸系重合体、特に、カルボキシビニルポリマー（前記ゲル形成剤で例示のカーボポール、ハイビスワコーなど）が好ましい。
　付着防止層中のアニオン性高分子の含有量は、口腔内壁への付着を防止しつつ、迅速に水分を吸収して液膜を形成できる範囲、例えば、固形分又は不揮発分換算で、０．１～５０質量％（例えば、１～３０質量％）から選択でき、付着防止層全体に対して、不揮発分換算で、１～２５質量％（例えば、２～２０質量％）、好ましくは３～１７質量％（例えば、５～１５質量％）程度であってもよい。
　水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子の種類にもよるが、水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子がゲル形成層の基剤及びゲル形成剤と同種である場合、付着防止層において、前記アニオン性高分子に対する水溶性セルロースエーテルの割合は、通常、前記ゲル形成層のゲル形成剤（カルボキシビニルポリマーなどのアニオン性高分子）に対する基剤の割合よりも多い。水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子との質量割合は、固形分換算で、水溶性セルロースエーテル／アニオン性高分子＝９９．９／０．１～７５／２５（例えば、９９／１～８０／２０）程度の範囲から選択でき、通常、９９．９／０．１～８５／１５（例えば、９９／１～８５／１５）、好ましくは９５／５～８５／１５（例えば、９２／１８～８７／１３）程度であってもよい。アニオン性高分子１００質量部に対する水溶性セルロースエーテルの割合は、例えば、１００～２０００質量部（例えば、２００～１５００質量部）、好ましくは３００～１２００質量部（例えば、５００～１０００質量部）、さらに好ましくは６００～９００質量部程度であってもよい。
　付着防止層は、通常、溶液、分散液などの液状形態で使用され、水溶性セルロース及びアニオン性高分子の種類によっては高粘度又は低粘度となり、付着防止層を円滑に形成できない場合がある。そのため、付着防止層は、粘度を調整するための粘度調整剤、特に粘度を低下させるための減粘剤又は補助剤を含んでいてもよい。このような減粘剤としては、水溶性金属化合物、水溶性有機溶媒などが例示できる。水溶性金属化合物としては、例えば、後述の電解質が例示できる。水溶性有機溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、ジオキサンなどの環状エーテル類、メチルセロソルブなどのセロソルブ類、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどが例示できる。これらの減粘剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　これらの成分のうち、溶液粘度の低減効果の大きな金属塩（例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）を用いる場合が多い。減粘剤の使用量は、水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子の総量１００質量部に対して、例えば、０～２００質量部程度の範囲から選択でき、通常、１～１００質量部、好ましくは５～５０質量部、さらに好ましくは１０～３０質量部程度であってもよい。
　なお、多価金属塩（アルカリ土類金属塩、３価以上の多価金属塩）は、アニオン性高分子の架橋剤として機能する場合がある。このような多価金属塩を減粘剤として付着防止層で用いる場合、多価金属塩の使用量は、ゲル形成層での基剤とゲル形成剤との総量１００質量部に対する架橋剤の割合よりも少ない。付着防止層での多価金属塩の使用量は、水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子（カルボキシビニルポリマーなど）との総量１００質量部に対して、例えば、０～２質量部（例えば、０．０１～１．５質量部）、好ましくは０．０５～１質量部、さらに好ましくは０．１～０．５質量部（例えば、０．２～０．４質量部）程度であってもよい。なお、アニオン性高分子（カルボキシビニルポリマーなど）１００質量部に対する多価金属塩の割合は、例えば、０．１～１０質量部（例えば、０．５～７．５質量部）、好ましくは１～５質量部、さらに好ましくは１．５～３．５質量部（例えば、２～３質量部）程度であってもよい。
