WO2005087205A1 - 薬剤の製造方法 - Google Patents

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WO2005087205A1
WO2005087205A1 PCT/JP2005/004567 JP2005004567W WO2005087205A1 WO 2005087205 A1 WO2005087205 A1 WO 2005087205A1 JP 2005004567 W JP2005004567 W JP 2005004567W WO 2005087205 A1 WO2005087205 A1 WO 2005087205A1
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layer
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forming
water
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PCT/JP2005/004567
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Eiji Nogami
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Lintec Corporation
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a drug.
  • Orally administered drugs may reduce drug compliance due to discomfort due to bitterness or astringency of the drug, nausea / vomiting due to medication, refusal to take medication, and the like.
  • a dosage form of an oral administration preparation in which a functional layer (a layer having a certain function) is laminated on both sides of the drug-containing layer directly or via an intermediate layer has been developed.
  • a specific example thereof is an oral administration agent in which a water-swellable gel-forming layer is laminated on both sides of a drug-containing layer directly or via an intermediate layer (Patent Document 1).
  • the water-swellable gel-forming layer of the above-mentioned oral preparation is swelled by saliva in the mouth of a patient to form a gel.
  • the above-mentioned oral administration agent changes into a dosage form having a size, shape, elasticity, viscosity and the like that is easy to swallow, so that it can be easily taken, and the risk of clogging the patient's trachea is reduced. And infants can safely take it.
  • the same effect can be achieved by taking with a small amount of water or immersing in water before administration. Can be done.
  • the water required at this time is much smaller than the water required when taking solid preparations such as tablets and capsules.
  • the water content in the preparation can be suppressed to a low level, so that the stability of drugs (particularly, hydrolyzed screening drugs) can be improved.
  • the stability of drugs particularly, hydrolyzed screening drugs
  • handling can be facilitated, and the packaging cost can be reduced.
  • the drug-containing layer and the water-swellable gel-forming layer are formed as separate layers. Therefore, even if the amount of drug in the drug-containing layer increases and the film strength of the drug-containing layer decreases, the water-swellable gel-forming layer is given a film-forming property to form the entire film-form preparation. As a strength. Therefore, in the drug-containing layer of the above-mentioned oral administration agent, a wide variety of drugs from a small amount to a large amount of the drug, or a drug which is liable to decrease the film strength, is insoluble and high in strength, and contains the drug. Can be.
  • Patent Document 1 discloses the following production method as a first production method of the above-mentioned oral administration preparation.
  • a water-swellable gel-forming layer-forming solution containing a water-swellable gel-forming agent (solvent, for example, purified water) is applied onto a support such as a plastic film or a backing paper, and then sprayed, etc., and then dried to obtain a water-swellable Form a gel-forming layer.
  • a drug-containing layer-forming liquid containing a drug and excipients, a binder, a disintegrant, and other additives is applied onto the water-swellable gel-forming layer, sprayed, and then dried. This forms a drug-containing layer.
  • a water-swellable gel-forming layer is applied and sprayed on the drug-containing layer in the same manner as described above, followed by drying to form a water-swellable gel-forming layer.
  • Patent Document 1 discloses the following production method as a second production method of the above-mentioned oral administration preparation. After a water-swellable gel-forming layer is formed on a support such as a plastic film or a backing paper in the same manner as above, a drug-containing layer is formed on the water-swellable gel-forming layer in the same manner as above. Next, an adhesive layer forming liquid containing an adhesive exhibiting adhesive properties by heating is applied and sprayed on the drug-containing layer, and then dried to form an adhesive layer. Thus, an intermediate in which the water-swellable gel-forming layer, the drug-containing layer, and the adhesive layer are sequentially laminated on the support is produced, and the two intermediate adhesive layers are thermally fused to each other.
  • Patent Document 1 International Publication WO02Z087622
  • the water-swellable gel-forming layer-forming liquid or the adhesive-layer-forming liquid applied or sprayed on the drug-containing layer while being pressed, Because it penetrates into the water-swellable gel-forming layer laminated underneath, it takes a long time to dry the water-swellable gel-forming liquid or the adhesive layer-forming liquid applied or sprayed on the drug-containing layer. Requires heating. For this reason, in the above-mentioned first or second production method, heating for a long time Therefore, the drug in the drug-containing layer may be unstable. Also, the second manufacturing method has more steps than the first manufacturing method. If the number of processes increases, the time, labor, cost, etc. increase accordingly, so the number of processes should be as small as possible!
  • the present invention provides a drug-containing layer, a first functional layer (for example, a water-swellable gel-forming layer) laminated directly or via an intermediate layer on one side of the drug-containing layer, A method for producing a drug having a second functional layer (for example, a water-swellable gel-forming layer) laminated directly or via an intermediate layer on the other side of the drug-containing layer, the method comprising: It is an object of the present invention to provide a method for producing a drug in which the number of steps required for producing the drug is reduced as much as possible and the number of steps required for producing the drug is reduced as much as possible.
  • the present invention provides a drug-containing layer, a first functional layer laminated directly or via an intermediate layer on one side of the drug-containing layer, and a drug-containing layer.
  • the second functional layer is directly or through an intermediate layer on the other side of the drug-containing layer in which the first functional layer is laminated on one side directly or via an intermediate layer.
  • the second functional layer forming solution is not applied onto the drug-containing layer or the intermediate layer laminated thereon, and is dried by spraying or the like.
  • the second intermediate is heat-sealed with the second drug-containing layer. The heating time required at the time of heat fusion between the first drug-containing layer of the first intermediate and the second drug-containing layer of the second intermediate, the drug-containing layer or The heating time required for drying the second functional layer forming liquid applied and sprayed on the intermediate layer laminated thereon is shorter than the heating time.
  • the heating time required for forming the first drug-containing layer (during drying of the first drug-containing layer forming liquid) and the heating time required for forming the second drug-containing layer (during drying of the second drug-containing layer forming liquid) is shorter than the heating time required to form a drug-containing layer of a drug as a final product from the beginning as a single drug-containing layer. Therefore, according to the production method of the present invention, the stability of the drugs in the first drug-containing layer and the second drug-containing layer can be ensured.
  • the first drug-containing layer and the second drug-containing layer contain a thermoplastic polymer
  • the first intermediate and the second intermediate are thermally fused.
  • the drug is an orally administered drug
  • the thermoplastic polymer is a thermoplastic edible polymer.
  • the thermoplastic edible polymer is one or more thermoplastic edible polymers selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer and polyvinyl acetate. Is preferred.
  • the first functional layer and Z or the second functional layer are water-swellable gel-forming layers.
  • a drug-containing layer a drug-containing layer, a first functional layer (for example, a water-swellable gel-forming layer) laminated directly or via an intermediate layer on one side of the drug-containing layer, and a drug-containing layer
  • a second functional layer for example, a water-swellable gel-forming layer laminated directly or via an intermediate layer on the other side of the drug, wherein the heating time for the drug is as short as possible.
  • a method for producing a drug is provided in which the number of steps required for producing the drug is minimized.
  • FIG. 1 is a schematic view showing one embodiment of the production method of the present invention.
  • the manufacturing method according to the present embodiment includes a drug-containing layer 3
  • the drug 1 is preferably a film-form preparation. Since the water content in the product can be kept low by adding it to the film-form preparation, the drug contained in the preparation (particularly hydrolysis) can be compared to a jelly-form preparation containing a large amount of water. The stability of the drug can be improved. In addition, the handling of the preparation becomes easy, and the packaging cost can be reduced.
  • the thickness of the drug-containing layer 3 can be appropriately adjusted depending on the drug content, etc., but when the drug 1 is a film-form preparation, the thickness of the drug-containing layer 3 is 0.1 to 1000 m.
  • the force is preferably S, and more preferably 10 to 200 m.
  • the thickness of the drug-containing layer 3 is less than 0.1 ⁇ m, it is difficult to form a film with high accuracy (that is, the amount of drug in the drug-containing layer 3 varies). If the thickness of the containing layer 3 exceeds 1000 ⁇ m, the stiffness of the film becomes strong and it becomes difficult to take the film.