　付着防止層は、前述の吸水促進剤（例えば、グリセリンなど）、活性成分の味や臭いをマスクするためのマスキング剤、可塑剤（例えば、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチルなど）、防腐剤又は保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウムなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど）、着色剤（例えば、酸化チタン、食用レーキ着色剤など）などの種々の添加剤を含んでもよい。マスキング剤としては、クエン酸、酒石酸、フマル酸などの酸味剤、サッカリン、グリチルリチン酸、アスパルテーム、ステビオサイド、アセスルファムカリウム、糖類などの甘味剤、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミントなどの清涼化剤、天然又は合成の香料などが例示できる。これらのマスキング剤のうち、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類）が好ましい。
　これらの成分も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分の使用量は、水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子の合計１００質量部（固形分換算）に対して２０質量部以下（例えば、０．０１～１５質量部、好ましくは０．０５～１０質量部、さらに好ましくは０．１～１０質量部）であってもよい。
　付着防止層は、ゲル形成層の表面のうち少なくとも一部（例えば、ゲル形成層の表面積の５０％以上（例えば、５０～１００％、好ましくは８７～１００％、さらに好ましくは９０～１００％程度））を被覆すればよく、ゲル形成層の全体又は少なくとも上下面を被覆する場合が多い。付着防止層は、均一又は不均一に（例えば、四角形などの多角形状、円形状、格子状などの形状に散在して）被覆してもよい。
　付着防止層の厚みは、唾液などの少量の水分でも浸透しやすくするため、５０μｍ以下（例えば、１～５０μｍ、好ましくは５～４５μｍ、さらに好ましくは１０～４０μｍ程度）であってもよい。
　ゲル形成層と付着防止層との合計厚みは、例えば、５～１０００μｍ、好ましくは１０～５００μｍ（例えば、１５～２５０μｍ）、さらに好ましくは２０～１００μｍ（例えば、２５～７５μｍ）程度であってもよい。また、ゲル形成層と付着防止層との厚みの割合は、ゲル形成層／付着防止層＝５／９５～９５／５（例えば、１０／９０～９０／１０）程度の範囲から選択でき、１５／８５～５０／５０、さらに好ましくは２０／８０～４０／６０（例えば、２０／８０～３０／７０）程度であってもよい。ゲル形成層と付着防止層との厚み割合を調整すると、付着防止層を介してゲル形成層が迅速に吸水して膨潤し、短時間内に滑り性が大きく向上したゲル層を形成しつつ、表面では付着防止層による水性液状膜を形成できる。そのためか、固形製剤（経口投与固形製剤）は水なしでも口腔内壁へ付着することがなく容易に嚥下でき、服用性を大幅に改善できる。
　［薬学的に許容される電解質］
　薬学的に許容される電解質は、前記薬物含有部及び／又は中間層に含有させることができ、必要であれば、ゲル形成層及び／又は付着防止層に電解質を含有させてもよい。なお、前記中間層に電解質を含有させると、薬物に及ぼす影響を低減でき、製剤の安定性などの観点から有利である。
　電解質は、溶解度の如何を問わず少なくとも部分的に水に溶解してイオン解離可能な成分であればよく、水に対して易溶性であってもよく難溶性であってもよい。また、電解質は、強電解質、弱電解質のいずれであってもよい。このような電解質は、対イオンを生成させ、アニオン性高分子に対するカチオン性薬物の吸着又はイオン的結合を阻害する。
　薬学的に許容される電解質の種類は、薬物の塩基性度やアニオン性高分子の酸性度などに応じて、カチオン成分とアニオン成分との種々の塩又は化合物から選択できる。電解質のカチオン成分としては、アンモニウム、金属｛一価の金属［アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）］、多価金属［アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）、周期表８族金属（例えば、鉄など）、周期表第１２族金属（例えば、亜鉛など）、周期表第１３族金属（例えば、アルミニウムなど）などの周期表２乃至１３族金属］｝などに対応するカチオンが例示できる。アニオン成分として、無機酸［例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ケイ酸、炭酸、ホウ酸など］、有機酸［例えば、カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸などの脂肪族飽和モノカルボン酸；マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの脂肪族飽和ジカルボン酸；マレイン酸、フマル酸などの脂肪族不飽和カルボン酸；安息香酸などの芳香族カルボン酸）、ヒドロキシカルボン酸（乳酸などの脂肪族飽和モノカルボン酸；りんご酸、酒石酸などの脂肪族飽和ジカルボン酸；クエン酸、イソクエン酸などの脂肪族飽和トリカルボン酸；サリチル酸などの芳香族カルボン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、アミノ酸など］などに対応するアニオンが例示できる。
　代表的な電解質としては、例えば、アルカリ金属化合物［例えば、ハロゲン化物（塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩化物）；無機酸塩（硫酸ナトリウム、硫酸カリウムなどの硫酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩；リン酸塩、例えば、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウムなどのリン酸ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸カリウムなど）、有機酸塩（酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸水素カリウムなど）］、アルカリ土類金属化合物［例えば、ハロゲン化物（塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどの塩化物）；無機酸塩（硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムなどの硫酸塩；炭酸カルシウムなどの炭酸塩；リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸マンガンアンモニウムなどのリン酸塩；ケイ酸マグネシウムなどのケイ酸塩など）、有機酸塩（酢酸カルシウム、乳酸カルシウムなど）］、多価金属塩［例えば、ハロゲン化物（塩化アルミニウム、塩化亜鉛などの塩化物）；無機酸塩（硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸亜鉛などの硫酸塩；リン酸アルミニウムなどのリン酸塩；ケイ酸アルミニウムなどのケイ酸塩）、有機酸塩（酢酸アルミニウム、酢酸亜鉛、乳酸アルミニウムなど）］などが例示できる。これらの電解質は水和物や複塩などであってもよい。
　これらの電解質は単独で又は二種以上組合せて使用できる。これらの電解質のうち、アルカリ金属化合物（特にナトリウム化合物及びカリウム化合物）及びアルカリ土類金属化合物（特にカルシウム化合物及びマグネシウム化合物）、例えば、塩化物（塩化ナトリウム、塩化カリウムなどのアルカリ金属塩化物、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩化物）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）、リン酸塩（リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなどのアルカリ土類金属リン酸塩）、有機酸塩［アルカリ金属カルボン酸塩、例えば、アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）；アルカリ金属ヒドロキシカルボン酸塩、例えば、アルカリ金属乳酸塩（乳酸ナトリウムなど）、アルカリ金属クエン酸塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなど）、アルカリ金属酒石酸塩（酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸水素カリウムなど）、アルカリ土類金属酢酸塩（酢酸カルシウムなど）、アルカリ土類金属ヒドロキシカルボン酸塩、例えば、アルカリ土類金属乳酸塩（乳酸カルシウムなど）、アルカリ土類金属クエン酸塩（クエン酸カルシウムなど）など］など、特に、塩化物やリン酸塩などを用いる場合が多い。