  • the type of the drug 1 is not particularly limited, and specific examples thereof include an oral administration agent, an oral mucosal patch, and the like.
  • Drug 1 as shown in FIG. 1, is produced by thermally fusing first intermediate 11a and second intermediate lib.
  • the first intermediate 11a includes a first functional layer 2a directly laminated on the support 4a, and a first drug-containing layer directly laminated on the first functional layer 2a. Layer 3a.
  • the first functional layer 2a is laminated on one side of the first drug-containing layer 3a, but the other side is exposed.
  • the second intermediate lib is composed of a second functional layer 2b directly laminated on the support 4b and a second drug directly laminated on the second functional layer 2b. Containing layer 3b.
  • the second functional layer 3b is laminated on one side of the second drug-containing layer 3b, but the other side is exposed.
  • the conditions for heat fusion can be appropriately adjusted according to the type of thermoplastic polymer contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b.
  • the temperature is usually 60 one 0.99 ° C, preferably 90- 120 ° C
  • the pressure is usually 0. lkgfZcm 2 or more, preferably 0. 5kgfZcm 2 or more
  • the processing time is 0.1 — 5 seconds, preferably 0.5-3 seconds.
  • the first intermediate 11a forms the first drug-containing layer 3a on the first functional layer 2a. It can be manufactured by making it. Further, as shown in FIG. 1, after forming the second functional layer 2b on the support 4b, the second intermediate ib forms the second drug-containing layer 3b on the second functional layer 2b. It can be manufactured by doing.
  • the method for producing the first intermediate 11a and the second intermediate lib is not limited thereto.
  • the first functional layer 2a is formed on the support 4a by, for example, applying or spraying a first functional layer forming liquid containing a component of the first functional layer on the support 4a. Thereafter, drying can be performed.
  • the amount of the first functional layer forming liquid to be applied or sprayed on the support 4a can be appropriately adjusted.
  • the solvent of the first functional layer forming liquid can be appropriately selected according to the type of the solute, and specific examples thereof include purified water and ethanol.
  • the drying temperature is usually from 50 to 120 ° C, preferably from 60 to 90 ° C, and the drying time is usually from 11 to 15 minutes, preferably from 1 to 10 minutes.
  • the formation of the second functional layer 2b on the support 4b can be performed in the same manner.
  • the formation of the first drug-containing layer 3a on the first functional layer 2a is performed, for example, by applying a drug-containing layer forming liquid containing the components of the drug-containing layer on the first functional layer 2a, After spraying, etc., it can be dried.
  • the amount of the drug-containing layer forming liquid to be applied or sprayed on the first functional layer 2a can be appropriately adjusted.
  • the solvent of the drug-containing layer forming liquid can be appropriately selected according to the type of the solute, and specific examples thereof include ethanol, ethyl acetate, toluene, and purified water.
  • the drying temperature is usually from 50 to 120 ° C, preferably from 60 to 90 ° C, and the drying time is usually from 11 to 15 minutes, preferably from 1 to 10 minutes.
  • the formation of the second drug-containing layer 3b on the second functional layer 2b can be performed in the same manner.
  • the types of the supports 4a and 4b are not particularly limited.
  • a resin film such as an ethylene terephthalate film or a polypropylene film, or a paper such as glassine paper, clay-coated paper, or laminated paper (mainly polyethylene laminated paper) that has been subjected to release treatment with a silicone-based release agent if necessary
  • the supports 4b and 4b may be the same type of support or different types of supports.
  • the first functional layer 2a and the second functional layer 2b are layers having a predetermined function, and their functions are not particularly limited.
  • the first functional layer 2a and the second functional layer 2b may have the same function or may have different functions.
  • the drug 1 is an orally administered drug
  • the first functional layers 2a and Z or the second functional layer 2b is preferably a water-swellable gel-forming layer.
  • Water-swellable gel-forming layer means a layer containing a water-swellable gel-forming agent and capable of swelling with water to form a gel.
  • the thicknesses of the first functional layer 2a and the second functional layer 2b can be appropriately adjusted.
  • the thickness of the water-swellable gel-forming layer is preferably 10 to 1000 ⁇ m. — More preferably, 500 ⁇ m. If the thickness of the water-swellable gel-forming layer is less than 10 m, gel formation becomes insufficient, and the taste and Z or odor of the drug are insufficiently masked by the water-swellable gel-forming layer. If the thickness of the swellable gel-forming layer exceeds 1000 m, when administered into the oral cavity of a patient, saliva alone will not swell sufficiently to form a gel, making it difficult to take.
  • the type of the water-swellable gel-forming agent contained in the water-swellable gel-forming layer is not particularly limited, as long as it can swell with water to form a gel. Even if it is crosslinked, it may be something.
  • Specific examples of the water-swellable gel-forming agent include carboxyvinyl polymer, starch and derivatives thereof, agar, alginic acid, arabinogalatatan, galatatomannan, cellulose and derivatives thereof, force laxane, dextran, tragacanth, gelatin, pectin. , Hyaluronic acid, dielan gum, collagen, casein, xanthan gum and the like.
  • cross-linked polyacrylic acid which is preferably a cross-linked carboxyvinyl polymer
  • Cross-linked carboxybutyl polymers, especially cross-linked polyacrylic acid do not adversely affect the film forming ability of It can show gel strength.
  • Crosslinking can be performed with a crosslinking agent according to the type of molecule to be crosslinked.
  • the carboxy polymer can be crosslinked, for example, by a polyvalent metal compound.
  • polyvalent metal compounds include, but are not limited to, calcium chloride, magnesium chloride, aluminum chloride, aluminum sulfate, aluminum sulfate, potassium alum, ferric chloride alum, ammonium sulfate, ferric sulfate, and aluminum hydroxide.
  • the water-swellable gel-forming layer needs to be formed into a film. Therefore, in order to improve the film-forming property of the water-swellable gel-forming layer, a water-swellable gel-forming layer is formed.
  • the layer contains a film former.
  • the content of the water-swellable gel-forming agent in the water-swellable gel-forming layer is preferably from 15 to 70% by weight, and the content of the film-forming agent is preferably from 30 to 85% by weight. .
  • the type of the film-forming agent contained in the water-swellable gel-forming layer is not particularly limited as long as it has a film-forming ability.
  • Specific examples of the film forming agent include polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, vinyl acetate phthalate, and hydroxyalkylcellulose (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropynolemethinoresenorelose, hydroxymethinoresenolose).
  • the film forming agent is preferably water-soluble.
  • water easily penetrates into the water-swellable gel-forming layer, and swelling and gel formation of the water-swellable gel-forming layer in the oral cavity can be promptly caused.
  • water-soluble film-forming agent examples include polybutyl alcohol; hydroxypropenoresenolerose such as hydroxypropinoresenolerose and hydroxypropinolemethinoresenolerose; methylcellulose; polyvinylpyrrolidone; xanthan gum; carrageenan; and alginic acid.
  • the water-swellable gel-forming layer may contain a plasticizer in order to impart appropriate flexibility to the water-swellable gel-forming layer.
  • plasticizer examples include propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, diethyl phthalate and triethyl taenate, lauric acid, sucrose, sorbitol and the like.
  • the water-swellable gel-forming layer may contain a masking agent for masking the taste and smell of the drug. Since the water-swellable gel-forming layer contains a masking agent, the effect of masking the taste and odor of the drug by the water-swellable gel-forming layer can be improved, thereby efficiently preventing a reduction in compliance with the drug taken. can do.
  • the masking agent include agents that impart an acidity such as cunic acid, tartaric acid, and fumaric acid, sweeteners such as saccharin, glycyrrhizic acid, sucrose, fructose, and mannitol; , Natural or synthetic fragrances and the like can be used.
  • the water-swellable gel-forming layer contains polyvinyl alcohol or the like as a film forming agent
  • these film forming agents can also serve as a masking agent.