これらの電解質は非水溶性であってもよいが、水溶性であるのが有利である。なお、カチオン性薬物の溶出を向上させるためには、一価のカチオン（例えば、アルカリ金属化合物）よりも多価カチオン（例えば、アルカリ土類金属化合物）を用いるのが有利である。
　電解質の分子量は、易水溶性の観点から、１０００ｇ／ｍｏｌ以下、好ましくは５０～５００ｇ／ｍｏｌである。
　電解質の使用量は、アニオン性高分子に対するカチオン性薬物の吸着を抑制できる範囲で選択でき、例えば、カチオン性薬物１００質量部に対して、１～５０００質量部（例えば、１０～３０００質量部）、好ましくは２５～２５００質量部（例えば、５０～２０００質量部）、さらに好ましくは７５～１７００質量部（例えば、１００～１５００質量部）程度であってもよい。また、電解質の割合は、モル換算で、カチオン性薬物１モルに対して、０．１～１５０モル（例えば、０．５～１２５モル）、好ましくは１～１００モル（例えば、２～１００モル）、さらに好ましくは３～７５モル（例えば、５～５０モル）程度であってもよい。
　［固形製剤の形態］
　固形製剤は、少なくとも前記薬物含有部とゲル形成層とを備えていればよく、接着層は必ずしも必要ではない。また、固形製剤は必ずしも付着防止層を備えている必要はない。固形製剤は、前記薬物含有部の薬物と電解質との接触を抑制するため、薬物含有部が被覆層、例えば、非イオン性高分子（ＭＣ，ＨＰＣ，ＨＰＭＣなどのセルロースエーテル類など）又は腸溶性基剤で被覆されていてもよい。さらに、必要により、薬物含有部、ゲル形成層及び付着防止層のうち適当な層間に、腸溶性コーティング層、胃溶性コーティング層、水不溶性コーティング層などを形成してもよい。腸溶性成分としては、例えば、前記薬物含有部の項に記載の腸溶性基剤が例示でき、胃溶性成分としては、例えば、前記薬物含有部の項に記載の胃溶性基剤が例示できる。水不溶性成分としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体、脂質などが例示できる。
　本発明の固形製剤（又は経口投与固形製剤）は、前記薬物含有部に対応した形態を有していてもよく、前記薬物含有部の周縁部からゲル形成層及び付着防止層が延出した形態を有していてもよい。また、本発明の固形製剤は、平坦な形状又は円盤状などの形態のフィルム状製剤、例えば、薬物含有部をフィルム又はシート状被覆層で内包した形態の平坦又は円盤状の製剤であってもよい。フィルム状製剤の平面形状は、例えば、四角形などの多角形、円形、楕円形などであってもよい。本発明の固形製剤はゲル形成層及び付着防止層により水分が少なくても口腔内での滑り性を改善できるため、フィルム状製剤の平坦面の面積が大きくても、容易に嚥下できる。フィルム状製剤の平坦面の面積は、特に制限されず、０．０１～１０ｃｍ２程度（例えば、０．０５～９ｃｍ２、好ましくは０．１～８ｃｍ２、さらに好ましくは０．５～７ｃｍ２程度）であってもよい。
　なお、固形製剤の表面には、必要であれば、エンボス加工を施してもよい。また、必要であれば、固形製剤の表面には糖衣を施してもよい。
　［固形製剤の製造方法］
　本発明の固形製剤は、薬物含有部を、必要により中間層を介して、ゲル形成層で被覆することにより調製でき、このゲル形成層は、付着防止層で被覆してもよい。薬物含有部は、前記のように、活性成分と添加剤とを用いて慣用の方法（造粒、打錠などの方法）により形成できる。また、固形製剤の各層は、薬物含有部に、各層に対応する被覆組成物を適用し順次被覆することにより製造できる。各層に対応する被覆組成物は、水（例えば、精製水など）又は低級アルコール（例えば、エタノールなど）、必要であれば有機溶媒などの液性媒体に各層（例えば、付着防止層）の構成成分を、分散又は溶解することにより調製できる。なお、必要により得られた被覆組成物（塗工液又はコーティング剤）は脱泡してもよい。
　前記被覆組成物で薬物含有部をコーティングする方法としては、剤形に応じて、例えば、パンコーティング、流動層コーティング、転動コーティング、転動流動コーティングなどが挙げられる。前記被覆組成物のコーティングにおいて、例えば、塗布、噴霧、含浸・浸漬などを利用してもよい。なお、前記各被覆組成物は、乾燥させた後又は乾燥させることなく、後続する被覆組成物をコーティングしてもよい。
　本発明の固形製剤の調製には、流延、塗布などを利用し、薬物含有部に各層をラミネート又は積層する方法も利用できる。例えば、本発明の固形製剤は、必要により付着防止組成物（コーティング剤）を剥離性基材に適用して付着防止層を形成する工程（付着防止層形成工程）と、付着防止層にゲル形成層を積層する工程（ゲル形成層積層工程）と、必要によりゲル形成層に接着層を積層する工程（接着層積層工程）と、これらの工程を経て調製された２つの積層体の間に薬物含有部を介在させて、２つの積層体を接着する工程（接着工程）とを含む方法で調製してもよい。
　剥離性基材としては、特に制限されないが、例えば、ガラス板、プラスチックフィルム、剥離シートなどを使用できる。これらの剥離性基材には、必要に応じて、慣用の方法によりエンボス加工が施されていてもよい。
　付着防止層、ゲル形成層及び接着層は、慣用の製膜方法（例えば、流延法などの塗布や噴霧による方法など）を利用して、各塗工液を剥離性基材上にコーティングすることにより形成できる。なお、接着層は、ゲル形成層の一部を被覆して形成してもよい。また、付着防止層は、ゲル形成層の全面に形成する必要はないが、水性液状膜とゲル層とを均一に形成して嚥下性を向上させるため、ゲル形成層の全面を被覆する場合が多い。
　接着工程では、ゲル形成層（又は接着層）を互いに対向させた一対の積層体の間に薬物含有部を介在させた状態で、前記一対の積層体を接着させることができる。薬物含有部は、前記製剤を所定位置に載置する方法、塗布、噴霧、滴下、インクジェット、スクリーン印刷などの方法を利用して所定位置に配置できる。なお、ゲル形成層（又は接着層）を有し、エンボス加工を施した剥離性基材では、ゲル形成層（又は接着層）に形成された凹部に薬物含有部を位置させてもよい。
　積層体の接着方法としては、例えば、熱接着性接着剤を用いる場合には、熱融着などが利用できる熱融着の温度は、例えば、７０～１５０℃程度（例えば、７５～１４０℃、好ましくは、８０℃～１３０℃、さらに好ましくは８５～１２０℃程度）であってもよい。
　薬物含有部の周縁部を接着して各層の積層体を調製した後、薬物含有部の形状に応じて、薬物含有部の周縁部を円形、楕円形、多角形などの所定形状に打ち抜くことにより、固形製剤を調製できる。
　さらに本発明は、前記のように、カチオン性又は塩基性薬物を含有する薬物含有部と、アニオン性又は酸性高分子を含み、水を吸収してゲルを形成するゲル形成層と、必要により薬物含有部とゲル形成層との間に介在する中間層とを備えた固形製剤において、前記中間層及び前記薬物含有部のいずれか一方又は両方に薬学的に許容される電解質を含有させることにより、薬物の溶出性を改善する方法も包含する。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　（実施例１）
　（ａ）付着防止層作製工程
　付着防止層の構成成分を含む塗工液Ａを次のようにして調製した。
　精製水：３８０質量部に、減粘剤として塩化カルシウム（塩化カルシウムＨ、富田製薬社製）：０．２７質量部を添加し、攪拌して溶解させた。この溶液に、カルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸，カーボポール９７４Ｐ、ノベオン社製、０．２質量％水溶液粘度（２０℃）：１２１００ｍＰａ・Ｓ）：１０．０質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、１時間攪拌し、各成分を含む混合液を８０℃に加熱した。混合液に、付着防止剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ－５Ｅ、信越化学工業社製、２質量％水溶液粘度（２０℃）：３ｍＰａ・Ｓ）：８１．６３質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、添加後、１５分間攪拌し、液温を３０℃に降温させ、降温後、１時間攪拌した。得られた混合液に、吸水促進剤としてのグリセリン（日本薬局方　濃グリセリン、旭電化工業社製）：８．１質量部を添加し、１５分間攪拌し、塗工液Ａを得た。