  • the water-swellable gel-forming layer may contain a preservative such as methyl and propyl hydroxybenzoate, and a coloring agent such as an edible lake coloring agent.
  • the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b contain a drug to be administered and also contain a thermoplastic polymer as a base.
  • the drug contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b is a drug to be administered to a patient, and the type thereof is not particularly limited.
  • Drug 1 is an orally administered drug
  • the drug contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b is, for example, a drug that acts on the central nervous system, such as ammonorubbital, estazolam, and triazolam.
  • amitriptin hydrochloride imibramine hydrochloride
  • Psychotropic drugs such as oxazolam, chlordiazepoxide, chlorpromazine, diazepam, sulpyride, and noperodiperidol
  • antiparkinson drugs such as trihexifezil- and levodopa
  • aspirin isopropylantipyrine, indomethacin, diclofenac sodium, mefena
  • Analgesic and anti-inflammatory drugs such as munic acid, streptokinase, streptodonorenase, serrapeptase, and pronase
  • central nervous system metabolic activators such as ATP and vinpocetine
  • carbocysteine and brom hydrochloride as respiratory drugs
  • Expectorants such as toxin
  • antiasthmatics such as azelastine hydrochloride, oxatomide, theophyl
  • the drug contained in the first drug-containing layer 3a and the drug contained in the second drug-containing layer 3b may be of the same type or different types. Further, each of the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b may contain only one kind of drug, or may contain two or more kinds of drugs.
  • the amount of the drug contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b can be appropriately adjusted according to the type of the drug and the like.
  • the sum of the amounts of the drugs contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b is the amount of the drug 1 contained in the drug-containing layer 3.
  • the amount of the drug contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b is usually not more than 80% by weight, preferably not more than 40% by weight, more preferably not more than the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b. Is less than 30% by weight.
  • Drug amount film strength of more than 80 weight 0/0 When the film-form preparation of the first drug-containing layer 3a and second drug-containing layer 3b is reduced.
  • the lower limit of the amount of drug contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b is usually about 0.001% by weight.
  • thermoplastic polymer contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b is not particularly limited as long as it has thermoplasticity.
  • the thermoplastic polymer is a thermoplastic highly edible molecule, and specific examples thereof include polyvinylpyrrolidone, bulpyrrolidone butyl acetate copolymer, and butyl polyacetate. No.
  • the thermoplastic polymers contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b may be of the same type or different types. Each of the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b contains only one type of thermoplastic polymer, and may contain two or more types of thermoplastic polymers. It may be. [0044] The amount of the thermoplastic polymer contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b can be appropriately adjusted according to the type of the thermoplastic polymer and the like. And usually 20% by weight or more, preferably 40% by weight or more of the second drug-containing layer 3b.
  • the upper limit of the amount of the thermoplastic polymer contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b is from 100% by weight to the amount contained in the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b. It is a value obtained by subtracting the minimum content of the drug, and is appropriately set according to the type of the drug and the like.
  • the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b are used as a base for holding a drug to be administered in a desired state in the drug-containing layer. It may contain additives such as excipients, binders, disintegrants, etc., which are acceptable for the above, masking agents, coloring agents and the like.
  • the first functional layer 2a and the second functional layer 2b are directly laminated on the support 4a and the support 4b, respectively.
  • the first functional layer 2a and the second functional layer 2b may be laminated on the supports 4a and 4b via an intermediate layer, respectively.
  • the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b are directly laminated on the first functional layer 2a and the second functional layer 2b, respectively.
  • the first drug-containing layer 3a and the second drug-containing layer 3b are laminated on the first functional layer 2a and the second functional layer 2b via an intermediate layer, respectively! /,.
  • the drug-containing layer 3, the first functional layer 2a laminated directly on one side of the drug-containing layer 3 or via the intermediate layer, and the direct or intermediate layer on the other side of the drug-containing layer 3 thus, an agent comprising the second functional layer 2b laminated via the above is manufactured.
  • the type of the intermediate layer is not particularly limited, and specific examples thereof include a drug-containing layer, a functional layer, and an adhesive layer.
  • the intermediate layer may be composed of one type of layer, or may be composed of two or more types of layers!
  • the adhesive contained in the adhesive layer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • Specific examples thereof include carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid such as sodium polyacrylate, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts, hydrophilic cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose and sodium salt, pullulan, povidone, karaya gum, pectin, xanthan gum, tragacanth, alginic acid, gum arabic, acidic polysaccharides or derivatives thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof. And the like.
  • the medicine 1 may be punched into an arbitrary shape such as a circle, an ellipse, and a polygon, or may be slit as necessary.
  • Coating liquid A was prepared to form a water-swellable gel-forming layer.
  • the preparation procedure is as follows. First, 140 g of purified water was taken, to which 1.Og of Shii-dani calcium was added, and the mixture was stirred for about 10 minutes to completely dissolve. Next, while stirring the solution, 6 g of polyacrylic acid (Junron PW-111 (Nippon Pure Chemical)) was slowly added to the solution, and the solution was stirred for about 1 hour to completely dissolve. Next, 17 g of polyvinyl alcohol (Gohsenol EG-05T (Nippon Synthetic Chemical Industry)) was slowly added while stirring the solution, and the mixture was stirred for about 1 hour while heating to 70 ° C. to completely dissolve.
  • polyacrylic acid Junron PW-111 (Nippon Pure Chemical)
  • the polyacrylic acid is cross-linked by calcium ions generated by ionization of calcium salt, and the cross-linked polyacrylic acid serves as a water-swellable gel-forming agent, and polybutyl alcohol serves as a film-forming agent. Fulfill.
  • a coating solution B having the composition shown in Table 1 below was prepared.
  • the preparation procedure is as follows. First, 7 g of famotidine and 0.2 g of titanium oxide were added to ethanol or ethyl acetate, and sufficiently dispersed using a homogenizer.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • PVP polybutylpyrrolidone
  • P (VP—V Ac) burpyrrolidone acetic acid butyl copolymer
  • P VAc polyacetate butyl
  • Coating liquid C was prepared to form an adhesive layer.
  • the preparation procedure is as follows. First, PVAclOg was added to ethyl acetate and stirred for about 1 hour to completely dissolve. Since PVAc is a thermoplastic polymer, it can be thermally fused.
  • coating solution B Formulation 1, Formula 2 or Formula 3 in Table 1
  • the coating amount after drying Using an applicator whose gap was adjusted so that the force became S70 gZm 2 , the solution was spread and applied on the water-swellable gel-forming layer, and dried at 80 ° C. for 10 minutes to form a drug-containing layer.
  • a first intermediate and a second intermediate in which a water-swellable gel-forming layer and a drug-containing layer were sequentially laminated on the polyethylene terephthalate film were produced.
  • the drug-containing layers of the first intermediate and the second intermediate were heat-sealed to each other under the conditions of 100 ° C., 1 kgf / cm 2 and 2 seconds.
  • an oral administration preparation was prepared in which a water-swellable gel-forming layer, a drug-containing layer and a water-swellable gel-forming layer were sequentially laminated on the polyethylene terephthalate film.
  • an oral administration preparation was prepared in which a water-swellable gel-forming layer, a drug-containing layer and a water-swellable gel-forming layer were sequentially laminated on the polyethylene terephthalate film.
  • first intermediate and a second intermediate in which a water-swellable gel-forming layer, a drug-containing layer, and an adhesive layer were sequentially laminated on the polyethylene terephthalate film were produced.
  • the adhesive layers of the first intermediate and the second intermediate were heat-sealed to each other under the conditions of 100 ° C., 1 kgf / cm 2 for 2 seconds.
  • an oral administration agent was prepared in which a water-swellable gel-forming layer, a drug-containing layer, an adhesive layer, a drug-containing layer and a water-swellable gel-forming layer were sequentially laminated on the polyethylene terephthalate film.
  • Table 2 shows the heating time (seconds) of the drug, the total number of steps, and the number of steps of heating the drug-containing layer in Example 13 and Comparative Examples 12 and 13.