　塗工液Ａを十分に脱泡し、ギャップを調整したアプリケーターを用いて、剥離性基材としての剥離処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＰ－ＰＥＴ３８１１、リンテック社製）の剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥することにより、乾燥後の厚さ２８μｍの付着防止層を形成し、積層中間体ａ（付着防止層／剥離性基材）を得た。
　（ｂ）ゲル形成層作製工程
　ゲル形成層の構成成分を含む塗工液Ｂを次のようにして調製した。
　精製水：７００質量部に、架橋剤として塩化カルシウム（塩化カルシウムＨ、富田製薬社製）：０．６質量部を添加し、５分間攪拌して溶解させた。この溶液に、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ、ノベオン社製、０．２質量％水溶液粘度（２０℃）：１２１００ｍＰａ・Ｓ）：２２．７質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、１時間攪拌した。この混合液に、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ０５Ｔ、日本合成化学工業社製）：６８．６質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、１５分間攪拌を行った後、各成分を含む混合液を８０℃に加熱して、１時間攪拌した後、各成分を含む混合液を３０℃に冷却した。この混合液に、吸水促進剤としてのグリセリン（日本薬局方　濃グリセリン、旭電化工業社製）：８．１質量部を添加して約１５分攪拌し、塗工液Ｂを得た。
　塗工液Ｂを十分に脱泡し、ギャップを調整したアプリケーターを用いて、前記工程（ａ）で形成した付着防止層上に展延塗布し、８０℃で６分間乾燥することにより、乾燥後の厚さ９μｍのゲル形成層を有する積層中間体ｂ（ゲル形成層／付着防止層／剥離性基材の積層体）を得た。
　（ｃ）中間層作製工程
　中間層の構成成分を含む塗工液Ｃ－１を次のようにして調製した。
　水：２２０質量部に、可塑剤としてのグリセリン（日本薬局方　濃グリセリン、旭電化工業社製）：２６質量部を攪拌しながらゆっくりと添加して溶解させた。この溶液に、基剤としてのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ　Ｋ－９０、アイエスピージャパン社製）：７４質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、６０分間攪拌し、塗工液Ｃ－１を得た。
　塗工液Ｃ－１を十分に脱泡し、ギャップを調整したアプリケーターを用いて、前記工程（ｂ）で形成したゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥することにより、乾燥後の厚さ９３μｍの中間層を有する積層中間体ｃ（中間層／ゲル形成層／付着防止層／剥離性基材の積層体）を得た。
　（ｄ）薬物含有層形成工程
　電解質としての無水リン酸水素カルシウム：４．２質量部と、塩基性薬物としてのアムロジピンベシル酸塩：２．９質量部と、基剤としての結晶セルロース：９２．９質量部とを乳鉢を用いて十分に混合分散させ、得られた粉末を、打錠器にて打錠した。一方、中間体ｃの中間層側から型押し加工により型押しし、錠剤が収容可能なサイズの凹部を形成し、上記錠剤（質量：１２０ｍｇ、薬物含有量：３．４７ｍｇ）を上記凹部に収容した後、別の中間体ｃでカバーし、前記中間体ｃの中間層の周縁部と別の中間体ｃの中間層の周縁部とを、１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、３秒間の条件にて熱融着させた。このようにして、剥離性基材／付着防止層／ゲル形成層／中間層／錠剤（薬物含有層）／中間層／ゲル形成層／付着防止層／剥離性基材が順次積層され、内部に錠剤が封入された積層体を調製し、両側の剥離性基材を除去した後、前記積層体を、直径１５ｍｍの円形に打ち抜いて積層構造を有する固形製剤（経口投与剤）を製造した。積層体の打ち抜きにおいて、中間層同士の熱融着部分を打ち抜き、錠剤が露出しないようにした。