  • the breakdown of the total number of steps is that in Comparative Example 1 (three steps), the step of forming the water-swellable gel-forming layer is two steps, and the step of forming the drug-containing layer is one step.
  • the first intermediate production step (the step of forming the water-swellable gel-forming layer, the step of forming the drug-containing layer, and the step of forming the adhesive layer) consisted of three steps, Example 11 (five steps)
  • the intermediate manufacturing step (same as the first intermediate manufacturing step) is three steps, and the heat fusion step of the first intermediate and the second intermediate is one step.
  • the production process for the first intermediate (the process for forming the water-swellable gel-forming layer and the process for forming the drug-containing layer) is two
  • the production process for the second intermediate (similar to the production process for the first intermediate) Are two steps
  • one step is a heat fusion step of the first intermediate and the second intermediate.
  • the number of steps in which the drug-containing layer was heated was broken down in Comparative Example 1 (two steps) to the step of forming the drug-containing layer (one step) and the step of forming the water-swellable gel-forming layer on the drug-containing layer.
  • the step of forming the drug-containing layer (1 step) and the step of combining the first intermediate and the second intermediate were performed.
  • the heat fusion step one step
  • the heating time of the drug-containing layer is shorter in Examples 13 to 13 than in Comparative Examples 1 and 2.
  • a drug-containing layer a drug-containing layer, a first functional layer (for example, a water-swellable gel-forming layer) laminated directly or via an intermediate layer on one side of the drug-containing layer, and a drug-containing layer
  • a second functional layer for example, a water-swellable gel-forming layer laminated directly or via an intermediate layer on the other side of the drug, wherein the heating time for the drug is as short as possible.
  • a method for producing a drug is provided in which the number of steps required for producing the drug is minimized.
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating each step in the method for producing a drug of the present invention.

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Abstract

　薬物含有層と、薬物含有層の一方の側に直接又は中間層を介して積層された第一機能性層と、薬物含有層の他方の側に直接又は中間層を介して積層された第二機能性層とを有する薬剤の製造方法であって、薬物に対する加熱時間を出来る限り短くし、さらに薬剤の製造に要する工程数を出来る限り少なくした薬剤の製造方法を提供することを目的とし、熱可塑性高分子を基剤として含有する第一薬物含有層３ａと、第一薬物含有層３ａの一方の側に積層された第一機能性層２ａとを有し、第一薬物含有層３ａの他方の側が露出した第一中間体１１ａを準備し、熱可塑性高分子を基剤として含有する第二薬物含有層３ｂと、第二薬物含有層３ｂの一方の側に積層された第二機能性層２ｂとを有し、第二薬物含有層３ｂの他方の側が露出した第二中間体１１ｂを準備し、第一中間体１１ａの第一薬物含有層３ａと第二中間体１１ｂの第二薬物含有層３ｂとを熱融着させる。

Description

薬剤の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、薬剤の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 経口投与剤は、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気ゃ嘔吐、服薬 拒否等によって服薬コンプライアンスが低下する場合がある。
そのため、薬物含有層の両側に直接又は中間層を介して機能性層 (ある機能を有 する層）が積層された剤型の経口投与剤が開発されている。その具体例として、薬物 含有層の両側に直接又は中間層を介して水膨潤性ゲル形成層が積層された経口投 与剤が挙げられる (特許文献 1)。
[0003] 上記経口投与剤の水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内にぉ 、て唾液により膨 潤してゲル形成する。これにより、上記経口投与剤は、飲み込みやすい大きさ、形状 、弾力、粘度等を有する剤形に変化するので、容易に服用することができるとともに、 患者の気管に詰まる危険性が低下し、老人や乳幼児でも安全に服用することができ る。また、唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層が十分に膨潤及びゲル形成しない患者 の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同 様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等 の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
[0004] また、上記経口投与剤は、薬物含有層の両側が水膨潤性ゲル形成層で覆われて いるので、薬物含有層に含有される薬物の味 (例えば苦味、渋味)や臭いがマスキン グされ、服薬コンプライアンスの低下を防止することができる。
[0005] さらに、上記経口投与剤をフィルム状製剤（シート状製剤）に加工することによって、 製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、薬物 (特に加水分解しゃすい薬 物）の安定性を向上させることができるとともに、取り扱いが容易となり、さらには包装 コストの軽減を図ることができる。
[0006] さらに、上記経口投与剤は、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とが別々の層とし て形成されて 、るので、薬物含有層の薬物量が増加して薬物含有層のフィルム強度 が低下しても、水膨潤性ゲル形成層にフィルム形成性を付与することによってフィル ム状製剤全体としての強度を保持することができる。したがって、上記経口投与剤の 薬物含有層には、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物や、 フィルム強度の低下を招きやす 、不溶性で力さ高 、薬物を含有させることができる。
[0007] 特許文献 1には、上記経口投与剤の第一の製造方法として、次の製造方法が開示 されている。プラスチックフィルム、台紙等の支持体上に、水膨潤性ゲル形成剤を含 有する水膨潤性ゲル形成層形成液 (溶媒は、例えば精製水)を塗布、噴霧等した後 、乾燥させて水膨潤性ゲル形成層を形成する。次いで、水膨潤性ゲル形成層上に、 薬物及び賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を含有する薬物含有層形成液 (溶媒 は、例えばエタノール)を塗布、噴霧等した後、乾燥させて薬物含有層を形成する。 次いで、薬物含有層上に、上記と同様にして水膨潤性ゲル形成層形成液を塗布、噴 霧等した後、乾燥させて水膨潤性ゲル形成層を形成する。
[0008] また、特許文献 1には、上記経口投与剤の第二の製造方法として、次の製造方法 が開示されている。プラスチックフィルム、台紙等の支持体上に、上記と同様にして水 膨潤性ゲル形成層を形成した後、水膨潤性ゲル形成層上に、上記と同様にして薬 物含有層を形成する。次いで、薬物含有層上に、加熱によって接着性を示す接着剤 を含有する接着剤層形成液を塗布、噴霧等した後、乾燥させて接着剤層を形成する 。こうして、支持体上に水膨潤性ゲル形成層、薬物含有層及び接着剤層が順次積層 された中間体を製造し、 2つの中間体の接着剤層同士を熱融着させる。
特許文献 1：国際公開 WO02Z087622号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] し力しながら、上記第一又は第二の製造方法において、薬物含有層上に塗布、噴 霧等した水膨潤性ゲル形成層形成液又は接着剤層形成液は、薬物含有層及びそ の下に積層された水膨潤性ゲル形成層に浸透するので、薬物含有層上に塗布、噴 霧等した水膨潤性ゲル形成層形成液又は接着剤層形成液の乾燥には長時間の加 熱を要する。このため、上記第一又は第二の製造方法においては、長時間の加熱に よって、薬物含有層中の薬物の不安定になるおそれがある。また、第二製造方法は 第一製造方法よりも工程数が多い。工程数が増加すると、時間、労力、コスト等がそ の分増加してしまうため、工程数は出来る限り少な!/、ことが望まし 、。
[0010] そこで、本発明は、薬物含有層と、薬物含有層の一方の側に直接又は中間層を介 して積層された第一機能性層 (例えば、水膨潤性ゲル形成層）と、薬物含有層の他 方の側に直接又は中間層を介して積層された第二機能性層 (例えば、水膨潤性ゲ ル形成層）とを有する薬剤の製造方法であって、薬物に対する加熱時間を出来る限 り短くし、さらに薬剤の製造に要する工程数を出来る限り少なくした薬剤の製造方法 を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0011] 上記課題を解決するために、本発明は、薬物含有層と、前記薬物含有層の一方の 側に直接又は中間層を介して積層された第一機能性層と、前記薬物含有層の他方 の側に直接又は中間層を介して積層された第二機能性層とを有する薬剤の製造方 法であって、下記工程 (a)、（b)及び (c)を含む前記製造方法を提供する。
(a)熱可塑性高分子を基剤として含有する第一薬物含有層と、前記第一薬物含有層 の一方の側に直接又は中間層を介して積層された第一機能性層とを有し、前記第 一薬物含有層の他方の側が露出した第一中間体を準備する工程
(b)熱可塑性高分子を基剤として含有する第二薬物含有層と、前記第二薬物含有 層の一方の側に直接又は中間層を介して積層された第二機能性層とを有し、前記 第二薬物含有層の他方の側が露出した第二中間体を準備する工程
(c)前記第一中間体の前記第一薬物含有層と、前記第二中間体の前記第二薬物含 有層とを熱融着させる工程
[0012] 本発明の製造方法においては、一方の側に直接又は中間層を介して第一機能性 層が積層された薬物含有層の他方の側に直接又は中間層を介して第二機能性層を 積層するにあたり、薬物含有層又はその上に積層された中間層上に第二機能性層 形成液を塗布、噴霧等して乾燥させるのではなぐ第一中間体の第一薬物含有層と 第二中間体の第二薬物含有層とを熱融着させる。第一中間体の第一薬物含有層と 第二中間体の第二薬物含有層との熱融着時に要する加熱時間は、薬物含有層又は その上に積層された中間層上へ塗布、噴霧等した第二機能性層形成液の乾燥時に 要する加熱時間よりも短い。また、第一薬物含有層の形成時 (第一薬物含有層形成 液の乾燥時)に要する加熱時間及び第二薬物含有層の形成時 (第二薬物含有層形 成液の乾燥時）に要する加熱時間は、最終製造物である薬剤の薬物含有層を最初 から 1つの薬物含有層として形成する際に要する加熱時間よりも短い。したがって、 本発明の製造方法によれば、第一薬物含有層及び第二薬物含有層中の薬物の安 定性を確保することができる。
[0013] また、本発明の製造方法においては、第一薬物含有層及び第二薬物含有層に熱 可塑性高分子を含有させて 、るので、第一中間体と第二中間体とを熱融着させるに あたり、第一薬物含有層及び第二薬物含有層上への接着剤層の形成を行う必要が ない。
[0014] 本発明の製造方法の好ま 、態様では、前記薬剤が経口投与剤であって、前記熱 可塑性高分子が熱可塑性可食性高分子である。本態様において、前記熱可塑性可 食性高分子が、ポリビュルピロリドン、ビニルピロリドン 酢酸ビニル共重合体及びポリ 酢酸ビニルからなる群より選択される 1種又は 2種以上の熱可塑性可食性高分子で あることが好ましい。また、本態様において、前記第一機能性層及び Z又は前記第 二機能性層が水膨潤性ゲル形成層であることが好ましい。
発明の効果
[0015] 本発明により、薬物含有層と、薬物含有層の一方の側に直接又は中間層を介して 積層された第一機能性層 (例えば、水膨潤性ゲル形成層）と、薬物含有層の他方の 側に直接又は中間層を介して積層された第二機能性層 (例えば、水膨潤性ゲル形 成層）とを有する薬剤の製造方法であって、薬物に対する加熱時間を出来る限り短く し、さらに薬剤の製造に要する工程数を出来る限り少なくした薬剤の製造方法が提 供される。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、本発明を図面に基づいて詳細に説明する。
図 1は、本発明の製造方法の一実施形態を示す模式図である。
本実施形態に係る製造方法は、図 1に示すように、薬物含有層 3と、薬物含有層 3 の一方の側に直接積層された第一機能性層 2aと、薬物含有層 1の他方の側に直接 積層された第二機能性層 2bとからなる薬剤 1の製造方法である。
[0017] 薬剤 1はフィルム状製剤であることが好ましい。フィルム状製剤にカ卩ェすることによ つて、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー 状の製剤に比べ、製剤中に含有される薬物 (特に加水分解しゃす!/、薬物）の安定性 を向上させることができる。また、製剤の取り扱いが容易となるとともに、包装コストの 軽減を図ることができる。薬物含有層 3の厚さは薬物含有量などに応じて適宜調節す ることができるが、薬剤 1がフィルム状製剤である場合、薬物含有層 3の厚さは 0. 1— 1000 mであること力 S好ましく、 10— 200 mであることがさらに好ましい。薬物含 有層 3の厚さが 0. 1 μ m未満であると精度よくフィルム化することが困難となる（すな わち、薬物含有層 3中の薬物量にバラツキが生じる）一方、薬物含有層 3の厚さが 10 00 μ mを超えるとフィルムのコシが強くなり服用し難くなる。
[0018] 薬剤 1の種類は特に限定されるものではなぐその具体例としては、経口投与剤、 口腔粘膜貼付剤等が挙げられる。
薬剤 1は、図 1に示すように、第一中間体 11aと第二中間体 l ibとを熱融着させるこ とにより製造される。
[0019] 第一中間体 11aは、図 1に示すように、支持体 4a上に直接積層された第一機能性 層 2aと、第一機能性層 2a上に直接積層された第一薬物含有層 3aとからなる。第一 中間体 11aにおいて、第一薬物含有層 3aの一方の側には第一機能性層 2aが積層 されているが、他方の側は露出している。
[0020] 第二中間体 l ibは、図 1に示すように、支持体 4b上に直接積層された第二機能性 層 2bと、第二機能性層 2b上に直接積層された第二薬物含有層 3bとからなる。第二 中間体 l ibにおいて、第二薬物含有層 3bの一方の側には第二機能性層 3bが積層 されているが、他方の側は露出している。
[0021] 第一中間体 11aと第二中間体 l ibとを熱融着させる際には、図 1に示すように、第 一中間体 11aの第一薬物含有層 3aの露出した面と、第二中間体 l ibの第二薬物含 有層 3bの露出した面とを対向させ、第一薬物含有層 3aと第二薬物含有層 3bとを熱 融着させる。 [0022] 熱融着の条件は、第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される熱可 塑性高分子の種類に応じて適宜調節することができる。熱融着の際、温度は通常 60 一 150°C、好ましくは 90— 120°Cであり、圧力は通常 0. lkgfZcm2以上、好ましく は 0. 5kgfZcm2以上であり、処理時間は 0. 1— 5秒間、好ましくは 0. 5— 3秒間で ある。
[0023] 第一中間体 11aは、図 1に示すように、支持体 4a上に第一機能性層 2aを形成させ た後、第一機能性層 2a上に第一薬物含有層 3aを形成させることにより製造すること ができる。また、第二中間体 l ibは、図 1に示すように、支持体 4b上に第二機能性層 2bを形成させた後、第二機能性層 2b上に第二薬物含有層 3bを形成させることにより 製造することができる。但し、第一中間体 11a及び第二中間体 l ibの製造方法はこ れに限定されるものではな 、。
[0024] 支持体 4a上への第一機能性層 2aの形成は、例えば、第一機能性層の構成成分を 含有する第一機能性層形成液を支持体 4a上に塗布、噴霧等した後、乾燥させること により行うことができる。支持体 4a上に塗布、噴霧等する第一機能性層形成液の量 は適宜調節することができる。第一機能性層形成液の溶媒は、溶質の種類に応じて 適宜選択することができ、その具体例としては、精製水、エタノール等が挙げられる。 乾燥温度は通常 50— 120°C、好ましくは 60— 90°Cであり、乾燥時間は通常 1一 15 分間、好ましくは 1一 10分間である。支持体 4b上への第二機能性層 2bの形成も同 様に行うことができる。
[0025] 第一機能性層 2a上への第一薬物含有層 3aの形成は、例えば、薬物含有層の構 成成分を含有する薬物含有層形成液を第一機能性層 2a上に塗布、噴霧等した後、 乾燥させること〖こより行うことができる。第一機能性層 2a上に塗布、噴霧等する薬物 含有層形成液の量は適宜調節することができる。薬物含有層形成液の溶媒は、溶質 の種類に応じて適宜選択することができ、その具体例としては、エタノール、酢酸ェ チル、トルエン、精製水等が挙げられる。乾燥温度は通常 50— 120°C、好ましくは 6 0— 90°Cであり、乾燥時間は通常 1一 15分間、好ましくは 1一 10分間である。第二機 能性層 2b上への第二薬物含有層 3bの形成も同様にして行うことができる。