　（実施例２）
　中間層として、下記塗工液Ｃ－２を用いた以外は、前記実施例１と同様にして、薬物含有層と中間層に電解質を含有する固形製剤（経口投与剤）を製造した。
　水：１９０質量部に、電解質としての無水リン酸水素カルシウム：１４．２質量部と、可塑剤としてのグリセリン（日本薬局方　濃グリセリン、旭電化工業社製）：２２．３質量部とを攪拌しながらゆっくりと添加して溶解させた。この溶液に、基剤としてのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ　Ｋ－９０、アイエスピージャパン社製）：６３．５質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、６０分間攪拌し、塗工液Ｃ－２を得た。
　（実施例３）
　中間層として下記塗工液Ｃ－３を用い、薬物含有層として下記錠剤を用いた以外は、前記実施例１と同様にして固形製剤（経口投与剤）を製造した。
　［塗工液Ｃ－３］水：１５０質量部に、電解質としての塩化カルシウム（塩化カルシウムＨ、富田製薬社製）：３４．８質量部と、可塑剤としてのグリセリン（日本薬局方　濃グリセリン、旭電化工業社製）：１６．９質量部とを攪拌しながらゆっくりと添加して溶解させた。その後、基剤としてのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ　Ｋ－９０、アイエスピージャパン社製）：４８．３質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、添加後、６０分間攪拌し、塗工液Ｃ－３を得た。
　［錠剤］塩基性薬物としてのアムロジピンベシル酸塩：２．９質量部と、基剤としての結晶セルロース：９７．１質量部とを乳鉢を用いて十分に混合分散させ、得られた粉末を、打錠機にて打錠して錠剤を得た。
　（実施例４）
　電解質としての塩化ナトリウム：６６．７質量部と、塩基性薬物としてのアムロジピンベシル酸塩：２．３質量部と、基剤としての結晶セルロース：３１質量部とを乳鉢を用いて十分に混合分散させた粉末を、打錠器にて打錠した錠剤（質量：１５０ｍｇ、薬物含有量：３．４７ｍｇ）を薬物含有層として用いた以外は、前記実施例１と同様にして固形製剤（経口投与剤）を製造した。
　（実施例５）
　塩化ナトリウムに代えて、塩化カリウムを電解質として用いた以外は、前記実施例４と同様にして固形製剤（経口投与剤）を製造した。
　（比較例１）
　薬物含有層として、塩基性薬物としてのアムロジピンベシル酸塩：２．９質量部と、基剤としての結晶セルロース：９７．１質量部とを乳鉢を用いて十分に混合分散させ、得られた粉末を、打錠機にて打錠した錠剤（質量：１２０ｍｇ、薬物含有量：３．４７ｍｇ）を用いた以外は、前記実施例１と同様にして固形製剤（経口投与剤）を製造した。
　［試験方法］
　［薬物の溶出率］
　各実施例および比較例の固形製剤（経口投与剤）について、第１５改正日本薬局方に規定される溶出試験第二法（パドル法）に準じた方法によって薬物の溶出率を測定した。なお、試験液としては、水を用いて試験を行い、回転数：１５０ｒｐｍにて、６０分攪拌後に試験液をサンプリングして高速液体クロマトグラフにより定量し、固形製剤（経口投与剤）製造時の仕込み量を基にして薬物の溶出率を測定した。
　［付着性評価］
　うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および比較例の固形製剤（経口投与剤）を、故意に上顎に付着しやすいようにして水無しで口腔内へ入れ、上顎への付着の有無および付着した場合は剥離の可否の確認を行い、下記の５段階の基準に従い評価した。なお、評価は５度行い、総合評価として、その平均値を求めた。
１…固形製剤（経口投与剤）の片面の全体が上顎に付着し、容易に剥離できなかった
２…固形製剤（経口投与剤）の片面の一部が上顎に付着し、付着部分を容易に剥離できなかった
３…固形製剤（経口投与剤）の片面の一部又は全体が上顎に付着したものの、付着部分を舌で容易に剥がすことができた
４…固形製剤（経口投与剤）の片面の一部又は全体が上顎に付着したものの、すぐに剥がれた
５…固形製剤（経口投与剤）が上顎に殆ど付着しなかった。
　［嚥下性評価（服用性評価）］
　うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および比較例の固形製剤（経口投与剤）を水無しで口腔内へ入れ、嚥下を行い、嚥下の容易性について下記の５段階の基準に従い評価した。なお、評価は５度行い、総合評価として、その平均値を求めた。また同時に、嚥下時の喉・気道・食道への引っ掛かりの有無（服用の安全性）について評価した。
１……膨潤・ゲル化せず、水なしでは服用不可能
２……少し膨潤・ゲル化するが、水なしでは服用不可能
３……膨潤・ゲル化したが、できれば水とともに服用したい
４……ゆっくり膨潤・ゲル化し、水なしで服用可能
５……速やかに膨潤・ゲル化し、水なしで服用可能。
　得られた結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
　本発明の固形製剤（経口投与剤）は、薬物の溶出性を向上できるため、バイオアベイラビリティを改善できる。また、ゲル形成層を備えているため、唾液などの少量の水分で容易に嚥下できる。さらに、付着防止層を備えていると、口腔内壁への付着を有効に防止でき、服用感を大幅に改善できる。
　１…固形製剤
　２…薬物含有部
　３…中間層
　４…ゲル形成層
　５…付着防止層

Claims (10)

  1. 　薬物を含有する薬物含有部と、中間層を介して、この薬物含有部を被覆し、かつ水を吸収してゲルを形成するゲル形成層とを備えた固形製剤であって、前記薬物含有部がカチオン性又は塩基性薬物を含み、前記ゲル形成層がアニオン性又は酸性高分子を含み、前記中間層が、薬学的に許容される電解質を含む固形製剤。
  2. 　薬物含有部が、さらに薬学的に許容される電解質を含む請求項１に記載の固形製剤。
  3. 　薬物を含有する薬物含有部と、この薬物含有部を被覆し、水を吸収してゲルを形成するゲル形成層とを備えた固形製剤であって、前記薬物含有部が、カチオン性又は塩基性薬物と薬学的に許容される電解質とを含み、前記ゲル形成層がアニオン性又は酸性高分子を含む固形製剤。
  4. 　カチオン性又は塩基性薬物が、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、及び塩基性窒素含有複素環基から選択された少なくとも一種の塩基性基を有する薬物又はそれらの塩であり、ゲル形成層が、カルボキシル基又はその塩を有する水溶性（メタ）アクリル系重合体と架橋剤とで構成され、電解質がアルカリ金属化合物及びアルカリ土類金属化合物から選択された少なくとも一種である請求項１～３のいずれかに記載の固形製剤。
  5. 　電解質が、アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属ヒドロキシカルボン酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、及びアルカリ土類金属ヒドロキシカルボン酸塩から選択された少なくとも一種である請求項１～４のいずれかに記載の固形製剤。
  6. 　電解質が、ナトリウム化合物、カリウム化合物、カルシウム化合物及びマグネシウム化合物から選択された少なくとも一種である請求項１～５のいずれかに記載の固形製剤。
  7. 　電解質の割合が、カチオン性又は塩基性薬物１００質量部に対して、１～５０００質量部である請求項１～６のいずれかに記載の固形製剤。
  8. 　ゲル形成層を直接的又は間接的に被覆し、かつ水に溶解して口腔内壁への付着を防止する表面層（付着防止層）を備えている請求項１～７のいずれかに記載の固形製剤。
  9. 　フィルム状製剤である請求項１～８のいずれかに記載の固形製剤。
  10. 　（１）カチオン性又は塩基性薬物を含有する薬物含有部と、中間層を介して、この薬物含有部を被覆するとともに、アニオン性又は酸性高分子を含み、水を吸収してゲルを形成するゲル形成層とを備えた固形製剤、又は（２）カチオン性又は塩基性薬物を含有する薬物含有部と、この薬物含有部を被覆するとともに、アニオン性又は酸性高分子を含み、水を吸収してゲルを形成するゲル形成層とを備えた固形製剤において、前記薬物の溶出性を改善する方法であって、前記中間層及び前記薬物含有部のいずれか一方又は両方に薬学的に許容される電解質を含有させ、薬物の溶出性を改善する方法。
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