[0026] 支持体 4a及び 4bの種類は特に限定されるものではなぐその具体例としては、ポリ エチレンテレフタレートフィルム、ポリプロピレンフィルム等の榭脂フィルム、又はグラ シン紙、クレーコート紙、ラミネート紙 (主にポリエチレンラミネート紙)等の紙を必要に 応じてシリコーン系剥離剤等で剥離処理したものが挙げられる。支持体 4b及び 4bは 同一種類の支持体であってもよ 、し、異なる種類の支持体であってもよ 、。
[0027] 第一機能性層 2a及び第二機能性層 2bは、所定の機能を有する層であり、その機 能は特に限定されるものではない。第一機能性層 2a及び第二機能性層 2bは同一の 機能を有していてもよいし、異なる機能を有していてもよい。薬剤 1が経口投与剤であ る場合、第一機能性層 2a及び Z又は第二機能性層 2bが水膨潤性ゲル形成層であ ることが好ましい。「水膨潤性ゲル形成層」とは、水膨潤性ゲル形成剤を含有し、水分 により膨潤してゲルを形成し得る層を意味する。
[0028] 第一機能性層 2a及び第二機能性層 2bの厚さは適宜調節することができる。第一 機能性層 2a及び Z又は第二機能性層 2bが水膨潤性ゲル形成層である場合、水膨 潤性ゲル形成層の厚さは 10— 1000 μ mであることが好ましぐ 20— 500 μ mである ことがさらに好ましい。水膨潤性ゲル形成層の厚さが 10 m未満であるとゲル形成が 不十分となり、水膨潤性ゲル形成層による薬物の味及び Z又は臭 、のマスキングが 不十分なものとなる一方、水膨潤性ゲル形成層の厚さが 1000 mを超えると患者の 口腔内に投与したときに唾液だけでは十分に膨潤してゲルを形成することができず、 服用し難くなる。
[0029] 水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤は、水分により膨潤してゲ ルを形成し得る限り、その種類は特に限定されるものではなぐ架橋されたものであつ ても架橋されて 、な 、ものであってもよ 、。水膨潤性ゲル形成剤の具体例としては、 カルボキシビ二ルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、ァラビノガ ラタタン、ガラタトマンナン、セルロース及びその誘導体、力ラゲーン、デキストラン、ト ラガカント、ゼラチン、ぺクチン、ヒアルロン酸、ジエランガム、コラーゲン、カゼイン、キ サンタンガム等が挙げられる。
[0030] これらの水膨潤性ゲル形成剤のうち、架橋化カルボキシビ二ルポリマーが好ましぐ 架橋化ポリアクリル酸が特に好ましい。架橋化カルボキシビュルポリマー、特に架橋 化ポリアクリル酸は、フィルム形成剤のフィルム形成能に悪影響を及ぼさず、膨潤時 に程よ!/、ゲル強度を示すことができる。
[0031] 架橋化は、架橋される分子の種類に応じた架橋剤によって行うことができる。カルボ キシビュルポリマーは、例えば、多価金属化合物によって架橋することができる。この ような多価金属化合物の具体例としては、塩ィ匕カルシウム、塩化マグネシウム、塩ィ匕 アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミヨウバン、塩化鉄ミヨウバン、アンモ-ゥムミヨウ バン、硫酸第二鉄、水酸ィ匕アルミニウム、ケィ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、ク ェン酸鉄、酸化マグネシウム、酸ィ匕カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる
[0032] 薬剤 1がフィルム状製剤である場合、水膨潤性ゲル形成層をフィルム状とする必要 があるので、水膨潤性ゲル形成層のフィルム形成性を向上させるために、水膨潤性 ゲル形成層にフィルム形成剤を含有させることが好ましい。この場合、水膨潤性ゲル 形成層中の水膨潤性ゲル形成剤の含有量は 15— 70重量％であることが好ましぐ フィルム形成剤の含有量は 30— 85重量％であることが好ましい。
[0033] 水膨潤性ゲル形成層に含有されるフィルム形成剤は、フィルム形成能を有する限り 、その種類は特に限定されるものでない。フィルム形成剤の具体例としては、ポリビ- ルアルコール、ポリビュルピロリドン、ポリ酢酸ビュル、ポリ酢酸ビュルフタレート、ヒド ロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ ノレメチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース)、ァノレ キルセルロース（例えば、メチルセルロース、ェチルセルロース）、カルボキシアルキ ルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、（メタ）アクリル酸及びそのエス テル、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸等が挙げられる。
[0034] フィルム形成剤は水溶性であることが好ましい。フィルム形成剤が水溶性である場 合には、水膨潤性ゲル形成層に水分が浸入しやすくなり、 口腔内において水膨潤性 ゲル形成層の膨潤及びゲル形成を速やかに生じさせることができる。
水溶性のフィルム形成剤としては、例えば、ポリビュルアルコール；ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース等のヒドロキシァノレキノレセノレロース ；メチルセルロース；ポリビニルピロリドン；キサンタンガム；カラギーナン；アルギン酸等 が挙げられる。 [0035] 水膨潤性ゲル形成層には、水膨潤性ゲル形成層に適度な柔軟性を付与するため に、可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリ エチレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジ ェチル及びタエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、ソルビトール等が挙げられる。
[0036] 水膨潤性ゲル形成層には、薬物の味や匂!ヽをマスキングするためのマスキング剤 を含有させてもょ ヽ。水膨潤性ゲル形成層がマスキング剤を含有することによって、 水膨潤性ゲル形成層による薬物の味や臭いのマスキング効果が向上させることがで き、これによつて服薬コンプライアンスの低下を効率よく防止することができる。マスキ ング剤としては、例えば、クェン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの、サッカ リン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マン-トール等の甘味剤、メントール、ハツ力油 等の清涼化剤、天然又は合成の香料等を使用することができる。
[0037] 水膨潤性ゲル形成層にフィルム形成剤としてポリビニルアルコール等が含有されて V、る場合には、これらのフィルム形成剤がマスキング剤としての役割も果たすことがで きる。このように、マスキング作用を有するフィルム形成剤を使用することが好ましぐ 同様にマスキング作用を有する水膨潤性ゲル形成剤を使用することが好ましい。
[0038] 水膨潤性ゲル形成層には、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル等の防腐剤や、 食用レーキ着色剤等の着色剤等を含有させてもよい。
これらの添加剤の混入は、一般的に、フィルム状に形成された水湿潤性ゲル形成 層の強度を減少させるので、これによつて水膨潤性ゲル形成層に水分が浸入しやす くなり、水膨潤性ゲル形成層に浸入した水分により水膨潤性ゲル形成剤の膨潤及び ゲル形成が生じやすくなる。
[0039] 第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bは、投与すべき薬物を含有するととも に、熱可塑性高分子を基剤として含有する。
第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される薬物は、患者に投与す べき薬物であり、その種類は特に限定されるものではない。薬剤 1が経口投与剤であ る場合、第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される薬物としては、例 えば、中枢神経に作用する薬物として、ァモノくルビタール、エスタゾラム、トリァゾラム 、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬;塩酸アミトリプチン、塩酸イミブラミン 、ォキサゾラム、クロルジァゼポキシド、クロルプロマジン、ジァゼパム、スルピリド、ノヽ 口ペリドール等の向精神薬；トリへキシフエ-ジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬；ァ スピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフエナ ム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドノレナーゼ、セラぺプターゼ、プロナーゼ等の鎮 痛薬及び抗炎症薬; ATP、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬；呼吸器に作用 する薬物として、カルボシスティン、塩酸ブロムへキシン等の去痰薬;塩酸ァゼラスチ ン、ォキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラ-ラスト、塩酸プロ力テロール、 フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬;循環器系に作用する薬物として、アミノフィリン、 ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬;アジマリン、ジソビラミド、塩酸プロ力インアミド、 塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬；亜硝酸ァミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソ ルビド、ニコランジル、ォキシフエドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチ ァゼム、ニトログリセリン、二フエジピン、塩酸べラパミル等の抗狭心症薬;カリジノゲナ ーゼ等の末梢血管拡張薬;ァテノロール、カプトプリル、塩酸クロ-ジン、酒石酸メト プロロール、スピロノラタトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、二カルジピン、塩酸 ヒドララジン、ヒドロクロ口チアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール 、マレイン酸ェナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン等の抗高血圧 薬;クロフイブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、 -セリトロール等の抗動脈硬化 薬;血液及び造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸 等の止血薬;塩酸チクロビジン、ヮルフアリンカリウム等の抗血栓症薬;硫酸鉄等の貧 血治療薬;消ィ匕器系に作用する薬物として、ァズレン、アルジォキサ、シメチジン、塩 酸ラ-チジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド等の抗潰瘍薬;ドンペリドン、メトク ロブラミド等の制吐剤；センノシド等のしゃ下薬；消化酵素製剤；グリチルリチン、肝臓 エキス製剤等の肝疾患治療薬;代謝性疾患に作用する薬物として、ダリベンクラミド、 クロルプロパミド、トルプタミド等の抗糖尿病薬;ァロプリノール、コルヒチン等の痛風 治療薬;眼科領域の薬物として、ァセタゾラミド;耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフ ェ-ドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めま 、薬；化学療法薬及び抗生物質として、 イソ-アジド、塩酸エタンプトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セ ファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファン ピシン、ロキタマイシン等;抗悪性腫瘍薬として、シクロホスフアミド、テガフール等;免 疫抑制薬として、ァザチォプリン等;ホルモン類及び内分泌治療薬として、黄体ホル モン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レ ボチロキシン等；生体内活性物質 (ォータコイド）として、フマル酸クレマスチン、 D マ レイン酸クロルフエ-ラミン等の抗ヒスタミン薬；アルファカルシドール、コバマミド、ニコ チン酸トコフエロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられる。
[0040] 第一薬物含有層 3aに含有される薬物と第二薬物含有層 3bに含有される薬物とは 同一種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。また、第一薬物含有層 3a及 び第二薬物含有層 3bにはそれぞれ 1種類の薬物のみが含有されていてもよいし、 2 種類以上の薬物が含有されて 、てもよ 、。
[0041] 第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される薬物量は、薬物の種類 等に応じて適宜調節することができる。第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3b に含有される薬物量の総和が、薬剤 1の薬物含有層 3に含有される薬物量となる。第 一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される薬物量は、第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bの通常 80重量％以下、好ましくは 40重量％以下、さらに 好ましくは 30重量％以下である。薬物量が第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bの 80重量0 /0を越えるとフィルム状製剤のフィルム強度が低下する。なお、第一薬 物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される薬物量の下限値は、通常は 0. 00 1重量％程度である。
[0042] 第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される熱可塑性高分子は、熱 可塑性を有する限り特に限定されるものではない。薬剤 1が経口投与剤である場合 には、熱可塑性高分子は熱可塑性高可食性分子であり、その具体例としては、ポリビ -ルピロリドン、ビュルピロリドン 酢酸ビュル共重合体、ポリ酢酸ビュル等が挙げられ る。
[0043] 第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される熱可塑性高分子は同一 種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。第一薬物含有層 3a及び第二薬 物含有層 3bには、それぞれ 1種類のみの熱可塑性高分子が含有されて!、てもよ!/、し 、 2種類以上の熱可塑性高分子が含有されていてもよい。 [0044] 第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される熱可塑性高分子の量は 、熱可塑性高分子の種類等に応じて適宜調節し得るが、第一薬物含有層 3a及び第 二薬物含有層 3bの通常 20重量％以上、好ましくは 40重量％以上である。熱可塑性 高分子が 20重量％未満であると第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bの形成 が不十分となる。なお、第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bに含有される熱 可塑性高分子の量の上限値は、 100重量％から第一薬物含有層 3a及び第二薬物 含有層 3bに含有される薬物の最小含有量を差し引 、た値であり、薬物の種類等に 応じて適宜設定される。
[0045] 第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bには、投与すべき薬物を所望の状態 で薬物含有層に保持するための基剤として、熱可塑性高分子以外にも、薬学的に許 容され得る賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤や、マスキング剤、着色剤等を含有 させることがでさる。
[0046] 第一中間体 1 la及び第二中間体 1 lbにお 、て、第一機能性層 2a及び第二機能性 層 2bはそれぞれ支持体 4a及び支持体 4b上に直接積層されているが、第一機能性 層 2a及び第二機能性層 2bはそれぞれ支持体 4a及び 4b上に中間層を介して積層さ れていてもよい。また、第一中間体 11a及び第二中間体 l ibにおいて、第一薬物含 有層 3a及び第二薬物含有層 3bはそれぞれ第一機能性層 2a及び第二機能性層 2b 上に直接積層されているが、第一薬物含有層 3a及び第二薬物含有層 3bはそれぞ れ第一機能性層 2a及び第二機能性層 2b上に中間層を介して積層されて!、てもよ！/、 。このとき、薬物含有層 3と、薬物含有層 3の一方の側に直接又は中間層を介して積 層された第一機能性層 2aと、薬物含有層 3の他方の側に直接又は中間層を介して 積層された第二機能性層 2bとからなる薬剤が製造される。
[0047] 中間層の種類は特に限定されるものではなぐその具体例としては、薬物含有層、 機能性層、接着剤層等が挙げられる。中間層は 1種類の層からなっていてもよいし、 2種類以上の層からなって!/、てもよ!/、。
[0048] 接着剤層に含有される接着剤は、薬学的に許容される限り特に限定されるもので はなぐその具体例としては、カルボキシビ二ルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等 のポリアクリル酸又はその薬学的に許容される非毒性塩、アクリル酸共重合体又はそ の薬学的に許容される塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩等の親水性 セルロース誘導体、プルラン、ポビドン、カラャガム、ぺクチン、キサンタンガム、トラガ ント、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類又はその誘導体若しくはその薬学的に 許容される塩等が挙げられる。
薬剤 1は、必要に応じて円形、楕円形、多角形等の任意の形状に打ち抜いてもよ いし、スリットを入れてもよい。
実施例
[0049] 以下、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら の実施例等に限定されるものではない。
(1)水膨潤性ゲル形成層形成液 (塗工液 A)の調製
水膨潤性ゲル形成層を形成させるために塗工液 Aを調製した。調製手順は次の通 りである。まず、精製水 140gを取り、その中に塩ィ匕カルシウム 1. Ogを添カ卩し、約 10 分間攪拌して完全に溶解させた。次いで、溶液を攪拌しながら、当該溶液にポリアク リル酸 (ジュンロン PW— 111 (日本純薬) ) 6gをゆつくりと添加し、約 1時間攪拌して完 全に溶解させた。次いで、溶液を攪拌しながら、ポリビニルアルコール (ゴーセノール EG-05T (日本合成化学)） 17gをゆっくりと添加し、 70°Cに加温しながら約 1時間攪 拌して完全に溶解させた。
なお、塩ィ匕カルシウムが電離して生じるカルシウムイオンによってポリアクリル酸は 架橋され、架橋されたポリアクリル酸が水膨潤性ゲル形成剤としての役割を果たし、 ポリビュルアルコールはフィルム形成剤としての役割を果たす。
[0050] (2)薬物含有層形成液 (塗工液 B)の調製
薬物含有層を形成させるために以下の表 1に示す組成の塗工液 Bを調製した。調 製手順は次の通りである。まず、エタノール又は酢酸ェチル中にファモチジン 7g及 び酸ィ匕チタン 0. 2gを添加し、ホモジナイザーを用いて十分に分散させた。次いで、 溶液を攪拌しながら、当該溶液にヒドロキシプロピルセルロース（以下「HPC」 t 、う。 ) (SLグレード（日本曹達)）、ポリビュルピロリドン（以下「PVP」という。 ) (プラスドン K -29/32 (ISPジャパン））、ビュルピロリドン 酢酸ビュル共重合体（以下「P (VP— V Ac)」という。 ) (プラスドン S— 630 (ISPジャパン））又はポリ酢酸ビュル（以下「PVAc」 という。 ) (ゴーセニール NZ— 32 (日本合成化学)） 15gと、グリセリン（関東ィ匕学) 8gと をゆっくりと添加し、約 1時間攪拌して完全に溶解させた。溶媒量は、溶液の粘度が 2 000— 6000Pa' sとなるように適宜調節した。なお、 PVPゝ P (VP— VAc)及び PVAc は熱可塑性高分子であるので熱融着可能である。
[表 1]
Figure imgf000016_0001
[0052] (3)接着剤層形成液 (塗工液 C)の調製
接着剤層を形成させるために塗工液 Cを調製した。調製手順は次の通りである。ま ず、酢酸ェチル中に PVAclOgを添加し、約 1時間攪拌して完全に溶解させた。なお 、 PVAcは熱可塑性高分子であるので熱融着可能である。
[0053] 〔実施例 1, 2, 3〕
塗工液 Aを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が 30gZm2となるようにギャップを 調整したアプリケーターを用いて、片面をシリコーン榭脂にて剥離処理をしたポリエ チレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名： SP— PET3801)のシリ コーン榭脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、 80°Cで 10分間乾燥して水膨潤 性ゲル形成層を形成させた。
塗工液 B (表 1の処方 1、処方 2又は処方 3)を十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量 力 S70gZm2となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、上記水膨潤性 ゲル形成層上に展延塗布し、 80°Cで 10分間乾燥して薬物含有層を形成させた。 こうして、上記ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層及び薬 物含有層が順次積層された第一中間体及び第二中間体を製造した。
次いで、 100°C、 lkgf/cm2, 2秒間の条件にて、上記第一中間体及び第二中間 体の薬物含有層同士を熱融着させた。
こうして、上記ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層、薬物 含有層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤を製造した。
[0054] 〔比較例 1〕
実施例 1と同様にして、片面をシリコーン榭脂にて剥離処理をしたポリエチレンテレ フタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名： SP— PET3801)のシリコーン榭 脂剥離処理面の反対面上に水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
塗工液 B (表 1の処方 4)を十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が 140gZm2となる ようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、上記水膨潤性ゲル形成層上に展 延塗布し、 80°Cで 20分間乾燥して薬物含有層を形成させた。
塗工液 Aを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が 30gZm2となるようにギャップを 調整したアプリケーターを用いて、上記薬物含有層上に展延塗布し、 80°Cで 15分 間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
こうして、上記ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層、薬物 含有層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤を製造した。
[0055] 〔比較例 2〕
実施例 1と同様にして、片面をシリコーン榭脂にて剥離処理をしたポリエチレンテレ フタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名： SP— PET3801)のシリコーン榭 脂剥離処理面の反対面上に水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
塗工液 B (表 1の処方 4)を十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が 70gZm2となるよ うにギャップを調整したアプリケーターを用いて、上記水膨潤性ゲル形成層上に展延 塗布し、 80°Cで 10分間乾燥して薬物含有層を形成させた。
塗工液 Cを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が lOgZm2となるようにギャップを 調整したアプリケーターを用いて、上記薬物含有層上に展延塗布し、 80°Cで 3分間 乾燥して接着剤層を形成させた。
こうして、上記ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層、薬物 含有層及び接着剤層が順次積層された第一中間体及び第二中間体を製造した。 次いで、 100°C、 lkgf/cm2, 2秒間の条件にて、上記第一中間体及び第二中間 体の接着剤層同士を熱融着させた。
こうして、上記ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層、薬物 含有層、接着剤層、薬物含有層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投 与剤を製造した。
実施例 1一 3及び比較例 1一 2における薬物の加熱時間（秒）、総工程数及び薬物 含有層が加熱される工程数を表 2に示す。
[0056] [表 2]
Figure imgf000018_0001
[0057] なお、総工程数の内訳は、比較例 1 (3工程）につ ヽては、水膨潤性ゲル形成層の 形成工程が 2工程、薬物含有層の形成工程が 1工程であり、比較例 2 (7工程）につ いては、第一中間体の製造工程 (水膨潤性ゲル形成層の形成工程、薬物含有層の 形成工程及び接着剤層の形成工程)が 3工程、第二中間体の製造工程 (第一中間 体の製造工程と同様)が 3工程、第一中間体と第二中間体との熱融着工程が 1工程 であり、実施例 1一 3 (5工程）については、第一中間体の製造工程 (水膨潤性ゲル形 成層の形成工程及び薬物含有層の形成工程)が 2工程、第二中間体の製造工程（ 第一中間体の製造工程と同様)が 2工程、第一中間体と第二中間体との熱融着工程 が 1工程である。 また、薬物含有層が加熱される工程数の内訳は、比較例 1 (2工程）については、薬 物含有層の形成工程（1工程)、薬物含有層上への水膨潤性ゲル形成層の形成ェ 程（1工程)であり、比較例 2(3工程）については、薬物含有層の形成工程（1工程)、 薬物含有層上への接着剤層の形成工程 ( 1工程)、第一中間体と第二中間体との熱 融着工程（1工程)であり、実施例 1一 3については、薬物含有層の形成工程（1工程 )、第一中間体と第二中間体との熱融着工程 (1工程)であるが、薬物含有層が加熱 される時間は実施例 1一 3の方が比較例 1及び 2よりも短くなつている。
産業上の利用可能性
[0058] 本発明により、薬物含有層と、薬物含有層の一方の側に直接又は中間層を介して 積層された第一機能性層 (例えば、水膨潤性ゲル形成層）と、薬物含有層の他方の 側に直接又は中間層を介して積層された第二機能性層 (例えば、水膨潤性ゲル形 成層）とを有する薬剤の製造方法であって、薬物に対する加熱時間を出来る限り短く し、さらに薬剤の製造に要する工程数を出来る限り少なくした薬剤の製造方法が提 供される。
図面の簡単な説明
[0059] [図 1]本発明の薬剤の製造方法における各工程を説明する模式図である。
符号の説明
[0060] 1···薬剤
11&···第一中間体
lib' ··第二中間体
2a…第一機能性層
2b…第二機能性層
3···薬物含有層
3a- ··第一薬物含有層
3b ···第二薬物含有層

Claims

請求の範囲
[1] 薬物含有層と、前記薬物含有層の一方の側に直接又は中間層を介して積層され た第一機能性層と、前記薬物含有層の他方の側に直接又は中間層を介して積層さ れた第二機能性層とを有する薬剤の製造方法であって、下記工程 (a)、（b)及び (c) を含む前記製造方法。
(a)熱可塑性高分子を基剤として含有する第一薬物含有層と、前記第一薬物含有層 の一方の側に直接又は中間層を介して積層された第一機能性層とを有し、前記第 一薬物含有層の他方の側が露出した第一中間体を準備する工程
(b)熱可塑性高分子を基剤として含有する第二薬物含有層と、前記第二薬物含有 層の一方の側に直接又は中間層を介して積層された第二機能性層とを有し、前記 第二薬物含有層の他方の側が露出した第二中間体を準備する工程
(c)前記第一中間体の前記第一薬物含有層と、前記第二中間体の前記第二薬物含 有層とを熱融着させる工程
[2] 前記薬剤が経口投与剤であって、前記熱可塑性高分子が熱可塑性可食性高分子 である請求項 1記載の製造方法。
[3] 前記熱可塑性可食性高分子が、ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドン 酢酸ビ- ル共重合体及びポリ酢酸ビニルからなる群より選択される 1種又は 2種以上の熱可塑 性可食性高分子である請求項 2記載の製造方法。
[4] 前記第一機能性層及び Z又は前記第二機能性層が水膨潤性ゲル形成層である 請求項 2又は 3記載の製造方法。
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